一種醫(yī)藥中間體噁二唑類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種雜環(huán)類化合物的合成方法，更具體地，涉及一種用作醫(yī)藥中間體 的噁二唑類化合物的合成方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域和醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 噁二唑類化合物是一類重要的雜環(huán)化合物，包含該結(jié)構(gòu)的化合物通常具有多種多 樣的生物活性，例如抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗結(jié)核以及絡(luò)氨酸酶抑制活性等。正是由于噁二唑 類結(jié)構(gòu)單元的如此重要作用和醫(yī)藥潛力，因而被廣泛應(yīng)用于藥物設(shè)計與合成領(lǐng)域之中。
[0003] 也正是由于該類化合物的如此重要作用，其合成方法的研宄和探索也日益成為藥 物合成人員所十分關(guān)切的問題之一。據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的記載，有關(guān)三唑類化合物和噁二唑類化 合物的制備工藝已經(jīng)多有報道。例如：
[0004]ZhangQiang等（"DiscoveryofNovelTriazole-BasedOpioidReceptor Antagonists",J.Med.Chem.，2006, 49, 4044-4047)報道了一種新型的含三唑的阿片受體拮 抗劑，其中涉及三唑類化合物的制備方法，該制備方法的方程式如下：
【主權(quán)項】
1. ー種噁二唑類化合物的合成方法，一種下式（I)所示噁二唑類化合物的合成方法，
所述方法包括：在有機(jī)溶劑中，于催化劑有機(jī)銅化合物、堿和活化劑存在下，式（II)化 合物和式（III)化合物在惰性氣氛中進(jìn)行反應(yīng)，從而得到式（I)化合物，
其中，R1和R2各自獨立地為H、C廠ら烷基、C^C6烷氧基、鹵素或硝基； X為鹵素。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在子：有機(jī)銅化合物為4,4'，4"，4" '-四 叔丁基酞菁銅、六氟こ酰丙酮銅、こ酰丙酮銅（Cu(acac)2)、酞菁銅、苯こ酸銅、乙基こ酰こ 酸銅（II)、檸檬酸銅、醋酸銅等中的任何ー種或多種；優(yōu)選為4, 4'，4"，4" ' -四叔丁基酞 菁銅或乙基こ酰こ酸銅（II);最優(yōu)選為4,4'，4"，4" 四叔丁基酞菁銅。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在子：所述堿為N，N-二異丙基ZJ安 (DIPEA)、二甲氨基吡啶（DMPA)、1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷（DABCO)、三ZJ安、二異丙基 胺、二こ醇胺、二異丙醇胺、こ酸鈉、こ酸銫、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉等中的任 意ー種或任意多種的混合物，優(yōu)選為DIPEA或DMPA，最優(yōu)選為DIPEA。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的合成方法，其特征在子：所述活化劑為三こ醇胺硼 酸酯、硼酸三正丁酯、硼酸三甲酯、硼酸三環(huán)己基酯中的任意ー種，最優(yōu)選三こ醇胺硼酸酯。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的合成方法，其特征在子：所述有機(jī)溶劑為組分A與 組分B的混合物，其中A與B的摩爾比為1:0. 2-0. 4,例如可為1:0. 2、1:0. 3或1:0. 4;其 中，所述組分A為甲苯、二甲基亞砜（DMSO)、二甲基甲酰胺（DMF)、二氧六環(huán)中的任意ー種， 最優(yōu)選為DMSO;所述組分B為N-正丁基-N-甲基吡咯烷雙（三氟甲烷磺酰）亞胺鹽、N-正 丁基-N-甲基吡咯烷溴化鹽中的任意ー種，最優(yōu)選為N-正丁基-N-甲基吡咯烷雙（三氟甲 烷磺酰）亞胺鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的合成方法，其特征在子：所述式（II)化合物與式 (III)化合物的摩爾比為1:1. 5-2. 5。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述的合成方法，其特征在子：所述式（II)化合物與有機(jī) 銅化合物的摩爾比為1: 〇. 04-0. 1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所述的合成方法，其特征在子：所述式（II)化合物與堿的 摩爾比為1:2-3。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項所述的合成方法，其特征在子：所述式（II)化合物與活化 劑的摩爾比為1:0. 06-0. 15。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的合成方法，其特征在子：反應(yīng)溫度為70-100°C;反應(yīng)時間為 10-20小時。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種下式(I)所示噁二唑類化合物的合成方法，所述方法包括：在有機(jī)溶劑中，于催化劑有機(jī)銅化合物、堿和活化劑存在下，式(II)化合物和式(III)化合物在惰性氣氛中進(jìn)行反應(yīng)，從而得到式(I)化合物，其中，R1和R2各自獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素或硝基；X為鹵素。所述方法通過催化劑、堿、活化劑以及有機(jī)溶劑的合適選擇/組合，而以高產(chǎn)率得到了目的產(chǎn)物，在醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景和極大的工業(yè)化。
【IPC分類】C07D271-107
【公開號】CN104628668
【申請?zhí)枴緾N201510078287
【發(fā)明人】尹磊
【申請人】尹磊
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2015年2月12日