專利名稱：一種由2－d－核糖合成2－l－核糖的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種由2-D-核糖合成常見(jiàn)的核苷類藥物原料2-L-核糖的方法。
背景技術(shù)：
2-L-核糖是制備核甘類藥物的重要原料，經(jīng)過(guò)一系列合成轉(zhuǎn)化而成的一系列L-構(gòu)型的核苷，生物活性測(cè)試證實(shí)其具有很好的抗病毒活性。而最近又有文獻(xiàn)報(bào)道2-L-核糖本身對(duì)于HCV病毒具有較好的抑制作用。現(xiàn)有技術(shù)中的合成路線主要有兩條一是Actond等提出的通過(guò)L-木糖合成L-核糖的方法，主要利用羥基氧化還原后手性中心的變化來(lái)得到產(chǎn)物。其合成路線為 該路線起始原料本身就是L-型糖，故價(jià)格高，而且最終產(chǎn)率低。
第二條路線是2005年tetrahedron letters Vol.46 2005，5903-5905報(bào)道的由D-核糖制取的
第二條路線則存在中間反應(yīng)試劑毒性較大，需要低溫操作，同時(shí)幾乎每步反應(yīng)都要靠過(guò)柱分離。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的旨在為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，而提供一種由2-D-核糖合成2-L-核糖的新方法，該方法反應(yīng)簡(jiǎn)單，不涉及低溫操作和金屬催化劑，原料易得，產(chǎn)品收率高，成本低。
本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述目的所采用的方案是設(shè)計(jì)一種由2-D-核糖合成2-L-核糖的新方法。所述方法是將D-核糖作為原料，經(jīng)過(guò)羥基保護(hù)以后還原成糖醇，同時(shí)在PCC氧化條件下改變分子構(gòu)型，最終得到鏡面對(duì)稱性轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物L(fēng)-核糖，它的合成路線為
所述第一步，加入等摩爾的D-核糖和三苯甲氯的吡啶溶液中攪拌10-12個(gè)小時(shí)，后處理使用摩爾比在10∶1到5∶1之間的正乙烷和二氯甲烷滴定法得到所需物質(zhì)。
所述第四步反應(yīng)，使用有機(jī)酸脫去三苯甲基，酸和溶劑兩者摩爾比例在1∶1到1∶2之間。所述有機(jī)酸可以是甲酸或者乙酸，有機(jī)溶劑可以是乙醚或者乙腈。
所述第五步反應(yīng)，使用飽和碳酸鈉或者碳酸鉀的乙醇溶液來(lái)脫去保護(hù)基，溫度范圍在40-50度(℃)之間，反應(yīng)時(shí)間在5-8小時(shí)。
本發(fā)明的合成方法利用D和L-核糖分子之間的對(duì)稱性，利用先還原糖醛然后氧化羥基的方法巧妙的轉(zhuǎn)換了構(gòu)型。特別是利用PCC在二氯乙烷溶液中氧化未保護(hù)的羥基，使得后續(xù)反應(yīng)所得產(chǎn)物構(gòu)型發(fā)生變化。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的方法反應(yīng)簡(jiǎn)單，不涉及到已有合成所需的低溫操作和金屬催化劑，原料易得，產(chǎn)品收率高，成本降低了60％以上。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例11.將1.5gD-核糖加入溶有2.7g三苯甲氯的40毫升吡啶溶液中，室溫下攪拌12個(gè)小時(shí)，真空旋蒸除去吡啶。分液，將有機(jī)相旋干。補(bǔ)加二氯甲烷，然后用正己烷與二氯甲烷的混合液滴入上述溶液中，出現(xiàn)白色固體，抽濾。得到白色粉末狀固體3.73g，產(chǎn)率95％；
2.將3g5-三苯甲基核糖溶于45毫升甲醇中。在零度冰浴的條件下分量加入0.86g硼氫化鈉，攪拌過(guò)夜12個(gè)小時(shí)。旋干，加入水和乙酸乙酯分液，有機(jī)相用硫酸鎂干燥。然后旋去乙酸乙酯，得到白色粘稠液體；3.將步驟2所得產(chǎn)物溶于30毫升甲苯和5毫升三乙胺的混合液中，滴入2.7g乙酸酐，攪拌12小時(shí)。冰浴中加入蒸餾水，攪拌至室溫，分液，有機(jī)相用硫酸鎂干燥。油泵下旋干，得到白色糖漿狀物質(zhì)；4.將上一步所得產(chǎn)物投入30毫升甲酸和乙醚(摩爾比1∶2)混合液中，反應(yīng)30分鐘，用飽和氯化鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液分液，干燥。旋干，得到乳白色晶體2.2g，產(chǎn)率為89.7％；5.在零度時(shí)將第四步得到的2g晶體置于3g PCC在無(wú)水二氯乙烷懸浮液中攪拌半個(gè)小時(shí)，升溫至室溫繼續(xù)反應(yīng)兩小時(shí)。旋干過(guò)柱分離，即可得所需的醛，白色固體1.46g，產(chǎn)率為73％；6.將上一步所得物質(zhì)1g溶解于25毫升飽和碳酸鉀乙醇溶液中，在40度條件下攪拌5小時(shí)，過(guò)濾，旋干。加20ml甲醇和10毫升苯胺，靜置24小時(shí)得到核糖苯胺。再加水，苯甲醛，苯甲酸室溫?cái)嚢?4小時(shí)即可脫去苯胺得到L-核糖白色固體0.38g，產(chǎn)率81％。
實(shí)施例21.將2gD-核糖和加入溶有3.5g三苯甲氯的50毫升吡啶溶液中，室溫下攪拌10個(gè)小時(shí)，真空旋蒸除去吡啶。分液，將有機(jī)相旋干。補(bǔ)加二氯甲烷，然后用正己烷與二氯甲烷的混合液滴入上述溶液中，出現(xiàn)白色固體，抽濾。得到白色粉末狀固體4.88g，產(chǎn)率93％；2.將3g5-三苯甲基核糖溶于50毫升乙醇中。在零度冰浴的條件下分量加入1.22g硼氫化鉀，攪拌過(guò)夜12個(gè)小時(shí)。旋干，加入水和乙酸乙酯分液，有機(jī)相用硫酸鎂干燥。然后旋去乙酸乙酯，得到白色粘稠液體；3.將步驟2所得產(chǎn)物溶于35毫升苯和5毫升三乙胺的混合液中，滴入3.0g乙酸酐，攪拌12小時(shí)。冰浴中加入蒸餾水，攪拌至室溫，分液，有機(jī)相用硫酸鎂干燥。油泵下旋干，得到白色糖漿狀物質(zhì)；4.將上一步所得產(chǎn)物投入40毫升乙酸和乙腈(摩爾比1∶1)混合液中，反應(yīng)30分鐘，用飽和氯化鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液分液，干燥。旋干，得到乳白色晶體2.4g，產(chǎn)率為91.3％；
5.在零度時(shí)將第四步得到的2g晶體置于2.7g PCC在無(wú)水二氯乙烷懸浮液中攪拌半個(gè)小時(shí)，升溫至室溫繼續(xù)反應(yīng)兩小時(shí)。旋干過(guò)柱分離，即可得所需的醛，白色固體1.52g，產(chǎn)率為75％；6.將上一步所得物質(zhì)1g溶解于25毫升飽和碳酸鈉乙醇溶液中，在50度條件下攪拌7小時(shí)，過(guò)濾，旋干。加20ml甲醇和10毫升苯胺，靜置20小時(shí)得到核糖苯胺。再加水，苯甲醛，苯甲酸室溫?cái)嚢?0小時(shí)即可脫去苯胺得到L-核糖白色固體0.40g，產(chǎn)率85％。
本發(fā)明實(shí)際總產(chǎn)率51％，因?yàn)椴簧婕暗蜏胤磻?yīng)，同時(shí)改變了方案2后兩部的操作方式，最后產(chǎn)率比現(xiàn)有技術(shù)中的第二條路線高6％。
權(quán)利要求
1.一種由2-D-核糖合成2-L-核糖的新方法，其特征在于所述方法將D-核糖作為原料，經(jīng)過(guò)羥基保護(hù)以后還原成糖醇，同時(shí)在PCC氧化條件下改變分子構(gòu)型，最終得到鏡面對(duì)稱性轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物L(fēng)-核糖，其合成步驟如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由2-D-核糖合成2-L-核糖的新方法，其特征在于將溶有等摩爾的D-核糖和三苯甲氯的吡啶溶液中攪拌10-12個(gè)小時(shí)，后處理使用摩爾比在10∶1到5∶1之間的正乙烷和二氯甲烷混合溶液滴定法得到所需物質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由2-D-核糖合成2-L-核糖的新方法，其特征在于所述第四步反應(yīng)使用有機(jī)酸脫去三苯甲基，酸和溶劑摩爾比在1∶1到1∶2之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種由2-D-核糖合成2-L-核糖的新方法，其特征在于所述有機(jī)酸是甲酸或者乙酸，有機(jī)溶劑是乙醚或者乙腈。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由2-D-核糖合成2-L-核糖的新方法，其特征在于所述第五步反應(yīng)使用飽和碳酸鈉或者碳酸鉀的乙醇溶液來(lái)脫去保護(hù)基，溫度范圍在40-50℃之間，反應(yīng)時(shí)間在5-8小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種由2－D－核糖合成2－L－核糖的新方法。本發(fā)明利用D和L－核糖分子之間的對(duì)稱性，先還原糖醛然后氧化羥基的方法，轉(zhuǎn)換了構(gòu)型。特別是利用PCC在二氯乙烷溶液中氧化未保護(hù)的羥基，使得后續(xù)反應(yīng)所得產(chǎn)物構(gòu)型發(fā)生變化。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的方法反應(yīng)簡(jiǎn)單，不涉及到已有合成所需的低溫操作和金屬催化劑，原料易得，產(chǎn)品收率高，成本降低了60％以上。
文檔編號(hào)C07H3/00GK101050225SQ20071005732
公開(kāi)日2007年10月10日 申請(qǐng)日期2007年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月11日
發(fā)明者孟繼本, 張曉天, 鄒智弘, 龐美麗, 韓杰 申請(qǐng)人:南開(kāi)大學(xué)