專利名稱：：作為代謝型谷氨酸受體拮抗劑的二環(huán)哌嗪的制作方法作為代謝型谷氨酸受體拮抗劑的二環(huán)哌嗪發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新類型的化合物、包含所述化合物的藥物制劑及所述化合物在治療中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備所述化合物的方法和在其中制備的新的中間體。
背景技術(shù)：
：谷氨酸為哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸通過結(jié)合并從而活化細(xì)胞表面受體而產(chǎn)生其對中樞神經(jīng)元的作用。這些受體已經(jīng)根據(jù)受體蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、受體將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)的手段和藥理學(xué)特征被分為二個(gè)主要類型，離子型谷氨酸受體(ionotropicglutamatereceptor)和代謝型谷氨酸受體(metabotropicglutamatereceptor)。代謝型谷氨酸受體(mGluRs)為與G蛋白質(zhì)偶聯(lián)的受體，其在結(jié)合谷氨酸之后活化多種細(xì)胞內(nèi)第二信使系統(tǒng)。在完整的哺乳動物神經(jīng)元中的mGluRs的活化引起一種或多種以下響應(yīng)磷脂酶C活化；磷酸肌醇(PI)水解增加；細(xì)胞內(nèi)輛釋放；磷脂酶D活化；腺普酸環(huán)化酶的活化或抑制；環(huán)腺苷酸(cAMP)的形成增加或減少；鳥苷酰環(huán)化酶的活化；環(huán)單磷酸鳥苷(cGMP)的形成增加；磷脂酶A2的活化；花生四烯酸釋放增加；電壓控制的和配體控制的離子通道活性的增加或降低。Schoepp等人，TrendsPharmacol.Sci.,14:13(1993);Schoepp,A^wrac/ze肌/""24:439(1994);Pin等人,jV譜，/za，aco/ogy,34:1(1995);Bordi和Ugolini,尸rag.A^wro6/o/.,59:55(1999)。已經(jīng)通過分子克隆鑒定了八種不同的mGluR亞型，稱mGluR!到mGluR8。Nakamshi,Neuron,13:1031(1994);Pin等人，Neuropharmacology,34:1(1995);Knopfel等人,丄Med.Chem.,38:1417(1995)。另外的受體多樣性通過某些mGluR亞型的可變剪接形式的表達(dá)而發(fā)生。Pin等人，PNAS,89:10331(1992);Minakami等人，BBRC,199:1136(1994);Joly等人，J.Neurosci.,15:3970(1995)。代謝型谷氨酸受體亞型可根據(jù)氨基酸序列同源性、受體利用的第二信使系統(tǒng)和它們的藥理學(xué)特征被再分成三組，第I組、第IU且、和第ffl組mGluRs。第I組mGluR包括mGluRl、mGluR5及其可變剪接變體。激動劑與這些受體的結(jié)合引起磷脂酶C活化和隨后的細(xì)胞內(nèi)鈣的轉(zhuǎn)移。^申經(jīng)病癥、4青神病癥和疼痛病癥闡明第I組mGluRs的生理學(xué)作用的努力表明，這些受體的活化引起神經(jīng)元的興奮。不同的研究證明，第I組mGluRs激動劑可以在施用于海馬、大腦皮質(zhì)、小腦和丘腦以及其它CNS區(qū)域中的神經(jīng)元時(shí)產(chǎn)生突觸后興奮。證據(jù)表明這種興奮是由于突觸后mGluRs的直接活化，但是還已表明存在有突觸前mGluRs的活化，引起神經(jīng)遞質(zhì)的釋放增加。Baskys,TrendsPharmacol.Sci.,15:92(1992》Schoepp,Neurochem.Int.,24:439(1994);Pin等人，Neuropharmacology,34:1(1995);Watkins等人,Trendspharmacol.Sci.,15:33(1994)。代謝型谷氨酸受體參與在哺乳動物CNS中的許多正常過程中。mGluRs的活化已被證明是謙導(dǎo)海馬長時(shí)增強(qiáng)和小腦長時(shí)抑制所需要的。Bashir等人，Nature,363:347(1993);Bortolotto等人，Nature,368:740(1994);Aiba等人，Cell,79:365(1994);Aiba等人，Cell,79:377(1994)。此外，已經(jīng)證明了mGluR的活化在傷害感受和痛覺喪失中的作用，Meller等人，Neuroreport,4:879(1993);Bordi和Ugolim,BrainRes.，871:223(1999)。另夕卜，mGluR活化已經(jīng)表現(xiàn)出在多種其它正常過程中起調(diào)節(jié)作用，所述過程包括突觸傳遞、神經(jīng)元發(fā)育、細(xì)胞凋亡性神經(jīng)元死亡、突觸可塑性、空間學(xué)習(xí)、嗅覺記憶、心搏動的中樞控制、覺醒、運(yùn)動控制和前庭眼球反射的控制。Nakanishi,Neuron,13:1031(1994);Pin等人,Neuropharmacology,34:1;Knopfel等人，J.Med.Chem.,38:1417(1995)。另外，第I組代謝型谷氨酸受體，特別是mGluR5，已經(jīng)表現(xiàn)出在多種病理生理學(xué)過程和影響CNS的病癥中起作用。這些病癥包括中風(fēng)、頭創(chuàng)傷、缺氧和缺血損傷、低血糖、癲癇癥、神經(jīng)變性病癥比如阿爾茨海默氏病和疼痛。Schoepp等人，TrendsPharmacol.Sci.,14:13(1993);Cunningham等人，LifeSci.，54:135(1994);Hollman等人，Ann.Rev.Neurosci.,17:31(1994);Pin等人,Neuropharmacology,34:1(1995);Knopfel等人，J.Med.Chem.，38:1417(1995);Spooren等人,TrendsPharmacol.Sci.,22:331(2001);Gasparini等人，Curr.Opin.Pharmacol.,2:43(2002);Neugebauer,Pain98:1(2002)。這些病癥的大部分病理學(xué)被認(rèn)為是由于谷氨酸誘導(dǎo)的CNS神經(jīng)元過度興奮。因?yàn)榈贗組mGluRs看起來通過突觸后的機(jī)制和增強(qiáng)的突觸前谷氨酸釋放來增加谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮，它們的活化可能對所述病理學(xué)有責(zé)任。因此，第I組mGluR受體的選擇性拮抗劑可能在治療上是有利的，特別是作為神經(jīng)保護(hù)劑、鎮(zhèn)痛藥或抗驚厥藥。在闡明代謝型谷氨酸受體(特別是第I組)的神經(jīng)生理學(xué)作用方面的新進(jìn)展已經(jīng)確定了這些受體在治療急性和慢性神經(jīng)病和精神障礙和慢性及急性疼痛病中是有前途的藥物靶標(biāo)。胃腸道病癥下食道括約肌(LES)易于間歇性松弛。結(jié)果，因?yàn)闄C(jī)械屏障在這時(shí)暫時(shí)喪失，來自胃的流體可以進(jìn)入食道，這種情況以下簡稱為"返流"現(xiàn)象。胃-食管返流病(GERD)是最常見的上胃腸道疾病。當(dāng)前的藥物療法針對減少胃酸分泌，或針對中和食道中的酸。返流的主要機(jī)制已被認(rèn)為是取決于張力減退的下食道括約肌。然而，例如，Holloway&Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.,19，pp.517-535中表明，大多數(shù)的返流急性發(fā)作在暫時(shí)性下食道括約肌松弛(TLESR)過程中發(fā)生，即不是由吞咽引起的松弛。還表明，在患有GERD的患者中，胃酸分泌通常是正常的。根據(jù)本發(fā)明的新的化合物被認(rèn)為可用于抑制暫時(shí)性下食道括約肌松弛(TLESR)并由此用于治療胃-食管返流病(GERD)。本文中的單詞"TLESR",暫時(shí)性下食道括約肌松弛，根據(jù)Mittal,R.K,Holloway,R.H.,Penagim,R.，Blackshaw,L.A.,Dent,J.,1995;Transientloweresophagealsphincterrelaxation.Gastroenterology,109,pp.601-610定義。本文中的術(shù)語"返流"是指因?yàn)闄C(jī)械屏障在這時(shí)暫時(shí)喪失，來自胃的流體能夠進(jìn)入食道。本文中的術(shù)語"GERD",胃食管返流病，根據(jù)vanHeerwarden,M.A.，SmoutA.J.P.M.，2000;Diagnosisofrefluxdisease.Bailli6re'sClin.Gastroenterol.14,pp.759-774定義。因?yàn)樗鼈兊纳韺W(xué)和病理生理學(xué)的重要性，需要表現(xiàn)出對于mGluR亞型，特別是對第一組受體亞型，最特別是對mGluR5，具有高選擇性的新的有效的mGluR激動劑和拮抗劑。本發(fā)明的目的是提供在代謝型谷氨酸受體(mGluRs),特別是在mGluR5受體，表現(xiàn)出活性的化合物。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物或其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、同工型、互變異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體或其組合An為任選取代的芳基或雜芳基，其中所述取代基選自F、Cl、Br、I、OH、硝基、Q-6-烷基、Cw烷基鹵、Od-6-烷基、Od-6-烷基鹵、C2-6-鏈烯基、C2—6-炔基、CN、C02R2、SR2、S(O)R2、S02R2、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，其中任一個(gè)環(huán)基可以進(jìn)一步被至少一個(gè)選自下述的取代基取代F、Cl、Br、I、OH、硝基、C^-烷基、Cw-烷基面、OC—6-烷基、Od-6-烷基鹵、C2—6-鏈烯基、C2-6-炔基、CN、C02R2、SR2、S(O)R2、S02R2;A選自Ar"C02R2、CONR2R3、S(O)R2和S02R2;Ri,在每種情況下獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、OH、CN、硝基、d.6-烷基、Od-6-烷基、Q-6-烷基卣、OCi-6-烷基卣、(CO)R2、O(CO)R2、O(CO)OR2、C02R2、-CONR2R3、C!.6-亞烷基OR2、0。2.6-亞烷基OR2和Cw-亞烷基氰基；R2和R3獨(dú)立地選自H、C"6-烷基、C!-6-烷基卣、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基和環(huán)烷基；其中Hy為包含二、三或四個(gè)雜原子的5元雜環(huán)，所述雜原子獨(dú)立地選自N、O和S，其中所述環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代F、Cl、Br、I、OH、硝基、d—6-烷基、d.s-烷基卣、OC—6-烷基、OCi—6-烷基卣、CN、C02R2、NR2R3、SR2、S(O)R2、S02R2;m為選自0、1、2、3和4的整數(shù)；和n為選自0、1、2和3的整數(shù)。另一個(gè)實(shí)施方案為藥物組合物，其包括作為活性成分的治療有效量的根據(jù)式I的化合物與一種或多種可藥用稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。如下述更詳細(xì)描述的其它實(shí)施方案涉及用于治療、用于治療mGluR5介導(dǎo)的病癥、用于制備治療mGluR5介導(dǎo)的病癥的藥物的#4居式I的化合物。其它的實(shí)施方案涉及治療mGluR5介導(dǎo)的病癥的方法，包括給藥哺乳動物治療有效量的根據(jù)式I的化合物。在另一實(shí)施方案中，提供用于抑制mGlurR5受體活化的方法，其包括用有效量的根據(jù)式I的化合物處理包含所述受體的細(xì)胞。優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說明本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)了顯示出作為藥物，特別是作為代謝型谷氨酸受體拮抗劑的活性的化合物。更特別地，本發(fā)明的化合物顯示出作為mGluR5受體拮抗劑的活性，因此，其可用于治療，特別是用于治療與谷氨酸功能障礙相關(guān)的神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)、疼痛和胃腸道病癥。定義除非在本說明書中另有規(guī)定，在本說明書中使用的命名法通遵循在NomenclatureofOrganicChemistry,部分A、B、C、D、E、F和H,PergamonPress,Oxford,1979中規(guī)定的實(shí)例和規(guī)則，將其中示例性的化學(xué)結(jié)構(gòu)名稱和命名化學(xué)結(jié)構(gòu)的規(guī)則引入本文作為參考。任選地，化合物的名稱可以使用化學(xué)命名程序ACD/ChemSketch,5.09版/2001年9月，AdvancedChemistryDevelopment,Inc.，Toronto,Canada產(chǎn)生。如本文使用的術(shù)語"烷基"指具有一個(gè)至六個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，包括曱基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等。如本文使用的術(shù)語"鏈烯基"指具有二個(gè)至六個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，包括乙烯基、l-丙烯基、l-丁烯基等。如本文使用的術(shù)語"炔基，，指具有二個(gè)至六個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，包括l-丙炔基(炔丙基)、l-丁炔基等。如本文使用的術(shù)語"環(huán)烷基"指具有三個(gè)至七個(gè)碳原子的環(huán)基(其可以是不飽和的)，包括環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)己烯基等。如本文使用的術(shù)語"雜環(huán)烷基"指具有至少一個(gè)選自N、S和O的雜原子的三元至七元環(huán)基(其可以是不飽和的)，包括哌啶基、哌。秦基、吡咯烷基、四氫呋喃基等。如本文使用的術(shù)語"烷氧基"指具有一個(gè)至六個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等。如本文使用的術(shù)語"卣代(halo)"指卣素，包括氟、氯、溴、碘等，放射性的和非放射性的。如本文使用的術(shù)語"亞烷基"指具有一個(gè)至六個(gè)碳原子的雙官能的支鏈的或無支鏈的飽和烴基，包括亞甲基、乙烯基、亞正丙基、亞正丁基等。如本文使用的術(shù)語"亞鏈烯基，，指具有二個(gè)至六個(gè)碳原子且具有至少一個(gè)雙鍵的雙官能的支鏈的或無支鏈的烴基，包括亞乙烯基、亞正丙烯基、亞正丁烯基等。如本文使用的術(shù)語"亞炔基，，指具有二個(gè)至六個(gè)碳原子且具有至少一個(gè)三鍵的雙官能的支鏈的或無支鏈的烴基，包括亞乙炔基、亞正丙炔基、亞正丁炔基等。如本文使用的術(shù)語"芳基"指具有五個(gè)至十二個(gè)原子的芳香基，包括苯基、萘基等。術(shù)語"雜芳基"指包括至少一個(gè)選自N、S和O的雜原子的芳香基，其包括吡啶基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、笨并p塞吩基、喹啉基、嗯唑基等。如本文使用的術(shù)語"環(huán)鏈烯基，，指具有四個(gè)至七個(gè)碳原子的不飽和的環(huán)烷基，包括環(huán)戊-l-烯基、環(huán)己-l-烯基等。術(shù)語"烷芳基"、"烷基雜芳基"和"烷基環(huán)烷基"指被芳基、雜芳基或環(huán)烷基取代的烷基，包括2-苯乙基、3-環(huán)己基丙基等。術(shù)語"包含兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的5-元雜環(huán)，，包括芳香環(huán)和雜芳香環(huán)，以及可以是飽和的或不飽和的環(huán)，其包括異嗎哇基、嗯唑基、囉二嗤基、吡哇基、噻唑基、咪唑基、三嗤基等。術(shù)語"可藥用鹽"指適合治療患者的酸加成鹽或石咸加成鹽。"可藥用酸加成鹽"指式I表示的堿性化合物或任意其中間體的任何無毒的有機(jī)酸或無機(jī)酸加成鹽。形成適宜的鹽的示例性無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸及酸金屬鹽(acidmetalsalts)比如正磷酸一氫鈉和硫酸氪鉀。形成適宜的鹽的示例性有機(jī)酸包括單羧酸、二羧酸和三羧酸。這樣的酸的示例為，例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯曱酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯曱酸、對-曱苯磺酸及其它磺酸比如曱烷磺酸和2-羥基乙烷磺酸?？梢孕纬蓡嗡猁}或二酸鹽，并且這樣的鹽可以以水合的、溶劑化的或基本上無水的形式存在。通常，與這些化合物的游離堿形式相比，這些化合物的酸加成鹽更溶于水和多種親水性有機(jī)溶劑，并且證實(shí)了更高的熔點(diǎn)。適宜的鹽的選擇標(biāo)準(zhǔn)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。其它非可藥用鹽例如草酸鹽，可以用于例如分離式子I的化合物以供實(shí)驗(yàn)室使用或用于隨后轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。"可藥用堿加成鹽"指式I表示的酸性化合物或任意其中間體的任何無毒的有機(jī)堿或無機(jī)堿加成鹽。形成適宜的鹽的示例性的無機(jī)堿包括氫氧化鋰、鈉、鉀、4丐、鎂或鋇。形成適宜的鹽的示例性的有機(jī);咸包括脂肪的、脂環(huán)的或芳香的有機(jī)胺，比如甲胺、三曱胺和曱基吡啶或氨。適宜的鹽的選擇可能很重要，以便在該分子中其它位置的酯官能性(如果存在)不被水解。適宜的鹽的選擇標(biāo)準(zhǔn)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。"溶劑化物"指式I的化合物或式I的化合物的可藥用鹽，其中適宜的溶劑分子并入晶格中。適宜的溶劑為在作為溶劑化物給藥劑量是生理學(xué)容許的。適宜的溶劑的實(shí)例為乙醇、水等。當(dāng)水為溶劑時(shí)，所述分子稱為水合物。術(shù)語"立體異構(gòu)體"為各個(gè)分子的僅僅在原子空間取向上不同的所有異構(gòu)體的通稱。其包括鏡象異構(gòu)體(對映異構(gòu)體)、幾何(順式/反式)異構(gòu)體和具有多于一個(gè)手性中心且彼此不成鏡像的化合物的異構(gòu)體(非對映異構(gòu)體)。術(shù)語"治療"指減輕癥狀、臨時(shí)或永久性消除癥狀的起因，或預(yù)防或減慢所述障礙或病癥的癥狀的出現(xiàn)。術(shù)語"治療有效量，，指化合物的在治療所述障礙或病癥中有效的量。術(shù)語"可藥用載體，，指與活性成分混合以便可以形成藥物組合物的無毒溶劑、分散劑、賦形劑、助劑或其它物質(zhì)，所迷藥物組合物即能給藥至患者的劑型。這樣的載體的一個(gè)實(shí)例為用于非腸道給藥通常使用的可藥用油。化合物本發(fā)明的化合物通常符合式I:其中Ar、Hy、L、R!、m和n為上文定義的。在一個(gè)實(shí)施方案中，An為任選取代的苯基；示例性的取代基可選自F、Cl、Br、硝基、Cw-烷基、d—6-烷基鹵、Od-6-烷基、Od—6-烷基卣和CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為任選取代的吡咬基，例如2-吡咬基；示例性的取代基可選自F、Cl、Br、硝基、d-6-烷基、Cw-烷基卣、Od—6-烷基、Od-6-烷基卣和CN。在一個(gè)實(shí)施方案中，Hy為B惡唑基；在另一個(gè)實(shí)施方案中，其為異嘴唑；在其它實(shí)施方案中，其為嚅二唑基或三。坐基。在還一個(gè)實(shí)施方案中，W可以選自Cw-烷基、d-6-閨烷基、-CN、-C02R2、-CONR2R3、和-d-6亞烷基0R2。在一個(gè)實(shí)施方案中，n為l;在另一個(gè)中，n為2。在還一個(gè)實(shí)施方案中，m為0;在其它中，m為l或2。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)本發(fā)明的化合物包含一個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，本發(fā)明的化合物可以以對映體形式或非對映體形式，或作為外消旋混合物存在和分離。本發(fā)明包括式I化合物的任何可能的對映異構(gòu)體、非對映體、外消旋體或其混合物。本發(fā)明的化合物的光學(xué)活性形式可以通過例如如下方法制備手性色譜分離外消旋體或化學(xué)方法或酶拆分方法(enzymaticresolutionmethodology),從光學(xué)活性的原料合成或通過基于隨后描述的步驟的不對稱合成。本領(lǐng)域技術(shù)人員也應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的某些化合物可以以幾何異構(gòu)體例如鏈烯的E和Z異構(gòu)體存在。本發(fā)明包括式I化合物的任何幾何異構(gòu)體。進(jìn)一步理解本發(fā)明包括式I化合物的互變異構(gòu)體。例如水合的，以及未溶劑化的形式存在。將進(jìn)一步理解本發(fā)明包括式I化合物的所有這些溶劑化的形式。式I的化合物的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。通常，本發(fā)明的化合物的可藥用鹽是使用本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得的，例如，通過使充分堿性的化合物，例如烷基胺，與適宜的酸，例如HC1或乙酸，反應(yīng)以得到具有生理學(xué)可接受的陰離子的鹽。通過在水性介質(zhì)中用一當(dāng)量堿金屬或堿土金屬氬氧化物或醇鹽比如乙醇鹽或甲醇鹽)，或適宜的堿性有機(jī)胺(比如膽堿或葡曱胺)處理具有適宜的酸性質(zhì)子比如羧酸或酚的本發(fā)明的化合物，然后通過常規(guī)純化技術(shù)制備相應(yīng)的堿金屬(比如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(比如鈣)鹽也是可能的。另外，季銨鹽可以通過例如向中性胺中加入烷基化劑來制備。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物可以轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽或溶劑化物，特別是酸加成鹽比如氬氯化物、氫溴化物、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。本發(fā)明的具體實(shí)例包括下述化合物、其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、旋光異構(gòu)體及其組合<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>藥物組合物本發(fā)明的化合物可以配制成包括式I的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物與可藥用載體或賦形劑的常規(guī)藥物組合物?？伤幱幂d體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括，但不限于粉劑、片劑、可分散的顆粒、膠嚢、扁嚢劑和栓劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其也可充當(dāng)稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、混懸劑、粘合劑或片劑崩解劑。固體載體也可以是包封物質(zhì)。在粉劑中，載體為細(xì)碎的固體，其與本發(fā)明的細(xì)碎的化合物或活性組分成混合物形式。在片劑中，活性組分與具有所需結(jié)合性質(zhì)的載體以適宜的比例混合，并且被壓制成所需的形狀和尺寸。為了制備栓劑組合物，首先熔化低熔點(diǎn)的蠟比如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物，并通過例如攪拌將活性成分分散在其中。然后，將熔融均相混合物倒入適宜尺寸的模具中，并使其冷卻和凝固。適宜的載體包括，但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、低熔點(diǎn)的蠟、可可脂等。術(shù)語組合物也意在包括活性成分和用作載體的包封物質(zhì)的制劑，得圍^l膠嚢/同樣地，包^扁嚢劑。、、''、—、'''片劑、粉末、扁嚢劑和膠嚢可用作適于口服給藥的固體劑型。液體形式的組合物包括溶液、懸浮液和乳液。例如，活性化合物的無菌水或水丙二醇溶液可以是適于非腸道給藥的液體制劑。液體組合物也可以配制成在含水聚乙二醇溶液中的溶液。用于口服給藥的水溶液可以通過將活性組分溶于水中并根據(jù)需要加入適宜的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。用于口服使用的含水懸浮液可以通過將細(xì)碎的活性組分與粘性物質(zhì)分散在水中來制備，所述粘性物質(zhì)比如天然合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和藥物制劑領(lǐng)域已知的其它混懸劑。旨在用于口服使用的示例性的組合物可包含一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。根據(jù)給藥方式，所述藥物組合物包括約0.05%\￥(重量百分?jǐn)?shù))至約99%w,更特別是從約0.10%\￥至50%\￥的本發(fā)明的化合物，所有的重量百分?jǐn)?shù)基于所述組合物的總重量。用于實(shí)施本發(fā)明的治療有效量可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員使用已知的標(biāo)準(zhǔn)(所屬標(biāo)準(zhǔn)包括個(gè)體患者的年齡、體重和反應(yīng))確定，并結(jié)合正治療或正預(yù)防的疾病來理解。醫(yī)療用途已經(jīng)發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的化合物表現(xiàn)對于單獨(dú)的代謝型谷氨酸受體(mGluR)亞型的高水平的效力和選擇性。因此，預(yù)期本發(fā)明的化合物可用于治療與mGluR5的興奮性活化有關(guān)的病癥，和用于抑制由mGluR5的興奮性活化引起的神經(jīng)元損傷。所述化合物可用于在包括人的哺乳動物中產(chǎn)生mGluR5的抑制作用。包括mGluR5的第一組mGluR受體在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)及其它組織中高度表達(dá)。因此，期望本發(fā)明的化合物非常適合用于治療mGluR5介導(dǎo)的病癥，比如急性和'f曼性神經(jīng)病癥和精神病癥、胃腸道病癥和'f曼性和急性疼痛病癥。本發(fā)明涉及用于治療的如上定義的式I的化合物。本發(fā)明涉及用于治療mGluR5介導(dǎo)的病癥的如上定義的式I的化合物。本發(fā)明涉及用于治療下述病癥的如上定義的式I的化合物阿爾茨海默病老年性癡呆、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、帕金森癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏舞蹈病、偏頭痛、癲癇癥、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、急性焦慮癥、眼科病癥比如視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、青光眼、聽覺神經(jīng)病癥比如耳鳴、化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病癥、皰疹后神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛、耐受性、依賴性、脆X綜合癥、孤獨(dú)癥、精神發(fā)育阻滯、精神分裂癥和唐氏綜合征。本發(fā)明涉及用于治療疼痛的如上定義的式I的化合物與偏頭痛有關(guān)的疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛病癥比如糖尿病性神經(jīng)病、關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性疾病、腰痛(lowbackpain)、術(shù)后疼痛和與多種包括癌癥的病癥有關(guān)的疼痛、心絞痛、腎或膽絞痛、月經(jīng)痛、偏頭痛和痛風(fēng)。本發(fā)明涉及用于治療中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、缺氧和缺血性損傷、低血糖癥、心血管疾病和癲癇癥的如上定義的式I的〗匕合物。本發(fā)明還涉及如上定義的式I的化合物在制備治療第I組mGluR受體介導(dǎo)的病癥和任一種上述病癥的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及根據(jù)式I的化合物在治療胃腸道病癥中的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物在制備如下應(yīng)用的藥物中的用途:用于抑制暫時(shí)性下食道括約肌松弛、用于治療GERD、用于預(yù)防G.I.返流、用于治療回流、用于治療哮喘、用于治療喉炎、用于治療肺病、用于處理發(fā)育停滯、用于治療易激性腸疾病(IBS)和用于治療功能性消化不良(FD)。本發(fā)明也提供用于治療患有mGluR5-介導(dǎo)的病癥和任意上述病癥或具有患所述病癥風(fēng)險(xiǎn)的患者的所述病癥的方法，其包括給藥所述患者如上定義的有效量的式I的化合物。用于治療性或預(yù)防性處理特定病癥所需的劑量將根據(jù)治療的主體、給藥途徑和正治療的疾病的嚴(yán)重程度而進(jìn)行必要的變化。在本說明書中，術(shù)語"治療，，和"療法"包括預(yù)防或者防止，除非特定地指出相反的意思。術(shù)語"治療的"應(yīng)當(dāng)作相應(yīng)的理解。在該說明書里，除非另有說明，術(shù)語"拮抗劑"和"抑制劑"是指應(yīng)4t合物。除非另有說明，術(shù)語"病癥"指與代謝型谷氨酸受體活性有關(guān)的任何病癥和疾病。非醫(yī)療用途除了它們在治療藥物中的用途之外，式I的化合物、其鹽和水合物還可在用于體外和體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化中用作藥理學(xué)工具，所述試驗(yàn)系統(tǒng)用于在實(shí)驗(yàn)動物如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中評價(jià)mGluR相關(guān)活性的抑制劑的作用，作為尋找新的治療劑的研究的一部分。制備方法本發(fā)明的另一個(gè)方面提供用于制備式I的化合物、或其鹽或水合物的方法。制備在本發(fā)明中的化合物的方法在此進(jìn)行描述。在下述對這些方法的整個(gè)說明中，應(yīng)當(dāng)理解，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，以有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的方式對各種反應(yīng)物和中間體加上適宜的保護(hù)基并隨后將其除去。使用這樣的保護(hù)基的常規(guī)方法以及適宜的保護(hù)基的實(shí)例在例如"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",T.W.Green,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,NewYork,(1999)中描述。還應(yīng)當(dāng)理解，最終產(chǎn)物的合成i^徑:任何^間體或最終產(chǎn)物^上進(jìn)^于，其()能的轉(zhuǎn);類型僅僅受限于分子在該階段載有的其它官能團(tuán)對所述轉(zhuǎn)化所采用的條件或試劑的固有不相容性。這種固有的不相容性、和通過以合適的次序執(zhí)行適S的轉(zhuǎn)化和合成步驟繞過這些固有不相容性的方法，是有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的。如下給出了轉(zhuǎn)化的實(shí)例，應(yīng)當(dāng)理解，所述的轉(zhuǎn)化不僅僅限f舉例說明轉(zhuǎn)化的一般性基團(tuán)或取代基。關(guān)f其它適宜的轉(zhuǎn)4b的參考和i兌明在"ComprehensiveOrganicTransformations-AGuidetoFunctionalGroupPreparations"R.C.Larock，VHCPublishers,Inc.(1989)中給出。對其它適宜的反應(yīng)的參考和說明在有機(jī)化學(xué)教科書中描述，例如"AdvancedOrganicChemistry"，March,第4版，McGrawHill(1992)或"OrganicSynthesis",Smith,McGrawHill,(l994)。用于純化中間體和最終產(chǎn)物的技術(shù)包括例如在柱或旋轉(zhuǎn)板上的正相和反相色譜法、重結(jié)晶、蒸餾和液-液或固-液萃取，其可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解。取代基和基團(tuán)的定義如式I中所述，除非另有不同的定義。除非另有說明，術(shù)語"室溫"和"環(huán)境溫度，，指在16至25。C之間的溫度。雙環(huán)中間體可以由多種方法制備。例如，如方案l所示，吡咯并吡溱b可以由內(nèi)消^走二溴化物(meso-dibromide)—步制備。隨后,功能團(tuán)處理(manipulations)形成多組包含醛(e)和炔(f)部分的雙環(huán)哌。秦，其可以轉(zhuǎn)化成多種雜環(huán)產(chǎn)物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>如方案2所示，通過將吡啶基二酯g還原成哌啶二酯h,酖基化并閉環(huán)形成二酮哌溱j,隨后同時(shí)還原酯和酰胺部分來制備類似的環(huán)擴(kuò)大的哌啶子基-哌。秦基醇k。可以在相同的條件下，進(jìn)行芳基化或保護(hù)，轉(zhuǎn)化成類似的醛1和乙炔m。方案2其中Hy為1,2,3-三唑的化合物n可以通過下述方案3中所示的方法制備根據(jù)OrganicLetters2004，第6巻，第22期，3897-3899，在疊氮化鈉和銅催化劑的存在下，用芳基碘處理上述雙環(huán)乙炔f?？蛇x地，所述三唑可以使用分離的芳基疊氮化物形成，所述分離的芳基疊氮化物經(jīng)由重氮化和用疊氮化鈉俘獲由苯胺生成(如WO05/080379中所述)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>方案3乙炔f也可以用于制備其中Hy為異。惡唑的化合物o，如下述方案4所示，通過用芳基氯亞氨酸酯(arylchloroimidate)處理獲得，其易于通過用NCS處理從相應(yīng)肟獲得。f0方案4如下述方案5所示，異構(gòu)的異囉唑r可以由醛e經(jīng)由雙環(huán)氯亞氨酸酯(bicyclicchloroimidate)p采用芳基乙炔(通過加入酸例如HC1形成鹽來保護(hù)堿性胺)制備。可選地，炔丙醇q可以通過加入炔化合物陰離子至醛e中，之后使用溫和條件氧化成酮(比如Swern氧化)，隨后形成將并環(huán)化成異。惡唑r,來制備。因?yàn)椴伙柡屯碗恐虚g體是不穩(wěn)定的，所以這些物質(zhì)通常在制備后立即使用，不需要色譜純化。OHq方案5其中Hy為四唑的化合物y可以通過如下述方案6所示的方法制備，用內(nèi)消旋二溴化物處理胺比如千胺以提供吡咯烷酯s。除去苯曱基并隨后作為氨基曱酸酯(比如四丁氧基羰基)進(jìn)行保護(hù)，之后單水解該二酯，有助于制備吡咯烷酸s。該酸可以經(jīng)由腈t轉(zhuǎn)化成四唑u,隨后在鈀催化劑(例如Pd2dba3)存在下使用碘镥試劑和在堿比如NaO但u存在下使用配體比如BINAP進(jìn)行芳基化，如在公布的PCT申請WO05080386中所述的。在除去保護(hù)基后，芳基四唑吡咯烷v可以經(jīng)由例如二酮哌溱x在2個(gè)步驟中使用?；瘎┍热玟逡阴Ｂ炔㈦S后用氨環(huán)化轉(zhuǎn)化成所述二環(huán)中間體。還原并引入基團(tuán)A,得到中間體四唑化合物y。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>方案6本發(fā)明進(jìn)一步通過下述實(shí)施例來闡述，其用于詳細(xì)說明本發(fā)明的一些實(shí)施方案。這些實(shí)施例并不試圖，它們也不能被解釋為，限制本發(fā)明的范圍。顯然，本發(fā)明可以按除了本文特定描述的之外方式來實(shí)施。根據(jù)本文的教導(dǎo)，本發(fā)明的許多改變和變化是可能的，其也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。一般方法所有的起始原料為市售獲得的或以前在文獻(xiàn)中所描述的。&和13CNMR譜在Bruker300、BmkerDPX400或Varian+400光譜儀上記錄，^NMR分別以300、400和400MHz操作，除非另有說明，在作為溶劑的氘代氯仿中使用TMS或殘留溶劑的信號作為參照。所有報(bào)告的化學(xué)位移為以ppm表示的5標(biāo)度，并且信號的精細(xì)分裂出現(xiàn)在報(bào)告中(s:單峰，brs:寬的單峰，d:雙峰，t:三峰，q:四峰，m:多峰)。除非另有說明，在下述表中的，HNMR數(shù)據(jù)為在300MHz,使用CDC13作為溶劑獲得的。產(chǎn)物纟屯化也使用ChemElutExtractionColumns(Varian,cat#1219-8002)、MegaBE-SI(BondElutSilica)SPE柱(Varian,cat#12256018;12256026;12256034)或通過在二氧化硅填充的玻璃柱中的急驟層析法進(jìn)行。樣吏波力口熱在來自Biotage/PersonalChemistry的EmrysOptimizer或產(chǎn)生2450MHz連續(xù)照射的SmithSynthesizerSingle-mode微波腔(PersonalChemistryAB,Uppsala,Sweden)中進(jìn)行?？梢允褂糜糜诠δ芑钚缘臉?biāo)準(zhǔn)測定來分析本發(fā)明的化合物的藥理學(xué)性質(zhì)。谷氨酸受體測定的實(shí)例是本領(lǐng)域眾所周知的，如在例如Ammori等人，Neuron8:757(1992),Tanabe等人，Neuron8:169(1992)，Miller等人,J.Neurosdence15:6103(1995),Balazs,等人,J.Neurochemistry69:151(1997)中所描述的。將在這些出版物中描述的方法引入本文作為參考。方便地，本發(fā)明化合物可利用測量表達(dá)mGluR5的細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)鈣[Ca2、轉(zhuǎn)移的測定進(jìn)行研究。細(xì)胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)移是通過檢測裝載有熒光指示劑fluo-3的細(xì)胞中熒光的變化來測量。使用FLIPR系統(tǒng)(MolecularDevices)測量焚光信號。使用可以檢測或者激活或拮抗所述受體的化合物的兩種附加試驗(yàn)。對于FLIPR分析，將表達(dá)人類mGluR5d的細(xì)胞接種在涂有膠原蛋白的具有透明底部和黑色側(cè)面的96孔板上，并且在接種后24小時(shí)分析[Ca21轉(zhuǎn)移。使用0.800W和0.4秒CCD攝像機(jī)快門速度的激光設(shè)置進(jìn)行FLIPR試驗(yàn)。用存在于細(xì)胞板每孔中的160juL的緩沖液引發(fā)每個(gè)FLIPR試驗(yàn)。在每次加入所述化合物后，以1秒間隔采樣熒光信號50次，隨后以5秒間隔采樣3次。響應(yīng)是以采樣期間所述響應(yīng)的峰高度來測量的。從得自一式兩份進(jìn)行的8點(diǎn)濃度響應(yīng)曲線(CRC)獲得的數(shù)據(jù)測定EC5Q和IC5。。通過將所有的響應(yīng)相對于觀察到的板的最大響應(yīng)進(jìn)行換算產(chǎn)生激動劑CRC。將激動劑攻擊的拮抗劑阻斷相對于向同一板上的14個(gè)對照孔內(nèi)的激動劑攻擊的平均響應(yīng)歸一化。我們基于肌醇磷酸(IP3)的更新驗(yàn)證了用于mGluR5d的二次功能測定(secondaryfunctionalassay)。測定IP3積聚作為受體介導(dǎo)的磷脂酶C更新的指數(shù)。將穩(wěn)定地表達(dá)人類mGluR5d受體的GHEK細(xì)胞用[3H]肌醇培養(yǎng)過夜，在HEPES緩沖鹽水中洗滌3次，用10mM的LiCl預(yù)培養(yǎng)10分鐘。加入化合物(激動劑)，并在37。C培養(yǎng)30分鐘。通過預(yù)培養(yǎng)測試化合物15分鐘，然后在谷氨酸(80juM)或DHPG(30iuM)存在下培養(yǎng)30分鐘來測定拮抗劑活性。通過加入高氯酸(5。/。)終止反應(yīng)。收集樣品并中和，使用重力給料式(Gravity-Fed)離子交換柱分離肌醇磷酸。測試本發(fā)明化合物的詳細(xì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)在下述藥物實(shí)施例中提供?？s寫B(tài)OC叔丁氧基羰基BSA牛血清白蛋白CCD電荷耦合裝置CRC濃度響應(yīng)曲線DBU1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DCM二氯甲烷DHPG3,5-二羥基苯基甘氨酸DIBAL二異丁基鋁氪化物DMFN,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜EDTA乙二胺四乙酸Et3N三乙胺EtOH乙醇FLIPR熒光成像板閱讀器GC/MS氣相色譜偶合質(zhì)譜GHEK表達(dá)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的人類胚腎HEPES4-(2_鞋乙基)-l-哌溱乙烷磺酸(緩沖液)IP3肌醇三磷酸MCPBA3-氯過苯甲酸(3-chloroperbenzoicacid)MeOH曱醇NMPN-甲基吡咯烷酮NMR核/f茲共振PCC氯鉻酸吡啶輸Ppm百萬分率RT室溫SPE固相萃取法TFA三氟乙酸THF四氫p夫喃TLC薄層色譜法實(shí)施例1.1:(±)-(6R,8aS)-6畫[l-(3-氟苯基)畫lH-l,2,3-三唑-4-基]八氫吡咯并[l,2-a]吡嗪(i)(土)-(6R,8aS)-l-氧代八氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯在室溫下，經(jīng)36小時(shí)，向1,2-乙二胺(20mL，0.28mol)、K2CO3(40g，0.29mol)和CH3CN(300mL)的混合物中慢慢地加入內(nèi)消旋-2,5-二溴己二酸二乙基酯(50g,0.14mol)在CH3CN(200mL)中的溶液中。除去溶劑，并加入DCM(300mL)。過濾后，蒸發(fā)DCM,得到粗產(chǎn)物(32g,純度>90%)。iHNMR(300MHz,CDC13):8(ppm)1.30(t,3H),1.96畫2.18(m,4H),2.52(m,1H),2.94(m,1H),3.15(m,1H),3.35(m,2H),3.60(m,1H),4.23(q,2H)，6.12(寬峰，1H)。(ii)(±)-(6R,8aS)-八氬吡咯并[l,2-a]吡嗪-6-基甲醇在0。C,經(jīng)30分鐘，向LiAlHU(16g,0.42mol)在THF(350mL)中的懸浮液中加入(±)-(6R,8aS)-1-氧代八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯(32g,0.15mol)在THF(150mL)中的溶液。在室溫下，攪拌該反應(yīng)混合物過夜，并在80。C下，攪拌2小時(shí)。在0。C,經(jīng)30分鐘向得到的混合物中仔細(xì)地加入NaOH水溶液(10。/。，18mL)。在再攪拌30分鐘后，將該混合物通過061&@過濾，并濃縮濾液，得到粗氨基醇(20.5g,純度〉85%)。iHNMR(300MHz,CDC13):S(ppm)1.28(m,1H),1.76-1.87(m,3H),2.15(m,2H)，2.45(m,2H),2.76(m,1H)，3.01(m,2H),3.13(m,1H),3.46(寬峰d,1H),3.70-3.79(m,2H)。(iii)(土)-(6R,8aS)-6-(羥甲基)六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(lH)-羧酸叔丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>在0。C,經(jīng)10分鐘，向(土)-(6R,8aS)-八氬吡咯并[l,2-a]吡嗪-6畫基甲醇(9g,粗品)在CH3CN(120ml)的溶液中加入(Boc)20(13.5g,62mmol)。在室溫下，攪拌該混合物2小時(shí)。向得到的混合物中加入Na2C03水溶液(飽和的，200mL),并用乙酸乙酯(180mLx3)萃取。干燥合并的提取物，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，得到殘余物，將其在硅膠柱上純化，得到boc保護(hù)的醇(8g,64%)。!H麗R(300MHz,CDC13):5(ppm)1.28(m,1H)，1.48(s，9H),1.79(m,3H),2.06(m,2H),2.53(m,2H),2.65醫(yī)3.00(m,2H),3.58(m,1H),4.13(m,1H),4.12(寬峰,2H)。(1V)(±)-(6R,8aS)-6-曱酰基六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(lH)-羧酸叔丁基酯在-78。C，向草酰氯(2M,3.3mL，6.6mmol)在DCM(12mL)的溶液中加入DMSO(0.71mL,10mmol)。攪拌10分鐘后，加入(±)-(6R,9aS)-6-(羥甲基)八氫-2H-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯(850mg,3.3mmol)在DCM(6mL)中的溶液。在-78。C下，攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)。加入Et3N(2mL),并在室溫下攪拌得到的混合物30分鐘，然后傾入DCM(30mL)/NH3-H20(10。/。，10mL)中。分離有機(jī)相，用Na2S04干燥并濃縮，得到粗的醛。(v)(±)-(6R,8aS)-6-乙炔基六氫吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(lH)-羧酸叔丁基酯在室溫下，向所述粗的醛中加入MeOH(30mL)、！^2(303和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二曱酯(768mg,4.0mmo1)。在室溫下攪拌50分鐘后，濃縮得到的混合物。將殘余物用乙酸乙酯溶解，并過濾。在除去溶劑后，在硅膠上急驟層析得到純乙炔(557mg,64%)。^NMR300MHz,(CDCl3)5(ppm)1.48(s,9H),1.55(m,1H),1.66-2.2(m,5H),2.34(s,1H),2.63(寬峰，1H),2.90(寬峰t,2H),3.25(寬峰d，1H),4.16(寬峰,2H)。(vi)(±)畫(6R,8aS)-6-[l-(3-氟苯基)-lH-l,2,3-三唑-4-基]八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>在68°C,將(土)-(6R,8aS)-6-乙炔基六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(lH)-羧酸叔丁基酯(256mg，l.Ommol)、3-氟碘苯(266mg,1.2mmol)、NaN3(80mg,1.2mmol)、CuS045H20(26mg,0.05mmol)、抗壞血酸鈉(40mg,O.lmmol)、L-脯氨酸(24mg，0.2mmol)、Na2C03((22mg,0.2mmol)、DMSO(1.8mL)和H2O(0.2mL)的混合物攪拌8小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋得到的混合物，并用飽和的Na2C03(aq)洗滌。濃縮有機(jī)相，并使其經(jīng)過硅膠柱，得到boc-保護(hù)的三唑。在0°C,將TFA(lmL)加入到在DCM(2mL)中的三唑中。在0。C，攪拌得到的混合物30分鐘，然后，在室溫下攪拌90分鐘。在真空中除去DCM和過量的TFA。加入DCM,并用飽和的Na2C03(aq)洗滌該溶液，在真空泵下濃縮并干燥，得到胺(218mg,71%)。力NMR300MHz,(CDCl3)S(ppm)1.58(m，1H),1.85-2.35(m,5H),2.61(dd,1H)，2.66-3.16(m,4H),3.63(dd，1H),7.14(m,1H)，7.52(m,3H)，7.93(s,1H)。按類似的方式合成下述化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>實(shí)施例2:(土)曙6-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]八氬吡咯并[l,2-a]吡嗓(1)2-苯基環(huán)丙烷羧酸銅(11)將在水(IOmL)中的氫氧化鈉(0.81g，20.25mmol)加入2-苯基環(huán)丙烷羧酸酯(32.4g,20.0mmol)中，攪拌該混合物直到固體完全地溶解。滴加硫酸銅(II)(2.44g，10.0mmol)在水中的溶液。攪拌該混合物2小時(shí)，并通過過濾收集淺藍(lán)色沉淀，在真空下干燥并使用而不需要進(jìn)一步純化。ii)二(乙酰氧基)(3-氯苯基)-入-3-碘烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>經(jīng)30分鐘，將過乙酸(65.7mL，40%)力口入3-氯-1-碘代苯(21.0mL,169.6mmol)中。在30。C攪拌該混合物1.5小時(shí)，然后在4。C冷卻過夜，之后加入在水中的乙酸(10%,50mL)。過濾并用在水中的乙酸(10%，2x25mL)和醚(2x50mL)順序洗滌，得到標(biāo)題化合物(58.17g,96%,白色晶體)。NMR(300MHz,CDC13):S(ppm)8.1(t,1H),7.99(dm,1H),7.57(dm,1H),7.46(t,1H),2.04(s,6H)。按類似的方式，合成下述化合物(使用32%的過乙酸，用水水和醚順序洗滌)實(shí)施例結(jié)構(gòu)名稱收率2.2ii眾76丫o二(乙酰氧基)o曱苯基)-入-3-碘烷80%麗R400MHz7.92(m,2H),7.39(m,2H),2.43(s,3H),2.01(s,6H)iii)雙(3-氯苯基)-碘镥四氟硼酸鹽1.BF3.Et20<j)H2.NaBF4(aq)在氬氣下，向在(TC的3-氯苯基硼酸0.821g(5.25mmol)和BF3.Et2O(0.78g，5.5mmol)在DCM(50mL)中攪拌的混合物中加入二(乙酰氧基)(3-氯苯基)-入-3-碘烷(1.78g,5mmol)在DCM(50mL)中的溶液，在0。C攪拌該反應(yīng)混合物1.5小時(shí)。加入飽和的含水NH4BF4(10.5g，100mol),攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)，傾入水中，并用DCM萃取。濃縮有機(jī)層，得到固體殘余物，將其用二乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物(灰白色固體，1.70g，78%)。！HNMR(300MHz,CDC13):S(ppm)8.02(m,4H)，7.58(dm,2H),7.4(t,2H)。按類似的方法合成下述化合物:實(shí)施例結(jié)構(gòu)名稱收率2.2iii二(3-曱基苯基)碘鐳四氟硼酸鹽81%麗R柳MHz7.90(m,4H)，7.40(m,4H),2.42(s,6H)iv)(±)-二乙基(2R,5S)-l-苯曱基吡咯烷-2，5-二羧酸酯在68。C,將節(jié)胺(6mL,54mmol)加入二乙基內(nèi)消旋-2,5-二溴己二酸酯(6.5g，18mmol)在曱苯(100mL)中的溶液，加熱該混合物3天。冷卻至室溫后，將產(chǎn)物在乙酸乙酯和飽和的含水Na2C03之間分配。干燥有機(jī)層并在真空中濃縮。急驟層析法(二氧化硅)得到標(biāo)題化合物(4.5g,82%)。v)(±)-二乙基(2R,5S)-吡咯烷-2,5-二羧酸酯在室溫下，在H2(g)氣氛下，攪拌(土)-二乙基(2R,5S)-l-苯曱基吡咯烷-2,5-二羧酸酯(4.5g,14.7mmol)和在碳上的Pd(OH)2(300mg)在EtOH(80mL)和HC1(20mL,1M的水溶液)的混合物過夜。過濾催化劑后，在真空中除去EtOH,將產(chǎn)物在乙酸乙酯和飽和的含水Na2C03之間分配。干燥有機(jī)層，并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.8g，88%)。！HNMR(300MHz,CDC13):S(ppm)4.59(t,2H),4.33(q,4H),2.51(m,2H),2.24(m，2H),1.35(t，6H)。vi)(±)-l-叔丁基2,5-二乙基(2R,5S)-吡咯烷-l,2,5-三羧酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>在0。C,將(BoC)20(4.36g,20.0mmol)加入(±)-(2R,5S)-吡咯烷-2,5-二羧酸酯(2.8g,13.0mmol)在CH3CN(30mL)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物3天，然后在真空中濃縮溶劑。急驟層析法(二氧化硅)得到標(biāo)題化合物(3.88g,95%)。(vii)(±)-(2R,SS)-l-(叔丁氧基羰基)-S-(乙氧基羰基)p比咯烷-2-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>向(土)陽l-叔丁基2,5二乙基(2R,5S)-吡咯烷-l,2,5-三羧酸酯(2.1g,6.66mmol)在EtOH(4mL)的溶液中滴加氫氧化鉀(0.373g，6.66mmol)在EtOH(4mL)中的溶液。在室溫下攪拌2小時(shí)后，在真空中濃縮該反應(yīng)混合物。用水稀釋該殘余物，并用醚洗涂。用3NHC1酸化水層至pH2-3，并用醚萃取。干燥醚層并濃縮，得到標(biāo)題化合物(l.lg，57.6%,淺黃色粘性油狀物)。^NMR(CDCl3)，S(ppm):4.25-4.70(m,4H),2.0-2.6(m,4H),1.47(s,9H)，1.35(t,3H)。(viii)(±)-l-叔丁基2-乙基(2S,5R)-5-(氨基羰基)p比咯烷-l,2-二羧酸酯OH0'^氯代甲酸'。、iii0、將氯曱酸異丁酯(548mg,4.02mmol)滴加至冷(-50°C)的(土)-(2R,5S)-l-(叔丁氧基羰基)-5-(乙氧基羰基戶比咯烷-2-羧酸(1.1g,3.83mmol)在THF(20mL)和Et3N(2.5mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物加熱至0。C,攪拌l小時(shí)，并加入濃的氫氧化銨(20mL)。攪拌0.5小時(shí)后，用水稀釋該反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取。用MgS04干燥有機(jī)層，并真空濃縮得到酰胺中間體(l.lg，100%,淺黃色粘性油狀物)。&NMR(CDC13)，S(ppm):8.08&7.82(ws，1H),5.40&5.43(ws,1H),4.42(m,1H),4.25(m,3H),1.90畫2.40(m,4H),1.45(d,9H),1.33(t,3H)。(ix)(土)-l隱叔丁基2-乙基(2S,5R)-5-氰基吡咯烷-l，2-二羧酸酯。、象囊'o、在室溫下，用在DMF(3.5mL)中的氰尿酰氯(0.425g,2.3mmol)攪拌(土)-l-叔丁基2-乙基(2S,5R)-5-(氨基羰基)p比咯烷-l,2-二羧酸酯(1.1g,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>在110。C,在密封管中，加熱(土)-l-叔丁基2-乙基(2S,5R)-5-氰基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(896mg,3.34mmol)與在DMF中的疊氮化鈉(239mg,3.67mmol)和氯化銨(196mg，3.67mmol)過夜。用水猝滅該反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用MgS04干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(750mg,72.2%,淺黃色粘性油狀物)。&NMR(CDC13),5(ppm):5.54&5.46(m,1H),4.96&4.18-4.50(m,3H),1.90-2.60(m,4H),1.20-1.50(m,12H)。當(dāng)在115。C重復(fù)該反應(yīng)36小時(shí)時(shí)，收率提高至84%。(xi)(±)-(2R,5S)-2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-5-(乙氧基羰基)吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯rac-BINAP,Pdj(咖)j,ci,NaOBiM,H08iM在氬氣下，在叔-丁醇(40mL)中，混合1-叔丁基2-乙基(2S，5R)-5-(2H-四唑-5-基)p比咯烷-l,2-二羧酸酯(600mg,1.92mmo1),二(3-氯苯基)-碘輸四氟硼酸鹽(1.17g,2.68mmol)、叔丁醇鈉(185mg,1.92mmol)、(±)-BINAP(48mg,0.077mmol)、Pd2(dba)3(18mg,0.019mmol)和2-苯基環(huán)丙烷羧酸銅(15mg,0.039mmol),并在90。C加熱36小時(shí)。然后，在真空中濃縮該反應(yīng)混合物。色譜法(二氧化硅，在己烷中8-20%的乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(612mg,75%,淺黃色油狀物)。^NMR(CDCl3),S(ppm):8.18(s,1H)，8.07(d,1H),7.49(m,2H)，5.44&5.31(m,1H)，4.52,&4.42(m,1H),4.20(m,2H),2.42(m,4H)，1.44&1.32(s,9H),1.27(t,3H)。按類似的方法，使用脫氣的溶劑僅加熱2小時(shí)，合成下述化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>酯^^V""NTFA,DCM^-rT0""^》tf"~^v、f在CTC,將(土)-(2R,5S)-2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5畫基]-5-(乙氧基羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(365mg,0.865mmol)與TFA(1.2mL)和DCM(1.2mL)混合，并在室溫下攪拌15分鐘。用DCM稀釋該反應(yīng)混合物，并用2M的Na2C03猝滅。用MgS04干燥有機(jī)層，濃縮，得到標(biāo)題化合物(227mg，81.7%,淺黃色粘性油狀物)。&NMR(CDC13),5(ppm):8.18(s，1H),8.06(d,1H),7.49(m,2H),4.68(m,1H),4.18(q,2H)，3.99(m,1H),2.10-2.50(m,4H),1.29(t,3H)。當(dāng)重復(fù)反應(yīng)時(shí)，得到98%的收率。按類似的方法合成下述化合物實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>2.2xii<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>在-5(TC,混合(±)-(23,511)-5-[2-(3-氯苯基)-2&四唑-5-基]口比咯烷-2-羧酸乙基酯(460mg，1.43mmol)與在CH3CN(3mL)和THF(lmL)中的溴乙酰氯(0.15ml，1.80mmol)和Na2C03(607mg,5.73mmol)。然后，將該反應(yīng)混合物加熱至0°C，并攪拌30分鐘。將該反應(yīng)冷卻至-78。C,并用NH3/MeOH(7N)(1.18mL,8.26mmol)猝滅(quench)，加熱至室溫并攪拌1小時(shí)。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物，將殘余物稀釋在水中，用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。用MgS04干燥有機(jī)層，在真空中除去溶劑，并通過柱色譜法用在DCM中的2%的MeOH純化該殘余物，得到標(biāo)題化合物(380mg,80%,白色固體)。HNMR(CDC13),S(ppm):8.12(s,1H),8.01(d,1H),7.50(m,2H),6.19(m,1H),5.60(m，1H),4.40(m，1H),4.18d,1H),4.93(dd,1H),2.36(m,3H)，2.24(m,1H)。按類似的方法合成下述化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>在50。C,將(土)-(6R,8aS)-6誦[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5國基]六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-l,4-二酮(102mg,0.307mmol)與LiAlH4(0.921mL,lM，0.921mmol)在THF中混合15分鐘。在0°C,用飽和的硫酸鈉溶液猝滅該反應(yīng)混合物直到?jīng)]有氣體放出，用乙酸乙酯稀釋并過濾。濃縮濾液，并通過柱色i普法用在DCM中的2.5-5%的MeOH(2MNH3)純化，得到標(biāo)題化合物(40mg,42.7%,黃色粘性油狀物)。&NMR(CDC13),S(ppm):8.17(s，1H),8.04(d,1H),7.47(m,2H)，3.76(t，1H),3.18(d，1H),3.06(d,1H),2.84(dt,1H)，2.70(t，1H),2.30(m，5H),1.96(m,lH),1.68(m,1H)。按類似的方法合成下述化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實(shí)施例3丄(±)-(6R,8aS)-6-[5-(3-氯苯基)異嘴唑-3-基]六氫吡咯并[1,2-a]吡。泰-2(lH)-羧酸叔丁基酯i)(土)-(6R,8aS)-6-曱?；鶜溥量┎l,2-a][吡咯-2(lH)-羧酸叔丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>在—78。C,向草酰氯(2M,2.8mL,5.6mmol)在DCM(9mL)的溶液中加入DMSO(0.58mL,8mmol)。在攪拌10分鐘后，力口入(±)-(6R,SaS)A-(羥曱基)六氳吡咯并[l,2-a]吡嗪J(lH)-羧酸叔丁基酯(696mg，2.7mmol)在DCM(5mL)中的溶液。在-78。C攪拌1小時(shí)后，加入Et3N(2mL)。在室溫下攪拌該混合物30分鐘，然后傾入DCM(40mL)/NH3-H2O(10%,15mL)中。分離有機(jī)相，用Na2S04干燥并濃縮，得到粗的醛。ii)(±)-(6R,8aS)-6-[3-(3-氯苯基)-l-羥基丙-2-炔-l-基]六氫吡咯并[1,2-a]吡。秦-2(1H)-羧酸叔丁基酯用THF(IOmL)稀釋該醛，并冷卻至-4(TC。經(jīng)5分鐘加入3-氯苯基乙炔鋰[從相應(yīng)的乙炔(0.533mL,4.3mmol)、丁基鋰(在戊烷中，2.5N,1.72mL，4.3mmol)和THF(6mL)產(chǎn)生的]。將飽和的NH4C1(10mL)加入得到的混合物中，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。干燥組合的萃取物，濃縮并在硅膠柱上純化,得到相應(yīng)的醇(814mg,77%)。iii)(±)-(6R,8aS)-6-[3-(3-氯苯基)丙炔-2-?；鵠六氬吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(lH)-羧酸叔丁基酯在如實(shí)施例3的i)相同的步驟后,用Swern氧化來氧化醇(392mg,1mmol),并在硅膠柱上純化，得到純酮產(chǎn)物(275mg，70%)。iv)(±)-(6R,8aS)-6-[5-(3-氯苯基)異嗯唑-3-基]六氫吡咯并[l,2-a]吡口秦-2(111)-羧酸叔丁基酯在室溫下，攪拌酮(95mg，0.24mmol)、H2N0H.HC1(22mg，0.3mmol)、Na2C03(17mg,0.16mmol)和EtOH(1.5mL)的混合物4天。在除去EtOH后，加入乙酸乙酯，并用Na2C03(aq)洗滌該有機(jī)溶液。在濃縮后，在硅膠柱上純化該殘余物，得到中間體異嘿唑(89mg,92%)。&NMR(CDC13),5(ppm):1.48(s,9H),1.58(m,1H),1.85-2.38(m,5H)，2.65畫2.85(m,3H),3.57(dd,1H),4.05-4.25(br,2H)，6.60(s,1H),7.42(m,2H)，7.67(m,1H),7.78(s,1H)。按類似的方法合成下述化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>實(shí)施例4.1:(±)-2-[(6R,8aS)-6-[l-(3誦氟苯基)畫lH-l,2,3-三唑-4-基]六氫吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(lH)-基]煙腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在80。C,攪拌(土H6R,8aS)國6-[l-(3-氟苯基)隱lH畫l,2,3-三唑-4—基]八氫吡咯并[l,2-a]吡。秦(58mg,0.2mmol)、2-氯煙腈(55mg,0.4mmo1)、Et3N(0.1mL)和THF(1.5mL)的混合物4小時(shí)。濃縮并在硅膠柱上純化得到的混合物，得到產(chǎn)物(58mg,75%)。&NMR(300MHz,CDC13):S(ppm)1.73(m,1H)，1.99(m,2H)，2.4(m,3H),2.95-3.18(m,3H),3.71(dd,1H),4.38-4.59(m,2H),6.76(dd,1H),7.16(m,1H),7.55(m,3H),7.76(dd,1H),7.96(s,1H)，8.37(d，1H)。按類似的方法合成下述化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>在室溫下，用TFA(0.5mL)和DCM(lmL)處理該Boc保護(hù)的中間體2小時(shí)。如上標(biāo)準(zhǔn)處理，得到(±)畫(6R,8aS)-6-[5-(3-氯苯基)異嘿唑-3-基]八氫吡咯并[l,2-a]吡溱(66mg)。使用粗產(chǎn)物而無需進(jìn)一步純化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>在80。C,攪拌(±)畫(6R,8aS)畫6畫[5漏(3-氯苯基)異嘴唑-3-基]八氫吡咯并[1,2陽a]吡溱(66mg)(33mg,0.11mmol)、3-氯吡嗪-2-腈(28mg，0.2mmol)、Et3N(1.5mL)和THF(O.lmL)過夜。在濃縮后，將粗產(chǎn)物直接經(jīng)硅膠柱得到純產(chǎn)物(38mg,經(jīng)兩步，84%)。！HNMR(300MHz,CDC13):S(ppm)1.75(m,1H),1.83-2.45(m,5H),2.96-3.24(m,3H),3.65(dd,1H),4.14-4.7(m,2H),6.63(s，1H),7.42(m,2H),7.69(m,1H),7.79(s,<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>實(shí)施例7.1:(±)-(6R,8aS)-6-[5-(3-氯苯基)異嗨唑-3-基]六氫吡咯并[1,2-a]吡。秦-2(lH)-羧酸乙基酯CICOOCH2CHsC|b3n飛廣在-78。C，向(±)-(6R,8aS)-6-[5畫(3-氯苯基)異壩唑-3-基]八氫吡咯并[1,2-a]吡溱(40mg,0.13mmol)、Et3N(0.1mL)和DCM(lmL)的混合物中加入氯甲酸乙酯(30mg,0.28mmol)。在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)，并直接經(jīng)硅膠柱，得到產(chǎn)物(25mg,52%)。^NMR(300MHz,CDC13):S(ppm)1.26(t,3H),1.6(m,1H),1.83-2.3(m,5H),2.68-2.98(m,3H)，3.58(dd,1H),4.15(q,2H),4.0-4.4(m,2H),6.59(s,1H)，7.43(m,2H)，7.69(m，1H),7.79(s,1H)。實(shí)施例8.1:3-[(6R,8aS)-6-[3-(3-氯苯基)異《惡唑-5-基]六氫吡咯并[1，2-a]吡溱-2(1H)-基]口比。泰畫2畫腈(i)(±)-3-[(6R,8aS)-6-(羥曱基)六氬吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(lH)-基]p比嗪-2-腈3-氯代吡嗪-2-腈Et3N,THF在80。C,攪拌(±)-(6R,8aS)-八氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-6-基甲醇(1.05g,粗品)、3-氯吡。秦-2-腈(860mg,6.2mmol)、Et3N(1.5mL)和THF(IOmL)的混合物過夜。在濃縮后，將粗產(chǎn)物直接經(jīng)硅膠柱得到純產(chǎn)物(1.03g，77%)。iHNMR(300MHz,CDC13):5(ppm)1.45(m,1H),1.85(m,3H)，2.41(m,3H),2.63(m,1H),2.92(dd,1H),3.18(m，2H),3.53(t,1H),3.79(dd,1H),4.61(m,2H),8.03(s,1H)，8.27(s,1H)。ii)(±)-3-[(6R,8aS)-6-乙炔基六氬吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(lH)-基]吡。秦-2陽牘i本<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>按類似于在實(shí)施例1.1iv)中用于boc保護(hù)的醇所描述的步驟的方法，由(土)-3-[(6R，8aS)-6-(羥曱基)六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(lH)-基][吡嗪-2-腈合成標(biāo)題化合物，收率53%。^NMR(300MHz，CDC13):6(ppm):1.58(m,1H)，1.92(m,2H),2.23(m,3H),2.35(s,1H)，2.95(m,2H)，3.33(m,2H),4.53(m,2H),7.98(s，1H)，8.23(s,1H)。111)3-氯苯甲醛肟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在室溫下，攪拌3-氯苯甲醛(1.5g,10.67mmol)、鹽酸鞋胺(1.48g,21.34mmol)和乙酸鈉(875mg,10.67mmol)在EtOH(16ml)中的混合物過夜。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物，并將醚加入殘余物中。通過過濾除去固體，在真空中濃縮該醚制溶液，得到標(biāo)題化合物(1.75g),其不需要進(jìn)一步純化就可使用。力NMR(300MHz,CDC13):S(ppm)8.75(brs,1H),8.14(s，1H),7.60(m,1H),7.46(dm，1H),7.37(m,2H)。iv)3-氯-N-鞋基苯曱將基氯化物(hydroxybenzenecarboximidoylchloride)將DMF(20mL)加入至N-氯代琥珀酰亞胺(1.424g，10.67mmol)和3-氯苯甲醛肟(1.66g,10.67mmol)的混合物中，在40。C加熱得到的混合物1小時(shí)。用二乙醚稀釋反應(yīng)混合物，然后用水洗滌，干燥，過濾，并在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.89g，93%，白色固體)。^NMR(300MHz,CDC13):S(ppm)8.62(brs,1H),7.86(m，1H),7.75(dm,1H),7.44(dm,1H),7.36(t,lH)。v)(±)-3-[(6R,8aS)-6-[3-(3-氯苯基)異嚅唑-5-基]六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(lH)-基]吡嗪-2-腈向3-氯-N-羥基苯曱肟基氯化物(190mg,1mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入EtsN,然后加入(土)-3-[(6R,8aS)-6-乙炔基六氬吡咯并[l,2-a]吡溱-2(lH)誦基]口比溱-2-腈(115mg,0.45mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液。加熱該混合物至68。C。在攪拌2小時(shí)后，用Na2C03(aq)洗滌得到的混合物。分離有機(jī)相，濃縮并在硅膠柱上純化，得到產(chǎn)物(991mg,50%)。&NMR(300MHz，CDC13):5(ppm)1.7(m,1H),2.0曙2.5(m，5H),3.00-3.26(m,3H),3.68(dd,1H),4.5-4.7(m,2H)，6.53(s,1H),7.43(m,2H)，7.71(m,1H),7.83(S,1H),8.04(d,1H),8.28(d,1H)。實(shí)施例9.1:(±)匿6畫[(6R,9aS)-6-[5-(3-氯苯基)異嗯唑-3漏基]八氫-2H-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2-基]吡嗪-2-腈i)(±)-二甲基(2R,6S)-哌啶-2,6-二羧酸酯鹽酸化物將二甲基吡咬-2,6-二羧酸酯(15g,77mmol)溶于MeOH(150mL)和1M的HCl(aq)(77ml)中。排空反應(yīng)容器中的空氣，填入氫氣，在氫氣氛下攪拌5天。當(dāng)完成反應(yīng)后，過濾該混合物并濃縮，然后溶于DCM中，并用Na2C03(aq)洗滌。干燥有機(jī)相，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(13.81g，89%)。丄HNMR(300MHz，CDC13):5(ppm)1.43(m,3H);2.01(m,3H);3.39(dd,2H)，3.75(s,6H)。ii)(±)-(6R,9aS)-l,4-二氧代八氫-2H畫吡啶并[l,2-a]吡嗪-6-羧酸曱基酯將(±)-二曱基(2R,6S)-哌啶-2,6-二羧酸酯(7g,34.8mmol)和Na2C〇3(7.37g,69.5mmol)加入至圓底燒瓶中，并將其溶于CH3CN(50mL)和THF(25mL)中。冷卻該反應(yīng)至(TC,滴加溴乙酰氯(6.56g，41.7mmol)。攪拌該反應(yīng)直到不再觀察到起始原料。在真空中除去溶劑，并將殘余物溶于MeOH(40mL)中。冷卻溶液至0。C,加入濃氨水(20mL)。當(dāng)消耗中間體時(shí)，除去溶劑，將殘余物溶于DCM中，并用水洗滌。再次用乙酸乙酯萃取水相，并且加入到DCM中。干燥過濾并濃縮有機(jī)相，然后通過柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(6.5g,83%)。^NMR(300MHz,CDC13):S(ppm)1.66(m，3H);1.93(m,3H);3.75(s,3H);4.04(m，4H);7.15(s,寬峰，1H)。iii)(±)-(6R,9aS)畫八氫-2H-吡啶并[l,2-a]吡口秦-6-基甲醇將LiAlH4(5.45g,143mmol)加入到已用氬氣吹掃的三頸圓底燒瓶中。加入THF(250mL),并冷卻至0°C。加入呈固體狀的(±)-(6R,9aS)-l,4-二氧代八氬-2H-吡啶并[l,2-a]吡嗪-6-羧酸曱基酯(6.5g,28.7mmol),在4crc攪拌該反應(yīng)過夜。然后，將該反應(yīng)冷卻至o'c,慢慢地用水猝滅。將混合物濾過061^@，并用醚和乙酸乙酯洗滌。蒸發(fā)濾液，得到定量收率的標(biāo)題化合物(4.87g)。THNMR(300MHz,CDC13):S(ppm)1.15(m,1H);1.42(m，1H);1.66(m,2H);1.71(m,1H);2.02誦2.07(m,4H);2.53(dd,1H);2.85(t,2H);2.99(m,2H);3.12(m,1H);3.36(dd,1H);3.88(dd,1H)。iv)(±)-3-[(6R,9aS)-6-(羥曱基)八氫畫2H-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2-基]p比嗪-2-腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>將(土)-(6R,9aS)-八氬-2H-吡啶并[l,2-a]吡口秦畫6-基甲醇(500mg,2.93mmol)溶于THF(7mL)和Et3N(2.03mL,14.7mmol)中。攪拌加入3-氯吡。秦-2-腈(573mg,4.11mmol),并在35。C攪拌該反應(yīng)過夜。然后，用DCM稀釋該反應(yīng)混合物，并用水洗滌。通過柱色i普法純化有機(jī)相，得到期望的產(chǎn)物(650mg,81%)。iHNMR(300MHz,CDCl3):S(ppm)1.40(m,1H);1.69(m,4H);1.82(m，1H);2.21-2.32(m,4H);2.93(dd,1H);3.28(m，2H);3.35(d,1H);3.96(dd,1H);4.34(d,1H);4.48(d,1H);8.02(d,1H);8.26(d,1H)。按類似的方法合成下述化合物實(shí)施例結(jié)構(gòu)名稱收率9'2ivOH(士)-2-[(6R,9aS)-6-(羥甲基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡溱-2-基]煙腈32%NMR1.19-1.43(m,2H)，1.64-1.72(m,3H),1.80(m,3H),2.19(m,lH),2.24(m,lH),2.34(m,lH),2.88(m,lH),3.20(t,lH),3.25(d,lH),3.39(d,lH),3.96(dd,lH),4.21(d,lH),4.37(m,lH),6.76(dd，lH),7.78(dd,lH),8.35(dd，lH)v)(±)-3-[(6R,9aS)-6-曱?；藲?2H-吡啶并[l,2-a]吡。秦-2-基]吡。秦-2畫腈將(COC1)2(3.99mmol)溶于DCM(6mL)中，并冷卻至-78。C。滴加DMSO(5.99mmo1),并攪拌30分鐘。將(±)-3國[(6R,9aS)-6-(羥甲基)八氬曙2H-吡啶并[l,2-a]吡。秦-2-基]吡溱-2-腈(1.99mmol)溶于DCM(2mL)中，并且慢慢地加入反應(yīng)中，然后在-78。C攪拌1小時(shí)。加入Et3N,并且將該反應(yīng)混合物加熱至室溫。用DCM稀釋該混合物，并用10%的氨水溶液洗滌。干燥有機(jī)相，過濾，并濃縮，得到粗的標(biāo)題的醛。按類似的方法合成下述化合物實(shí)施例結(jié)構(gòu)名稱收率9.2v(±)-2-[(6R,9aS)-6-甲酰基八氪-2H-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2-基]煙腈NDvi)(土)-3-[(6R,9aS)-6-乙炔基八氪誦2H-吡啶并[l,2-a]吡口秦-2-基]吡口秦-2-腈將粗的醛溶于MeOH(20mL)中。加入碳酸鉀(3.99mmol),然后加入二曱基(l-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二曱酯，并攪拌該反應(yīng)1小時(shí)。在真空中蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于DCM中，并用水洗滌。通過柱色譜法純化有機(jī)相，得到標(biāo)題化合物(40%，經(jīng)兩步)。力NMR(300MHz,CDC13):S(ppm)1.33(m,2H);1.70(m,1H);1.76(m,2H);1.97(m,1H);2.09-2.18(m,2H);2.34(d，1H);2.80(d,1H);2.89(t,1H);3.26(td,1H);3.64(d,1H);4.27(d，1H);4.44(d,1H);7.94(d,1H);8.20(d,1H)。按類似的方法合成下述化合物:實(shí)施例結(jié)構(gòu)名稱收率9.2viV、(±)-2-[(6R，9aS)-6-乙炔基八氬-2H-吡啶并[l,2-a]吡。秦-2-基]煙腈38%NMR1.26(m,2H),1.55(m,lH),1.70(m,2H),1.95(m,lH),2.07-2.16(m,2H),2.31(d,lH),2.79(m,2H),3.16(td,lH),3.57(d，lH),4.11(d,lH),4.32(d,lH),6.67(dd,lH),7.68(dd,lH),8.25(dd，lH)(vii)3-[(羥基亞氨基)甲基]苯基氰在室溫下，攪拌3-曱?；交?1.399g,10.67mmol)、鹽酸羥胺(1.48g,21.34mmol)和乙酸鈉(875mg,10.67mmol)在EtOH(16ml)中的混合物3小時(shí)。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物，并將醚加入殘余物中。通過過濾除去固體，在真空中濃縮該醚制溶液，得到標(biāo)題化合物(1.54g,99%)。^NMR(300MHz,CDC13):5(ppm)8.16(s,1H),8.05(brs,1H),7.9(m,1H),7.82(dm，1H),7.69(dm,1H),7.55(t,1H)。viii)3-氰基-N-鞋基苯甲將基氯化物(hydroxybenzenecarboximidoylchloride)將DMF(18mL)加入到N-氯代琥珀酰亞胺(1.407g,10.54mmol)和3-[(羥基亞氨基)曱基]苯基氰(1.54g,10.54mmol)的混合物中，并且在40。C加熱得到的混合物1小時(shí)。用二乙醚稀釋反應(yīng)混合物，然后用水洗滌，干燥，過濾，并在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.50g，79%)?！紿NMR(300MHz,CDC13):5(ppm)8.32(s,1H),8.18(m,1H),8.12(dm,1H),7.75(dm,1H),7.57(t,1H)。ix)(±)-6-[(6R,9aS)-6-[5-(3-氯苯基)異嗯唑-3-基]八氬-2H-吡啶并[1,2-a]吡。秦-2-基]p比。秦-2-腈向3-氯-N-羥基苯曱肟基氯化物(292mg,1.54mmol)和(±)-3-[(6R,9aS)-6-乙炔基八氬-2H-吡啶并[l,2-a]吡口秦-2-基]吡嗪畫2-腈(274.2mg，1.02mmol)在DCM(9.0mL)中的溶液中加入Et3N(200iuL)。在室溫下攪拌該混合物過夜。用水洗滌得到的混合物。分離有機(jī)相，濃縮并在珪膠柱上純化，得到產(chǎn)物(119mg,26%)。iHNMR(300MHz,CDC13):S(ppm)1.48(m,2H),1.75(m,1H);1.90(mm,3H);2.22-2.37(m,2H);2.75(d，1H);2.98(dd,1H);3.19(td,1H);3.42(dd,1H);4.35(d,2H);6.52(s,1H);7.36(m,2H);7.67(m,1H);7.77(m，1H);7.97(d,1H);8.22(d,1H)。按類似的方法合成下述化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>將(±)-(6R,8aS)-八氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-6-基曱醇(800mg,4.69mmol)和2-氯-5-氟煙腈(809.1mg，5.16mmol)溶于THF(12mL)中。加入Et3N(3.27mL,23.5mmol),并且在35。C攪拌該反應(yīng)3天。用DCM稀釋該反應(yīng)混合物，并用水洗滌。通過使用乙酸乙酯的硅膠色語法純化有機(jī)相，得到標(biāo)題化合物(600mg,43%)。(lii)2-[(6R,9aS)-6-乙炔基六氫吡咯并[l,2-a]吡。秦-2-基-5-氟煙月青將(COC1)2(4.34mL，8.68mmol,在DCM中2M)溶于DCM(12.2mL)中，并且冷卻至-78。C。滴力口DMSO(0.916mL,13.02mmol),并且攪拌30分鐘。慢慢地加入在DCM(3mL)的5-氟-2-[(6R,9aS)-6-(羥曱基)六氫吡咯并[l,2-a]吡。泰-2-(lH)-基]煙腈(1.2g,4.34mmol)中，攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)。加入EtgN(2.4mL),在室溫下攪拌該反應(yīng)。用DCM稀釋該混合物，并用10%的NH"aq)洗滌。干燥有機(jī)相，過濾并濃縮。將殘余物溶于MeOH(30mL)中，加入碳酸鉀(1.19g，8.68mmol)，然后加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二曱基酯(1.0g,5.21mmol)。在室溫下，攪拌該反應(yīng)l小時(shí)。在真空中濃縮得到的混合物，溶于二氯甲烷中，并用水洗滌。干燥過濾并濃縮有機(jī)相，然后通過柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(449mg,38%)。(iv)(±)-2-[(6R,8aS)-6-[l-(3-氯苯基)-lH-l,2,3-三唑-4-基]六氬吡咯并[1，2-a]吡。秦-2(1印-基]-5-氟煙腈+將(±)-2-[(6R,9aS)-6-乙炔基六氬吡咯并[1,2-a]吡口秦-2-基-5-氟煙腈(81.1mg,0.30mmol)、1-氯-3-碘代苯(71.5mg，0.30mmol)、疊氮化鈉(23.4mg，0.36mmo1)、硫酸銅(II)五水合物(3.7mg,0.015mmol)、抗壞血酸鈉(5.2mg,0.03mmol)、L曙脯氨酸(6.9mg，0.06mmol)和Na2C03(6.3mg,0.06mmol)加入具有攪拌棒的螺帽小瓶中，并將其溶于DMSO(0.9mL)中。加入水(0.1mL),在68。C攪拌該反應(yīng)過夜。然后，用DCM稀釋混合物，并用水洗滌。經(jīng)由硅膠柱純化有機(jī)相，得到標(biāo)題化合物(72.9mg,57%)。^NMR(300MHz,CDC13):5(ppm)1.64(m,1H);1.94-1.99(m,2H);2.21-2.59(m,3H);2.95(dd,1H);3.04(d,1H);3.15(td,1H);3.71(t，1H);4.20(d，1H);4.36(d,1H);7.42(m，2H);7.53(m，1H);7.67(m,1H);7.80(m,lH);7.95(s,1H);8.24(d,1H)。按類似的方法合成下述化合物實(shí)施例結(jié)構(gòu)名稱收率10.2(土)-6-[(6R,9aS)-6-[5-(3-氰基苯基)異嚅哇-3-基]六氛吡咯并[1，2-a]吡漆-2-基]-5-氟煙腈57%NMR1.64(m,lH),1.94-1.99(m,2H),2.21-2.59(m,3H),2.95(dd,lH),3.04(d,1H),3.15(td,lH),3.73(t,lH),4.19(d,lH),4.37(d,lH),7.54(m,lH),7.72(m,2H),8.01(m,lH),8.09(s,2H),8.25(d,lH)實(shí)施例ll.l;(±)國2-[(6R,9aS)-6-[5-(3-氯苯基)異嚅唑-3-基]八氬-2H-吡啶并[1，2-a]吡。秦-2(1H)-基]煙腈將(COC1)2(3.67mmol)溶于DCM中，并且冷卻至-78。C。慢慢地加入DMSO(5.50mmol),攪拌30分鐘。將2-[6-(鞋曱基)-八氬-2H-吡啶并[1,2-a]吡。秦-2-基]千腈(498mg,1.83mmol)溶于DCM(3mL)中，并且將其加入反應(yīng)混合物中。在-78。C攪拌該反應(yīng)1小時(shí)，然后加入Et3N,加熱該混合物至室溫。用DCM稀釋該混合物，并用10%的NH"aq)洗滌。通過柱色譜法純化有機(jī)相。將l-氯-3-乙炔基苯(380mg,2.77mmol)溶于THF(5mL)中，并冷卻至0。C。慢慢地加入正丁基鋰(2.5M),并且攪拌20分鐘。將該搭溶于THF中，冷卻至0。C,將乙炔化物溶液轉(zhuǎn)入其中，并且在室溫下攪拌過^艾。用DCM稀釋該混合物，并用水洗滌。通過柱色i普法分離該醇的兩種對映異構(gòu)體并組合，經(jīng)由如上相同的方法將其氧化成酮。在室溫下，在EtOH中攪拌該酮(0.914mmol)與鹽酸羥胺(79mg,1.14mmol)和Na2C03(64mg,0.60mmol)。攪拌該混合物3天，用DCM稀釋，并用水洗滌。通過柱色譜法分離期望的產(chǎn)物，收率5%。^NMR300MHz,(CDC13)5:1.52(m，2H);1.89(m,1H);1.98(m,3H);2.23-2.38(m,2H);2.78(d,1H);2.99(td,1H);3.18(td,1H);3.47(d,1H);4.28(d,2H);6.54(s，1H);6.77(dd,1H);7.42(m,2H);7.70畫7.83(m，3H);8.35(dd,1H)。實(shí)施例12.1:(±)-6-[(6R,9aS)畫6畫[5-(3-氰基苯基)-l,2.3-三唑-4-基]八氫-2H-吡啶并[l,2-a]吡。秦-2-基]p比。秦-2-腈抗壞血酸鈉^J^x!^vL-脯氨酸，Na2GO,N^S^Ny，'、,邱1"Y、將(±)-3-[(6R,9aS)-6-乙炔基八氫誦2H-吡啶并[l,2畫a]吡溱-2-基]吡口秦-2-腈(80mg,0.3mmol)、3-碘苯基氰(69mg，0.3mmol)、疊氮化鈉(23mg,0.36mmol)、硫酸銅(II)五水合物(3.7mg,0.015mmol)、抗壞血酸鈉(6mg,0.03mmo1)、L-脯氨酸(7mg,0.06mmol)和Na2C03(6.4mg,0.06mmol)加入到具有攪拌棒的螺帽小瓶中，并將其溶于DMSO(0.9mL)中。加入水(0.1mL)，在68。C攪拌該反應(yīng)過夜。然后，用DCM稀釋該混合物，并用水洗滌。經(jīng)由硅膠柱純化有機(jī)相，得到期望的產(chǎn)物(53%)。^NMR300MHz,(CDCl3)5:1.53(m,2H);1.76(m,1H);1.89(m,3H);2.24(m,1H);2.37(m,1H);2.81(d,1H);3.00(t，1H);3.18(t,1H);3.51(d,1H);4.36(m,2H);7.70(m，2H);7.98(d,1H);8.09(m,3H);8.23(d,1H)。按類似的方法合成下述化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>實(shí)施例13.1:(±)-3-[(6R,9aS)-6-[5-(3-氰基苯基)異嚅唑畫3-基]八氫-2H-吡啶并[l,2-a]吡。秦-2-基]p比。秦-2-腈(1)3-乙炔基苯基氰<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>在室溫下，將碳酸鉀(421mg,3.0mmol)和(l-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(351mg，1.83mmol)順次加入3-曱酰基苯基氰(200mg,1.52mmol)在MeOH(10mL)的溶液中。在室溫下攪拌l小時(shí)后，濃縮得到的混合物。將殘余物溶于DCM中，并用水洗滌有機(jī)層。在除去溶劑后，在珪膠上的急驟層析得到乙炔(94.6mg,49%)。&NMR300MHz,(CDCl3)S(ppm)7.73(m,1H),7.68(dd,1H),7.62(dd,1H)，7.45(t,1H)，3.22(s,1H)。按類似的方法合成下述化合物實(shí)施例結(jié)構(gòu)名稱收率13.2i2-乙炔基-6-曱基吡啶68%NMR7.52(t,lH),7.27(d,lH),7.1(d,lH),3.11(s,lH),2.53(s,3H),(ii)(±)-3-K6R,9aS)隱6畫[(E)-(羥基亞氨基)甲基]八氫-2H-吡啶并[l,2-a]吡。秦-2-基}吡。泰-2-腈將(±)畫3-[(6R,9aS)-6-曱酰基八氳畫2H-吡啶并[l,2-a]吡口秦-2-基]吡口秦-2-腈(130mg,0.48mmol)在THF(2ml)中的溶液加入鹽酸羥胺(49.9mg，0.72mmol)和乙酸鈉(39.3mg，0.48mmol)在EtOH(2mL)的溶液中,在室溫下攪拌得到的混合物3小時(shí)。在真空中濃縮，并用乙酸乙酯研磨，得到標(biāo)題化合物(138mg,100%)。iii)(土)-(6R,9aS)-2-(3-氰基吡口秦-2-基)-N-羥基八氬-2H-吡啶并[l,2曙a]吡。秦-6-曱月虧基(carboximidoyl)氯化物在室溫下，將N-氯代琥珀酰亞胺(31.7mg,0.24mmol)加入到(±)-3國((6R,9aS)-6-[(EH羥基亞氨基)曱基]八氫-2H國吡啶并[l,2畫a]吡嗪畫2-基}吡,-2-腈(68mg,0.24mmol)在HC1(178juL,在醚中2M)和DMF(1mL)的溶液中。加熱得到的溶液至6(TC40分鐘，然后，將其用于下一步驟無需任何處理或純化。iv)(±)-3-[(6R,9aS)-6-[5-(3-氰基苯基)異嚷唑-3-基]八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡。泰-2-基]p比溱-2-腈將3-乙炔基苯基氰(60mg,0.47mmol)和Et3N(99.2mL,0.71mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入到來自上述的(土H6R,9aS)-2-(3-氰基吡嗪-2-基)-N-羥基八氫-2H-吡啶并[l,2-a]吡。秦-6-曱肟基氯化物(77mg,0.24mmol)的DMF溶液中。在室溫下攪拌得到的混合物過夜。標(biāo)準(zhǔn)處理和色譜提純，得到異B惡唑(4.7mg,5%)。]HNMR300固z,(CDCl3)5(ppm)8.23(d,1H),8.02(m,3H)，7.73(dd,1H),7.63(t,1H)，6.57(s,1H)，4.42(m,2H)，4.33(m,1H),3.3(m,1H),3.09(m,1H),2.91(m，2H),2.64(m,1H)，1.89(m,3H),1.67(m,2H),1.41(m,1H)。按類似的方法合成下述化合物:實(shí)施例結(jié)構(gòu)名稱產(chǎn)率13.2(±)-3-[(6R,9aS)-6-[5-(3-氯苯基)異嗯唑-3-基]八氫-2H-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2-基]吡。秦-2-腈32%NMR8.23(dd,lH),7.98(dd,lH),7.75(m,lH),7.65(m,lH),7.41(m,2H),6.5(s，lH),4.41(m,2H),4.31(m,lH),3.3(m,lH),3.06(m,lH),2.86(m,2H),2.63(m,lH),1.87(m,3H),1.74(m,2H),1.4(m,lH)13.3"》(士)-2-[(6R，9aS)-6-[5-(3-氰基苯基)異嚷唑-3-基]八氬-2H-吡啶并[1，2-a]吡。秦-2-基]煙腈13%NMR8.33(dd,lH),8.05(m,2H),7.74(m,2H)，7.62(t,lH),6.73(q，lH),6.6(s,lH),4.3(m,3H),3.25(m,lH),3.08(m，lH),2.85(m,2H),2.64(m,lH),2.15(m,lH),1.88(m,3H),1.66(m,lH),1.2(m,lH)13.4二"(±)-2-[(6R,9aS)-6-[5-(6-甲基吡啶-2-基)異嗎唑-3-基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡溱-2-基]煙腈18%NMR8.31(dd,lH),7.73(m,3H),7.2(m,lH),6.91(s,lH),6.71(m,lH),4.32(m,3H),3.25(m,lH),3.1(m,lH),2.81(m,2H),2.66(m,lH)，2.62(s,3H),2.15(m,lH),1.89(m,3H),1.75(m,lH),1.29(m,lH)實(shí)施例14.1:(±)-6-[(6R,9aS)-6-[5-(吡啶-2-基)異口惡唑-3-基]八氬-2H-吡啶并[l,^a]吡嗪-2-基]吡嗪J-腈在室溫下，將N-氯代琥珀酰亞胺(29.4mg,0.22mmol)加入到吡咬-2-甲醛月虧(26.9mg,0.22mmol)在HCl(275iuL,在醚中，2M)和DMF(0.9mL)中的溶液中。加熱得到的溶液至60°C40分鐘。將(±)-3-[(6R,9aS)-6-乙炔基八氫-2H-吡啶并[l,2-a]吡。秦-2-基]p比。秦誦2-腈(49mg,0.18mmol)和Et3N(76.6jLiL,0.55mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入上述的DMF溶液中。在室溫下，攪拌得到的混合物過夜。標(biāo)準(zhǔn)處理并色鐠純化，得到異嗎哇(IO.Img,14%)。^NMR300MHz，(CDCl3)S(ppm)8.71(dd，1H),8.25(d,1H),8.09(dd,1H),8.01(d,1H),7.82(m,1H),7.37(m,1H),6.89(s,1H)，4.38(m,2H),3.48(m,1H),3.24(m,1H),3.04(m,1H),2.83(m,1H),2.31(m,2H),1.95(m,3H),1.77(m,1H),1.53(m，2H)。實(shí)施例15丄(±)-3國[(6R,8aS)-6-[l-(3-曱基苯基)-lH-l,2,3-三唑-4曙基]六氪吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(lH)-基p比嗪-2-腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>在70°C,攪拌3-(6-乙炔基六氫吡咯并[1,2^]吡嗪-2(1印-基戶比嗪-2-腈(IOOmg,0.40mmol)、3-碘曱苯(103mg，0.47mmol)、疊氮化鈉(30mg,0.47mmol)、硫酸銅五水合物(IOmg，0.04mmol)、1-抗壞血酸鈉(16mg,0.08mmol)、L匿脯氨酸(9mg，0.08mmol)、Na2C03(9mg,0.08mmol)、DMSO(1.8mL)和H2O(0.2mL)的混合物8小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋得到的混合物，并用飽和的Na2C03(aq)洗滌。用石克酸鈉干燥有才幾相，濃縮并通過硅膠色語法純化，得到標(biāo)題化合物(160mg,80%)。！HNMR400MHz,(CDCl3)S(ppm)8.3(s,IH)，8.0(d,2H),7.6(s,1H),7.5(d,1H),7.4(m,1H),7.2(m,1H),4.7(d,1H),4.5(d,1H),3.8(t,1H),3.3(t,1H),3.2畫3.0(m,2H),2.6-2.3(m，6H),2.1-1.9(m,2H),1.8-1.6(m,IH)。ESMS:m/s387.00[M++l]。按類似的方法合成下述化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>實(shí)施例17:藥物實(shí)施例在表達(dá)mGluR5d的細(xì)胞系中的mGluR5拮抗作用的功能性評價(jià)質(zhì)。谷氨酸受體測定的實(shí)例是本領(lǐng)域眾所周知的，如在例如Aramori等人，Neuron8:757(1992)，Tanabe等人,Neuron8:169(1992)，Miller等人,J.Neuroscience15:6103(1995),Balazs,等人,J.Neurochemistry69:151(1997)中所描述的。將在這些出版物中描述的方法引入本文作為參考。方便地，本發(fā)明化合物可利用測量表達(dá)mGluR5的細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)4丐[Ca21轉(zhuǎn)移的測定(FLIPR)或測定肌醇磷酸更新的另一種測定(IP3)進(jìn)行研究。FLIPR測定將如在WO97/05252中所述的表達(dá)人類mGluR5d的細(xì)胞以100,000個(gè)細(xì)胞每孔的密度接種在帶有膠原涂層的、具有透明底部和黑色側(cè)面的96孔板上，并且在接種24小時(shí)后進(jìn)行試驗(yàn)。所有的測定在包含127mM的NaCl、5mM的KC1、2mM的MgCl2、0.7mM的NaH2P04、2mM的CaCl2、0.422mg/ml的NaHC03、2.4mg/ml的HEPES、1.8mg/ml的葡萄糖和1mg/ml的BSAFractionIV(pH7.4)的緩沖液中進(jìn)行。將96孔板中的細(xì)胞培養(yǎng)物加載在上述緩沖液中60分鐘，所述緩沖液含有在0.01。/。聚氧丙烯酸(pluronicacid)(自有的(proprietary)非離子型表面活性劑多元醇-CAS編號9003-11-6)中的4inM發(fā)熒光的《丐指示劑fluo-3(MolecularProbes,Eugene,Oregon)的乙酰氧基曱基酯形式。在裝載期后，除去fluo-3緩沖液，并用新鮮的測定緩沖液替換。使用0.800W和0.4秒CCD4聶像機(jī)快門速度和激發(fā)波長和發(fā)射波長分別為488nm和562nm的激光裝置進(jìn)行FLIPR試驗(yàn)。用存在于每個(gè)細(xì)胞板的孔中的160jul的緩沖液引發(fā)每個(gè)試馬全。加入來自拮抗劑板的40jul，隨后加入來自激動劑板的50jul。以90秒的間隔分開拮抗劑加入和激動劑加入。在所述兩次加入的每次之后，立即以1秒間隔采樣熒光信號50次并隨后以5秒間隔采樣3次。響應(yīng)是以采樣期間對激動劑響應(yīng)的峰高度與本底熒光之間的差異來測量。使用線性最小二乘法擬合程序確定IC50。IP3測定另一個(gè)對mGluR5d的功能測定描述在WO97/05252中，其是基于磷脂酰肌醇更新。受體活化刺激磷脂酶C活性，并導(dǎo)致肌醇1,4,5-三磷酸鹽(IP3)的形成增加。將穩(wěn)定地表達(dá)人類mGluR5d的GHEK以40x104細(xì)胞/孔接種在包含1luCi/孔[3H]肌醇的介質(zhì)中的24孔聚-l-賴氨酸涂層板上。培養(yǎng)細(xì)胞過夜(16小時(shí))，然后，洗滌三次，在37。C在補(bǔ)充有1單位/ml的谷丙轉(zhuǎn)氨酶和2mM的丙酮酸鹽的HEPES緩沖鹽水(146mMNaCl、4.2mMKC1、0.5mMMgCl2、0.1%葡萄糖、20mMHEPES、pH7.4)中培養(yǎng)l小時(shí)。將細(xì)胞在HEPES緩沖鹽水中洗滌一次，并在包含10mMLiCl的HEPES緩沖鹽水中預(yù)培養(yǎng)10分鐘。在37。C培養(yǎng)化合物兩份15分鐘，然后加入谷氨酸(80juM)或DHPG(30iuM),并且再培養(yǎng)30分鐘。通過加入在冰上的0.5ml的高氯酸(5%)終止該反應(yīng)，并在4'C培養(yǎng)至少30分鐘。將樣品收集在15ml的聚丙烯管中，并使用離子交換樹脂(DowexAG1-X8甲酸鹽晶型，200-400目，BIORAD)柱分離肌醇磷酸。首先通過用8ml的30mM曱酸銨洗脫甘油基磷脂酰肌醇來進(jìn)行肌醇磷酸分離。接著，用8ml的700mM甲酸銨/100mM曱酸洗脫所有的肌醇磷酸，并收集在閃爍瓶中。然后，將該洗脫液與8ml的閃爍劑混合，通過閃爍計(jì)數(shù)測定[3H]肌醇的結(jié)合。將來自兩份樣品的dpm計(jì)數(shù)繪成圖，使用線性最小二乘法擬合程序確定IC50。通常，本發(fā)明的化合物以少于10juM的濃度(或用ICso值)在本文描述的測定中有活性。本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有的IC5Q值少于1更優(yōu)選的化合物少于約100nM。例如，實(shí)施例4.1、6.2、13.1、8.1、5.1和5.4的化合物分別具有的EC5Q值為219、2410、159、377、10和16nM。權(quán)利要求1.式I的化合物或其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、同工型、互變異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體或其組合其中Ar1為任選取代的芳基或雜芳基，其中所述取代基選自F、Cl、Br、I、OH、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷基鹵、OC1-6-烷基、OC1-6-烷基鹵、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、CN、CO2R2、SR2、S(O)R2、SO2R2、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，其中任一個(gè)環(huán)基可以進(jìn)一步被至少一個(gè)選自下述的取代基取代F、Cl、Br、I、OH、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷基鹵、OC1-6-烷基、OC1-6-烷基鹵、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、CN、CO2R2、SR2、S(O)R2、SO2R2；A選自Ar1、CO2R2、CONR2R3、S(O)R2和SO2R2；R1，在每種情況下獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、OH、CN、硝基、C1-6-烷基、OC1-6-烷基、C1-6-烷基鹵、OC1-6-烷基鹵、(CO)R2、O(CO)R2、O(CO)OR2、CO2R2、-CONR2R3、C1-6-亞烷基OR2、OC2-6亞烷基OR2和C1-6亞烷基氰基；R2和R3獨(dú)立地選自H、C1-6-烷基、C1-6-烷基鹵、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基和環(huán)烷基；Hy為包含二、三或四個(gè)雜原子的5元雜環(huán)，所述雜原子獨(dú)立地選自N、O和S，其中所述環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代F、Cl、Br、I、OH、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷基鹵、OC1-6-烷基、OC1-6-烷基鹵、CN、CO2R2、NR2R3、SR2、S(O)R2、SO2R2；m為選自0、1、2、3和4的整數(shù)；和n為選自1、2和3的整數(shù)。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中An為任選取代的苯基。其中3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中A選自任選取代的吡啶基和任選取代的吡。秦基。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中A選自任選取代的2-吡啶基和任選取代的2-吡喚基。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中Hy選自嚷唑、異嗯唑、1,2,4-嚅二唑和1,2,3-三唑。6.選自下述的化合物(±)-2-[(6R，8aS)-6畫[l-(3-氟苯基)-lH-l,2,3-三唑-4-基]六氫吡咯并[1，2-a]吡。秦-2(1H)-基]煙腈，(±)-3-[(6R,8aS)誦6-[l-(3-氟苯基)-lH國l,2,3-三唑-4-基]六氫吡咯并[1,2-a]吡。秦-2(lH)-基]吡。泰-2-腈，(土)-2-[(6R,8aS)-6-[l-(3-氯苯基)-lH-l,2,3-三唑國4-基]六氫吡咯并[1,2-a]吡。秦-2(lH)-基]煙腈，(±)-3-[(6R,8aS)-6-[l-(3-氯苯基)-lH畫l,2,3-三唑-4-基]六氬吡咯并[1,2-a]吡。秦-2(lH)-基]p比溱-2隱腈，(±)-2-[(6R，8aS)-6誦[l-(3-溴苯基)誦lH誦l,2,3-三唑-4-基]六氫吡咯并[1，2-a]吡溱-2(1H)-基]煙腈，(土)-3-[(6R,8aS)-6-[l-(3-溴苯基)-lH-l,2,3-三唑-4-基]六氬吡咯并[1,2-a]吡。秦-2(lH)-基]吡溱-2-腈，(±)-2-[(6R，8aS)-6-[l-(3-氰基苯基)-lH-l,2,3-三唑-4-基]六氫吡咯并[U-a]吡嗪-2(lH)-基]煙腈，(±)-3-[(6R,8aS)-6-[l-(3-氰基苯基)-lH-l,2,3-三唑-4-基]六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(lH)-基]p比溱-2-腈，(±)-3-[(6R,8aS)-6-[2畫(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]六氫吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(lH)-基]口比。泰-2-腈，(±)-2-[(6R,8aS)-6-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(lH)-基]煙腈，(±)-3-[(6R,8aS)-6-[2-(3-曱基苯基)-2H-四唑-5-基]六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(lH)-基]口比嗪-2-腈，(±)-2-[(6R，8aS)-6-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]六氫吡咯并[l,2-a]吡溱-2(lH)-基]煙腈，(±)-3-[(6R,8aS)-6-[5-(3-氯苯基)異,坐-3-基]六氫吡咯并[l,2-a〗吡嗪-2(1印-基]吡。泰-2-腈，(±)-6-[(6R,8aS)-6-[5-(3-氯苯基)異嗯唑-3-基]六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(lH)-基]煙腈，(±)-2-[(6R,8aS)-6-[5-(3-氯苯基)異嗯唑-3-基]六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(lH)-基]煙腈，(±)-3-[(6R，8aS)-6-(5-[3-(三氟甲基)苯基]異嘿唑-3-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡溱-2(lH)-基]吡嗪-2-腈，(±)-3-[(6R,8aS)-6-[5-(3-曱基苯基)異嗯唑-3-基]六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(lH)-基]p比嗪-2-腈，(±)-3-[(6R,8aS)-6-(5-吡啶-3-基異嗯唑-3-基)六氫吡咯并[l,2-a〗吡口秦-2(1印畫基]處嗪-2-腈，(±)-3-[(6R，8aS)-6-[5-(3-曱氧基苯基)異嚅唑-3-基]六氬吡咯并[l,2-a〗吡。秦誦2(lH)誦基]口比。秦-2-腈，(±)-3-[(6R,8aS)-6-[5-(2-氯苯基)異嘴唑-3-基]六氫吡咯并[l,2-a]吡。泰-2(lH)-基]p比口秦-2-腈，(±)-3-[(6R,8aS)-6-[5-(6-甲基吡啶-2-基)異嚅唑-3-基]六氬吡咯并[1，2-a]吡。秦-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，(±)-3-[(6R,8aS)-6-[5-(5-氟吡啶畫2-基)異囉唑-3-基]六氫吡咯并[l,2-a]吡。秦畫2(lH)畫基]p比。秦曙2-腈，(±)-(6R,8aS)-6-[S-(3-氯苯基)異嚅唑-3-基]六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(lH)-羧酸乙基酯，(±)-3-[(6R,8aS)-6-[3-(3-氯苯基)異嘴唑-5-基]六氫吡咯并[l,2-a]吡口秦-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，(±)-6-[(6R,9aS)-6-[5-(3-氯苯基)異嚅唑-3-基]八氫曙2H-吡啶并[l,2-a]吡。秦-2-基〗口比。秦-2-腈，(±)-6畫[(6R，9aS)-6-[5-(3-氰基苯基)異Q惡唑-3-基]八氬-2H誦吡啶并[1，2畫a]吡。秦畫2-基]p比溱-2-腈，(±)畫2-[(6R,9aS)匿6-[3-(3-氯苯基)異囉唑-5-基]八氬-2H-吡啶并[l,2-a]吡。秦-2-基]煙腈，(±)-2-[(6R，9aS)-6-[3-(3-氰基苯基)異嘴唑-5-基]八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡。秦-2-基]煙腈，(±)-2-[(6R,8aS)-6-[l畫(3-氯苯基)-lH-l，2,3-三唑-4國基]六氫吡咯并[1，2-a]p比。泰-2(1H)-基]-5-氟煙腈，(±)-6-[(6R,9aS)-6-[5-(3-氰基苯基)異嗡唑-3-基]六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2-基]-5-氟煙腈，(±)-2-[(6R,9aS)-6-[5-(3畫氯苯基)異口惡唑-3-基]八氬-2H-吡啶并[l,2陽a]吡溱-2(lH)-基]煙腈，(±)-6-[(6R,9aS)-6-[5-(3-氰基苯基)-l,2，3-三唑-4-基]八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]p比。秦-2-腈，(±)-6-[(6R,9aS)岡6-[5-(3-氯苯基)-l,2,3-三唑-4-基]八氪國2H-吡啶并[1，2-a]吡。秦-2-基]吡溱-2-腈，(±)-6-[(6R,9aS)-6-[5-(3-氰基苯基)-l，2,3-三唑-4-基]八氳-2H-吡啶并[U-a]吡嗪-2(lH)-基]煙腈，(±)-6-[(6R,9aS)-6-[5-(3-氯苯基)-l,2,3-三唑-4-基]八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡n秦-2(lH)-基]煙腈，(±)-3-[(6R,9aS)-6-[5畫(3-氰基苯基)異嗯唑-3-基]八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]p比嗪-2-腈，(±)-3誦[(6R,9aS)-6-[5-(3誦氯苯基)異嚅唑-3-基]八氬-2H-吡啶并[l,2-a〗吡嗪-2-基]p比嗪-2-腈，(±)-2-[(6R,9aS)-6-[5-(3畫氯苯基)異卩惡唑-3畫基]八氬-2H-吡啶并[l,2-a]吡溱-2-基]煙腈，(±)-2-[(6R,9aS)-6-[5-(6-甲基吡啶-2-基)異嗯唑-3-基]八氳畫2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]煙腈，(±)-6-[(6R,9aS)-6-[5-(吡啶-2-基)異^唑-3-基]八氫-2H-吡啶并[l,2-a〗吡。秦-2-基]吡嗪-2-腈，(±)-3-[(6R,8aS)-6-[l-(3畫甲基苯基)-lH-l,2,3-三唑-4-基]六氫吡咯并[1，2-a]吡。秦-2(lH)-基]"比口秦-2-腈，(±)-3-[(6R,8aS)-6-(l-吡啶-4-基-lH-l，2,3-三唑-4-基)六氬吡咯并[1,2-a]吡。秦-2(lH)-基]p比。秦-2-腈，(土)-3-[(6R,8aS)-6-[l-(3-三氟甲基苯基)-lH-l,2,3-三唑-4畫基]六氬吡咯并[l，2-a]吡嗪-2(lH)-基]p比嗪-2-腈，(±)畫3-[(6R,8aS)-6-[l-(2-甲基吡啶-4畫基)誦lH-l,2,3-三唑-4-基]六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(lH)-基]。比嗪-2-腈，3-[(6R,8aS)-6-[5-(3-氯苯基)異唑-3-基]六氬吡咯并[1，2-a]吡喚-2(1印-基]口比。秦-2-腈，3-[(6S，8aR)-6-[5-(3-氯苯基)異嚷唑-3-基]六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(lH)-基]p比。秦-2-腈，3-[(6R,8aS)-6-[l-(3-氯苯基)-lH-l,2,3-三唑-4-基]六氬吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(lH)-基]口比嗪-2-腈，3隱[(6S,8aR)-6-[l-(3-氯苯基)-lH-l,2,3-三唑-4-基]六氬吡咯并[l,2-a]吡溱-2(lH)-基]p比嗪-2-腈，3-[(6R,8aS)-6-(5-[3-(三氟甲基)苯基]異n惡唑-3-基〉六氳吡咯并[l,2-a]吡溱-2(lH)-基p比溱-2-腈，3-[(6S，8aR)-6-(5-[3-(三氟曱基)苯基]異嚷唑-3-基)六氫吡咯并[l，2-a〗吡。秦-2(lH)-基]他。秦-2-腈，3-[(6R,8aS)-6-[5-(3-曱基苯基)異嚷唑-3-基]六氬吡咯并[l,2-a]吡溱-2(1印-基]吡。秦-2-腈，3-[(6S,8aR)-6-[5-(3-甲基苯基)異囉唑-3-基]六氫吡咯并[1，2-a]吡。秦-2(lH)-基]p比。秦-2-腈，3-[(6R,8aS)-6-(5陽吡啶-3-基異嚷唑-3-基)六氬吡咯并[1，2-a]吡。秦-2(lH)-基]。比。秦-2-腈，3-[(6S,8aR)-6-(5-吡啶-3-基異唑-3-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡口秦-2(1印-基]"比。秦-2-腈，3-[(6R,8aS)-6-[5-(3-甲氧基苯基)異嚷唑-3-基]六氫吡咯并[l,2-a]吡n秦-2(1H)-基]吡。秦-2-腈，3-[(6S,8aR)-6-[5-(3-甲氧基苯基)異嗜唑-3-基]六氫吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(1印-基]處。秦-2-腈，3畫[(6R,8aS)-6-[5-(2-氯苯基)異嚅唑-3-基]六氫吡咯并[1，2-a]吡漆-2(1印-基]吡。秦-2-腈，3-[(6S,8aR)-6-[5-(2-氯苯基)異《§唑-3-基]六氫吡咯并[1,2-a]吡溱-2(1印-基]口比。秦國2-腈，3-[(6R,8aS)-6-[5-(6-甲基吡啶-2-基)異嚅唑-3-基]六氫吡咯并[l,2-a〗吡嗪-2(lH)-基]p比嗪-2-腈，3-[(6S,8aR)-6-[S(6-甲基吡啶-2-基)異嗨唑-3-基]六氫吡咯并[l,2-a〗吡嗪-2(lH)-基]吡嗪-2-腈，3-[(6R,8aS)-6-[5-(5-氟吡啶-2-基)異嘿唑-3-基]六氬吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(1H)-基]p比。秦-2-腈，3-[(6S,8aR)-6-[5-(5-氟吡啶-2-基)異嚅唑-3-基]六氪吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(lH)-基]口比。秦-2-腈，3-[(6R,8aS)-6-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]六氫吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(lH)-基]他。秦-2-腈，3-[(6S,8aR)-6-[2-(3-曱基苯基)-2H-四唑-5-基]六氬吡咯并[l,2-a]吡口秦-2(lH)-基]p比。秦-2-腈，3畫[(6R,8aS)-6-[l-(3-甲基苯基)-lH-l,2,3-三唑-4-基]六氬吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(lH)-基]p比。秦-2-月青，3-[(6S,8aR)-6-[l-(3-曱基苯基)-lH-l,2,3-三唑-4-基]六氬吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(lH)-基]口比。秦-2-腈，3-[(6R,8aS)-6-(l-吡啶-4-基-lH-l,2,3-三唑-4-基)六氬吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(lH)-基]吡溱-2-腈，3-[(6S,8aR)-6-(l-吡啶-4-基-lH-l,2，3-三唑-4-基)六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(lH)-基]p比嗪-2-腈，3-[(6R,8aS)-6-[l-(3-三氟曱基苯基)-lH-l,2,3-三唑-4-基]六氫吡咯并[1,2-a]吡溱-2(lH)-基]吡溱-2-腈，3-[(6S,8aR)-6-[l-(3-三氟曱基笨基)-lH-l,2,3-三唑-4-基]六氫吡咯并[1,2-a]吡嗓-2(lH)-基]。比嗪-2-腈，3-[(6R,8aS)-6-[l-(3-氰基苯基)-lH-l,2,3-三唑-4-基]六氫吡咯并[l,2-a]吡。秦-2(lH)-基]p比。秦-2-腈，3畫[(6S,8aR)-6-[l-(3-氰基苯基)-lH-l,2,3-三唑-4-基]六氫吡咯并[l,2陽a]吡嗪-2(lH)-基]p比嗪-2-腈，3-[(6R,8aS)-6-[l-(2-甲基吡啶-4-基)-lH-l,2,3-三唑-4-基]六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，和3-[(6S,8aR)-6-[l-(2-曱基吡啶-4-基)-lH-l,2,3-三唑-4-基]六氫吡咯并[U-a]吡。秦-2(lH)-基]p比。秦-2-腈。7.藥物組合物，其包括作為活性成分的治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物與一種或多種可藥用稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體的組合。8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，用于治療mGluR5介導(dǎo)的病癥。9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物用于治療。10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物用于治療mGluR5介導(dǎo)的病癥。11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療mGluR5介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。12.—種治療mGluR5介導(dǎo)的病癥的方法，包括給藥哺乳動物治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述哺乳動物為人類。14.4艮據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述病癥為神經(jīng)病癥。15.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述病癥為精神病癥。16.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述病癥為慢性和急性疼痛病癥。17.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述病癥為胃腸道病癥。18.用于抑制mGluR5受體活化的方法，其包括用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物處理包含所述受體的細(xì)胞。全文摘要本發(fā)明涉及式I的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物其中Ar₁、A、Hy、R₁、m和n為如在說明書中定義的。本發(fā)明也包括藥物組合物及其用途、制備該化合物的方法以及醫(yī)學(xué)治療mGluR5-介導(dǎo)的病癥的方法。文檔編號C07D471/04GK101248071SQ200680028178公開日2008年8月20日申請日期2006年8月4日優(yōu)先權(quán)日2005年8月15日發(fā)明者A·斯拉西,A·米尼迪斯,L·愛德華茲,M·伊薩克,P·多夫,孫光日,濤忻申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司