專利名稱：：取代的異吲哚酮及其作為代謝型谷氨酸受體增效劑的用途的制作方法取代的異吲哚酮及其作為代謝型谷氨酸受體增效劑的用途相關申請的交叉引用本申請與2005年8月12日提交的PCT申請PCT/US05/28760有關，其通過引用全文結合到本文中。
背景技術：
：本申請涉及發(fā)揮作為谷氨酸受體增效劑的功能的新化合物、其制備方法、含有它們的藥用組合物及其在治療上的用途。代謝型谷氨酸受體(mGluR)屬于GTP-結合蛋白(G-蛋白)偶合受體家族，其被谷氨酸活化，且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括神經(jīng)可塑性、神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)變性方面的突觸活動中起重要作用。mGluRs在完好的哺乳動物神經(jīng)元中的活化產(chǎn)生一種或多種下列響應磷酯酶C的活化；磷酸肌醇(PI)水解的增加；細胞內(nèi)釣釋^:;磷酯酶D的活化；腺苷酸環(huán)化酶的活化和抑制；環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)形成的增加或減少；烏苷酰基(guanylyl)環(huán)化酶的活化；環(huán)鳥苷酸一石粦酸(cGMP)形成的增加；磷酯酶A2的活化；花生四烯酸釋放的增加；和電壓-和配體-門控離子通道的活動的增加或減少(Schoe卯等，1993,TrendsPharmacol.Sci.,14:13;Schoepp,1994，Neurochem.Int.,24:439;Pin等，1995,Neuropharmacology34:1;Bordi&Ugolini,1999,Prog.Ne扁biol.59:55》已經(jīng)鑒別出8種mGluR亞型。根據(jù)原始序列類似性、信息傳導連接和藥理學圖譜，這些亞型^皮分為三組。I組包括mGluRl和mGluR5，它激活磷酯酶C和細胞內(nèi)《丐信號的產(chǎn)生。1I組(mGluR2和mGluR3)和III組(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)mGluRs調節(jié)腺苷酰環(huán)化酶活性和環(huán)AMP水平的抑制作用。為回顧，參見Pin等，1999,Eur.J.Pharmacol.,375:277-294。mGluR家族受體的活性涉及哺乳動物CNS中的大量的正常過程且是治療多種神經(jīng)病學和精神病學疾病的化合物的重要靶標。需要激活mGluR以誘導海馬的長時程增強和小腦的長時程衰退(Bashir等，1993,Nature，363:347;Bortolotto等，1994，Nature,368:740;Aiba等，1994,Cell,79:365;Aiba等，1994，Cell,79:377)。已經(jīng)論證傷害感覺和痛覺缺失中mGluR激活的作用(Meller等，1993，Neuroreport,4:879;Bordi&Ugolini,1999,BrainRes.,871:223)。此外，已經(jīng)認為mGluR激活在各種其它正常過程，包括突觸傳導、神經(jīng)元發(fā)育、細胞凋亡的神經(jīng)元死亡、突觸可塑性、空間學習、嗅覺記憶、心臟活動的中樞控制、覺醒、行為控制和前庭眼球反射的控制中，起調節(jié)作用(Nakanishi,1994,Neuron,13:1031;Pin等，1995，Neuropharmacology,見上；Knopfel等，1995，J.Med.Chem.，38:1417)。在闡明mGluRs的神經(jīng)生理學作用方面的最近的進展已經(jīng)確定，這些受體作為在治療急性和慢性神經(jīng)病學和精神病學疾病和慢性和急性疼痛疾病方面有希望的藥物靶標。由于mGluRs的生理學和病理生理學意義，需要能調節(jié)mGluR功能的新的藥物和化合物。發(fā)明概述我們已經(jīng)鑒別出一類調節(jié)mGluR功能的化合物。一方面，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、光學異構體或其組合，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中W是可含有獨立選自N、0和S的一個或多個雜原子的3-7元環(huán)，其中所述環(huán)可被一個或多個A取代；R2和R3獨立選自H、Cw-烷基、Cw鏈烯基、C2-6-炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基、d-6-烷基-芳基、C]-6-烷基-雜芳基、Cw-烷基-雜環(huán)烷基和CL6-烷基-C3—r環(huán)烷基，其中W和R可被一個或多個A取代；R4和R6獨立選自H、羥基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、烷基、C!-6-鹵代烷基、OCw烷基、Od-6-鹵代烷基、C2—6-鏈烯基、OC2.6-鏈烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-環(huán)烷基、C!-6-烷基-C^-環(huán)烷基、00).6-烷基-€!3.8-環(huán)烷基、芳基、d-6-烷基芳基、00).6-烷基芳基、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、C(O)OR10、O(CNR,OR11、d-6-烷基OR10、OC2國6-烷基OR10、d—6-烷基(CO)R10、Od—6-烷基(CO)R10、0).6-烷基C02R，OCL6-烷基C02R，Cw-烷基氰基、0(^.6-烷基氰基、C?！?-烷基NR]。R11、OC2—6-烷基NR。R1、C].6-烷基(CO)NR"R1、OCL6-烷基(CO)NR1。1111、0).6-烷基NR，CO)R11、0(32.6-烷基NR，CO)R11、Co-6-烷基NR，CO)NR1。1111、(^.6-烷基SR1。、0(32.6-烷基SR10、C。-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、0>—6-烷基SO2R10、0<32.6-烷基S02R1Q、CQ—6-烷基(S02)NR"R11、OC2—6-烷基(S02)NR1。1111、C。-6-烷基NR，S02)R"、OC2-6-烷基NR，S02)R11、C。-6-烷基NR。(S02)NR1。1111、OC2t烷基NR，S02)NTR101111、(CO)NR1。1111、0(CO)NR"R1、NR。OR11、0).6-烷基NR，CO)OR11、0(32.6-烷基NR，CO)OR11、S03l^。和可含有獨立選自N、O和S的一個或多個雜原子的5-7元環(huán)，其中114和116可被一個或多個A取代，和其中任何環(huán)烷基或芳基任選與可含有獨立選自C、N、O和S的一個或多個雜原子的5-7元環(huán)稠合；R5選自CN、OC。-6-烷基、C3-r環(huán)烷基、d-6-烷基-C3—8-環(huán)烷基、OQ)-6-烷基-C3-8-環(huán)烷基、Q-6-烷基芳基、OCq-6-坑基芳基、Q)-6-烷基雜芳基、00).6-烷基雜芳基、雜環(huán)烷基、d-6-烷基雜環(huán)烷基、OCo-6-烷基雜環(huán)烷基和(CO)R，其中任何環(huán)部分可被一個或多個B取代；R7選自H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、OC"-烷基、C^-烷基、Cw卣代烷基、Od.6-面代烷基、C2-6-鏈烯基、OC2-6-鏈烯基、。2-6-炔基、OC2-6-炔基和C3，8-環(huán)烷基；R8和R9獨立選自H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、d—6-烷基、6-鹵代烷基、OCL6烷基、OCw-鹵代烷基、C2—6-鏈烯基、OC2—6-鏈烯基、C2-6-炔基和OCw炔基，或者，其中的n大于l,相鄰碳原子上的兩個或多個RS和/或R9可能不存在，形成鏈烯基或炔基部分；RW和RU獨立選自H、羥基、氧代、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、d-6-烷基、C^-鹵代烷基、OC!.6烷基、Od-6-鹵代烷基、C2—6-鏈烯基、OC2—6-鏈烯基、Cw畫炔基、OC2—6-丈緣、C3—8-環(huán)烷基、d—6-烷基-C3一8曙環(huán)烷基、00).6-烷基-C3-8-環(huán)烷基、芳基、d-6-烷基芳基、OQ)-6-烷基芳基、0).6-烷基-雜環(huán)烷基、Od-6-烷基-雜環(huán)烷基、雜芳基、Cw烷基雜芳基、雜環(huán)烷基-Q-6-烷基芳基和雜環(huán)烷基-d-6-烷基雜芳基，其中任何環(huán)部分任選與可含有獨立選自C、N、O和S的一個或多個雜原子的5-7元環(huán)稠合，和任何環(huán)部分任選被選自烷基、卣代基、幾基、O烷基、囟代烷基和O卣代烷基的取代基取代；A選自H、羥基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代、d—6-烷基、Cw-鹵代烷基、Od-6烷基、Od-6-鹵代烷基、(:2.6-鏈烯基、OC2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-s-環(huán)烷基、d—6-烷基-C3-8-環(huán)烷基、OCw烷基-C3.r環(huán)烷基、芳基、d—6-烷基芳基、00).6-烷基芳基、Cw-烷基-雜環(huán)基、6-烷基-雜環(huán)烷基、OQ)-6-烷基-雜環(huán)烷基、(CO)R，O(CO)R1。、O(CO)OR1。、0(CNR1。)01111、Cl6-坑基OR1。、002.6-烷基OR1。、CL6-烷基(CO)R1。、Od—6-烷基(CO)R1。、C。-6-烷基C02R1Q、OC^-烷基C02R，6-烷基氰基、0(32.6-烷基氰基、0).6-烷基NR^R11、OC2-6-烷基NR101111、Co—6-烷基(CO)NR101111、OC—6畫烷基(CO)NR101111、Co—6-烷基NR，CO)R11、OC2-6-烷基NR，CO)R11、0)-6-烷基NR化(CO)NR0R11、C。-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、0).6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R1。、Cw-烷基S02R1。、OC2—6-烷基S02R1G、CQ.6-烷基(s02)nr1。1111、oc2-6-烷基(s02)nr1。1111、c?！?-烷基nr，s02)r11、oc2.6-烷基nr1q(s02)r11、c。-6-烷基nr，s02)nr1。1111、oc2—6-烷基nr，S02)nr。r11、(co)nr101111、0(co)nr101111、nr1001111、c0-6-烷基nr，co)or11、0(:2-6-烷基nr，co)or11、s03r1q和可含有獨立選自N、0和S的一個或多個雜原子的5-7元環(huán)，其中所述5-7元環(huán)任選^R—個或多個111()和R11取代；b逸自0).6-烷基-(:3.8-環(huán)烷基、00).6-烷基-(^3.8-環(huán)烷基、0).6-烷基芳基、OQ)-6-烷基芳基、d-6-烷基-雜環(huán)烷基、00).6-烷基-雜環(huán)烷基、Cw-烷基雜芳基和OCw-烷基雜芳基，其中任何環(huán)部分被選自囟代基、烷基、卣代烷基、烷氧基、氧代、COR、C02R、S02R和CN的至少一個取代基取代；R選自H和烷基；和n選自1、2、3、4、5、6、7和8。本發(fā)明也提供式I化合物的制備方法。本發(fā)明還提供含有與藥學上可接受的載體或賦形劑一起的根據(jù)式I的化合物的藥用組合物；另一方面，本發(fā)明提供治療或預防需要這樣治療的動物的谷氨酸功能障礙相關神經(jīng)病學和精神病學疾病的方法。該方法包括給予動物治療有效量的式I化合物或其藥用組合物的步驟。本發(fā)明也提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療本文所述的任何疾病的藥物中的用途。此外，本發(fā)明提供用于治療的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。發(fā)明詳述本發(fā)明基于表現(xiàn)出作為藥物，特別是作為代謝型谷氨酸受體調節(jié)劑的活性的化合物的發(fā)現(xiàn)。更具體地說，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出作為mGluR2受體的增效劑的活性，并用于治療，尤其是用于谷氨酸功能障礙相關神經(jīng)病學和精神病學疾病的治療。定義除非在本申請中另有說明，用于本申請的命名法一般按照省^在必夢^t^法(PergamonPress,Oxford,1979)的A、B、C、D、E、F和H章中所述的實例和規(guī)則，通過引用它的舉例的化學結構名和命名化學結構的規(guī)則結合于本文。任選地，可采用化學命名程序ACD/ChemSketch,5.09版/2001年9月，當代化學發(fā)展，Inc.,Toronto,Canada,產(chǎn)生化合物的名稱。用于本文的術語"烷基"指具有，例如，l-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基，并包括曱基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等。用于本文的術語"鏈烯基"指具有，例如，2-6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，并包括乙烯基、l-丙烯基、l-丁烯基等。用于本文的術語"炔基"指具有，例如，2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，并包括l-丙炔基(炔丙基)、l-丁烯基等。用于本文的術語"環(huán)烷基"指具有，例如，3-7個碳原子的環(huán)狀基團(它可被取代)，并包括環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)己烯基等。用于本文的術語"雜環(huán)烷基"指，例如，具有選自N、S和O的至少一個雜原子的3-7元環(huán)狀基團(它可#皮取代)，并包括哌咬基、哌溱基、吡咯烷基、四氫呋喃基等。用于本文的術語"烷氧基"指具有，例如，l-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，并包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等。用于本文的術語"鹵代基"指卣素，并包括呈放射性和非放射性形式的氟代、氯代、溴代、碘代等。用于本文的術語"芳基"指具有，例如，5-12個原子的芳族基團，并包括苯基、萘基等。術語"雜芳基"指包括選自N、S和O的至少一個雜原子的芳族基團，并包括幾個基團，并包括吡啶基、p引哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、嚼唑基等。用于本文的術語"烷?；?指具有，例如，2-7個原子的直鏈或支鏈烷?；?，并包括乙酰基、丙?；?、丁?；?。用于本文的術語"環(huán)烯基"指具有，例如，4-7個碳原子的不飽和環(huán)烷基，并包括環(huán)戊-l-烯基、環(huán)己-l-烯基等。術語"烷基芳基"、"烷基雜芳基"和"烷基環(huán)烷基"指被芳基、雜芳基或環(huán)烷基取代的烷基，并包括2-苯乙基、3-環(huán)己基丙基等。術語"可含有獨立選自N、0和S的一個或多個雜原子的5-7元環(huán)"包括芳族和雜芳族環(huán)，以及碳環(huán)和雜環(huán)，其可以是飽和或不飽和的，并包括吹喃基、異嗨唑基、嗨唑基、吡唑基、噠。秦基、吡咬基、嘧咬基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、嗎啉基、哌溱基、哌啶基、高哌啶基、四氫吡喃基、苯基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。術語"藥學上可接受的鹽"指適合于患者治療的酸加成鹽或堿加成鹽。"藥學上可接受的酸加成鹽"是由式I表示的堿性化合物或它的任何中間體的任何無毒有機或無機酸加成鹽。形成適用鹽的示例性無機酸包括氫氯酸、氬溴酸、硫酸和^疇酸和酸金屬鹽例如磷酸氬鈉和硫酸氫鉀。形成適用鹽的示例性有機酸包括單、雙和三羧酸。例如，示例性的這類酸有乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯曱酸、苯基乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對曱苯磺酸和其它磺酸，例如甲磺酸和2-羥基乙磺酸?？尚纬蓡位蚨猁}，這類鹽可以水合、溶劑化或基本無水的形式存在。一般地，與其游離堿形式相比，這些化合物的酸加成鹽更易溶于水和各種親水有機溶劑，并通常表現(xiàn)出更高的熔點。適當?shù)柠}的選擇標準為本領域的技術人員所知。例如，其它非藥學上可接受的鹽例如草酸鹽可用于實驗室用途或后續(xù)的轉化為藥學上可接受的酸加成鹽的式I化合物的分離。"藥學上可接受的堿加成鹽"是式I表示的酸性化合物或其任何中間體的任何無毒有機或無機堿加成鹽。形成適用鹽的示例性無機石咸包括鋰、鈉、鉀、鉤、鎂或鋇的氬氧化物。形成適用鹽的示例性有機堿包括脂肪族、脂環(huán)族或芳族有機胺，例如甲胺、三甲胺和曱基吡啶或氨。適當?shù)柠}的選擇可以是重要的，以便分子中的其它位置的酯官能團(如果有)不被水解。適當?shù)柠}的選擇標準為本領域技術人員所知。"溶劑合物"指式I化合物或式I化合物的藥學上可接受的鹽，其中適用溶劑的分子被結合到晶格中。在作為溶劑合物給予的劑量下的適用溶劑是生理學上可耐受的。適用的溶劑的實例有乙醇、水等。當水是溶劑時，該分子被稱為水合物。術語"立體異構體"是針對獨特分子的只在其原子的空間定位方面有區(qū)別的所有異構體的普通術語。它包括^:像異構體(對映異構體)、幾何(順式/反式)異構體和具有不止一個不是相互鏡像的手性中心的化合物的異構體(非對映異構體)。術語"處理"或"治療"指，暫時或永久地緩解癥狀、消除癥狀的原因，或者預防或減緩所指定病癥或疾病的癥狀的出現(xiàn)。術語"治療有效量"指有效治療所指定病癥或疾病的化合物的量。術語"藥學上可接受的載體"指無毒溶劑、分散劑、賦形劑、佐劑或與活性成分混合以使藥用組合物即，能給予患者的劑型形成的其它原料。這類載體的一個實例是一般用作腸胃外給藥的藥學上可接受的油?；衔锉景l(fā)明化合物通常符合式I:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R是可含有獨立選自N、0和S的一個或多個雜原子的3-7元環(huán)，其中所述環(huán)可;R—個或多個A取代；R2和R3獨立選自H、d—6-烷基、C2-6-鏈烯基、(32-6-炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、C3—8-環(huán)烷基、C-6-烷基-芳基、Cw-烷基-雜芳基、CL6-烷基-雜環(huán)烷基和d-6-烷基-C3-8-環(huán)烷基，其中W和W可被一個或多個A取代；R4和R6獨立選自H、羥基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、烷基、Cw-鹵代烷基、Od-6烷基、Od-6-鹵代烷基、C2-6-鏈烯基、OC2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、OC2—6-炔基、(33-8-環(huán)烷基、d-6-烷基-C3—8-環(huán)烷基、OCo-6-烷基-C3-8-環(huán)烷基、芳基、d-6-烷基芳基、OQ)-6-烷基芳基、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、C(O)OR10、O(CNR10)01111、C"6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、d—6-烷基(CO)R10、OCL6-烷基(CO)R10、Co—6-烷基C02R，OCw-烷基C02R，Cw-烷基氰基、0(32-6-烷基氰基、Co—6-烷基NR101111、OC2—6-烷基NR101111、C卜6隱烷基(CO)NR101111、OCL6-烷基(CO)NR"R11、C。.6-烷基NR，CO)R11、0(32.6-烷基NR，CO)R11、C0—6-烷基NR，CO)NR101111、0).6-烷基SR10、0。2.6-烷基SR1。、Co-6-烷基(SO)R，OC2—6-烷基(SO)R1。、0).6-烷基SO2R10、OC2—6-烷基S02R1。、C。-6-烷基(S02)NR1。1111、OC2-6-烷基(S02)NR1。1111、0).6-烷基NR，S02)R11、OC2.6-烷基NR，S02)R11、C?！?-烷基NR，S02)NR101111、OC2—6-烷基NR，S02)NR1。1111、(CO)NR101111、0(CO)NR1。1111、NR'。OR11、C。.6畫烷基NR，CO)OR11、OC2—6-烷基NR，CO)OR11、S03R"和可含有獨立選自N、O和S的一個或多個雜原子的5-7元環(huán)，其中114和116可被一個或多個A取代，和其中任何環(huán)烷基或芳基任選與可含有獨立選自C、N、O和S的一個或多個雜原子的5-7元環(huán)稠合；R5選自CN、00).6-烷基、(33.8-環(huán)烷基、d—6-烷基-C3-8-環(huán)烷基、OQ)-6-烷基-C3-8-環(huán)烷基、Q)-6-烷基芳基、OCq-6-坑基芳基、C?！?烷基雜芳基、00).6-烷基雜芳基、雜環(huán)烷基、Cw-烷基雜環(huán)烷基、OQ)-6-烷基雜環(huán)烷基和(CO)R"，其中任何環(huán)部分可被一個或多個B取代；R7選自H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、OCM-烷基、Cw烷基、Cw-卣代烷基、OQ-6-卣代烷基、Q-6-鏈烯基、0。2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、0(:2.6-炔基和C3-8-環(huán)烷基；R8和R9獨立選自H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、d-6-烷基、d-6-卣代烷基、OCw烷基、Od-6-囟代烷基、(32-6-鏈烯基、OC2-6-鏈烯基、C2—6-炔基和OC2-6-炔基，或者，其中的n大于l，相鄰碳原子上的兩個或多個RS和/或R9可能不存在，形成鏈烯基或炔基部分；R"和R"獨立選自H、羥基、氧代、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、d-6-烷基、Cw-鹵代烷基、OCw烷基、OC-6-卣代烷基、(32-6-鏈烯基、OC2一6-鏈烯基、C2一6-炔基、OC2-6陽炔基、C3-8-環(huán)烷基、(^.6-烷基-(33-8誦環(huán)烷基、OC?！?-烷基-C3-8-環(huán)烷基、芳基、Cw-烷基芳基、00).6-烷基芳基、C。-6-烷基-雜環(huán)烷基、OCw-烷基-雜環(huán)烷基、雜芳基、d-6烷基雜芳基、雜環(huán)烷基-Cw-烷基芳基和雜環(huán)烷基-d-6-烷基雜芳基，其中任何環(huán)部分任選與可含有獨立選自C、N、O和S的一個或多個雜原子的5-7元環(huán)稠合，和任何環(huán)部分任選被選自烷基、卣代基、羥基、O烷基、囟代烷基和O由代烷基的取代基取代；A選自H、輕基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代、C^-烷基、d-6-卣代烷基、Od-6烷基、Od—6-卣代烷基、C2-6-鏈烯基、0(32-6-鏈烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C;8-環(huán)烷基、d-6-烷基-C3-r環(huán)烷基、00)—6-烷基-(33.8-環(huán)烷基、芳基、Cw-烷基芳基、00).6-烷基芳基、Cw-烷基-雜環(huán)基、d—6-烷基-雜環(huán)烷基、OCo-6-烷基-雜環(huán)烷基、(CO)R10、O(CO)R1。、O(CO)OR1。、0(CNR1。)01111、d—6-烷基OR1。、002.6基OR10、d—6-烷基(CO)R10、OCw-烷基(CO)R10、C?！?畫烷基CO2R10、Od—6-烷基C02R，Cw-烷基氰基、0(32.6-烷基氰基、C。-6-烷基NR"R11、OC2-6-烷基NR1。11]1、0).6-烷基(CO)NR"R11、OCL6-烷基(CO)NR"R11、C。-6-烷基NR，CO)R11、OC2.6-烷基NR，CO)R11、C?！?-烷基NR。(CO)NR1。1111、C。-6-烷基SR1。、0。2.6-烷基SR°、Co-6畫烷基(SO)R10、OC2—6-烷基(SO)R1。、d—6-烷基S02R1Q、0(^2.6-烷基302111()、0).6-烷基(SO2)KR]0r11、OC2-6-烷基(S02)nr101111、C0—6-烷基nr，S02)r11、OC2.6-烷基NR，S02)R11、0).6-烷基NR，S02)NR"R11、OC^-烷基NR，S02)NR101111、(CO)NR101111、0(CO)NR101111、NR1001111、C0-6-烷基NR，CO)OR11、OC2-6-烷基NR，CO)OR11、S03R。和可含有獨立選自N、O和S的一個或多個雜原子的5-7元環(huán)，其中所述5-7元環(huán)任選^^皮一個或多個111()和R11取代；B選自Cq—6-烷基-C3—8-環(huán)烷基、00).6-烷基-C3-8-環(huán)烷基、Cq-6-坑基芳基、OQ)-6-烷基芳基、d-6-烷基-雜環(huán)烷基、OCo-6-烷基-雜環(huán)烷基、Cw-烷基雜芳基和OCw-烷基雜芳基，其中任何環(huán)部分被選自鹵代基、烷基、面代烷基、烷氧基、氧代、COR、C02R、S02R和CN的至少一個取代基取代；R選自H和烷基；和n選自1、2、3、4、5、6、7和8;或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、光學異構體或其組合；前提是，所述的化合物不選自5_(4_芐基-哌嗪_1_羰基)_7-曱基-2-(4-三氟曱氧基-芐基)-2,3-二氬-異吲咮-l-酮，7-甲基-5-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-l-羰基)-2-(4-三氟曱氧基-芐基)-2，3-二氫-異吲哚-l-酮，7-甲基-5-[4-(2-吡啶-4-基-乙基)哌嗪-l-羰基]-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，4-(4-[7-甲基-l-氧代-2-(4-三氟曱氧基-千基)-2,3-二氫-lH-異吲哚-5-基曱基]-哌啶-1-基甲基}-芐腈，2-千基-l-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-5-腈，7-氯-l-氧代-2-(4-三氟曱氧基-芐基)-2,3-二氫-lH-異吲哚-5-腈，7-曱基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-千基)-2,3-二氫-lH-異吲哚-5-腈，7-甲基-l-氧代-2-(4-氯-芐基)-2,3-二氬-lH-異吲哚-5-腈，1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-7-三氟甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-腈，3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-2,3-二氫-lH-異吲哚-4,6-二腈，7-碘-5-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-千基-5-甲氧基-2,3-二氬-異吲哚-l-酮，和7-氯-5-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-千基)-2,3-二氫-異吲咮-1-酮。本領域的技術人員會明白，當本發(fā)明化合物含有一個或多個手性中心時，本發(fā)明化合物可作為對映異構體或非對映異構體形式，或作為外消旋混合物存在并且被分離。本發(fā)明包括式I化合物的任何可能的對映異構體、非對映異構體、外消旋體或它們的混合物'。例如，可通過外消旋體的手性層析法分離，通過由光學活性起始原料合成或通過基于下面所述的方法的不對稱合成，制備本發(fā)明化合物的光學活性形式。本領域的技術人員也會意識到，某些本發(fā)明化合物可作為幾何異構體，例如烯烴的E和Z異構體存在。本發(fā)明包括式I化合物的任何幾何異構體。還應該理解，本發(fā)明將包括式I化合物的互變異構體。本領域的技術人員也會理解，某些本發(fā)明化合物可以溶劑化，例如水合以及非溶劑化形式存在。還應該理解，本發(fā)明包括式I化合物的所有這類溶劑化形式。式I化合物的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。一般地，采用本領域熟知的標準程序，例如，通過使充分堿性的化合物，例如烷基胺與適用的酸，例如，HC1或乙酸反應，生成生理學上可接受的陰離子，得到本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽。也可通過在含水介質中，用一當量的堿金屬或堿土金屬氫氧化物或醇鹽(例如乙醇鹽或曱醇鹽)或適用的堿性有機胺(例如膽堿或葡曱胺)處理具有適當酸性質子，例如羧酸或酚的本發(fā)明化合物，隨后經(jīng)常規(guī)純化技術，制備相應的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如4丐)鹽。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物可被轉化為它的藥學上可接受的鹽或溶劑合物，尤其是，酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氪溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。在本發(fā)明的具體實施方案中，RS選自雜環(huán)烷基和Cw-烷基雜環(huán)烷基。在本發(fā)明的具體實施方案中，B選自Co-6-烷基芳基、Cw-烷基雜芳基和0)-6-烷基雜環(huán)烷基。本發(fā)明的特殊實例包括下表所示的化合物、它們的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物及其光學異構體。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>藥用組合物本發(fā)明的化合物可配制成常規(guī)的藥用組合物，它包含與藥學上可接受的載體或賦形劑混合的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。藥學上可接受的載體可為固體或液體。固體形式制劑包括，但不限于，散劑、片劑、可分散顆粒劑、膠嚢劑、扁嚢劑和栓劑。固體載體可為一種或多種物質，它們可起到稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑的作用。固體載體也可為膠嚢化材料。散劑中，載體是細分散的固體，它與細分散的本發(fā)明化合物或活性組分混合。片劑中，活性組分與具有需要的粘合性質的載體以適當?shù)谋壤旌喜褐瞥伤枰男螤詈痛笮?。為制備栓劑組合物，首先熔化低熔點蠟，例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物，再通過，例如攪拌，使活性成分分散于其中。再將已熔化的均勻混合物注入適當大小的模具，使之冷卻并固化。適用的載體包括，但不限于，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語組合物也被打算包括具有作為載體提供的膠嚢的包嚢化材料的活性組分的制劑，其中的活性組分(具有或不具有其它載體^皮這樣與其結合的載體所包圍。同樣地，包括扁嚢劑(cachets)。片劑、散劑、扁嚢劑和膠嚢可用作適于口服的固體劑型。液體形式組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如，活性化合物的無菌水或丙二醇水溶液可為適于胃腸外給藥的液體制劑。液體組合物也可被配制成于聚乙二醇水溶液中的溶液。可通過使活性組分溶解于水中，并在需要時加入適當?shù)闹珓⒊C味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，制備口服含水溶液劑?？赏ㄟ^使細分過的活性組分分散于與粘性原料，例如，天然合成樹膠、樹脂、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉和藥用制劑領域所知的其它懸浮劑一起的水中，制備口服的含水混懸劑?？诜氖纠越M合物可含有一種或多種著色劑、甜p木劑、鄭^木劑和/或防腐劑。取決于給藥方式，藥用組合物將包含約0.05%重量(重量百分比)-約99%重量，更特別地，約0.10%重量-50%重量的本發(fā)明化合物，所有的重量百分比都基于組合物的總重量計算。采用已知的標準，包括年齡、重量和個體患者的響應，本領域的普通技術人員可確定本發(fā)明實施的治療有效量，并在被治療或被預防的疾病的上下文中予以說明。醫(yī)學用途我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出作為藥物，尤其是作為代謝型谷氨酸受體的調節(jié)劑的活性。更特別地，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出作為mGluR2受體的增效劑的活性，因此用于治療，尤其是動物的谷氨酸功能障礙相關神經(jīng)病學和精神病學疾病的治療。更具體地說，神經(jīng)病學和精神病學疾病包括，j旦不限于以下疾病，例如，心臟旁路手術和移植后引起的大腦缺損、中風、腦缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭創(chuàng)傷、圍產(chǎn)期缺氧、心臟停博、低血糖的神經(jīng)元損傷、癡呆(包括AIDS誘發(fā)的癡呆)、早老性癡呆、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、目艮損傷、視網(wǎng)膜病、認知障礙、自發(fā)的和藥物誘導的帕金森氏病、肌肉痙攣和與肌肉痙攣有關的疾病包括震顫、癲癇、驚厥、繼發(fā)于延長的癲癇持續(xù)狀態(tài)的大腦缺損、偏頭痛(包括偏頭痛性頭痛)、尿失禁、物質耐受、物質戒斷癥(包括，物質例如鴉片、尼古丁、煙草制品、酒精、苯并二氮雜草、可卡因、鎮(zhèn)靜藥、催眠藥等)、精神病、精神分裂癥、焦慮癥(包括廣泛性焦慮癥、驚恐癥、社交恐懼癥、強迫癥和創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD))、心境障礙(包括抑郁癥、躁狂癥、注意力缺乏)、生理節(jié)奏障礙(包括飛行時差反應和換班工作綜合征)、三叉神經(jīng)痛、聽力喪失、耳鳴、眼睛黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛(包括急性和慢性疼痛狀態(tài)、劇烈疼痛、難治療的疼痛、神經(jīng)病性疼痛、炎性疼痛和創(chuàng)傷后疼痛)、遲發(fā)性運動障礙、睡眠障礙(包括發(fā)作性睡眠)、注意力缺乏/功能亢進障礙和行為障礙。因此，本發(fā)明提供根據(jù)式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療上述任何病癥的藥物中的用途。此外，本發(fā)明提供治療患有上述任何病癥的受治療者的方法，從而給予需要這樣治療的患者有效量的根據(jù)式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。如上文所述那樣，本發(fā)明也提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在治療中的用途。在本申請的上下文中，術語"治療"也包括"預防"，除非另有相反的說明。術語"治療的"和"治療地"應被相應的解釋。本發(fā)明上下文中的術語"治療"進一步包括給予有效量的本發(fā)明化合物，以減輕急性或慢性的已存在的疾病狀態(tài)，或減輕復發(fā)疾病。該定義也包括為預防復發(fā)疾病的預防性治療和對慢性病癥的持續(xù)治療。在溫血動物，例如人的治療用途中，可通過任何途徑，包括經(jīng)口、肌內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)，和通過注射到關節(jié)中，以常規(guī)藥用組合物的形式給予本發(fā)明的化合物。在本發(fā)明的特定實施方案中，給藥途徑是經(jīng)口、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)。劑量將取決于給藥途徑、疾病的嚴重性、年齡和患者的體重和確定特定患者的各劑量方案和劑量水平的主治醫(yī)師通常考慮的其它因素。如上所述那樣，可以以適于口服的形式，例如以片劑、錠劑、硬和軟膠嚢、含水溶液劑、油狀溶液劑、乳劑和混懸劑的形式，提供或傳遞本文所述的化合物。作為選擇，所述化合物可^L配制為局部I合藥，例如，作為霜劑、軟膏劑、凝膠劑、噴霧劑或含水溶液劑、油狀溶液劑、乳劑或混懸劑。也可提供呈適于經(jīng)鼻給藥的形式，例如，作為鼻噴霧劑、滴鼻劑或干散劑的本文所述的化合物?？梢运▌┬问綄﹃幍阑蛑蹦c給予所述化合物。也可經(jīng)胃腸外，例如，經(jīng)靜脈內(nèi)、膀胱內(nèi)(intravesicular)、皮下或肌內(nèi)注射或輸液給予本文所述的化合物。可經(jīng)吸入(例如，作為細分散的粉末)給予所述化合物。也可經(jīng)透皮或舌下給予所述化合物。除了它們在治療藥物方面的用途之外，式I化合物或其鹽還在體外和體內(nèi)試驗系統(tǒng)的開發(fā)和標準化方面用作藥理學工具，用于在作為新治療劑研究的一部分的實驗室動物中評價mGluR相關活性的抑制劑的作用。這類動物包括，例如，貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠。制備方法本發(fā)明的化合物可通過各種合成方法制備。制備給定化合物的特定方法的選擇在本領域技術人員的能力范圍內(nèi)。因此，特定結構特征和/或取代基的選擇可能影響選擇一種方法，而不選另一種方法。在這些總的指導方針下，可采用下列方法制備本發(fā)明化合物的示例性亞組。除非另有說明，下列流程和方法中所述的變量與上式I所給出的那些變量的定義相同。在一種方法中，例如，在式R乂CRSCR、NH2的胺的存在下，使式Ia化合物環(huán)化式Ib化合物再與含有R5的適用試劑交叉偶聯(lián)，得到根據(jù)式Ic的化合物得到式Ib化合物:在本方法的一個實施方案中，如下列流程1中所示合成5-取代的-7-甲基異吲哚酮。在Sandmeyer反應條件下，4-渙-2,6-二曱基苯胺被轉化為相應的腈。腈再被逐步水解為酸。通過堿性水解可得到酰胺。酰胺再被亞硝基硫酸重氮化和水解，得到苯曱酸，隨后用標準條件將其保護為甲酯。用苯曱酰過氧化物作為自由基引發(fā)劑，千基的甲基被N-溴代琥珀酰亞胺單溴化。在堿例如碳酸鉀的存在下，該生成物中間體被合適的胺環(huán)化為異p引咪酮。最終，采用典型的Buchwald、Suzuki或Stille交叉偶聯(lián)反應條件和試劑，將取代基R5引入到異吲咪酮的C5上。流程1:(a)NaCN、CuCN、HC1;(b)NaOH;(c)亞硝基硫酸；(d)Mel、K2C03;(e)NBS、(PhC02)2;(f)RlCH2NH2、K2C03;(g)R5H、BINAP、PdCl2(dppf)、NaOtBu或R5B(OH)2、PdCl2(dppf)、K2C03或R5SnBu3、Pd(PPh3)4在該方法的另一個實施方案中，如下列流程2中所示合成5-取代-7-氯代異吲哚酮。用N-氯代琥珀酰亞胺和鈀催化劑在酸的鄰位氯化4-溴-2-曱基苯曱酸。在類似于以上所述(流程l)方法中，該酸再被酯化、溴化和環(huán)化，得到異吲咮酮中間體。類似地引入取代基R5。流程2:(a)NCS,M(OAc^;(b>Mel,KjCO;j;問NBS,(PhCOj)::(d)R1GH,NHS,K2CO，(e)r5h,BINAP,Pdcyopp(),NaOIBu或rs日(0H):,PdClj(dppf),KjCO,或R6SnBU3,Pd(PPh^在本方法的又一個實施方案中，可如以下流程3中所示制備在C5上被酰胺取代的異吲咮酮。因此，在鈀催化劑的存在下，用氰化鋅將適當取代的5-溴代異p引咮酮轉化為相應的腈。再在^f威性條件下，將腈水解，得到苯甲酸，再用本領域熟知的方法使其與各種胺偶合，得到最終化合物。流程3:o(a)Zn(CN》2,Pd(PPh3》,；(b>NaOH;(勁RR'NH,EDCI在另一個實施方案中，可采用如上所述的方法制備氨基-炔丙基和氨基-烷基異吲哚酮。因此，首先如流程4中所示，使合適的5-溴代異吲哚酮與各種炔丙基胺經(jīng)歷Sonogashira偶合條件。然后可用常規(guī)方法使得到的炔烴氫化，得到氨基-烷基取代的產(chǎn)物。在流程4中，R和R，對應于如在本文對R"和R11定義的取代基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(a〉RR'NCH2CCH,Cul,Pd(PPh3),,Et3N;(b〉H2,Pd(C)根據(jù)本發(fā)明的另一個方法，釆用某些前述合成方法制備帶有N-炔丙基型取代基的化合物。因此，在炔丙基胺的存在下，式Ia化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>;波環(huán)化為式Id化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>式Id化合物與含有R1的試劑偶合，得到式Ie化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>RW尤選為芳基。然后使式Ie化合物與含有RS的試劑交聯(lián)偶合，由此得到式If化合物該方法的一個實施方案示于以下流程5中。用標準Sonogashim偶合條件使末端炔烴與各種芳基偶合。最后如流程5中所示，采用典型的Buchwald、Suzuki或Stille交聯(lián)偶合反應條件在C5上引入取代基R5。流程5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(a)炔丙基胺，I^COa:(b)Arl,Cul,Pd(PPh山,Et;3N:(c)R5H,BINAP,PdCI2(dppf),NaO但u或R5B(OH)2,PdCl2(dppf),KjCC^或R5SnBua,Pd(PPh3)4本發(fā)明的另一個方法包括制備在異吲哚酮芳環(huán)上未取代的式I化合物。該亞組化合物可如流程6中所示直接制備。因此，在酸性條件下，例如用錫還原苯鄰二甲酰亞胺，得到異二氬吲哚酮。將該中間體在堿性條件下用各種親電子試劑烷基化，得到所需的終產(chǎn)物。在流程6中，X可以是任何合適的離去基團，例如鹵代，如溴代和碘代；及甲苯磺酸基(tosylate)。流程6:a)Sn'HCI,AcOH;(b〉R1(CR8R9》nX,Cs2C03,18-冠-6前述方法的許多變量和其上的添加物出現(xiàn)在隨后的實施例中。因此，本領域的普通技術人員會意識到，可按照或采用本文公開的一種或多種方法，制備本發(fā)明化合物。通過旨在詳述本發(fā)明的幾個實施方案的下列實施例，進一步說明本發(fā)明。這些實施例既不打算，也不能將它們解釋為限制本發(fā)明的范圍。應該明確，可用不同于本文具體敘述的那樣實現(xiàn)本發(fā)明。根據(jù)本文所述，本發(fā)明的大量的修飾和變化是可能的，因而它們都在本發(fā)明的范圍內(nèi)通用方法所有原料可經(jīng)商業(yè)途徑得到或在文獻中更有敘述。除非另有說明，在作為溶劑的氘化氯仿中，采用TMS或殘余溶劑信號作為對照，！H和"CNMR譜被紀錄于各在^NMR的300、400和400MHz下運行的Bruker300、BrukerDPX400或Vanan+400分光計上。凈艮告的所有化學位移用5刻度上的ppm表示，信號的細微峰裂數(shù)也出現(xiàn)在紀錄中(s:單峰，brs:寬單峰，d:雙峰，t:三峰，q:四峰，m:多重峰).按照質譜檢測的在線分析的液體色譜分離紀錄于由Alliance2795(LC)和ZQ單一四極質鐠儀組成的WatersLCMS上。該質譜儀裝有以正和/或負離子模式運行的電噴霧離子源。離子噴霧電壓為士3kV,在0.8s掃描時間時，質譜儀一皮從m/zl00至700掃描。對柱，運用X-TerraMS,Waters,C8,2.1x50mm，3.5mm，線性梯度為10mM乙酸銨(水溶液)中或0.1%TFA(水溶液)中的5%-100%乙腈。制備反相色譜法于帶二極管陣列檢測器的Gilson自動制備型HPLC上運行，釆用XTerraMSC8,19x300mm,7mm作為柱。經(jīng)涂布有1、2或4mm涂布層玻璃片的旋轉硅膠/石膏(Merck，帶硫酸4丐的60PF-254)上進行。也采用ChemElut萃取柱(Varian,Cat#1219-8002)、MegaBE-SI(BondElutSilica)SPE柱(Varian,Cat#12256018;12256026;12256034)或通過在裝填硅膠的玻璃柱中快速層析法，純化產(chǎn)物。在于2450MHz產(chǎn)生連續(xù)輻射的Smith合成器單一模式微波室中進行微波加熱(個人化學(PersonalChemistry)AB，Uppsala,Sweden)?？刹捎冕槍δ芑钚缘臉藴试囼灧治霰景l(fā)明化合物的藥理學性質。例如，谷氨酸受體試驗的實例如Aramori等，1992,Neuron,8:757;Tanabe等，1992，Neuron,8:169;Miller等，1995,J.Neuroscience,15:6103;Balazs,等，1997,J.Neurochemistry,1997,69:151中所述的那樣，為本領域所熟知。這些出版物中所述的方法通過引用結合于本文中。便利地，可通過測量細胞內(nèi)鈣、表達mGluR2的細胞中的[Ca21的移動的試驗，研究本發(fā)明化合物。用熒光成像板式讀數(shù)器(FLIPR)分析法，經(jīng)鈣移動檢測mGluR2變構活化劑。采用稠合到混棲的嵌合蛋白Gaqi5的、表達包含人mGluR2細胞外結構域和跨膜域和人鈣受體細胞內(nèi)結構域的嵌合mGluR2/CaR構成物的克隆HEK293細胞系。該構成物纟皮激動劑或變構活化劑活化，導致刺激PLC途徑和經(jīng)FLIPR分析測量的后繼的細胞內(nèi)Ca^移動。在分析前24小時，細胞受胰蛋白酶作用并以100,000個細胞/孔被平鋪于有黑色邊、透明底、膠原I涂布的、96-孔培養(yǎng)板中的DMEM中。于37。C、5。/。C02下，培養(yǎng)該培養(yǎng)板。室溫下，用6(iMFluo-3乙酸基甲酯(分子探針，EugeneOregon)載荷細胞60分鐘。在含有補充有1.0mg/mlD-葡萄糖和1.0mg/mlBSA流分IV(pH7.4)的126mMNaCl、5mMKC1、1mMMgCl2、1mMCaCl2、20mMHepes、0.06mMDCG-IV(II組mGluR選擇性激動劑)的緩沖溶液中，進行所有試驗。采用0.8W激光裝置和0.4秒CCD相機快門速度進行FLIPR實驗。細胞外fluo-3被洗去，細胞被保持在160jiL緩沖液中并平鋪于FLIPR中。在用FLIPR紀錄基準熒光讀數(shù)10秒鐘后，加入測試化合物(O.Ol)liM,—式兩份)。再過75秒鐘，再紀錄熒光信號，此時第二次加入DCG-IV(0.2iliM)，再過65秒鐘，紀錄焚光信號。熒光信號被測量為在樣品期間的響應的峰高度。用AssayExplorer分析數(shù)據(jù)和用四參數(shù)對數(shù)方程計算ECso和Emax值(相對于最大DCG-IV作用)。A[35S]-GTPyS結合試驗被用來從功能上檢驗mGluR2受體活化。用制備于穩(wěn)定表達人mGluR2的CHO細胞的膜，采用[35S]-GTPyS結合試驗，測定化合物的變構活化劑對人mGluR2受體的活性。該試驗基于激動劑結合于G-蛋白偶合的受體，以刺激G-蛋白的GDP-GTP交換的原理。既然["S]-GTPyS是不可水解的GTP類似物，因此，它能被用來提供GDP-GTP交換和受體活化的指標。因此，GTPyS結合試驗提供受體活化的定量測定。膜由被人mGluR2穩(wěn)定轉染的CHO細胞制備。室溫下，在加入1谷氨酸前，用測試化合物(3nM-300inM)培養(yǎng)膜(30貼蛋白)15分鐘，并于30。c在含有30GDP和0.1nM[35S]-GTPyS(1250Ci/mmol)的500|nL試驗緩沖液(20mMHEPES,100mMNaCl，10mMMgCl2)中培養(yǎng)30分鐘。在2mL聚丙烯96-孔培養(yǎng)板中進行三次重復反應。用Packard96-孔采集器和Unifilter-96、GF/B過濾器微量培養(yǎng)板，經(jīng)真空過濾終止反應。用4x1.5mL冰冷的洗滌緩沖液(10mM磷酸鈉緩沖液，pH7.4)洗滌過濾器培養(yǎng)板。干燥過濾器培養(yǎng)板，向各孔加入35|uL閃爍液體(Microscint20)。通過用PackardTopCount計算培養(yǎng)板，確定放射性界限的量。用GraphPadPrism分析數(shù)據(jù)，用非線性回歸計算EC5。和Emax值(相對于最大谷氨酸作用)。一般說來，在本文所述的試驗中，在濃度(或ECso值)小于10pM時，本發(fā)明的化合物是有活性的。例如，實施例8.3、10.4、11和13.7分別具有75、230、84和28nM的EC5o值。實施例l:4,4-二氟環(huán)己烷曱酰胺將4,4-二氟環(huán)己烷羧酸乙基酯(2500mg,13mmol)在氫氧化銨(28%,50ml)中的懸浮液于60°C攪拌過夜。除去溶劑后，用水洗滌殘留物。獲得為產(chǎn)物的沉淀物(白色固體，800mg)。！11>^11(300目2,CDC13):S5.31-5.45(br,2H),2.02-2.27(m,3H),1.92-2.02(m,2H),1.72-1.87(m,4H)。用INHC1將母液酸化至pH<l。用EtOAc提取該化合物。有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。獲得4,4-二氟環(huán)己烷羧酸，為1200mg白色固體，其可通過以下方法進一步轉化為4,4-二氟環(huán)己烷曱酰胺。于-70。C，向4,4-二氟環(huán)己烷羧酸(l,35g,8.22mmol)的THF(50ml)溶液中加入4-曱基嗎啉(831mg,8.22mmol)，接著加入氯代碳酸異丁基酯(isobutylchloridocarbonate)(1140mg，8.22mmol)。10分鐘后，加入氫氧化銨(28%,10ml)。使得到的混合物溫熱至0。C。除去所有溶劑后，殘留物用水、己烷洗滌，得到1.06g白色固體，其為4,4-二氟環(huán)己烷甲酰胺?？偸章蕿?2%。實施例2:[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]胺在氮氣氛下，將4,4-二氟環(huán)己烷甲酰胺(l.32g,8.10mmol)在硼氫化鋰(lM,30ml)溶液中攪拌過夜。然后，將反應混合物回流4小時。冷卻至室溫后，將其緩慢傾入冰水中。過濾后，產(chǎn)物用二氯曱烷從濾液中提取。合并的有機層用水、鹽水洗涂，經(jīng)無水硫酸鈉千燥，過濾并濃縮，得到934mg無色油狀物(82%).S2.53(d,2H),1.98-2.09(m:2H),1.73-1.82(m,6H),1.17-1.29(m,3H)。實施例3:4-氟代環(huán)己烷羧酸叔丁基酯于0°C,向4-羥基環(huán)己烷羧酸叔丁基酯(1500mg,7.45mmol)的二氯曱烷(無水，20ml)溶液中加入DAST(1571mg,22.4mmol)。將得到的混合物于0。C攪拌3小時。該混合物用二氯甲烷稀釋，用石灰酸氫鈉猝滅。分離有機層，水相用EtOAc提取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。純化產(chǎn)物(快速層析，10-20%EtOAc/己烷),得到210mg黃色油狀物(25%)。！HNMR(300MHz,CDC13):S5.60-5.80(m,IH)，4.99-5.09(m,2H),4.73(d，2H),3.34(br,2H)，2.29-2.32(m,2H),1.44-1.46(m,9H)。實施例4:5-溴-7-氯-2-[(4,4-二氟環(huán)己基)曱基]異二氫吲哚-l-酮于95°C,將4-溴-2-溴代甲基-6-氯代苯甲酸甲基酯(3.5g,9.35mmol)、(4,4-二氟環(huán)己基)曱基胺(1.7g,11.39mmol)和K2C03(3.15g,22.78mmol)在甲苯(10mL)中攪拌12小時。使反應物分配于乙酸乙酯和水之間，有機層用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2S04干燥。減壓除去溶劑，產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化(10-25。/oEtOAc/己烷)，得到標題化合物，為黃色泡沫物(2.2g,45%),THNMR(300MHz,CDC13):7.58(s,IH),7.50(s,IH),4.36(s，2H)，3.48(d,2H)，2.10-2.14(m,2H),1.64-1.82(m,5H),1.35-1.447(m,2H)實施例5:7-氯-2-[(4,4-二氟環(huán)己基)曱基]-l-氧代異二氫吲哚-5-腈在氬氣下，將5-溴-7-氯-2-[(4,4-二氟環(huán)己基)曱基]異二氫吲哚-1-酮(U4g,3.01mmol)在DMF(10mL)中攪拌，加入Zn(CN)2(389mg,3.31mmol)和Pd(PPh3)4(347mg,0.3mmol)。于80°C將該反應物攪拌1.5小時。使反應物分配于乙酸乙酯和水之間，有機層用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2S04干燥。減壓除去溶劑，產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化(40。/。EtOAc/己烷)，得到標題化合物，為黃色泡沫物(60mg,80%)。^NMR(300MHz,CDC13):7.72(s,1H),7.65(s,1H),4.45(s,2H),3.53(d，2H),2.11-2.15(m,2H),1.66-1.91(m,5H),1.41-1.50(m，2H)實施例6:7-氯-5-[5-(氯代曱基)-l,2,4-嗯二唑-3-基]-2-[(4,4-二氟-環(huán)己基)曱基]異二氫吲哚-l-酮向7-氯-N-羥基-l-氧代-2-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-2,3-二氫-lH-異吲哚-5-甲脒(450mg,1.26mmol)的乙腈(IOml)溶液中加入氯代乙酰氯(170mg,1.51mmol),接著加入K2C03(260mg,1.89mmol)。將該混合物攪拌過夜。用EtOAc(20ml)稀釋后，將其用水、鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到黃色泡沫物。于140。C將該泡沫物在DMF(2ml)中攪拌3小時。冷卻至室溫后，將其用水(5ml)稀釋，產(chǎn)物用EtOAc提取。有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化(40-60。/。EtOAc在己烷中)，得到標題化合物，為白色固體實施例7.1:7-氯-N-羥基-l-氧代-2-(4-三氟甲氧基-千基)-2,3-二氫-1H-異叼l味-5-甲脒(carboxamidme)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>向7-氯-1-氧代-2-[4-(三氟甲氧基)芐基]異二氫吲哚-5-腈(500mg,1.36mmol)在乙醇(2ml)的懸浮液中加入8-輕基?？?495mg,3.41mmol)，接著加入羥胺鹽酸鹽(199mg,2.86mmol)的水(lml)溶液和碳酸鈉(230mg,2.2mmol)的7K(lml)溶液。將得到的混合物回流4小時。除去溶劑后，使殘留物經(jīng)快速層析。純化產(chǎn)物(20y。EtOAc/己烷-2。/c)氨在MeOH/EtOAc中)，得到500mg淺綠色泡沫物(90%)。！HNMR(300固z,CDC13):510.04(s,1H)7.48-7.61(m，2H),7.28-7.36(m,2H),7.17-7.21(m,2H)，6.04(br,1H),4.77(s,2H),4.22(s,2H)。以類似方式制得以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>向4-羥基哌啶(9.9mg,0.098mmo1)、7-氯-5-氯代甲基-[l,2,4]嚼二唑-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-千基)-2,3-二氫-異吲咮-1-酮(30mg,0.065mmol)和碳酸鉀(27mg,0.195mmol)的混合物中加入乙腈(3.0mL)。將該混合物于室溫下攪拌過夜。加入水(2.0mL)，產(chǎn)物用乙酸乙酯提取。有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。柱層析提供標題化合物，為黃色油狀物，16.7mg(49%)。HNMR(300MHz,CDC13):S8.20(s,1H),8.04(s,1H),7.38-7.41(m,2H),7.20-7.23(m,2H),4.82(s2H),4.34(s,2H)，3.95(s,2H),3.75(br,1H)，2.90-2.93(m,2H),2.42-2.50(m,2H),1.94-1.99(m,2H),1.64-1.74(m，3H)<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>甲基)-哌啶-l-羧酸叔丁基酯向驅氣(氬氣)的4-亞甲基-哌啶-l-羧酸叔丁基酯(727mg,3.68mmol)中加入9-BBN(11.32mL,5.66mmo1)。將該混合物于60°C攪拌2小時。冷卻至室溫后，將該溶液加入到5-溴-7-曱基-2-環(huán)丙基甲基-2,3-二氬-異吲哚曙l-酮(794mg,2.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(115mg,0.142mmo1)、DMF(25mL)、碳酸鉀(U7g,8.49mmol)和水(2.5mL)中。將該混合物于75。C攪拌1.5小時。然后將該混合物冷卻至室溫并傾入水(3mL)中。產(chǎn)物用乙酸乙酯提取。合并的有機層用水洗滌3次，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。柱層析(30%乙酸乙酯/己烷)提供標題化合物，為淺黃色油狀物(777mg,53%)。HNMR(300MHz,CDC13):S7.01(s，1H),6.94(s,1H),4.39(s,2H),3.42(d,2H),2.68(s,3H),2.57(s，2H),2.54(d，2H),1.70-1.62(m，4H),1.43(s,9H),1.09(d,1H),1.01(m,1H),0.56-0.5(m,2H),0.31-0.29(m,2H)。以類似方式制得以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>使4-[7-曱基-l-氧代-2-環(huán)丙基甲基-2,3-二氫-lH-異吲哚-5-基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯(777mg,1.95mmol)溶于曱酸(10mL),于室溫下攪拌0.5小時。減壓除去甲酸，產(chǎn)物用NaHC03中和，用CH2Cl2提取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2S04干燥，過濾并濃縮，得到標題化合物(578mg,99%)，為棕色油狀物。HNMR(300MHz,CDC13):S7.02(s,1H),6.95(s，1H),4.40(s,2H)，3.43(d,2H),3.07-3.03(d,2H),2.69(s，3H),2.56-2.38(m,4H)，2.38(brs,1H),1.64-1.61(m,4H),1.19-1.15(m，2H),1.02(m,1H),0.57-0.53(m,2H),0.34-0.30(m,2H)。以類似方式制得以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>實施例11.2-環(huán)丙基曱基-5-[l-(2-氟代爺基)-哌啶-4-基曱基]-7-甲基-2,3-二氫-異吲咪-1-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>向2-氟代節(jié)基溴(47HL,0.377mmo1)、7-曱基-5-哌啶-4-基曱基-2-環(huán)己基丙基-2,3-二氫-異p引咮-l-酮(75mg,0.251mmol)和碳酸鉀(104mg:0.753mmol)的混合物中加入乙腈(3.0mL)。將該混合物于80°C攪拌4小時。加入l滴叔丁醇鈉(200mg),于80。C繼續(xù)攪拌過夜。使該混合物冷卻至室溫，加入水(2.0mL)，產(chǎn)物用乙酸乙酯提取。有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。柱層析提供標題化合物，為黃色油狀物(6.6mg,6%)。'HNMR(300固z,CDC13):57.38(m,1H),7.23-7.13(m,1H),7.11-7.00(m,3H),6.96(s,1H),4.41(s,2H),3.61(s,2H),3.46-3.44(d,2H),2.95-2.92(d,2H),2.70(s,3H),2.59-2.57(d,2H),2.01-1.98(t，2H),1.65-1.61(m,3H),1.38-1.27(m,2H),1.04(m,1H),0.60-0.55(m,2H),0.36-0.32(m,2H)。實施例12.1:2-環(huán)己基甲基-7-甲基-5-(l-嘧夂-2-基甲基-哌咬-4-基曱基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮向2-氯代甲基嘧啶(32mg,0.247mmo1)、2-環(huán)己基甲基-7-甲基-5畫哌啶-4-基曱基-2,3-二氫-異吲咮-1-酮(56mg,0.164mmol)和碳酸銫(160mg,0.492mmol)的混合物中加入乙腈(3.0mL)。將該混合物于室溫下攪拌過夜。加入水(2.0mL)，產(chǎn)物用乙酸乙酯提取。有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。柱層析提供標題化合物，為黃色油狀物(48mg,69%)。&NMR(300MHz,CDC13):S8.76-8.72(d,2H),7.18(t,1H),6.99(s,1H),6.95(s,1H),4.30(s，2H),3.78(s,2H),3.40-3.37(d,2H),2.97-2.93(d,2H),2.70(s,3H),2.58-2.56(d,2H),2.10-2.05(t,2H)1.71-1.42(m,10H),1.26-1.13(m,4H),1.09-0.98(m，2H)。以類似方式制得以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>二氫-異吲哚-l-酮狀物NMR7.28-7.22(m,1H),7.11-7.08(m,2H),6.94-6.91(m,2H),6.83-6.81(d，1H),6.79-6.71(d,2H),4.38(s,2H),3.86-3.83(m,5H),3.52(s,2H),3.44-3.42(d,2H),2.98-2.94(d,2H),2.70(s,3H),2.06-1.99(t,2H),1.85-1.82(m,3H),1.46-1.42(m,2H),1.03(m,1H),0.59-0.56(m,2H),0.35-0.31(m,2H)實施例14:2-環(huán)丙基曱基-5-碘-7-甲基-2,3-二氫-異p引咮-l-酮向5-溴-7-曱基-2-環(huán)丙基甲基-2,3-二氬-異p引咮-l-酮(1.0g,3.56mmol)的丁醇(10ml)溶液中加入(lR,2R)-N,N，-二甲基環(huán)己烷-l,2國二胺(204mg,1.42mmo1)、石典化亞銅(I)(140mg,0.714mmol)和捵化鈉(1.08g,14.3mmo1)。將得到的混合物于120°C攪拌過夜。冷卻后，該混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。柱層析(30Q/c)EtOAc/己烷)提供標題化合物(1.07g,920/。)，為無色固體。HNMR(300MHz,CDC13):S7.65(s,1H),7.59(s,1H)，4.42(s,2H),3.46-3.44(d,2H),2.70(s，3H),1.04-1.02(m,1H),0.61-0.57(m,2H),0.34-0.31(m,2H)實施例15:5-(l-千基-吡咯烷-3-基氨基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-千基)-2,3-二氫-異吲哚小酮使3-氨基-l-千基-吡咯烷(57mg,0.325mmo1)、5-溴-7-甲基-2-(4-三氟曱氧基千基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮(100mg,0.25mmol)、NaC^Bu(168mg,1.75mmol)、BINAP(16mg,0.025mmol)和Pd2(dba)3(23mg，0.025mmol)溶于無水甲苯(5mL)。將該混合物浸于110°C油浴中。18小時后，冷卻反應物并傾入水中，用乙酸乙酯提取。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮。經(jīng)柱層析(50。/。EtOAc/己烷)純化該化合物，得到標題化合物，為黃色膠狀物(87mg,70。/。)。HNMR(300MHz,CDC13):57.24-7.34(m,7H),7.18(d,2H),6.34(d,2H),4.72(s,2H),4.33(d,1H),4.12(s,2H),4.04(m,1H),3.64(較低的(collapsed)dd,2H),2.75-2.83(m,2H)，2.66(s,3H),2.58(dd，1H),2.45(ddd,1H),2.32-2.42(m,1H),1.67-1.70(m,1H)。實施例16.1:7-甲基-5-[5-(4-甲基-哌溱-l-基甲基)-吡啶-3-基]-2-(4-三氟甲氧基千基)-2,3-二氫-異p引咮-l-酮使曱磺酸5-[7-甲基-l-氧代-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-2,3-二氫-1&異吲哚-5-基]-吡啶-3-基曱基酯(36mg,0.071mmol)溶于THF(5mL)。加入N-甲基哌溱(24uL,0.213mmo1),將該混合物于50°C攪拌18小時。冷卻該混合物，用水稀釋，用乙酸乙酯提取。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。柱層析(5。/。2MNH3inMeOH/CH2Cl2)提供標題化合物(24mg，67。/。)，為黃色油狀物。]HNMR(300MHz,CDC13):58.73(s,1H),8.56(s，1H),7.86(s,1H),7.42(d,2H),7.37(d,2H),7.19(d，2H),4.82(s,2H),4.32(s,2H),3.60(s,2H),2.85(s,3H),2.52-2.42(brs,8H),2.30(s,3H)。以類似方式制得以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>物<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>實施例18.1:4-(4-[7-氯-l-氧代-2-(4-三氟甲氧基-千基)-2,3-二氬-lH-異吲哚-5-基甲基]-哌嗪-l-曱基}-煙腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>使4-(哌嗪-l-基甲基)千腈(30mg,0.094mmol)溶于二氯曱烷(2.0mL)，加入7-氯-l-氧代-2-(4-三氟甲氧基-千基)-2,3-二氬-lH-異p引咮-5-甲醛(carbaldehyde)(20.0mg,0.054mmo1)。將該混合物攪拌10分鐘，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(16.1mg，0.076mmo1)，將該反應物攪拌過夜。然后用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氬鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。柱層析(20。/。MeOH/EtOAc)提供標題化合物，為黃色油狀物(17.9mg,32%)。^NMR(300MHz,CDC13):S7.60-7.63(m,2H),7.34-7.47(m,5H),7.27-7.28(m,1H),7.18-7.21(m,2H),4.78(m,2H),4.24(s,2H),3.55-3.57(m,4H),2.48-2.53(m,8H)。以類似方式制得以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>實施例19:7-氯-2-環(huán)丙基甲基-l-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-5-腈在氬氣下，將5-溴-7-氯-2-環(huán)丙基甲基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮(360mg,1.20mmol)在DMF(15mL)中攪拌，加入Zn(CN)2(154mg,1.32mmol)和Pd(PPh3)4(139mg,0.12mmo1)。于80。C攪拌反應物1.5小時。使反應物分配于乙酸乙酯和水之間，有機層用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2S04干燥。減壓除去溶劑，產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化(40%EtOAc/己烷),得到黃色固體(142.6mg,82%)。NMR(300畫z,CDC13):57.53(s,2H),7.36(d,2H),7.22(s,2H),4.80(s,2H),4.30(s,2H),2.81(s,3H)。實施例20:7-三氟甲基-5-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-2,3-二氫-異p引味-l-酮OCF.將7-三氟曱基-5-溴-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-2,3-二氫-異吲咮-1-酮(0.060g,0.15mmol)和30%甲醇鈉-甲醇(0.21mL)在曱醇(4mL)中的混合物于100。C攪拌l小時。后處理并經(jīng)硅膠柱層析，用30%乙酸乙酉旨/己烷洗脫，得到7-三氟曱基-5-曱氧基-2-(4-三氟甲氧基-千基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(0.043g,70%)。^NMR(300MHz,CDC13):$(ppm)3.88(s，3H),4.25(s,2H),4.76(s,2H)，7.02(s，1H),7.17(d,2H),7.28(s,1H),7.37(d,2H)。實施例21:5,7-二甲氧基-2-(4-三氟曱氧基-千基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮在氮氣氛下，向在苯中的4-溴-5,7-二甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-千基)-2，3-二氫-異吲咮-1-酮(0.200g,0.45mmol)加入2,2，-偶氮雙(2-曱基丙腈)AIBN(5.0mg)，接著加入氬化三丁基錫(0.238mL,0.9mmol)。將得到的混合物在油浴中回流2小時。通過GC-MS監(jiān)測反應直至起始原料消失。使反應混合物冷卻至室溫，與氟化鉀(200mg)—起攪拌45分鐘。過濾固體并濃縮濾液。用柱層析(通常40%乙酸乙酉旨/己烷)純化得到的物質，得到5,7-二曱氧基-2-(4-三氟曱氧基-千基)-2,3-二氫-異。引咮-1-酮(0.106g,64%)。〗HNMR(300MHz,CDC13):§(ppm)3.82(s,3H),3.95(s,3H),4.17(s，2H),4.72(s,2H),6.43(d,2H),7.16(d,2H),7.32(d,2H).GC-MS:m/z367(M)+,349(M-18)+。實施例22:5,7-二曱氧基-2-(4-氯-千基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮在氮氣氛下，向在苯中的4-溴-5,7-二甲氧基-2-(4-氯-芐基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮(0.100g,0.25匪ol)中力口入2,2，-偶氮雙(2-曱基丙腈)57AIBN(5.0mg)，接著加入氫化三丁基錫(0.132mL,0.5mmol)。將得到的混合物在油浴中回流2小時。通過GC-MS監(jiān)測反應直至起始原料消失。使反應混合物冷卻至室溫，與氟化鉀(200mg)—起攪拌45分鐘。過濾固體并濃縮濾液。用柱層析(通常40%乙酸乙酯/己烷)純化得到的物質，得到5,7-二曱氧基-2-(4-氯-芐基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(0.035g,44%)。！HNMR(300MHz,CDC13):5(ppm)3.82(s,3H),3.95(s，3H),4.15(s,2H),4.69(s,2H),6.43(d,2H),7.25(m,4H).GC-MS:m/z317(M)+，299(M-18)+。實施例23:5,7-二曱氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2，3-二氫-異吲哚國1誦酮Cl在氮氣氛下，向在苯中的4-溴-5,7-二曱氧基-2-[l-(4-氯-苯基)-乙基]誦2，3畫二氫陽異吲咮-1畫酮(0.112g,0.27mmol)中加入2,2'國偶氮雙(2誦甲基丙腈)AIBN(5.0mg)，接著加入氫化三丁基錫(0.145mL,0.55mmol)。將得到的混合物在油浴中回流2小時。通過GC-MS監(jiān)測反應直至起始原料消失。使反應混合物冷卻至室溫，與氟化鉀(200mg)一起攪拌45分鐘。過濾固體并濃縮濾液。用柱層析(通常40%乙酸乙酉旨/己烷)純化得到的物質，得到5,7-二甲氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2,3-二氬-異卩引咮-1-酮(0.056g,63%)。^NMR(300MHz,CDC13):《ppm)1.43(d,3H),3.63(s,3H),3.68(d,1H),3.74(s,3H),3.99(d,1H),5.53(q,1H),6.23(dd,2H),7.15(m,4H).GC-MS:m/z331(M)+,316(M-15)+。權利要求1.一種根據(jù)式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、光學異構體或其組合其中R1是可含有獨立選自N、O和S的一個或多個雜原子的3-7元環(huán)，其中所述環(huán)可被一個或多個A取代；R2和R3獨立選自H、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基、C1-6-烷基-芳基、C1-6-烷基-雜芳基、C1-6-烷基-雜環(huán)烷基和C1-6-烷基-C3-8-環(huán)烷基，其中R2和R3可被一個或多個A取代；R4和R6獨立選自H、羥基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基、OC1-6烷基、OC1-6-鹵代烷基、C2-6-鏈烯基、OC2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-環(huán)烷基、C1-6-烷基-C3-8-環(huán)烷基、OC0-6-烷基-C3-8-環(huán)烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、C(O)OR10、O(CNR10)OR11、C1-6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、C1-6-烷基(CO)R10、OC1-6-烷基(CO)R10、C0-6-烷基CO2R10、OC1-6-烷基CO2R10、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR10R11、OC2-6-烷基NR10R11、C1-6-烷基(CO)NR10R11、OC1-6-烷基(CO)NR10R11、C0-6-烷基NR10(CO)R11、OC2-6-烷基NR10(CO)R11、C0-6-烷基NR10(CO)NR10R11、C0-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、C0-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、C0-6-烷基SO2R10、OC2-6-烷基SO2R10、C0-6-烷基(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基(SO2)NR10R11、C0-6-烷基NR10(SO2)R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)R11、C0-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-烷基NR10(CO)OR11、OC2-6-烷基NR10(CO)OR11、SO3R10和可含有獨立選自N、O和S的一個或多個雜原子的5-7元環(huán)，其中R4和R6可被一個或多個A取代，和其中任何環(huán)烷基或芳基任選與可含有獨立選自C、N、O和S的一個或多個雜原子的5-7元環(huán)稠合；R5選自CN、OC0-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C1-6-烷基-C3-8-環(huán)烷基、OC0-6-烷基-C3-8-環(huán)烷基、C0-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、C0-6-烷基雜芳基、OC0-6-烷基雜芳基、雜環(huán)烷基、C1-6-烷基雜環(huán)烷基、OC0-6-烷基雜環(huán)烷基和(CO)R10，其中任何環(huán)部分可被一個或多個B取代；R7選自H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、OC1-4-烷基、C1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基、OC1-6-鹵代烷基、C2-6-鏈烯基、OC2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基和C3-8-環(huán)烷基；R8和R9獨立選自H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、鹵代C1-6-烷基、OC1-6烷基、OC1-6-鹵代烷基、C2-6-鏈烯基、OC2-6-鏈烯基、C2-6-炔基和OC2-6-炔基，或者，其中的n大于1，相鄰碳原子上的兩個或多個R8和/或R9可能不存在，形成鏈烯基或炔基部分；R10和R11獨立選自H、羥基、氧代、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基、OC1-6烷基、OC1-6-鹵代烷基、C2-6-鏈烯基、OC2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-環(huán)烷基、C1-6-烷基-C3-8-環(huán)烷基、OC0-6-烷基-C3-8-環(huán)烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、C0-6-烷基-雜環(huán)烷基、OC1-6-烷基-雜環(huán)烷基、雜芳基、C1-6烷基雜芳基、雜環(huán)烷基-C1-6-烷基芳基和雜環(huán)烷基-C1-6-烷基雜芳基，其中任何環(huán)部分任選與可含有獨立選自C、N、O和S的一個或多個雜原子的5-7元環(huán)稠合，且任何環(huán)部分任選被選自烷基、鹵代基、羥基、O烷基、鹵代烷基和O鹵代烷基的取代基取代；A選自H、羥基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代、C1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基、OC1-6烷基、OC1-6-鹵代烷基、C2-6-鏈烯基、OC2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-環(huán)烷基、C1-6-烷基-C3-8-環(huán)烷基、OC0-6-烷基-C3-8-環(huán)烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、C1-6-烷基-雜環(huán)基、C1-6-烷基-雜環(huán)烷基、OC0-6-烷基-雜環(huán)烷基、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、O(CNR10)OR11、C1-6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、C1-6-烷基(CO)R10、OC1-6-烷基(CO)R10、C0-6-烷基CO2R10、OC1-6-烷基CO2R10、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR10R11、OC2-6-烷基NR10R11、C0-6-烷基(CO)NR10R11、OC1-6-烷基(CO)NR10R11、C0-6-烷基NR10(CO)R11、OC2-6-烷基NR10(CO)R11、C0-6-烷基NR10(CO)NR10R11、C0-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、C0-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、C1-6-烷基SO2R10、OC2-6-烷基SO2R10、C0-6-烷基(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基(SO2)NR10R11、C0-6-烷基NR10(SO2)R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)R11、C0-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-烷基NR10(CO)OR11、OC2-6-烷基NR10(CO)OR11、SO3R10和可含有獨立選自N、O和S的一個或多個雜原子的5-7元環(huán)，其中所述5-7元環(huán)任選被一個或多個R10和R11取代；B選自C0-6-烷基-C3-8-環(huán)烷基、OC0-6-烷基-C3-8-環(huán)烷基、C0-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、C1-6-烷基-雜環(huán)烷基、OC0-6-烷基-雜環(huán)烷基、C1-6-烷基雜芳基和OC1-6-烷基雜芳基，其中任何環(huán)部分被選自鹵代基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氧代、COR、CO2R、SO2R和CN的至少一個取代基取代；R選自H和烷基；和n選自1、2、3、4、5、6、7和8；前提是，所述化合物不是以下的化合物5-(4-芐基-哌嗪-1-羰基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，7-甲基-5-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，7-甲基-5-[4-(2-吡啶-4-基-乙基)哌嗪-1-羰基]-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，4-{4-[7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基甲基]-哌啶-1-基甲基}-芐腈，2-芐基-1-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-腈，7-氯-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-腈，7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-腈，7-甲基-1-氧代-2-(4-氯-芐基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-腈，1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-7-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-腈，3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-4，6-二腈，7-碘-5-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，2-芐基-5-甲氧基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，和7-氯-5-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮。2.—種選自以下的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、光學異構體或其組合/」7-氯-2-[(4,4-二氟環(huán)己基)曱基]-1-氧代異二氫吲哚-5-腈，2」7-氯-5-[5-(4-羥基-哌啶-l-基甲基)-[l,2,4]嗯二唑-3-基]-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，"7-氯-5-[5-(4-氧代-哌啶-l-基曱基)-[l,2,4]嚼二唑-3-基]-2-(4-三氟甲氧基-千基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，力7-氯-5-[5-(4-氟-哌啶-l-基甲基)-[l，2,4]嗯二唑-3-基]-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，"7-氯-2-(4,4-二氟-環(huán)己基-甲基)-5-[5-(4-氟-哌啶-l-基甲基)-[l,2,4]嗯1.二唑-3-基]-2,3-二氫-異吲咮-l-酮，(5」4-(5-[7-曱基-l-氧代-2-(4-三氟曱氧基-千基)-2,3-二氫-lH-異吲哚-5-基]-[1,2,4]嗯二唑-3-基甲基}-哌嗪-1-甲趁，7」2-環(huán)丙基曱基-5-[1-(2-氟代千基)-哌啶-4-基甲基]-7-曱基-2,3-二氫-異吲咮-l-酮，S」7-曱基-5-[3-(4-曱基-哌嗪-l-基甲基)-[l，2,4]嗯二唑-5-基]-2-(4-三氟甲氧基-千基)-2,3-二氬-異吲味-l-酮，9」4-(5-[7-甲基-l-氧代-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-2,3-二氫-lH-異吲哚-5-基]-[1,2,4]嗯二唑-3-基甲基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，70」2-環(huán)丙基甲基-5-[1-(3-氟-千基)-哌啶-4-基曱基]-7-曱基-2,3-二氫-異吲咮-l-酮，/"2-環(huán)丙基甲基-5-[1-(2-甲氧基-千基)-哌啶-4-基曱基]-7-曱基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-環(huán)丙基甲基-5-[1-(3-甲氧基-千基)-哌啶-4-基甲基]-7-曱基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，73」2-環(huán)丙基甲基-5-[1-(4-曱氧基-千基)-哌啶-4-基曱基]-7-曱基-2,3-二氬-異吲咮-l-酮，7"2-環(huán)丙基甲基-5-[1-(4-氟-千基)-哌啶-4-基曱基]-7-甲基-2，3-二氫-異吲哚-l-酮，75」2-環(huán)己基甲基-5-[1-(3-氟-千基)-哌啶-4-基曱基]-7-曱基-2，3-二氫-異吲哚-l-酮，"」2-環(huán)己基甲基-5-[1-(4-氟-千基)-哌啶-4-基曱基]-7-甲基-2,3-二氫-異吲哚-l-S同，77」2-環(huán)丙基曱基-5-[1-(3-氟-千基)-哌啶-4-基甲氧基]-7-曱基-2,3-二氫-異吲咮-l-酮，7S」2-環(huán)丙基甲基-5-[1-(4-曱氧基千基)-哌啶-4-基甲氧基]-7-甲基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，^5-(l-芐基-p比咯烷-3-基氨基)-7-甲基-2-(4-三氟曱氧基-千基)-2,3-二1.氫-異吲哚-l-酮，7-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基曱基)-p比啶-3-基]2-(4-三氟曱氧基-芐基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2/」7-曱基-5-[6-(4-曱基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-2-(4-三氟曱氧基-芐基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2"4-(4-[7-氯-l-氧代-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-2,3-二氫-lH-異吲哚-5-基甲基]-哌啶-l-基甲基卜節(jié)腈，2"4-[4-(7-氯-2-環(huán)丙基曱基-l-氧代-2,3-二氬-lH-異吲哚-5-基甲基)-哌啶-l-基甲基]-卡腈，2"4-H-[7-氯-2-(4-氯-芐基)-l-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-5-基甲基]-哌啶-1-基甲基}-千腈，2"4-{4-[7-氯-2-(4-二氟甲氧基-千基)-1-氧代-2,3-二氫-11"1-異吲哚-5-基曱基]-哌啶-1-基甲基}-千腈，26」4-{4-[7-氯-2-(4-乙基-千基)-1-氧代-2,3-二氫-1^異吲哚-5-基曱基]-哌啶-1-基甲基}-千腈，27)4-(4-[7-氯隱l-氧代誦2-(4-三氟甲氧基誦千基)-2,3隱二氫-lH-異吲哚-5曙基曱基]-哌"秦-1-甲基}-煙腈，2"3-(3-[l-(7-氯-2-環(huán)丙基甲基-l-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-5-基甲基)_哌啶_4-基]-丙基}-千腈，W」7-氯-2-環(huán)丙基甲基-l-氧代-2,3-二氫-lH-異吲味-5-腈，36^5-氟-2-(4-乙基-千基)-7-三氟甲基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，37」5,7-二甲氧基-2-(4-三氟曱氧基-節(jié)基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，32」5,7-二曱氧基-2-(4-氯-芐基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，和3"5,7-二甲氧基-2-[l-(4-氯-苯基)-乙基]-2,3-二氫-異吲哚-l-酮。3.—種藥用組合物，其包含權利要求1或2的化合物及藥學上可接受的載體或賦形劑。4.權利要求1或2的化合物，其用作藥物。5.權利要求1或2的化合物在制備用于治療谷氨酸功能障礙相關神經(jīng)病學和精神病學疾病的藥物中的用途。6.權利要求5的用途，其中所述神經(jīng)病學和精神病學疾病選自心臟旁路手術和移植后引起的大腦缺損、中風、腦缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭創(chuàng)傷、圍產(chǎn)期缺氧、心臟停博、低血糖的神經(jīng)元損傷、癡呆、AIDS誘發(fā)的癡呆、早老性癡呆、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、目艮損傷、視網(wǎng)膜病、認知障礙、自發(fā)的和藥物誘導的帕金森氏病、肌肉痙攣和與肌肉痙攣有關的疾病包括震顫、癲癇、驚厥、繼發(fā)于延長的癲癇持續(xù)狀態(tài)的大腦缺損、偏頭痛、偏頭痛性頭痛、尿失禁、物質耐受、物質濫用戒斷癥、精神病、精神分裂癥、焦慮癥、廣泛性焦慮癥、驚恐癥、社交恐懼癥、強迫癥和創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑郁癥、躁狂癥、雙向情感障礙、生理節(jié)奏障礙、飛行時差反應、換班工作綜合征、三叉神經(jīng)痛、聽力喪失、耳鳴、眼睛黃斑變性、嘔吐、腦水肺、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、劇烈疼痛、難治療的疼痛、神經(jīng)病性疼痛、炎性疼痛和創(chuàng)傷后疼痛、遲發(fā)性運動障礙、睡眠障礙、發(fā)作性睡眠、注意力缺失/功能亢進障礙和行為障礙。7.—種治療或預防需要這樣治療的動物的谷氨酸功能障礙相關神經(jīng)病學和精神病學疾病的方法，該方法包括給予所述動物治療有效量的根據(jù)權利要求1或2的化合物的步驟。8.—種治療或預防需要這樣治療的動物的谷氨酸功能障礙相關神經(jīng)病學和精神病學疾病的方法，該方法包括給予所述動物治療有效量的根據(jù)權利要求3的藥用組合物的步驟。9.根據(jù)權利要求7或8的方法，其中所述神經(jīng)病學和精神病學疾病選自心臟旁路手術和移植后引起的大腦缺損、中風、腦缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭創(chuàng)傷、圍產(chǎn)期缺氧、心臟停博、低血糖的神經(jīng)元損傷、癡呆、AIDS誘發(fā)的癡呆、早老性癡呆、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、目艮損傷、視網(wǎng)膜病、認知障礙、自發(fā)的和藥物誘導的帕金森氏病、肌肉痙攣和與肌肉痙攣有關的疾病包括震顫、癲癇、驚厥、繼發(fā)于延長的癲癇持續(xù)狀態(tài)的大腦缺損、偏頭痛、偏頭痛性頭痛、尿失禁、物質耐受、物質濫用戒斷癥、精神病、精神分裂癥、焦慮癥、廣泛性焦慮癥、驚恐癥、社交恐懼癥、強迫癥和創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑郁癥、躁狂癥、雙向情感障礙、生理節(jié)奏障礙、飛行時差反應、換班工作綜合征、三叉神經(jīng)痛、聽力喪失、耳鳴、眼睛黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、劇烈疼痛、難治療的疼痛、神經(jīng)病性疼痛、炎性疼痛和創(chuàng)傷后疼痛、遲發(fā)性運動障礙、睡眠障礙、發(fā)作性睡眠、注意力缺失/功能亢進障礙和行為障礙。10.權利要求9的方法，其中所述神經(jīng)病學和精神病學疾病選自早老性癡呆、繼發(fā)于延長的癲癇持續(xù)狀態(tài)的大腦缺損、物質耐受、物質濫用戒斷癥、精神病、精神分裂癥、焦慮癥、廣泛性焦慮癥、驚恐癥、社交恐懼癥、強迫癥和創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑郁癥、躁狂癥和雙向情感障礙。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R¹是環(huán)，R⁵是特定的取代基，以及n是1-8。本發(fā)明還涉及所述化合物在尤其是神經(jīng)病學和精神病學疾病的治療中作為代謝型谷氨酸受體調節(jié)劑的用途。文檔編號C07D401/12GK101309905SQ200680035377公開日2008年11月19日申請日期2006年2月15日優(yōu)先權日2005年8月12日發(fā)明者A·斯拉西,B·范瓦格寧,G·斯蒂爾曼,I·伊格爾,J·克萊頓,J·埃姆普費爾德,M·伊薩克,R·烏基拉馬潘迪安,R·烏爾班尼克,S·沃爾什,馬縛鵬申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司