專利名稱：磷酸高烏甲素的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種天然產(chǎn)物鎮(zhèn)痛劑磷酸高烏甲素的合成方法。
背景技術(shù)：
高烏甲素[(la，14a,16P)-20-乙基-1，14，16-三甲氧烏頭垸-4， 8， 9-三醇4-[2-(乙酰氨基)]苯甲酸酯]是從毛茛科植物高烏頭(Aconitum sinomontanum Nakai)的根中提取的一種生物堿(中國科學(xué)院植物研究所. 中國高等植物圖鑒(第一冊)[M].北京科學(xué)出版社，1992， 688.)。高烏甲素 有明顯的止痛和局麻作用，其作用比可卡因和普盧卡因強(qiáng)。藥理，毒性及代 謝研究均證明它是一個(gè)好的藥物(《植物藥有效成分手冊》.北京人民衛(wèi)生 出版社，1986.)。高烏甲素尚有一定的抗腫瘤作用(中醫(yī)研究2005,18(10): 16-18)，并且對治療細(xì)菌性痢疾和腸炎也有良好的療效(藥學(xué)通報(bào)1981， 16 (9): 567)。高烏甲素可藥用鹽氫溴酸高烏甲素臨床應(yīng)用證明是一種非成癮 性鎮(zhèn)痛藥物，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，還具有局部麻醉、降溫、解熱和抗炎作 用。鎮(zhèn)痛作用為解熱鎮(zhèn)痛藥氨基比林的7倍，鎮(zhèn)痛效果與哌替啶相當(dāng)，起效時(shí) 間較杜冷丁稍慢，但維持時(shí)間較長。
由于氫溴酸高烏甲素不溶于水，使得藥物在人體內(nèi)吸收受到影響，導(dǎo)致 其鎮(zhèn)痛起效慢，因而限制了其進(jìn)一步的應(yīng)用。另外，游離的溴離子在人體內(nèi) 具有一定的副作用， 一些病人會出現(xiàn)過敏反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述氫溴酸高烏甲素的不足，本發(fā)明的目的是以高烏甲素和磷酸為 原料，在常壓條件下進(jìn)行反應(yīng)，合成了一種新化合物磷酸高烏甲素，制備了 一種新的鎮(zhèn)痛藥物。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的
一種磷酸高烏甲素的合成方法，依次包括以下步驟
① 在反應(yīng)釜中，將高烏甲素加入到稀磷酸中，控溫30-5(TC，反應(yīng)2-3h
后得到溶液A;
② 將溶液A過濾，濾液用氯仿萃取；
③ 萃取后，將水溶液在60 7(TC下進(jìn)行減壓蒸餾，經(jīng)真空干燥，得產(chǎn)物
磷酸高烏甲素H
然后封罐包裝。
磷酸高烏甲素的合成反應(yīng)原理
用磷酸和高烏甲素為原料，在常壓條件下進(jìn)行反應(yīng)，合成了一種高烏甲 素衍生物鹽磷酸高烏甲素李正化主編《藥物化學(xué)》(北京人民衛(wèi)生出版社，1985; 96)。對高 烏甲素的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)具有鎮(zhèn)痛藥的特點(diǎn)分子中具有一個(gè) 坦平的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和一個(gè)堿性中心，堿性中心在生理pH條件下大部分電離為陽 離子,和坦平結(jié)構(gòu)在同一平面上;含有哌啶和類似于呱啶的空間結(jié)構(gòu)。從上述 結(jié)構(gòu)式中町以看出磷酸高烏甲素與高烏甲素的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，磷酸高烏甲素 分子式中具有一個(gè)坦平的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和一個(gè)堿性中心，在生理pH條件下電離為 陽離子，具有鎮(zhèn)痛作用。
本發(fā)明的磷酸高烏甲素為白色結(jié)晶，水溶性較好。
磷酸高烏甲素紅外光譜圖見圖1。
紅外光譜圖解析結(jié)果如下-
IR (KBr pellet， ) 3408 cm"吸收處為O-H鍵的伸縮振^頻率；3321 cm—1 和1687 cm"分別為仲酰胺的N-H， C=0的伸縮振動頻率；2394 cm"處為叔 銨鹽MT的吸收譜帶；1589 cm"、 1526 cm-1、 1449 cm"為苯環(huán)的骨架振動頻 率，760 cm—1處為鄰位二取代苯的特征峰；1084 cm'1為C-O-C的不對稱伸縮 振動頻率；963 cm'1為磷酸鹽中P-0鍵的伸縮振動頻率。
根據(jù)以上波譜數(shù)據(jù)分析，所得的化合物為磷酸高烏甲素。
本發(fā)明具有的優(yōu)點(diǎn)
1、 高烏甲素為純天然產(chǎn)物，原料廉價(jià)易得；
2、 合成工藝簡單，反應(yīng)條件溫和、時(shí)間短，產(chǎn)率高；
3、 磷酸高烏甲素水溶性較好，并且磷酸參與機(jī)體正常代謝，磷最終可由 腎臟及腸道排泄，毒副作用較小，克服了氫溴酸高烏甲素具有一定的毒副作 用的缺點(diǎn)。


圖1是磷酸高烏甲素紅外光譜圖。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明 實(shí)施例1:
在反應(yīng)釜中加入100ml磷酸溶液(0. 1M),加入6. 0g高烏甲素，以800 轉(zhuǎn)/分速率攪拌，并加熱控溫30'C,反應(yīng)3h后得到溶液A，將溶液A用300ml氯仿分三次進(jìn)行萃取，萃取完成后，取出上層水溶液，在6(TC條件下進(jìn)行減 壓蒸餾，得磷酸高烏甲素，真空干燥后封罐包裝。 實(shí)施例2:
在反應(yīng)釜中加入100ml磷酸溶液(0. 1M),加入6. 5g高烏甲素，以1000 轉(zhuǎn)/分速率攪拌，并加熱控溫40°C ，反應(yīng)2. 5h后得到溶液A，將溶液A用450ml 氯仿分三次進(jìn)行萃取，萃取完成后，取出上層水溶液，在65。C條件下進(jìn)行減 壓蒸餾，得磷酸高烏甲素，真空干燥后封罐包裝。
實(shí)施例3:
在反應(yīng)釜中加入100ml磷酸溶液(0. 1M)，加入6.5g高烏甲素，以1200 轉(zhuǎn)/分速率攪拌，并加熱控溫5(TC，反應(yīng)2h后得到溶液A,將溶液A用600ml 氯仿分三次進(jìn)行萃取，萃取完成后，取出上層水溶液，在7(TC條件下進(jìn)行減 壓蒸餾，得磷酸高烏甲素，真空干燥后封罐包裝。
三種實(shí)施例中，實(shí)施例2與實(shí)施例1和實(shí)施例3比較，磷酸高烏甲素的 產(chǎn)率較穩(wěn)定，從反應(yīng)條件、時(shí)間和成本上考慮，實(shí)施例2為最佳方案。
權(quán)利要求
1、一種磷酸高烏甲素的合成方法，依次包括以下步驟①在反應(yīng)釜中，將高烏甲素加入到稀磷酸中，控溫30-50℃，反應(yīng)2-3h后得到溶液A；②將溶液A過濾，濾液用氯仿萃取；③萃取后，將水溶液在60～70℃下進(jìn)行減壓蒸餾，經(jīng)真空干燥，得產(chǎn)物磷酸高烏甲素然后封罐包裝。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種天然產(chǎn)物鎮(zhèn)痛劑磷酸高烏甲素的合成方法，其步驟是①在反應(yīng)釜中，將高烏甲素加入到稀磷酸中；控溫30-50℃，反應(yīng)2-3h后得到溶液A；②將溶液A過濾，濾液用氯仿萃取；③萃取后，將水溶液在60～70℃下進(jìn)行減壓蒸餾，經(jīng)真空干燥，得產(chǎn)物磷酸高烏甲素。本發(fā)明原料為天然產(chǎn)物、廉價(jià)易得，合成工藝簡單，反應(yīng)條件溫和，時(shí)間短，產(chǎn)率較高，可在水中反應(yīng)。該方法得到的磷酸高烏甲素水溶性較好，克服了氫溴酸高烏甲素具有一定的毒副作用。
文檔編號C07D221/00GK101456842SQ20071030597
公開日2009年6月17日 申請日期2007年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月13日
發(fā)明者孫文秀, 繼 張, 李成林, 李智文, 李紅坤, 王云普 申請人:西北師范大學(xué)