專利名稱：抗癌化合物ca4的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗癌化合物的合成，特別是一種抗癌化合物CA4的合成方法，即取代芐基三苯基鹵化鏻與取代芳香醛在堿性條件下縮合成抗癌化合物CA4。
背景技術(shù)：
世界衛(wèi)生組織調(diào)查結(jié)果表明，癌癥患者正在逐年增加，每年全球死亡人數(shù)高達(dá)600萬以上，已成為僅次于心血管病的第二大殺手，極大的危害著人類的健康。我國癌癥死亡人數(shù)從70年代每年約70萬人，到現(xiàn)在年發(fā)病人數(shù)在120萬左右，死亡增至約90萬人，且仍呈現(xiàn)急劇上升趨勢(shì)。癌癥是嚴(yán)重危害人類健康的主要疾病之一，化學(xué)藥物治療方法仍然是主要的治療手段。
CA4是美國國家癌癥研究所在廣泛篩選的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)的非洲植物(Combretumcaffrum)含有的一種酚羥基取代的二苯基乙烯類化合物，具有抗癌的作用，其作用機(jī)理是抑制癌組織的血管增長(zhǎng)(Pettit G.R.，Cragg G.M.，Herald D.L.，Schmidt J.M.，Can.J.Chem.，1982，60，1374)。英國OXiGENE公司已對(duì)CA4P進(jìn)行了I期和II期的臨床研究。
由于該化合物在天然植物中含量低，為此有多種合成CA4的方法報(bào)導(dǎo)，主要的合成路線有七條，如基于Wittig反應(yīng)的合成路線(Pettit G.R.，Singh S.B.，Boyd M.R.，J.Med.Chem.，1995，38，1666)、基于柏金縮合反應(yīng)的合成路線(Gaukroger K.，Hadfield J.A.，Hepworth L.A.，Lawrence N.J.，McGown A.T.，J.Org.Chem.，2001，66，8135)、基于Susuki反應(yīng)的合成路線(FuerstnerA.，Nikolakis K，Liebigs Ann.Org.Bioorg.Chem.，1996，2107)、基于Sonogashira反應(yīng)的合成路線(Lawrence N.J.，Ghani F.A.，Hepworth L A.，Synthesis，1999，9，1656)和固相法合成(沈衛(wèi)平，刁銀軍，金紅梅等，中國專利CN 200410042580.7)。這些路線中或者需要用硅醚保護(hù)酚羥基，或者需要貴金屬催化劑，因而增加了合成的步驟和生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種抗癌化合物CA4的合成方法，本發(fā)明的合成路線減少了兩步，且不需低溫?zé)o水的反應(yīng)條件，而使路線更簡(jiǎn)便易行，更適于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明CA4的合成方法是以取代芐基三苯基鹵化鏻鹽為原料，在堿的作用下，于溶劑中升高溫度加熱，合成羥基取代的二苯乙烯化合物，除去溶劑，酸化后用有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)相用飽和亞硫酸氫鈉溶液洗，水洗，然后干燥，硅膠柱層析得順式和反式CA4的混合物。所述的取代芐基三苯基鹵化鏻鹽的取代基是氫、烷氧基、烴基、羥基、鹵素、氨基、取代氨基或酰氨基；所述的取代芳香醛的取代基是氫、烷氧基、烴基、羥基、硝基、鹵素、氨基、取代氨基或酰氨基；所述的取代芐基三苯基鹵化鏻鹽和取代芳香醛的苯環(huán)上共有一個(gè)或以上的羥基取代。
具體的反應(yīng)條件是所述的溶劑為水，ROH(R＝Me，Et，iPr，nBu)、丙酮、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、二甲亞砜和N，N-二甲基亞酰胺，或上述任意兩種或以上的混合物。優(yōu)選為乙醇、乙醛或丙酮。所述的堿為MOH(M＝Li，Na，K，Cs)，M2CO3(M＝Li，Na，K，Cs)，MH(M＝Na，K)，DBU(1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一烯)，DBN(1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-5-壬烯)，優(yōu)選為NaOH或KOH。所述的取代芐基三苯基鹵化鏻鹽與取代芳香醛與堿的摩爾比為0.1-5∶0.1-5∶1-50。所述的溫度為50℃-150℃，推薦為反應(yīng)溶劑回流溫度。所述反應(yīng)的后處理方法為反應(yīng)混合物經(jīng)有機(jī)溶劑(二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取，水洗，干燥(無水MgSO4或Na2SO4)，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析得順式和反式CA4的混合物。此混合物按文獻(xiàn)(G.R.Petti et al，J.Med.Chem.，1995，38，1666；杜樹志，沈衛(wèi)平，金紅梅，化學(xué)通報(bào)，2004，1，75)方法，經(jīng)光照轉(zhuǎn)化為順式CA4。
本發(fā)明抗癌化合物CA4的合成方法，是以3，4，5-三甲氧基苯甲醛與3-羥基-4-甲氧基芐基三苯基溴化鏻鹽為原料，或以3，4，5-三甲氧基芐基三苯基溴化鏻鹽與3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料，分別在堿NaOH、KOH或K2CO3的作用下，于乙醇、乙腈或丙酮溶劑中加熱回流5-10小時(shí)，合成羥基取代的二苯乙烯化合物除去溶劑，鹽酸酸化后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和亞硫酸氫鈉溶液洗，水洗，然后干燥，經(jīng)過萃取處理，干燥，硅膠柱層析得順式和反式CA4的混合物，反應(yīng)步驟為 所述的3-羥基-4-甲氧基芐基三苯基溴化鏻鹽、3，4，5-三甲氧基苯甲醛與堿的摩爾比為0.1-5∶0.1-5∶1-50，優(yōu)選為1∶1∶2。
所述的3，4，5-三甲氧基芐基三苯基溴化鏻鹽、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛與堿的摩爾比為0.1-5∶0.1-5∶1-50，優(yōu)選為1∶1∶2。
本發(fā)明對(duì)CA4的合成路線進(jìn)行了改進(jìn)，文獻(xiàn)中的Wittig縮合反應(yīng)的原料的酚羥基多用TBDMS保護(hù)，我們省去了這一保護(hù)步驟，因而反應(yīng)產(chǎn)物CA4不必去保護(hù)，即脫去TBDMS基團(tuán)。文獻(xiàn)中的反應(yīng)溶劑嚴(yán)格無水無氧的非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃、乙醚等在低溫條件下，我們用質(zhì)子溶劑和試劑級(jí)的溶劑，如乙醇、乙腈。文獻(xiàn)中用的堿為強(qiáng)堿丁基鋰或氫化鈉或NaHMDS，而我們用廉價(jià)的Na2CO3，K2CO3，KOH，NaOH。由于這三方面的簡(jiǎn)化我們比文獻(xiàn)上的合成路線減少了兩步，且不需低溫?zé)o水的反應(yīng)條件，而使我們的路線更簡(jiǎn)便易行，更適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式以下通過具體實(shí)施例，可進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1100mL的燒瓶中加入1.654g 3，4，5-三甲氧基芐基三苯基溴化鏻鹽，0.400g 3-羥基-4-甲氧基苯甲醛，0.545g碳酸鉀，35mL乙醇，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱回流8h，TLC(展開劑氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1)顯示反應(yīng)完全。旋去乙醇，加入乙酸乙酯，用20mL 5％的鹽酸酸化，用水洗兩次，有機(jī)相用飽和亞硫酸氫鈉洗一次，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，濾去硫酸鈉，反應(yīng)液減壓濃縮得油狀物。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫劑石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，收集含CA4的組分，得產(chǎn)品0.800g，產(chǎn)率為96％。利用HPLC進(jìn)行組分的定性和分離(波長(zhǎng)254nm，流動(dòng)相甲醇/水＝60/40)，由積分峰面積比，得順式和反式CA4含量比為順式∶反式＝52∶48。順式CA4mp117-118℃。IR(KBr，cm-1)3395，1582，1510，1465，1270，1235，1220，770。1HNMR(CDCl3，ppm)3.70(6H，s，2XOCH3)，3.84(3H，s，OCH3)，3.87(3H，s，OCH3)，5.50(1H，s，OH)，6.41(1H，d，J＝12.1)，6.47(1H，d，J＝12.1)，6.52(2H，s)，6.73(1H，d，J＝8.4)，6.80(1H，dd，J＝8.4，2.0)，6.92(1H，d，J＝2.0)。反式CA4mp103-104℃。IR(KBr，cm-1)3399，1585，1510，1463，1454，1330，1278，1255，1128。1HNMR(CDCl3，ppm)3.86(3H，s，OCH3)，3.89(3H，s，OCH3)，3.90(6H，s，2XOCH3)，5.60(1H，s，OH)，6.70(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.3)，6.88(1H，d，J＝16.3)，6.90(1H，d，J＝16.3)，6.97(1H，dd，J＝8.4，2.1)，7.14(1H，d，J＝2.0)。
實(shí)施例2100mL的燒瓶中加入1.654g 3，4，5-三甲氧基芐基三苯基溴化鏻鹽，0.400g 3-羥基-4-甲氧基苯甲醛，0.220g氫氧化鉀，35mL乙醇，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱回流6h，TLC(展開劑氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1)顯示反應(yīng)完全。旋去乙醇，加入乙酸乙酯，用20mL 5％的鹽酸酸化，用水洗兩次，有機(jī)相用飽和亞硫酸氫鈉洗一次，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，濾去硫酸鈉，反應(yīng)液減壓濃縮得油狀物。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫劑石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，收集含CA4的組分，得產(chǎn)品0.803g，產(chǎn)率為97％。利用HPLC進(jìn)行組分的定性和分離(波長(zhǎng)254nm，流動(dòng)相甲醇/水＝60/40)，由積分峰面積比，得順式和反式CA4含量比為順式∶反式＝52∶48。光譜數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例3100mL的燒瓶中加入1.654g 3，4，5-三甲氧基芐基三苯基溴化鏻鹽，0.400g 3-羥基-4-甲氧基苯甲醛，0.545g碳酸鉀，35mL水，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱回流10h，TLC(展開劑氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1)顯示反應(yīng)結(jié)束。加入乙酸乙酯萃取，用20mL 5％的鹽酸酸化，用水洗兩次，有機(jī)相用飽和亞硫酸氫鈉洗一次，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，濾去硫酸鈉，反應(yīng)液減壓濃縮得油狀物。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫劑石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，收集含CA4的組分，得產(chǎn)品0.591g，產(chǎn)率為71％。利用HPLC進(jìn)行組分的定性和分離(波長(zhǎng)254nm，流動(dòng)相甲醇/水＝60/40)，由積分峰面積比，得順式和反式CA4含量比為順式∶反式＝53∶47。光譜數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例4100mL的燒瓶中加入1.654g 3，4，5-三甲氧基芐基三苯基溴化鏻鹽，0.400g 3-羥基-4-甲氧基苯甲醛，0.220g氫氧化鉀，35mL水，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱回流10h，TLC(展開劑氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1)顯示反應(yīng)結(jié)束。加入乙酸乙酯萃取，用20mL 5％的鹽酸酸化，用水洗兩次，有機(jī)相用飽和亞硫酸氫鈉洗一次，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。濾去硫酸鈉，反應(yīng)液減壓濃縮得油狀物。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫劑石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，收集含CA4的組分，得產(chǎn)品0.631g，產(chǎn)率為75.9％。利用HPLC進(jìn)行組分的定性和分離(波長(zhǎng)254nm，流動(dòng)相甲醇/水＝60/40)，由積分峰面積比，得順式和反式CA4含量比為順式∶反式＝56∶44。光譜數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例5250mL燒瓶中加入1.12g 3，4，5-三甲氧基苯甲醛，4.100g 3-羥基-4-甲氧基芐基三苯基溴化鏻鹽和0.480g氫氧化鉀，乙醇100mL，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，回流5h，TLC(展開劑石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)至結(jié)束。反應(yīng)液用20mL鹽酸酸化后，用150mL二氯甲烷萃取兩次，有機(jī)相用飽和亞硫酸氫鈉溶液洗一次，蒸餾水洗兩次，然后用無水硫酸鈉干燥，濾去硫酸鈉固體，減壓濃縮后得油狀物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑石油醚∶乙酸乙酯＝7∶2)分離，收集含CA4的組分，得產(chǎn)品1.640g，產(chǎn)率為90％。利用HPLC進(jìn)行組分的定性及分離(波長(zhǎng)254nm，流動(dòng)相甲醇/水＝60/40)，由積分峰面積比，得順式和反式CA4的含量比為順式∶反式＝26∶74。光譜數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例6250mL燒瓶中加入1.120g 3，4，5-三甲氧基苯甲醛，4.100g 3-羥基-4-甲氧基芐基三苯基溴化鏻鹽和1.580g碳酸鉀，乙醇100mL，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，回流6h，TLC(展開劑石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)至結(jié)束。后處理方法同實(shí)施例1。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(條件同實(shí)施例1)分離，收集含CA4的組分，得產(chǎn)品1.600g，產(chǎn)率為88％。利用HPLC進(jìn)行組分的定性及分離(波長(zhǎng)254nm，流動(dòng)相甲醇/水＝60/40)，由積分峰面積比，得順式和反式CA4的含量比為順式∶反式＝40∶60。光譜數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例7250mL燒瓶中加入1.120g 3，4，5-三甲氧基苯甲醛，4.100g 3-羥基-4-甲氧基芐基三苯基溴化鏻鹽和0.480g氫氧化鉀，水100mL，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，回流6h，TLC(展開劑石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)至結(jié)束。后處理方法同實(shí)施例1。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(條件同實(shí)施例1)分離，收集含CA4的組分，得產(chǎn)品1.380g，產(chǎn)率為76％。利用HPLC進(jìn)行組分的定性及分離(波長(zhǎng)254nm，流動(dòng)相甲醇/水＝60/40)，由積分峰面積比，得順式和反式CA4的含量比為順式∶反式＝52∶48。光譜數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例8250mL燒瓶中加入1.120g 3，4，5-三甲氧基苯甲醛，4.100g 3-羥基-4-甲氧基芐基三苯基溴化鏻鹽和1.580g碳酸鉀，水100mL，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，回流8h，TLC(展開劑石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)至結(jié)束。后處理方法同實(shí)施例1。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(條件同實(shí)施例1)分離，收集含CA4的組分，得產(chǎn)品1.320g，產(chǎn)率為72％。利用HPLC進(jìn)行組分的定性及分離(波長(zhǎng)254nm，流動(dòng)相甲醇/水＝60/40)，由積分峰面積比，得順式和反式CA4的含量比為順式∶反式＝56∶44。光譜數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
權(quán)利要求
1.一種抗癌化合物CA4的合成方法，其特征在于它是以取代芐基三苯基鹵化鏻鹽與取代芳香醛為原料，在堿的作用下，于溶劑中升高溫度加熱，合成羥基取代的二苯乙烯化合物，除去溶劑，酸化后用有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)相用飽和亞硫酸氫鈉溶液洗，水洗，然后干燥，硅膠柱層析得順式和反式CA4的混合物，反應(yīng)的具體條件是所述的溶劑為水，ROH，R＝Me、Et、iPr或nBu，丙酮、四氫呋喃、1，4一二氧六環(huán)、乙腈、二甲亞砜或N，N-二甲基亞酰胺，或上述任意兩種或以上的混合物；所述的堿為MOH，M＝Li、Na、K或CS；M2CO3，M＝Li、Na、K或CS；MH，M＝Na，K；1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一烯或1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-5-壬烯；所述的溫度為50℃-150℃。
2.按照權(quán)利要求1中所述的合成方法，其特征在于所述的取代芐基三苯基鹵化鏻鹽的取代基是氫、烷氧基、烴基、羥基、鹵素、氨基、取代氨基或酰氨基；所述的取代芳香醛的取代基是氫、烷氧基、烴基、羥基、硝基、鹵素、氨基、取代氨基或酰氨基；所述的取代芐基三苯基鹵化鏻鹽和取代芳香醛的苯環(huán)上共有一個(gè)或以上的羥基取代。
3.按照權(quán)利要求1中所述的合成方法，其特征在于所述的取代芐基三苯基鹵化鏻鹽與取代芳香醛與堿的摩爾比為0.1-5∶0.1-5∶1-50。
4.按照權(quán)利要求1中所述的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑是二氯甲烷或乙酸乙酯。
5.一種抗癌化合物CA4的合成方法，其特征在于它是以3，4，5-三甲氧基苯甲醛與3-羥基-4-甲氧基芐基三苯基溴化鏻鹽為原料，或以3，4，5-三甲氧基芐基三苯基溴化鏻鹽與3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料，在堿NaOH、KOH或K2CO3的作用下，于乙醇、乙腈或丙酮溶劑中加熱回流5-10小時(shí)，合成羥基取代的二苯乙烯化合物除去溶劑，鹽酸酸化后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和亞硫酸氫鈉溶液洗，水洗，然后干燥，，經(jīng)過萃取處理，干燥，硅膠柱層析得順式和反式CA4的混合物，反應(yīng)步驟為
6.按照權(quán)利要求5所述的抗癌化合物CA4的合成方法，其特征在于所述的3-羥基-4-甲氧基芐基三苯基溴化鏻鹽、3，4，5-三甲氧基苯甲醛與堿的摩爾比為0.1-5∶0.1-5∶1-50；3，4，5-三甲氧基芐基三苯基溴化鏻鹽、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛與堿的摩爾比為0.1-5∶0.1-5∶1-50。
7.按照權(quán)利要求5所述的抗癌化合物CA4的合成方法，其特征在于3-羥基-4-甲氧基芐基三苯基溴化鏻鹽、3，4，5-三甲氧基苯甲醛與堿的摩爾比為1∶1∶2；3，4，5-三甲氧基芐基三苯基溴化鏻鹽、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛與堿的摩爾比為1∶1∶2。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗癌化合物CA4的合成方法，它是以取代芐基三苯基鹵化鏻鹽與取代芳香醛為原料，在堿的作用下，于溶劑中升高溫度加熱，合成羥基取代的二苯乙烯化合物，除去溶劑，酸化后用有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)相用飽和亞硫酸氫鈉溶液洗，水洗，然后干燥，硅膠柱層析得順式和反式CA4的混合物。本發(fā)明的合成路線減少了兩步，且不需低溫?zé)o水的反應(yīng)條件，而使路線更簡(jiǎn)便易行，更適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C41/26GK101050167SQ200710057310
公開日2007年10月10日 申請(qǐng)日期2007年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月10日
發(fā)明者李春葆, 張丹 申請(qǐng)人:天津大學(xué)