專(zhuān)利名稱(chēng)：：丙型肝炎病毒的大環(huán)抑制劑的制作方法丙型肝炎病毒的大環(huán)抑制劑本發(fā)明涉及對(duì)丙型肝炎病毒(HCV)的復(fù)制具有抑制活性的大環(huán)化這些化合物和組合物的方法。丙型肝炎病毒是全世界慢性肝病的主要原因，已經(jīng)成為重要的醫(yī)學(xué)研究焦點(diǎn)。HCV是丙型肝炎病毒屬黃病毒科病毒的成員之一，與黃病毒屬(包括許多涉及人類(lèi)疾病的病毒，如登革熱病毒和黃熱病病毒)和動(dòng)物鼠疫病毒科(包括牛病毒性腹瀉病毒(BVDV))密切相關(guān)。HCV是具有大約9,600個(gè)堿基基因組的正義、單鏈RNA病毒。該基因組包含采用RNA二級(jí)結(jié)構(gòu)的5'和3'非翻譯區(qū)，以及編碼約3,010-3,030個(gè)氨基酸的單一多蛋白的中央開(kāi)放讀板框。多蛋白編碼IO個(gè)基因產(chǎn)物，所述產(chǎn)物通過(guò)宿主和病毒蛋白酶介導(dǎo)的共翻譯和翻譯后內(nèi)切蛋白酶解分裂的協(xié)同作用由多蛋白前體產(chǎn)生。病毒結(jié)構(gòu)蛋白包括核心殼體蛋白和兩個(gè)包膜糖蛋白El和E2。非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白編碼一些基本的病毒酶功能(解旋酶、聚合酶、蛋白酶)，以及未知功能的蛋白質(zhì)。病毒基因組的復(fù)制通過(guò)非結(jié)構(gòu)蛋白5b(NS5B)編碼的RNA依賴(lài)性RNA聚合酶介導(dǎo)。除了聚合酶之外，已經(jīng)顯示在雙功能NS3蛋白內(nèi)編碼的病毒解旋酶和蛋白酶功能是HCVRNA復(fù)制的基礎(chǔ)。除了NS3絲氨酸蛋白酶之外，HCV還編碼NS2區(qū)內(nèi)的金屬蛋白酶。.在最初的急性感染之后，因?yàn)镠CV優(yōu)選在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制而不是直接引起細(xì)胞病變，所以大部分受感染患者出現(xiàn)慢性肝炎。具體來(lái)講，缺乏強(qiáng)烈的T淋巴細(xì)胞反應(yīng)和病毒突變的高傾向性看來(lái)促進(jìn)'隻性感染的高發(fā)率。慢性肝炎可進(jìn)展為引起肝硬化的肝纖維化、末期肝病和HCC(肝細(xì)胞癌)，是肝移植的主要原因。有6種主要的HCV基因型和多于50種亞型，其地理分布不同。在歐洲和美國(guó)主要的基因型是1型HCV。HCV廣泛的遺傳異質(zhì)性具有重要的診斷和臨床意義，大概可解釋難以開(kāi)發(fā)疫苗和對(duì)治療缺乏反應(yīng)的原因。通過(guò)接觸受污染的血液或血制品(如輸血或靜脈用藥后)可傳染HCV。引入用于血液篩查的診斷試驗(yàn)已經(jīng)降低了輸血后HCV的發(fā)病率。但是，由于緩慢進(jìn)展為末期肝病，所以現(xiàn)有感染將繼續(xù)幾十年產(chǎn)生嚴(yán)重的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前的HCV療法以(聚乙二醇化)干擾素-a(IFN-a)聯(lián)合利巴韋林為基礎(chǔ)。該聯(lián)合療法在40%以上基因型1病毒感染患者和約80%基因型2和3病毒感染患者產(chǎn)生持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答。除了對(duì)1型HCV功效有限之外，該聯(lián)合療法具有顯著的副作用，許多患者難以耐受。主要副作用包括流感樣癥狀、血液學(xué)異常和神經(jīng)精神癥狀。因此需要更有效、方便和更好耐受的治療。最近，已經(jīng)注意到兩種擬肽HCV蛋白酶抑制劑可用于臨床，即WO00/59929公開(kāi)的BILN-2061和WO03/87092公開(kāi)的VX-950。在學(xué)術(shù)和專(zhuān)利文獻(xiàn)中也公開(kāi)了大量類(lèi)似的HCV蛋白酶抑制劑。已經(jīng)清楚持續(xù)給予BILN-2061或VX-950可選擇對(duì)各藥物耐藥的HCV突變體即藥物逃逸突變體。這些藥物逃逸突變體在HCV蛋白酶基因組具有特征性突變，特別是D168V、D168A和/或A156S。因此，需要將不同耐藥方式的附加藥物提供給治療選擇失敗的患者，在未來(lái)多種藥物聯(lián)合治療可能是標(biāo)準(zhǔn)、甚至是第一線治療。使用HIV藥物、特別是HIV蛋白酶抑制劑的經(jīng)驗(yàn)已進(jìn)一步凸顯欠佳的藥動(dòng)學(xué)和復(fù)合劑量方案很快引起疏忽大意的依從性失敗。這轉(zhuǎn)而意味著在HIV方案中各種藥物的24小時(shí)谷濃度(最小血漿濃度)在一天中大部分時(shí)間經(jīng)常跌至IC卯或ED9o閾值之下。人們認(rèn)為24小時(shí)谷值水平必須至少為IC5Q、更理想是IC9o或ED9Q才可減緩藥物逃逸突變體的出現(xiàn)。實(shí)現(xiàn)達(dá)到此類(lèi)谷值水平必需的藥動(dòng)學(xué)和藥物代謝作用是對(duì)藥物設(shè)計(jì)的迫切挑戰(zhàn)。含有多種肽鍵的現(xiàn)有HCV蛋白酶抑制劑的強(qiáng)擬肽性質(zhì)在藥動(dòng)學(xué)上妨礙了有效的劑量方案。需要可克服現(xiàn)有HCV療法的缺點(diǎn)(如副作用、功效有限、出現(xiàn)耐藥和不能依/人)的HCV抑制劑。WO04/072243涉及大環(huán)的丙型肝炎絲氨酸蛋白酶抑制劑；用于給予患HCV感染的患者的包含上述化合物的藥用組合物；和通過(guò)給予包含所述化合物的藥用組合物治療患者的HCV感染的方法。本發(fā)明涉及在下列一項(xiàng)或多項(xiàng)藥理學(xué)相關(guān)特性方面都具有優(yōu)越性的HCV抑制劑，所述特性即效能、降低的細(xì)胞毒性、改善的藥動(dòng)學(xué)、改善的耐藥譜、可接受的劑量和大用藥量。此外，本發(fā)明化合物具有相對(duì)低的分子量，很容易用市售獲得或者很容易用本領(lǐng)域已知的合成程序獲得的原料合成。本發(fā)明涉及HCV復(fù)制的抑制劑，所述抑制劑可用式(I)表示及其N(xiāo)-氧化物、鹽和立體異構(gòu)體，其中各虛線(用---表示)代表任選雙鍵；X是N、CH,當(dāng)X攜帶雙鍵時(shí)為C;W是-OR11、-NH-S02R12;W是氫，當(dāng)X是C或CH時(shí)，！^也可以是d-6烷基；W是氫、Q—6烷基、d—6烷氧基Cw烷基或Cw環(huán)烷基;n是3、4、5或6;W是下式雜環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>Q是N或CR4;R"是氫，被CL6烷基或被C"烷氧基任選取代的苯基，被d—6烷基任選取代的p塞唑基，或吡啶基；RS是被d—6烷基或一皮6烷氧基任選取代的苯基，被Cw烷基任選取代的漆唑基，或吡啶基；R6、R7其中之一是被d-6烷基或被d-6烷氧基任選取代的苯基，-故。1-6烷基任選取代的噻唑基，或吡啶基；同時(shí)R、R"中另一個(gè)是氫，被6烷基或被d-6烷氧基任選取代的苯基，被Cw烷基任選取代的遙唑基，或吡咬基；R8、R9、R"其中之一是凈支d-6烷基或被Q-6烷氧基任選取代的苯基，被6烷基任選取代的噻唑基，或吡咬基；同時(shí)R8、R9、R1G中另外兩個(gè)獨(dú)立是氫，被Cw烷基或被Cw烷氧基任選取代的苯基，被d—6烷基任選取代的噻唑基，或吡啶基；R"是氫，芳基，Het,被Cw烷基任選取代的C3—7環(huán)烷基，或者是被C3_7環(huán)烷基、芳基或被Het任選取代的Cw烷基；1112是芳基，Het，被Cw烷基任選取代的C3—7環(huán)烷基，或者是被C3—7環(huán)烷基、芳基或被Het任選取代的Cw烷基；作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的每個(gè)芳基是:故1、2或3個(gè)選自下列的取代基任選取代的苯基面代、羥基、硝基、氰基、羧基、d-6烷基、d—6烷氧基、Cw烷氧基CV6烷基、Cw烷基羰基、氨基、單-或二d—6烷基氨基、疊氮基、巰基、多卣代Cw烷基、多囟代Cw烷氧基、C3-7環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌口秦基、4-d—6烷基-哌嗪基、4-d-6烷基羰基-哌嗪基、嗎啉基；其中嗎淋基和哌咬基可被l或2個(gè)C!-6烷基任選取代；和作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的每個(gè)Het是包含l-4個(gè)各自獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元飽和、部分不飽和或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被l、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自下列的取代基任選取代鹵代、羥基、硝基、氰基、羧基、d-6烷基、C,—6烷氧基、C-6烷氧基d—6烷基、6烷基羰基、氨基、單-或二C"烷基氨基、疊氮基、巰基、多卣代d—6烷基、多卣代C!-6烷氧基、Cw環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、4-d.6烷基-哌嗪基、4-d—6烷基羰基-哌溱基、嗎啉基；其中嗎啉基和哌咬基可被1或2個(gè)Cw烷基任選取代。本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物及其N(xiāo)-氧化物、加成鹽、季胺、金屬絡(luò)合物和立體化學(xué)異構(gòu)形式的方法，其中間體以及在制備式(I)化合物時(shí)中間體的用途。本發(fā)明涉及作為藥物使用的式(I)化合物本身及其N(xiāo)-氧化物、加成鹽、季胺、金屬絡(luò)合物和立體化學(xué)異構(gòu)形式。本發(fā)明還涉及用于給予患HCV感染的患者的包含上述化合物的藥用組合物。藥用組合物可包含上述化合物與其它抗HCV劑的組合。本發(fā)明還涉及式(I)化合物或其N(xiāo)-氧化物、加成鹽、季胺、金屬絡(luò)合物或立體化學(xué)異構(gòu)形式在制備用于抑制HCV復(fù)制的藥物中的用途。或者本發(fā)明涉及抑制HCV在溫血?jiǎng)游镏袕?fù)制的方法，所述方法包括給予有效量的式(I)化合物或其N(xiāo)-氧化物、加成鹽、季胺、金屬絡(luò)合物或立體化學(xué)異構(gòu)形式。除非另有說(shuō)明，否則在上文和下文中應(yīng)用下列定義。術(shù)語(yǔ)面代指氟代、氯代、溴代和碘代。術(shù)語(yǔ)"多卣代Cw烷基"作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分如在多鹵代Cw烷氧基中，限定為單-或多鹵代取代的C"烷基，特別是被至多1、2、3、4、5、6或多個(gè)由原子取代的Cw烷基，如被l個(gè)或多個(gè)氟原子取代的甲基或乙基，如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。優(yōu)選三氟甲基。還包括全氟代Cw烷基，是其中所有氬原子都被氟原子置換的Cw烷基，如五氟乙基。在多于一個(gè)鹵原子與多卣代d-6烷基定義內(nèi)的烷基連接時(shí)，卣原子可以相同或不同。用于本文時(shí)，作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的"CM烷基"限定為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如曱基、乙基、l-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-曱基-l-丙基；"d-6烷基"包括Cw烷基及其具有5或6個(gè)碳原子的高級(jí)同系物，如l-戊基、2-戊基、3-戊基、l-己基、2-己基、2-甲基-l-丁基、2-曱基-l-戊基、2-乙基-l-丁基、3-甲基-2-戊基等。其中重要的Cw烷基是Cw烷基。術(shù)語(yǔ)"(32-6鏈烯基"作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分限定為具有飽和碳-碳鍵和至少一個(gè)雙鍵的直鏈和支鏈烴基，具有2-6個(gè)碳原子，如乙烯基(或乙烯基)、l-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁晞基、2-曱基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-曱基-2-戊烯基等。其中重要的(:2-6鏈烯基是(32.4鏈烯基。術(shù)語(yǔ)"。2-6炔基"作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分限定為具有飽和碳-碳鍵和至少一個(gè)三鍵的直鏈和支鏈烴基，具有2-6個(gè)碳原子，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。其中重要的C2-6炔基是C^炔基。C3—7環(huán)烷基指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。Cw烷二基限定為具有1-6個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈和支鏈飽和烴基，如亞甲基、亞乙基、1,3-丙二基、1,4-丁二基、1,2-丙二基、2,3-丁二基、1,5-戊二基、1,6-己二基等。重要的Cw烷二基是C"烷二基。Cw烷氧基指其中d—6烷基如上文限定的Cw烷氧基。用于上文時(shí)，當(dāng)術(shù)語(yǔ)(=0)或氧代與碳原子連接時(shí)形成羰基部分，與硫原子連接時(shí)形成亞石風(fēng)部分，當(dāng)兩個(gè)所述術(shù)語(yǔ)與石克原子連接時(shí)形成磺?；糠?。當(dāng)環(huán)或環(huán)系統(tǒng)被氧代基取代時(shí)，與氧代連接的>^灰原子是飽和的碳。基團(tuán)Het是如本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求指定的雜環(huán)。Het的實(shí)例包括例如吡咯烷基、哌啶基、嗎p林基、硫代嗎啉基、哌"秦基、吡咯基、咪唑基、嗯唑基、異嘿唑基、噻。泰基、異噻溱基、噻唑基、異噻唑基、嚼二唑基、漆二唑基、三唑基(包括1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噠溱基、吡唑基、三溱基等。其中重要的Het基團(tuán)是不飽和、特別是具有芳族特征的那些基團(tuán)。更重要的是具有1或2個(gè)氮的Het基團(tuán)。在本段和以下段落述及的每個(gè)Het基團(tuán)可被式(I)化合物或式(I)化合物任何亞群的定義述及的數(shù)目和種類(lèi)的取代基任選取代。在本段和以下段落述及的一些Het基團(tuán)可被1、2或3個(gè)羥基取代基取代。此類(lèi)羥基取代的環(huán)可作為其攜帶酮基的互變異構(gòu)形式存在。例如3-羥基達(dá)嗪部分可作為其互變異構(gòu)形式2H-達(dá)嗪-3-酮存在。當(dāng)Het是p底嗪基時(shí)，優(yōu)選在其4-位被取代基取代，所述取代基用碳原子連接到4-位氮，如4-d—6烷基、4-多鹵代Cw烷基、Cw烷氧基Cw烷基、Cw烷基羰基、Cw環(huán)烷基。重要的Het基團(tuán)包括例如吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基、硫代嗎啉基、咪溱基、吡咯基、吡峻基、咪唑基、嚼唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、p塞二唑基、三唑基(包括1,2,3-三唑基、1,2，4-三唑基)、四唑基、呋喃基、蓬吩基、p比咬基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、三溱基，或者與苯環(huán)縮合的任何此類(lèi)雜環(huán)，如吲味基、吲唑基(特別是lH-吲唑基)、二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基(特別是1,2,3,4-四氫喹啉基)、異喹啉基、四氫異喹啉基(特別是1,2，3，4-四氫異喹啉基)、喹唑啉基、酞溱基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并嗨二唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基。Het基團(tuán)吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌溱基、4-位取代的哌。秦基優(yōu)選通過(guò)其氮原子連接(即l-吡咯烷基、l-哌咬基、4-硫代嗎啉基、4-嗎啉基、1-哌溱基、4-位取代的l-哌溱基)。應(yīng)指出只要化學(xué)上穩(wěn)定，用于定義中的基團(tuán)在任何分子部分上的位置可以是該部分上的任何位置。除非另外指明，否則用于變量定義的基團(tuán)包括所有可能的異構(gòu)體。例如吡咬基包括2-吡"定基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括l-戊基、2-戊基和3-戊基。當(dāng)任何變量多于一次地出現(xiàn)在任何構(gòu)成部分中時(shí)，每次的定義是獨(dú)立的。當(dāng)用于下文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"式(I)化合物"或"本化合物"或類(lèi)似術(shù)語(yǔ)，意欲包括式(I)化合物、其前藥、N-氧化物、加成鹽、季胺、金屬絡(luò)合物和立體化學(xué)異構(gòu)形式。一個(gè)實(shí)施方案包括本文指定的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亞群及其N(xiāo)-氧化物、鹽以及可能的立體異構(gòu)形式。另一個(gè)實(shí)施方案包括本文指定的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亞群及其鹽以及可能的立體異構(gòu)形式。式(I)化合物具有幾個(gè)手性中心，作為立體化學(xué)異構(gòu)形式存在。用于本文的術(shù)語(yǔ)"立體化學(xué)異構(gòu)形式"定義為由通過(guò)相同鍵順序鍵合的相可能的化合物。至于用CR)或(5)標(biāo)識(shí)取代基內(nèi)手性原子的絕對(duì)構(gòu)型時(shí)，該標(biāo)識(shí)是指整個(gè)化合物，并非孤立地指取代基。除非另外敘述或指明，否則化合物的化學(xué)名稱(chēng)包括所述化合物可具有的所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物。所述混合物可包含所述化合物基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映體和/或?qū)τ丑w。本發(fā)明化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)形式(純形或相互混合)都意欲包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。將本文敘述的化合物和中間體的立體異構(gòu)純形限定為基本不含形式的異構(gòu)體。具體來(lái)講，術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)純"指立體異構(gòu)體過(guò)量為至少80%(即最少90%—種異構(gòu)體和最多10%其它可能的異構(gòu)體)-立體異構(gòu)體過(guò)量為100%(即100%—種異構(gòu)體且無(wú)其它異構(gòu)體)的化合物或中間體，更特別是立體異構(gòu)體過(guò)量為90%-100%、甚至更特別是立體異構(gòu)體過(guò)量為94%-100%、最特別是立體異構(gòu)體過(guò)量為97%-100%的化合物或中間體。雖然以同樣方式理解術(shù)語(yǔ)"對(duì)映體純"和"非對(duì)映體純"，但應(yīng)分別注意該混合物的對(duì)映體過(guò)量和非對(duì)映體過(guò)量。本發(fā)明化合物和中間體的純立體異構(gòu)形式可通過(guò)應(yīng)用本領(lǐng)域已知的操作獲得。例如，可將對(duì)映體用旋光性酸或;威對(duì)其非對(duì)映體鹽進(jìn)行選擇性結(jié)晶相互分離。例如酒石酸、二苯曱酰酒石酸、二曱苯酰酒石酸和樟腦磺酸?；蛘?，可將對(duì)映體用手性固定相通過(guò)層析技術(shù)分離。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式也可用適當(dāng)原料的相應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式產(chǎn)生，前提是發(fā)生立體特異性反應(yīng)。如果需要特異性立體異構(gòu)體，優(yōu)選通過(guò)立體特異性制備方法合成所述化合物。這些方法將優(yōu)選用對(duì)映體純的原料。的適當(dāng)?shù)奈锢矸蛛x方法是例如選擇性結(jié)晶和層析，如柱層析。對(duì)于一些式(I)化合物、其前藥、N-氧化物、鹽、溶劑合物、季胺或金屬絡(luò)合物及用于其制備的中間體，不用實(shí)驗(yàn)測(cè)定絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠用本領(lǐng)域已知的方法如X-射線衍射確定此類(lèi)化合物的絕對(duì)構(gòu)型。本發(fā)明還意欲包括本化合物上出現(xiàn)的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數(shù)但質(zhì)量數(shù)不同的那些原子。作為普通但非限制性的實(shí)例，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。通用于本文的術(shù)語(yǔ)"前藥"指藥理學(xué)上可接受的衍生物如酯、酰胺活性藥物。綜合描述前藥的參考文獻(xiàn)是Goodman和Gilman(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第8版，McGraw-Hill,Int.Ed.1992,"BiotransformationofDrugs"，13-15頁(yè))，由此結(jié)合到本文中。前藥優(yōu)選具有良好的水溶性、增加的生物利用度并在體內(nèi)容易代謝為活性抑制劑。本發(fā)明化合物的前藥可通過(guò)修改化合物中的官能團(tuán)制備，所用方法通過(guò)常規(guī)操作或體內(nèi)使修飾體分裂得到母體化合物。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的酯前藥，所述前藥可在體內(nèi)水解，用具有羥基或羧基的式(I)化合物衍生。體內(nèi)可水解的酯是在人或動(dòng)物體內(nèi)可水解產(chǎn)生母體酸或醇的酯。合適的藥學(xué)上可接受的羧基酯包括d—6烷氧基曱酯如甲氧基曱基、d-6烷酰氧基曱酯如新戊酰氧基曱基、酞基酯、C3-8環(huán)烷氧基羰氧基d-6烷基酯如l-環(huán)己基羰基氧基乙基；1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基曱酯如5-甲基-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基；和C,-6烷氧羰基氧基乙酯如1-甲氧羰基氧基乙基，可在本發(fā)明化合物的任何羧基上形成。包含羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯包括無(wú)機(jī)酯如磷酸酯和a-酰氧基烷基醚及相關(guān)化合物(作為酯在體內(nèi)水解分解得到母體羥基的結(jié)果)。a-酰氧基烷基醚的實(shí)例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。與羥基形成體內(nèi)可水解的酯的基團(tuán)包括烷酰基、苯曱?；?、苯基乙酰基和取代的苯甲?；捅交阴；?、烷氧羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基曱?；蚇-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；?。苯曱?；先〈膶?shí)例包括從環(huán)氮原子通過(guò)亞曱基與苯曱酰環(huán)的3-或4-4立連纟妄的嗎p林代和p農(nóng)溱子基。用于治療時(shí)，式(I)化合物的鹽是其中反離子為藥學(xué)上可接受的鹽。然而，也可使用非藥學(xué)上可接受的酸和堿的鹽，例如用于制備或純化藥學(xué)上可接受的化合物。無(wú)論是否為藥學(xué)上可接受，所有鹽都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。上文敘述的藥學(xué)上可接受的酸和堿加成鹽意欲包括式(I)化合物能夠形成的治療活性非毒性酸和堿加成鹽形式。通過(guò)用此類(lèi)合適的酸處理堿形式可方便地獲得藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。合適的酸包括例如無(wú)機(jī)酸如氫卣酸(如鹽酸或氫溴酸)、石克酸、硝酸、磷酸等酸；或者有機(jī)酸如乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸(即羥基丁二酸)、酒石酸、枸櫞酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基^5黃酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、樸酸等酸。相反可通過(guò)將所述鹽形式用合適的堿處理轉(zhuǎn)化為游離堿形式。也可通過(guò)用合適的有機(jī)和無(wú)機(jī)堿處理，將含酸性質(zhì)子的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其非毒性金屬或胺加成鹽形式。合適的堿鹽形式包括如銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽(如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等)、與有機(jī)堿的鹽(如千星、N-甲基-D-葡萄糖胺、海巴明鹽)以及與氨基酸(如精氨酸、賴(lài)氨酸等)的鹽。用于上文的術(shù)語(yǔ)加成鹽還包括式(I)化合物及其鹽能夠形成的溶劑合物。此類(lèi)溶劑合物是例如水合物、醇合物等。用于上文的術(shù)語(yǔ)"季胺，，指式(I)化合物通過(guò)反應(yīng)能夠形成的季銨鹽，所述反應(yīng)在式(I)化合物的堿性氮與合適的季銨化劑如任選取代的烷基卣、芳基囟或芳基烷基卣(如甲基碘或千基碘)之間進(jìn)行。也可用其它含優(yōu)良離去基團(tuán)的反應(yīng)物，如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和對(duì)甲苯磺酸烷基酯。季胺具有正電荷氮。藥學(xué)上可接受的反離子包括氯離子、溴離子、碘離子、三氟乙酸根離子和乙酸根離子?？捎秒x子交換樹(shù)脂引入選擇的反離子。本化合物的N-氧化物形式意欲包括其中一個(gè)或幾個(gè)氮原子^皮氧化為所謂N-氧化物的式(I)化合物。應(yīng)理解式(I)化合物可具有金屬鍵合、螯合、絡(luò)合物形成特性，因此可存在金屬絡(luò)合物或金屬螯合物。式(I)化合物的此類(lèi)金屬化衍生物意欲包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。一些式(I)化合物也可以其互變異構(gòu)形式存在。雖然此類(lèi)形式在上式?jīng)]有明確指明，但意欲包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如上所述，式(I)化合物具有幾個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心。為了更有效地提及每個(gè)這些不對(duì)稱(chēng)中心，將使用以下結(jié)構(gòu)式指明的編號(hào)系統(tǒng)。不對(duì)稱(chēng)中心位于大環(huán)的1、4和6位以及5元環(huán)的3'碳原子、2'碳原子(當(dāng)W取代基是Cw烷基時(shí))和l'碳原子(當(dāng)X是CH時(shí))。每個(gè)這些不對(duì)稱(chēng)中心都可以其R或S構(gòu)型存在。1位的立體化學(xué)優(yōu)選相當(dāng)于L-氨基酸即L-脯氨酸的構(gòu)型。當(dāng)X是CH時(shí)，在環(huán)戊烷環(huán)l'和5'位取代的2個(gè)羰基優(yōu)選處于反式構(gòu)型。5'位羰基取代基優(yōu)選處于相當(dāng)于L-脯氨酸構(gòu)型的構(gòu)型。l'和5'位取代的羰基優(yōu)選如以下結(jié)構(gòu)式所示式(I)化合物包括以下結(jié)構(gòu)片段代表的環(huán)丙基:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中C代表7位碳，4和6位碳是環(huán)丙烷環(huán)的不對(duì)稱(chēng)碳原子。盡管在式(I)化合物的其它片段可能存在其它不對(duì)稱(chēng)中心，但這兩個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心的存在意味著該化合物可存在非對(duì)映體混合物，如下文顯示的式(I)化合物的非對(duì)映體，其中7位碳與羰基呈順式構(gòu)型或與酰胺呈順式構(gòu)型。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)化合物，其中7位碳與羰基呈順式構(gòu)型。另一個(gè)實(shí)施方案涉及其中4位碳的構(gòu)型是R的式(I)化合物。式①化合物的具體亞群是其中7位碳與羰基呈順式構(gòu)型且其中4位碳構(gòu)型為R的式(I)化合物。式(I)化合物可包含脯氨酸殘基(當(dāng)X是N時(shí))或者環(huán)戊基或環(huán)戊烯基殘基(當(dāng)X是CH或C時(shí))。優(yōu)選其中1(或5')位取代基與3'位W取代基處于反式構(gòu)型的式(I)化合物。特別重要的是其中l(wèi)位具有相當(dāng)于L-脯氨酸的構(gòu)型且3'位W取代基處于1位的反式構(gòu)型的式(I)化合物。優(yōu)選具有下列式(I-a)和(I-b)結(jié)構(gòu)所示立體化學(xué)的式(I)化合物C7與l^基呈順式構(gòu)型C7與酰胺呈順式構(gòu)型C7與羰基呈順式構(gòu)型C7與酰胺呈順式構(gòu)型本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方菜涉及式(I)或式(I-a)化合物或者式(I)化合物的任何亞群，其中適用一項(xiàng)或多項(xiàng)下列條件(a)R2是氫；(b)X是氮；(c)碳原子7與8之間存在雙鍵。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)或式(I-a)、(I-b)化合物或者式(I)化合物的任何亞群，其中適用一項(xiàng)或多項(xiàng)下列條件(a)R2是氫；(b)X是CH;(c戶(hù)灰原子7與8之間存在雙4建。式(I)化合物的具體亞群由下列結(jié)構(gòu)式表示ww在式(I-c)和(I-d)化合物中，特別重要的是分別具有式(I-a)和(I-b)化合物的立體化學(xué)構(gòu)型的化合物。在式(I)化合物或式(I)化合物任何亞群中碳原子7與8之間的雙鍵可處于順式或反式構(gòu)型。優(yōu)選碳原子7與8之間的雙鍵為順式構(gòu)型，如式(I-c)和(I-d)所示。碳原子r與2'之間的雙鍵可存在于式(i)化合物或式(i)化合物任何亞群中，如下式(I-e)顯示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在式(I-f)、(I-g)或(I-h)化合物中，特別重要的是具有式(I-a)和(I-b)化合物的立體化學(xué)構(gòu)型的化合物。在(I畫(huà)a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I國(guó)f)、(I-g)和(I隱h)中，在適用時(shí)，W、X、n、R1、112和R如本文指定的式(I)化合物或式(I)化合物任何亞群定義所指定。應(yīng)理解上文限定的式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)或(I-h)化合物亞群以及本文限定的任何其它亞群，還包括此類(lèi)化合物的任何前藥、N-氧化物、加成鹽、季胺、金屬絡(luò)合物和立體化學(xué)異構(gòu)形式。當(dāng)n是2時(shí)，由"n"括弧的部分-CH2-相當(dāng)于式(I)化合物或式(I)化合物任何亞群中的乙二基。當(dāng)n是3時(shí)，由"n，，括弧的部分-CH2-相當(dāng)于式(I)化合物或式(I)化合物任何亞群中的丙二基。當(dāng)n是4時(shí)，由"n，，括弧的部分-CH2-相當(dāng)于式(I)化合物或式(I)化合物任何亞群中的丁二基。當(dāng)n是5時(shí)，由"n"括弧的部分-CH2-相當(dāng)于式(I)化合物或式(I)化合物任何亞群中的戊二基。當(dāng)n是6時(shí)，由"n，，括弧的部分-CH2-相當(dāng)于式(I)化合物或式(I)化合物任何亞群中的己二基。具體的式(I)化合物亞群是其中n是4或5的化合物。本發(fā)明的實(shí)施方案是式(I)化合物或者式(I)化合物的任何亞群，其中(a)Ri是-OR11，特別是其中RH是d-6烷基如曱基、乙基或叔丁基，最優(yōu)選其中R"是氫；或者(b)W是-NHSeO)2R12，特別是其中R"是C]-6烷基、。3-。7環(huán)烷基或芳基，如其中1112是曱基、環(huán)丙基或苯基；或者(c)W是-NHS(-0)2R12，特別是其中R'2是被Q-6烷基取代的C3-7環(huán)烷基，優(yōu)選其中R"是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，任何所述基團(tuán)被Cw烷基即被曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基或異丁基取代。本發(fā)明的其它實(shí)施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亞群，其中W是-NHS—0)2R12，特別是其中R^是被Cm坑基即被甲基、乙基、丙基或異丙基取代的環(huán)丙基。本發(fā)明的其它實(shí)施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亞群，其中Ri是-NHS(0)2R12，特別是其中1112是1-曱基環(huán)丙基。本發(fā)明的其它實(shí)施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亞群，其中(a)R2是氫；(b)I^是d-6烷基，優(yōu)選甲基。本發(fā)明的實(shí)施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亞群，其中(a)X是N、C(X通過(guò)雙鍵連接)或CH(X通過(guò)單鍵連接)，112是氫；(b)X是C(X通過(guò)雙鍵連接)，！^是d-6烷基，優(yōu)選甲基。本發(fā)明的其它實(shí)施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亞群，其中(a)R3是氫；(b)R3是Cw烷基；(d)R3是d—6烷氧基d-6烷基或C3-7環(huán)烷基。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亞群，其中R"是氫或Q-6烷基，更優(yōu)選氫或甲基。本發(fā)明的實(shí)施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亞群，其中W<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>RS是被d—6烷基或被Cw烷氧基任選取代的苯基，被Cw烷基任選取代的遂唑基，或吡p定基。本發(fā)明的實(shí)施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亞群，其中w是W是苯基、3-曱氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、2-p比卩^、3-吡咬基或4-吡咬基。式(I)化合物的其它亞群是本文指定的式(I)化合物或式(I)化合物任何亞群，其中W是RR7其中W是被Cw烷基或被d-6烷氧基任選取代的苯基、被Cw烷基任選取代的噻唑基，或吡咬基；和R〒是氫，被d—6烷基或被C"烷氧基任選取代的苯基、被C]—6烷基任選取代的噻唑基，或吡啶基。其它式(i)化合物亞群是本文指定的式①化合物或式00化合物任何亞群，其中W是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中W是苯基、間曱氧基苯基、2-吡啶基、3-吡咬基或2-噻唑基；和R7是苯基、對(duì)曱氧基苯基或4-乙氧基苯基。本發(fā)明的實(shí)施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亞群，其中W<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R"是氫，被C"烷基或被d—6烷氧基任選取代的苯基、被CL6烷基任選取代的噻唑基，或他咬基；和R5是被Cw烷基或被Cw烷氧基任選取代的苯基、被d.6烷基任選取代的p塞唑基，或吡咬基。本發(fā)明的實(shí)施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亞群，其中W<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R8、R9、R"其中之一是被d-6烷基或被C^烷氧基任選取代的苯基、被C"烷基任選取代的噻唑基，或吡咬基；同時(shí)R8、R9、Rlft中另外兩個(gè)獨(dú)立是氪，被Cw烷基或被d-6烷氧基任選取代的苯基，被d.6烷基任選取代的噻唑基，或吡啶基。本發(fā)明的實(shí)施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亞群，其中w<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中RS是氫、4-甲氧基苯基或苯基；其中W是氫、苯基、4-甲氧基苯基、3-吡咬基或噻唑-2-基；其中R"是氫、苯基、3-吡啶基或噻唑-2-基；其中三個(gè)取代基R8、R9、R"各自獨(dú)立不是相同分子內(nèi)的氫。本發(fā)明的實(shí)施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亞群，其中W其中R5是被Q-6烷基或被C!-6烷氧基任選取代的苯基，被Cw烷基任選取代的噻峻基，或吡咬基。本發(fā)明的實(shí)施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亞群，其中W<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>RS是苯基、3-曱氧基苯基、3,4-二曱氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或噻唑-2-基。式(I)化合物由三個(gè)構(gòu)造單元P1、P2、P3組成。構(gòu)造單元P1還包含Pl'尾。在化合物(I-c)下標(biāo)星號(hào)的羰基可以是構(gòu)造單元P2或構(gòu)造單元P3的部分。由于化學(xué)原因，使其中X是C的式(I)化合物的構(gòu)造單元P2與連接到r位的羰基結(jié)合。構(gòu)造單元P1與P2、P2與P3和P1與Pl，(當(dāng)R1是-NH-S02R12時(shí))的連接涉及形成酰胺鍵。單元P1與P3的連接涉及形成雙一睫。構(gòu)造單元Pl、P2和P3可以任何指定順序連接制備化合物(I-i)或(I-j)。其中一步涉及環(huán)化，/人而形成大環(huán)。下文顯示其中碳原子C7與C8通過(guò)雙鍵連接的式(I)化合物即化合物(I-i)和其中碳原子C7與C8通過(guò)單鍵連接的式(I)化合物即化合物(I-J)。通過(guò)還原大環(huán)中的雙鍵，可用相應(yīng)的式(I-I)化合物制備式(I-j)化合物。7(i-i)(i-j)下文描述的合成過(guò)程也適用于外消旋體、立體化學(xué)純中間體或終產(chǎn)物或者任何立體異構(gòu)混合物?？稍诤铣蛇^(guò)程的任何階段將外消旋體或立體化學(xué)混合物分離為立體異構(gòu)形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，中間體和終產(chǎn)物具有上文式(I-a)和(I-b)化合物指定的立體化學(xué)。在一個(gè)實(shí)施方案中，如下制備化合物(I-i):首先形成酰胺鍵，接著在P3與Pl之間形成雙鍵連接，同時(shí)環(huán)化為大環(huán)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，其中。7與C8之間的鍵是雙鍵的化合物(I)即式(I-i)化合物(如上定義)可按照以下反應(yīng)流程所示制備可在合適的金屬催化劑存在下通過(guò)烯烴復(fù)分解反應(yīng)形成大環(huán)，所述催化劑如才良道于下列文獻(xiàn)的Ru-基催化劑Miller,SJ.,Blackwell,H.E.，Grubbs,R.H.J.Am.Chem.Soc.118，(1996),9606-9614;Kingsbury:丄S.,Harrity,丄P.A.,Bonitatebus,P.J.,Hoveyda,A.H.,丄Am.Chem.Soc.121,(1999),791-799;和Huang等，J.Am.Chem.Soc.121,(1999)，2674-2678;如Hoveyda-Grubbs催化劑?？墒褂每諝夥€(wěn)定性釕催化劑如氯化雙(三環(huán)己基膦)-3-苯基-lH-茚-l-亞基合釕(NeolystM^)或二氯化雙(三環(huán)己基膦)-[(苯硫基)亞曱基]合釕(IV)。其它可使用的催化劑是Grubbs—代和二代催化劑，即分別是亞千基-雙(三環(huán)己基膦)二氯合釕和(l,3-雙-(2,4,6-三曱基苯基)-2-亞咪唑烷基)二氯(苯基亞曱基)-(三環(huán)己基膦)合釕。特別重要的是Hoveyda-Gmbbs—代和二代催化劑，分別是二氯(鄰異丙氧基苯基亞甲基)(三環(huán)己基膦)合釕(II)和1,3-雙-(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基)二氯(鄰異丙氧基苯基亞甲基)合釕。其它含有其它過(guò)渡金屬如Mo的催化劑也可用于該反應(yīng)。復(fù)分解反應(yīng)可在合適的溶劑中進(jìn)行，例如醚(如THF、二氧六環(huán))、鹵代烴(如二氯甲烷、CHC13、1,2-二氯乙烷等)。這些反應(yīng)在增加的溫度和氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行?？赏ㄟ^(guò)還原式(I-i)化合物的C7_C8雙鍵，用式(I-j)化合物制備其中大環(huán)內(nèi)C7與C8之間的連接是單鍵的式(I)化合物，即式(I-i)化合物。該還原在貴金屬催化劑如Pt、Pd、Rh、Ru或Raney鎳的存在下用氫催化氫化進(jìn)行。重要的是Rh/鋁。氫化反應(yīng)優(yōu)選在溶劑如醇(如曱醇、乙醇)或者醚(如THF)或其混合物中進(jìn)行。也可將水加入這些溶劑或混合溶劑內(nèi)?？稍诤铣傻娜魏坞A段，即環(huán)化之前或之后或者上文描述的環(huán)化和還原之前和之后，使W基團(tuán)與Pl構(gòu)造單元連接?？赏ㄟ^(guò)在W基團(tuán)與Pl之間形成酰胺鍵使兩部分連接，制備其中R^代表-NHS02R^的式(1)化合物，所述化合物由式(I-k-l)表示。同樣，可通過(guò)在W基團(tuán)與Pl之間形成酯鍵連接制備其中R1代表-OR11的式(I)化合物即化合物(I-k-2)。在一個(gè)實(shí)施方案中，在化合物(I)合成的最后一步引入-OR"基團(tuán)，如以下反應(yīng)流程所示，其中G代表基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>可通過(guò)酰胺形成反應(yīng)(如下文描述形成酰胺鍵的任何過(guò)程)使中間體(2a)與胺(2b)偶合。具體來(lái)講，可在溶劑(如THF)中，將(2a)用偶合劑如N,N'-羰二咪唑(CDI)或六氟磷酸苯并三唑-l-基-氧基-三-吡咯烷-l-基轔(購(gòu)買(mǎi)的商品名為？乂80卩@)處理，然后與所需磺酰胺(2b)在堿(如1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或二異丙基乙胺)的存在下反應(yīng)。通過(guò)酯形成反應(yīng)可使中間體(2a)與醇(2c)偶合。例如，通過(guò)物理(如間體(2a)轉(zhuǎn)化為活性形式，如?；?G-C0-C1)或者混合酸酐(G-CO-O-CO-R,R是例如Cw烷基或千基)，接著與醇(2c)反應(yīng)。酯形成反應(yīng)優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行，所述堿例如堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(如碳酸氬鈉或碳酸氫鉀)，或者叔胺如本文描述與酰胺形成反應(yīng)有關(guān)的胺(特別是三烷基胺如三乙胺)?？捎糜邗バ纬煞磻?yīng)的溶劑包括醚(如THF)、鹵代烴(如二氯甲烷、CH2C12)、烴(如曱苯)、極性脊質(zhì)子溶劑(如DMF、DMSO、DMA)等溶劑。也可按照以下反應(yīng)流程，通過(guò)脫除保護(hù)基團(tuán)PG，用相應(yīng)的氮保護(hù)中間體(3a)制備其中R是氫的式(I)化合物，所述化合物由(I-1)表示。保護(hù)基團(tuán)PG具體來(lái)講是下文述及的任何氮保護(hù)基團(tuán)，還可用下文述及的操作脫除'以上反應(yīng)的原料(3a)可按照式(I)化合物的制備過(guò)程制備，但用其中基團(tuán)RS是PG的中間體。也可按照以下反應(yīng)流程通過(guò)使中間體(4a)與雜環(huán)(4b)反應(yīng)制備式(I)化合物，其中各基團(tuán)具有上文指定的含義(4a)中的Y代表羥基或離去基團(tuán)(例如卣基，如溴基或氯基)或芳基磺酰基，如曱磺酸酯基、三氟曱磺酸酯基或曱苯磺酸酯基等。在一個(gè)實(shí)施方案中，(4a)與(4b)的反應(yīng)是O-芳基化反應(yīng)，Y代表離去基團(tuán)。具體來(lái)講，該反應(yīng)在堿(優(yōu)選強(qiáng)堿)的存在下，在反應(yīng)惰性溶劑(如關(guān)于形成酰胺鍵所述的溶劑之一)中進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，在反應(yīng)惰性溶劑(例如偶極非質(zhì)子溶劑，如DMA、DMF等)中，在強(qiáng)度足夠脫除羥基的氫的石成(例如堿金屬氫化物(如LiH或NaH)或者堿金屬醇鹽(如甲醇鈉或甲醇鉀或乙醇鈉或乙醇鉀、叔丁醇鉀)的堿)存在下，使原料(4a)與(4b)反應(yīng)。使所得醇鹽與芳化劑(4b)反應(yīng)，其中Y是上述離去基團(tuán)。用這種類(lèi)型0-芳基化反應(yīng)將(4a)轉(zhuǎn)化為(I)不改變攜帶Y或W基團(tuán)的碳的立體化學(xué)構(gòu)型?；蛘撸?4a)與(4b)的反應(yīng)也可通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)(Mitsunobu,1981,Synthesis,January,1-28;Rano等，TetrahedronLett.,1995,36,22,3779-3792;Krchnak等，TetrahedronLett.,1995,36,5,6193-6196;Richter等，TetrahedronLett.,1994,35,27,4705-4706)進(jìn)行。該反應(yīng)包括在三苯基膦和活化劑如偶氮羧酸二烷基酯(如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)等)的存在下，用(處)處理其中Y是羥基的中間體(4a)。Mitsunobu反應(yīng)改變攜帶Y或W基團(tuán)的碳的立體化學(xué)構(gòu)型。原料W-H(4b)可用已知或市售獲得的產(chǎn)品制備。通過(guò)用疊氮化鈉與市售獲得的腈化合物反應(yīng)可制備四唑。通過(guò)使炔烴化合物與三曱基.疊氮基甲硅烷反應(yīng)可制備四唑衍生物。有用的炔烴化合物可市售獲得或者可以例如根據(jù)Sonogashira反應(yīng)制備，所述反應(yīng)即在PdCl2(PPh)3和Cul的存在下伯炔、芳基卣和三乙胺的反應(yīng)，如描述于A.Elangovan,Y.-H.Wang,T,I.Ho,Org.Lett,2003,5,1841-1844。當(dāng)W-取代基與P2構(gòu)造單元連接時(shí)，也可在P2構(gòu)造單元與其它構(gòu)造單元Pl和P3偶合之前或之后修飾所述W-取代基。關(guān)于制備式(I)化合物時(shí)使W基團(tuán)偶合至P2構(gòu)造單元上的其它方法已經(jīng)綜合描述于WO2004/072243?；蛘撸瑸榱酥苽涫?I)化合物，首先形成構(gòu)造單元P2與P1之間的酰胺鍵，接著使P3構(gòu)造單元與Pl-P2中的Pl部分偶合，然后在P3與P2-P1-P3中的P2部分之間形成氨基曱酸酯或酯鍵，同時(shí)閉環(huán)。還有另一種備選合成方法是形成構(gòu)造單元P2與P3之間的酰胺鍵，接著使構(gòu)造單元Pl與P3-P2中的P3部分偶合，最后形成Pl與Pl-P3-P2中的P2之間的酰胺鍵，同時(shí)閉環(huán)。構(gòu)造單元Pl與P3可連接為Pl-P3序列。如果需要，可還原連接Pl與P3的雙4定?？墒褂纱诵纬傻腜l-P3序列(無(wú)論是否還原)與構(gòu)造單元P2偶合，然后通過(guò)形成酰胺^:將由此形成的序列Pl-P3-P2環(huán)化。在上述方法中，可通過(guò)形成雙^:連接構(gòu)造單元P1與P3，如通過(guò)下文描述的烯烴復(fù)分解反應(yīng)，或Wittig型反應(yīng)。如果需要，可還原由此形成的雙^t,類(lèi)似于上文所述(I-i)向(I-j)的轉(zhuǎn)化。也可在更晚期還原雙鍵，即添加第三種構(gòu)造單元之后或形成大環(huán)之后。構(gòu)造單元P2與Pl通過(guò)形成酰胺鍵連接，P3與P2通過(guò)形成氨基曱酸酯或酯連接?？稍谑?I)化合物合成的任何階段使尾P1'與Pl構(gòu)造單元鍵合，例如在構(gòu)造單元P2與Pl偶合之前或之后；P3構(gòu)造單元與Pl偶合之前或之后；或者閉環(huán)之前或之后?？墒紫戎苽鋫€(gè)體構(gòu)造單元，然后偶合一起，或者可使構(gòu)造單元前體偶合一起，在稍后階段修飾為所需分子組成?？杀Ｗo(hù)每種構(gòu)造單元的官能度，以避免副反應(yīng)。酰胺鍵的形成可用標(biāo)準(zhǔn)操作實(shí)施，如在肽合成中用于氨基酸偶合的操作。肽合成包括一種反應(yīng)物的羧基與另一種反應(yīng)物的氨基進(jìn)行脫水偶合形成連接的酰胺4定。酰胺鍵的形成可通過(guò)在偶合劑存在下使原料反應(yīng)進(jìn)行，或者將羧基官能度轉(zhuǎn)化為活性形式如活性酯、混合酸酐或羧酸酰氯或羧酸酰溴。本文使用的此類(lèi)偶合反應(yīng)和試劑的綜合描述可參閱關(guān)于肽化學(xué)的通用教科書(shū)，如M.Bodanszky,"PeptideChemistry",第2修改版，Springer-Verlag,Berlin,Germany,(1993)。形成酰胺鍵的偶合反應(yīng)實(shí)例包括疊氮法、混合碳-羧酸酐(氯曱酸異丁酯)法、碳二亞胺(二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或水溶性碳二亞胺如A^乙基W-[(3-二曱基氨基)丙基]碳二亞胺)法、活性酯法(如對(duì)硝基苯基、對(duì)氯苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、N-羥基琥珀酰亞胺等酯)、Woodward試劑K法、l,l-羰二咪唑(CDI或N,N'-羰基-二咪唑)法、磷試劑或氧化-還原法?？杉尤牒线m的催化劑增強(qiáng)這樣的一些方法，如在碳二亞胺法加入1-羥基苯并三唑、DBU(l,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)或4-DMAP。更多偶合劑是六氟磷酸(苯并三唑-l-基氧基)三-(二甲基氨基)轔，其自身或者存在1-羥基苯并三唑或4-DMAP;或者四氟硼酸2-(l/7-苯并三唑-l-基)-iV，A^A^A^四-甲基脲輸，或六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-^，〃'-四甲基脲鏡。這些偶合反應(yīng)可在溶液(液體相)或固體相中進(jìn)行。優(yōu)選用N-乙基氧基羰基-2-乙基氧基-l,2-二氫喹啉(EEDQ)或N-異丁基氧基-羰基-2-異丁基氧基-l，2-二氫喹啉(IIDQ)形成酰胺鍵。與經(jīng)典酐操作不同，EEDQ和IIDQ既不需要堿也不需要低反應(yīng)溫度。通常，該操作包括在有機(jī)溶劑(可使用多種溶劑)中使等摩爾量羧基與胺組分反應(yīng)。然后加入過(guò)量EEDQ或IIDQ,在室溫下攪拌混合物。偶合反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑中進(jìn)行，所述惰性溶劑例如卣代烴(如二氯曱烷、氯仿)、偶極非質(zhì)子溶劑(如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、DMSO、HMPT)、醚(如四氫呋喃(THF))。在許多情況下，偶合反應(yīng)在合適的堿存在下進(jìn)行，所述石咸例如7k胺如三乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、N-曱基-嗎啉、N-甲基吡咯烷、4-DMAP或1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。反應(yīng)溫度可在O'C-50。C范圍，反應(yīng)時(shí)間可在15分鐘-24小時(shí)范圍?？杀Ｗo(hù)連接一起的構(gòu)造單元中的官能團(tuán)，以避免形成不需要的鍵?？墒褂玫倪m當(dāng)保護(hù)基團(tuán)可參閱如Greene，"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",JohnWiley&Sons,NewYork(1999)和"ThePeptides:Analysis,Synthesis,Biology",3巻，AcademicPress,NewYork(1987)?？蓪Ⅳ然Ｗo(hù)為可分裂得到羧酸的酯?？墒褂玫谋Ｗo(hù)基團(tuán)包括1)烷基酯如甲酯、三甲基曱硅烷基酯和叔丁酯；2)芳基烷基酯如節(jié)酯和取代的千酯；或3)可用弱堿或弱還原方法分裂的酯如三氯乙酯和苯曱酰甲酯?？蓪被酶鞣NN-保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，例如1)?；缂柞；⑷阴；?、鄰苯二曱酰基和對(duì)甲苯磺?；?；2)芳族氨基甲酸酯基，如芐氧基羰基(Cbz或Z)和取代的千氧基羰基和9-芴基曱氧基羰基(Fmoc);3)脂族氨基甲酸酯基，如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基和烯丙氧基羰基；4)環(huán)烷基氨基曱酸酯基，如環(huán)戊氧基羰基和金剛烷氧基羰基；5)烷基基團(tuán)，如三苯基甲基、千基或取代的千基如4-甲氧基千基;6)三烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基;和7)含巰基基團(tuán)，如苯硫基羰基和二硫雜琥珀?；?。重要的氨基保護(hù)基團(tuán)是Boc和Fmoc。優(yōu)選在下一步偶合之前分裂氨基保護(hù)基團(tuán)?？砂凑毡绢I(lǐng)域已知的操作脫除N-保護(hù)基團(tuán)。當(dāng)用Boc基團(tuán)時(shí)，選擇的方法是三氟乙酸(純凈或在二氯甲烷中)或HC1(在二氧六環(huán)或在乙酸乙酯中)。然后將所得銨鹽在偶合前或者原位中和，用堿性溶液(如水緩沖液)或叔胺在二氯甲烷或乙腈或二甲基甲酰胺內(nèi)。當(dāng)用Fmoc基團(tuán)時(shí)，選擇的試劑是哌啶或取代的哌啶在二曱基曱酰胺中，但可用任何仲胺。在0。C-室溫、通常約15-25。C或20-22。C的溫度實(shí)施脫保護(hù)。也可保護(hù)可能干擾構(gòu)造單元偶合反應(yīng)的其它官能團(tuán)。例如可將羥基保護(hù)為千基或取代的千基醚，如4-甲氧基千基醚、苯曱?；蛉〈谋郊柞ｕ?如4-硝基苯甲酰酯)，或者用三烷基曱硅烷基(如三甲基曱硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)保護(hù)?？蓪⑵渌被每梢赃x擇性分裂的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。例如，當(dāng)用Boc作為a-氨基保護(hù)基團(tuán)時(shí)，適合用下列側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)可用于保護(hù)其它氨基的對(duì)甲苯磺酰基(tosyl)部分；可用于保護(hù)羥基的芐基(Bn)醚；和可用于保護(hù)其它羧基的芐基酯?；蛘弋?dāng)選擇Fmoc保護(hù)a-氨基時(shí)，通?？山邮芤允宥』鶠榛A(chǔ)的保護(hù)基團(tuán)。例如，可將Boc用于其它氨基；叔丁基醚用于羥基；和叔丁酯用于其它羧基。雖然可在合成操作的任何階段脫除任何保護(hù)基團(tuán)，但優(yōu)選在大環(huán)的建立完成之后脫除不涉及反應(yīng)步驟的任何官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)?？筛鶕?jù)選擇的保護(hù)基團(tuán)以任何方式脫除保護(hù)基團(tuán)，這些方式已為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知。在羰基引入劑的存在下，可通過(guò)與烯胺(5b)反應(yīng)，用中間體(5a)制備其中X是N的式(la)中間體，所述中間體由式(la-l)表示，如以下反應(yīng)流程所示。(5a)(1a-1)羰基(CO)引入劑包括光氣或光氣衍生物如羰二咪唑(CDI)等。在一個(gè)實(shí)施方案中，使(5a)與CO引入劑在合適的堿和溶劑(可以是用于上述酰胺形成反應(yīng)的堿和溶劑)的存在下反應(yīng)。在具體實(shí)施方案中，堿是碳酸氫鹽(如NaHC03)或叔胺(如三乙胺)等，溶劑是醚或囟代烴(如THF、CH2C12、CHC13等)。然后，加入胺(5b),得到上一流程的中間反應(yīng)，然后使由此形成的中間體與(5a)反應(yīng)?；蛘呖扇缦轮苽渲虚g體(la-l):脫保護(hù)PG是0-保護(hù)基團(tuán)，可以是本文述及的任何基團(tuán)，特別是苯曱?；蛉〈谋郊柞；?-硝基苯甲酰基。在后一種情況下，可與堿金屬氫氧化物(LiOH、NaOH、KOH)在含水和水溶性有機(jī)溶劑如烷醇(甲醇、乙醇)和THF的水性介質(zhì)中反應(yīng)脫除該基團(tuán)，特別是當(dāng)PGi是4-硝基苯曱?；鶗r(shí)，則與LiOH反應(yīng)。按照上文描述，在羰基引入劑的存在下使中間體(6a)與(5b)反應(yīng)，該反應(yīng)得到中間體(6c)。將這些中間體脫保護(hù)，特別是用上述反應(yīng)條件脫保護(hù)?？蓪⒂纱说玫降闹虚g體(6d)通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)直接轉(zhuǎn)化為目標(biāo)中間體(la-l)。也可將所得(6d)中的醇轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)LG,得該反應(yīng)得到中間體(la-l)。可將醇官能度通過(guò)本領(lǐng)域已知的操作轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，例如使醇與鹵化劑如SOCl2或POCl3反應(yīng)，或者使醇與^黃酰氯反應(yīng)，如甲苯磺?；⒓谆酋；?、pp.溴苯基磺?；⑷谆交酋；取Ｓ蒙鲜鲋苽漉０返姆磻?yīng)條件，使中間體(7a)與以下反應(yīng)流程顯示的胺(5b)反應(yīng)，可通過(guò)酰胺形成反應(yīng)制備其中X是C的式(la)中間體，所述中間體由式(la-2)表示。HOOCR3NH(5b)酰胺形成(1a-2)或者可如下制備中間體(la-l):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>PG是上述0-保護(hù)基團(tuán)。可使用上文描述的相同反應(yīng)條件如上文描述形成酰胺，脫除所述保護(hù)基團(tuán)PG1,與(4b)進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)，或者將醇官能度轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，引入在(4a)與試劑(4b)反應(yīng)中的W。式(2a)中間體可如下制備，首先使打開(kāi)的酰胺(9a)環(huán)化為大環(huán)酯(9b)，然后依次轉(zhuǎn)化為(2a》PGZ是羧基保護(hù)基團(tuán)，如上述羧基保護(hù)基團(tuán)其中之一，特別是Cw烷基酯或千基酯，如甲酯、乙酯或4又丁酯。(9a)至(9b)的反應(yīng)是復(fù)分解反應(yīng)，如上文描述進(jìn)行。也按照上文描述的操作脫除基團(tuán)PG2。當(dāng)PG1是CM烷基酯時(shí)，在水性溶劑(如Q-4烷醇/水混合物)中通過(guò)堿水解(如用NaOH或優(yōu)選LiOH)脫除?？赏ㄟ^(guò)催化氬化脫除千基。在備選合成中，中間體(2a)可如下制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>選擇Pd基團(tuán)以便可選擇性裂解為PG2。PG"可以是例如曱酯或乙酯，可通過(guò)在水性介質(zhì)中用堿金屬氫氧化物處理脫除，在這種情況下Pd是例如叔丁基或千基。PG"可以是在弱酸性條件下可脫除的叔丁醋或者？01可以是用強(qiáng)酸或通過(guò)催化氫化脫除的千酯，在后兩種情況下PG1是例如苯曱酸酯如4-硝基苯甲酸酯。首先，使中間體(10a)環(huán)化為大環(huán)酯(10b),脫除PG基團(tuán)使后者脫保護(hù)為(10c),使其與中間體(4b)反應(yīng)得到中間體(10e),通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)直接得到，或者引入LG基團(tuán)然后用W-H取代。脫除(10e)的羧基保護(hù)基團(tuán)PG"得到(2a)。按照上文描述進(jìn)行環(huán)化、Pd和PGZ脫保護(hù)、轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)LG和與(4b)偶合?？稍诤铣傻娜魏坞A段引入一些R基團(tuán)，如上文描述的最后一步，或者更早，在形成大環(huán)之前。在以下流程中引入基團(tuán)R1W-NH-S02R12(如上指定)在以上流程中，PG如上文限定，匸是P3基團(tuán)o上3(b)，其中n和R如上文限定，當(dāng)X是N時(shí)，"也可以是氮保護(hù)基團(tuán)(PG,如上文限定)，當(dāng)X是C時(shí)，匸也可以是基團(tuán)-COOPG、其中基團(tuán)PG^是類(lèi)似于PG"的羧基保護(hù)基團(tuán)，但其中PG"可選擇性裂解為PG2。在一個(gè)實(shí)施方案中，PG"是叔丁基，PG"是曱基或乙基。其中L1代表基團(tuán)(b)的中間體(llc)和(lld)相當(dāng)于中間體(la)，可如上文指定進(jìn)一步加工。Pl與P2構(gòu)造單元的偶合按照上文描述的操作用酰胺形成反應(yīng)連接P1與P2構(gòu)造單元。Pl構(gòu)造單元可具有羧基保護(hù)基團(tuán)PG2(如在(12b)中)或者可以已經(jīng)與Pl'基團(tuán)連接(如在(12c)中)。1^是N-保護(hù)基團(tuán)(PG)或上文指定的基團(tuán)(b)。y是羥基、-OP^或上文指定的基團(tuán)-W。在下列任何反應(yīng)流程中，當(dāng)每個(gè)反應(yīng)步驟之前匸是羥基時(shí)，可將其保護(hù)為基團(tuán)-OPG1，如果需要,接著脫保護(hù)為游離羥基官能團(tuán)。如上文所述，可將羥基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為基團(tuán)-W。在以上流程的操作中，使環(huán)丙基氨基酸(12b)或(12c)與P2構(gòu)造單元(12a)的酸官能團(tuán)偶合，按照上述操作形成酰胺鍵。得到中間體(12d)或(12e)。當(dāng)在后者中！^是基團(tuán)(b)時(shí)，所得產(chǎn)物是包含上一反應(yīng)流程的一些中間體(llc)或(lld)的P3-P2-P1序列。用適合所用保護(hù)基團(tuán)的條件脫除(12d)的酸保護(hù)基團(tuán)，然后與胺H2N-S02R12(2b)或與上文描述的HOR11(2c)偶合，再得到中間體(12e)，其中-COR1是酰胺或酯基。當(dāng)I是N-保護(hù)基團(tuán)時(shí)，可將其脫除得到中間體(5a)或(6a)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該反應(yīng)的PG是BOC基團(tuán)，PG"是曱基或乙基。另外當(dāng)L3是羥基時(shí)，原料(12a)是Boc-L-羥基脯氨酸。在具體實(shí)施方案中，PG是BOC,PG2是甲基或乙基，L3是-W。在一個(gè)實(shí)施方案中，I是基團(tuán)(b)，這些反應(yīng)涉及P1與P2-P3偶合，得到上文述及的中間體(la-l)或(la)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，1是上文指定的N-保護(hù)基團(tuán)PG，偶合反應(yīng)得到中間體(12d-l)或(12e-l),從中可用上述反應(yīng)條件脫除基團(tuán)PG,分別得到中間體(12-f)或(12g)，包括上文指定的中間體(5a)和(6a):在一個(gè)實(shí)施方案中，以上流程中的基團(tuán)L3代表可引入原料(12a)上的基團(tuán)-OPG1，其中l(wèi)7是羥基。在這種情況下，選擇PG、乂便可被選擇性裂解為基團(tuán)L2，即PG。通過(guò)類(lèi)似方法，使其中X是C的P2構(gòu)造單元(為環(huán)戊烷或環(huán)戊烯衍生物)與以下流程列出的Pl構(gòu)造單元連接，其中R1、R2、L3、PG2和PG^是羧基保護(hù)基團(tuán)。選擇的PG^通?？蛇x擇性裂解為基團(tuán)PG2。脫除(13c)的PG^基團(tuán)得到中間體(7a)或(8a)，可使其與上述(5b)反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>在一個(gè)具體實(shí)施方案中，當(dāng)X是C時(shí)，rS是H,當(dāng)X與攜帶r:的碳通過(guò)單鍵連接(P2為環(huán)戊烷部分)時(shí)，PG"與L"吉合一起形成鍵，P2構(gòu)造單元由下式代表使雙環(huán)酸(14a)與分別類(lèi)似于上述(14b)和(14c)的(12b)或(12c)反應(yīng)(其中內(nèi)酯是打開(kāi)的)，得到中間體(14c)和(14e)。可將內(nèi)酯用酯水解操作打開(kāi)，例如用堿性條件如堿金屬氫氧化物如NaOH、KOH，特別是LiOH。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>可按照下文描述進(jìn)一步加工中間體(14c)和(14e)。P3與P2構(gòu)造單元偶合對(duì)于具有吡咯烷部分的P2構(gòu)造單元，按照上文關(guān)于(5a)或(6a)與(5b)偶合描述的操作，用氨基曱酸酯形成反應(yīng)連接P3與P2或者P3與P2-P1構(gòu)造單元。以下反應(yīng)流程表示具有吡咯烷部分的P2單元偶合的通用操作，其中1>3如上文指定，！^是基團(tuán)-0-PG2、基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>在一個(gè)實(shí)施方案中，(15a)中的L^是基團(tuán)-OPG2,可脫除PGZ基團(tuán)，使所得酸與環(huán)丙基氨基酸(12a)或(12b)偶合，得到中間體(12d)或(12e)，其中L2是基團(tuán)(d)或(e)。以下流程顯示P3單元與P2單元或與P2-P1單元偶合的通用操作，其中P2是環(huán)戊烷或環(huán)戊烯。以上兩個(gè)流程的反應(yīng)用上文所述關(guān)于(5a)、(7a)或(8a)與(5b)反應(yīng)的相同操作進(jìn)行，特別是其中"是基團(tuán)(d)或(e)的以上反應(yīng)相當(dāng)于上文描述的(5a)、(7a)或(8a)與(5b)的反應(yīng)。用于制備式(I)化合物的構(gòu)造單元P1、Pl'、P2和P3可用本領(lǐng)域已知的中間體制備。下文更詳細(xì)地描述多種這樣的合成方法?？梢允紫戎苽鋫€(gè)體構(gòu)造單元然后偶合一起，或者可將構(gòu)造單元前體偶合一起，在較后階段修飾為所需分子組成。可保護(hù)每個(gè)構(gòu)造單元的官能度以避免副反應(yīng)。P2構(gòu)造單元的合成P2構(gòu)造單元包含被基團(tuán)-W取代的吡咯烷、環(huán)戊烷或環(huán)戊烯部分。含吡咯烷部分的P2構(gòu)造單元可用市售獲得的羥基脯氨酸衍生?？砂凑找韵铝鞒趟局苽浒h(huán)戊烷環(huán)的P2構(gòu)造單元。例如，可用3,4-雙(曱氧基羰基)-環(huán)戊酮(17a)制備雙環(huán)酸(17b)，如描述于Rosenquist等，ActaChem.Scand.46(1992)1127-1129。該操作的第一步包括在溶劑(如甲醇)中用還原劑(如硼氫化鈉)還原酮基，接著水解酯，最后用內(nèi)酯形成操作(特別是在弱堿如吡啶的存在下用乙酸酐)閉環(huán)，得到雙環(huán)內(nèi)酯(17b)。然后可通過(guò)引入適當(dāng)?shù)聂然Ｗo(hù)基團(tuán)(如上文指定的基團(tuán)PG"保護(hù)(17b)的羧酸官能度，由此得到雙環(huán)酯(17c)?；鶊F(tuán)PG"對(duì)酸特別敏感(如叔丁基)，通過(guò)例如在溶劑如二氯甲烷中，在路易士酸存在下用異丁烯處理或者在堿(如叔胺，如二曱氨基吡啶或三乙胺)存在下用二碳酸二叔丁酯處理引入。用上文描述的反應(yīng)條件、特別是用氫氧化鋰將(17c)的內(nèi)酯打開(kāi)，得到酸(17d),可使其再與Pl構(gòu)造單元偶合反應(yīng)。還可保護(hù)(17d)中的游離酸，優(yōu)選用可被選擇性裂解為PGZ的酸保護(hù)基團(tuán)PG2a,可將羥基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為基團(tuán)-OPG或基團(tuán)-W。通過(guò)用Mitsunobu反應(yīng)引入基團(tuán)W可將中間體(17e)轉(zhuǎn)化為中間體(17i)?；蛘撸蓪?17e)的醇官能度轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，可使所得中間體(17h)與試劑(4b)反應(yīng)得到中間體(17i)。脫除基團(tuán)PG"后得到的產(chǎn)物是中間體(17g)和(nj),相當(dāng)于上文指定的中間體(13a)或(16a)。通過(guò)拆分以上反應(yīng)順序的中間體可制備具有特殊立體化學(xué)的中間體。例如，可用本領(lǐng)域已知的操作拆分(17b)，如通過(guò)與旋光性堿的成鹽作用或者通過(guò)手性層析，可將所得立體異構(gòu)體按照上文描述進(jìn)一步加工。(17d)中的OH和COOH基團(tuán)處于順式位置。通過(guò)使用引入倒置立體化學(xué)的OPG1或W的反應(yīng)的特殊試劑，使攜帶OH官能團(tuán)的碳的立體化學(xué)倒置，可制備反式類(lèi)似物，如用Mitsunobu反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，使中間體(17d)與Pl單元(12b)或(12c)偶合，該偶合反應(yīng)相當(dāng)于(13a)或(16a)與相同Pl單元的偶合，使用相同條件。接著引入如上文描述的-W取代基，然后脫除酸保護(hù)基團(tuán)PG2,得到中間體(8a-l),這是中間體(7a)的亞類(lèi)或者中間體(16a)的部分?？墒姑摮齈G"的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)一步與P3構(gòu)造單元偶合。在一個(gè)實(shí)施方案中，(17d)的PGZ是可在酸性條件下(如用三氟乙酸)脫除的叔丁基?？砂凑找韵铝鞒趟局苽洳伙柡蚉2構(gòu)造單元，即環(huán)戊烯環(huán)。00o(17a)(19a)(1恥)可按照Dolby等在J.Org.Chem,36(1971)1277-1285中的描述進(jìn)行3,4-雙(曱氧基羰基)環(huán)戊酮(17a)的溴化-清除反應(yīng)，接著用還原劑(如硼氬化鈉)還原酮官能度，得到環(huán)戊烯醇(19a)。在溶劑(如二氧六環(huán)和水的混合物)中用如氫氧化鋰進(jìn)行選擇性酯水解，得到羥基取代的單酯環(huán)戊烯醇(1外)?？砂凑找韵铝鞒趟局苽淦渲蠾也可不是氫的不飽和P2構(gòu)造單元。(20g)(20h)(20i)將市售獲得的3-曱基-3-丁烯-l-醇(20a)氧化，特別是用氧化劑如氯鉻酸吡啶輸氧化，得到(20b),將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的曱酯，如在曱醇中用乙酰氯處理，然后用溴進(jìn)行溴化反應(yīng)，得到a-渙酯(20c)。接著可使后者與通過(guò)(20d)的成酯反應(yīng)得到的鏈烯基酯(20e)縮合。(20e)的酯優(yōu)選叔丁酯，所述叔丁酯可用相應(yīng)的市售獲得的酸(20d)制備，如在堿如二甲氨基吡啶的存在下用二碳酸二叔丁酯處理。在溶劑(如四氫呋喃)中，將中間體(20e)用堿(如二異丙基酰胺鋰)處理，與(20c)反應(yīng)得到烯二酯(20f)。通過(guò)上文描述的烯烴復(fù)分解反應(yīng)使(20f)環(huán)化，得到環(huán)戊烯衍生物(20g)?？捎肑acobsen不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化法使(20g)進(jìn)行立體選擇性環(huán)氧化，得到環(huán)氧化物(20h)。最后，在堿性條件(如加入堿特別是DBN(l,5-二氮雜雙環(huán)-[4.3.0]壬-5-烯))下進(jìn)行環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)反應(yīng)，得到醇(20i)?？扇芜x還原中間體(20i)的雙鍵，如用催化劑(如4巴/碳)催化氬化，得到相應(yīng)的環(huán)戊烷化合物?？擅摮宥□サ玫较鄳?yīng)的酸，接著使其與Pl構(gòu)造單元偶合?？稍诒景l(fā)明化合物合成的任何合適階段將-W基團(tuán)引入吡咯烷、環(huán)戊烷或環(huán)戊烯環(huán)上。一種方法是首先將-W基團(tuán)引入所述環(huán)上，接著加入其它所需構(gòu)造單元，即P1(任選包含P1'尾)和P3，接著形成大環(huán)。另一種方法是使不攜帶-W取代基的構(gòu)造單元P2與各P1和P3偶合，在大環(huán)形成之前或之后加入-W基團(tuán)。在后一種操作中，可用羥基保護(hù)基團(tuán)PGM呆護(hù)具有羥基的P2部分。通過(guò)將羥基取代的中間體(21a)轉(zhuǎn)化為(21b)，使后者與上文所述用(4a)合成(I)的中間體(4b)反應(yīng)，可將W-基團(tuán)引入構(gòu)造單元P2上。這些反應(yīng)由以下流程表示，其中PG是N-保護(hù)基團(tuán)，LS和l^相互獨(dú)立地代表氫或羧基保護(hù)基團(tuán)PG"或PG2PG、PG"和PG"如上文指定。當(dāng)基團(tuán)LS和LSa是PGZ或PG"時(shí)，選擇它們以便每個(gè)基團(tuán)相互之間可以選擇性裂解。例如，L/和LSa其中之一可以是甲基或乙基，另一個(gè)是千基或叔丁基。(21a)(21D)(21c)(21d)在一個(gè)實(shí)施方案中，基團(tuán)PG是BOC，LS是氫，原料(21a)是市售獲得的BOC-羥基脯氨酸或其任何其它立體異構(gòu)形式，如BOC-L-羥基脯氨酸，特別是后者的反式異構(gòu)體。當(dāng)(21c)的LS是羧基保護(hù)基團(tuán)時(shí)，可按照上文描述的操作脫除為(21d)。在一個(gè)實(shí)施方案中，(21c)的PG是Boc，LS是低級(jí)烷基酯，特別是甲酯或乙酯。可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)操作將后一種酯水解為酸，如在甲醇中用鹽酸或者用堿金屬氫氧化物(如NaOH，特別是LiOH)進(jìn)行酸解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可將羥基取代的環(huán)戊烷或環(huán)戊烯類(lèi)似物(21e)轉(zhuǎn)化為(21f),其中L^和LSa是PGZ或PG、通過(guò)脫除基團(tuán)PGZ可將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸(21g)。脫除(21f)的PG23得到類(lèi)似中間體。Pl構(gòu)造單元的合成用于制備Pl片段的環(huán)丙烷氨基酸可市售獲得或可用本領(lǐng)域已知的操作制備。具體來(lái)講可根據(jù)描述于WO00/09543的操作或按照以下流程所示獲得氨基-乙烯基-環(huán)丙基乙酯(12b)，其中PG"是上文指定的羧基保護(hù)基團(tuán)在石成存在下，用1,4-二鹵代-丁烯處理市售獲得或容易獲得的亞胺(22a)制得(22b)，水解后得到具有與羧基呈順式構(gòu)型的烯丙基取代基的環(huán)丙基氨基酸(12b)。拆分對(duì)映體混合物(12b)得到(12b-l)。用本領(lǐng)域已知的操作進(jìn)行拆分，如酶分離；用手性酸結(jié)晶；或化學(xué)衍生；或通過(guò)手性柱層析?？墒怪虚g體(12b)或(12b-l)與上文描述的適當(dāng)?shù)母彼嵫苌锱己?。在形成酯或酰胺的?biāo)準(zhǔn)條件下，通過(guò)使氨基酸(23a)分別與適當(dāng)?shù)拇蓟虬贩磻?yīng)，可制備P1構(gòu)造單元，所述構(gòu)造單元用于制備其中W是-OR"或-NH-S02R12的通式(I)化合物。通過(guò)引入N-保護(hù)基團(tuán)PG和脫除PG2制備環(huán)丙基氨基酸(23a),按照以下反應(yīng)流程將氨基酸(23a)轉(zhuǎn)化為酰胺(12c-l)或酯(12c-2)，這是中間體(12c)的亞群，其中PG如上文指定。(23a)與胺(2b)的反應(yīng)是酰胺形成操作。與(2c)的類(lèi)似反應(yīng)是酯形成反應(yīng)。兩者都可按照上文描述的操作進(jìn)行。該反應(yīng)得到中間體(23b)或(23c),通過(guò)如上文描述的標(biāo)準(zhǔn)方法從中脫除氨基保護(hù)基團(tuán)。這依次得到所需中間體(12c-l)。原料(23a)可用上文述及的中間體(12b)通過(guò)首先引入N-保護(hù)基團(tuán)PG然后脫除基團(tuán)PG"制備。在一個(gè)實(shí)施方案中，使(23a)與(2b)反應(yīng)，在溶劑(如THF)中將氨基酸用偶合劑(如N，N'-羰基-二咪唑(CDI)等)處理，然后在堿(如1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU》的存在下與(2b)反應(yīng)。或者可在堿(如二異丙基乙胺)的存在下將氨基酸用(2b)處理，然后用偶合劑(如六氟磷酸苯并三唑-l-基-氧基-三-吡咯烷-l-基憐(市售獲得的PyBOP;^理以引入磺酰胺基團(tuán)。然后可使中間體(12c-l)或(12c-2)與上文描述的適當(dāng)?shù)母彼?、環(huán)戊烷或環(huán)戊烯衍生物偶合。P3構(gòu)造單元的合成P3構(gòu)造單元可市售獲得或者可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。以下流程顯示其中一種這些方法，用單酰化胺，如三氟乙酰胺或Boc-保護(hù)的胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>在以上流程中，R與CO基團(tuán)一起形成N-保護(hù)基團(tuán)，特別是R是叔丁氧基、三氟曱基;R"和n如上文限定，LG是離去基團(tuán)，特別是卣素，如氯代或溴代。將單?；?24a)用強(qiáng)堿如氫化鈉處理，接著與試劑LG-Cs-8鏈烯基(24b)特別是卣代C5-8鏈烯基反應(yīng)，形成相應(yīng)被保護(hù)的胺(24c)。使(24c)脫保護(hù)得到(5b),是構(gòu)造單元P3。脫保護(hù)將取決于官能團(tuán)R，因此如果R是叔丁氧基，則可用酸處理如三氟乙酸完成相應(yīng)的Boc-保護(hù)的胺的脫保護(hù)。或者，當(dāng)R是例如三氟曱基時(shí)，則用石成如氫氧化鈉完成R基團(tuán)的脫除。以下流程說(shuō)明還有另一種制備P3構(gòu)造單元的方法，也就是伯C5.8烯胺的Gabriel合成，可用石成(如NaOH或KOH)和上文指定的(24b)處理鄰苯二甲酰亞胺(25a),接著水解中間體N-烯基酰亞胺，得到伯Cs-8烯胺(5b-l)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>在以上流程中，n如上文限定。按照本領(lǐng)域已知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)，可將式(I)化合物相互轉(zhuǎn)化。例如，可將氨基N-烷基化，硝基還原為氨基，囟原子交換為另一種由原子。按照本領(lǐng)域已知將三價(jià)氮轉(zhuǎn)化為其N(xiāo)-氧化物形式的操作，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)通常可通過(guò)使式(I)原料與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)進(jìn)行。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)過(guò)氧化物包括例如過(guò)氧化氫、堿金屬或堿土金屬過(guò)氧化物(如過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化鉀)；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過(guò)氧化物可包括過(guò)氧酸例如過(guò)氧苯曱酸或面代取代的過(guò)氧苯曱酸如3-氯過(guò)氧苯曱酸、過(guò)氧鏈烷酸(如過(guò)氧乙酸)、烷基過(guò)氧化氫(如叔丁基過(guò)氧化氫)。合適的溶劑是例如水、低級(jí)醇(如乙醇等)、烴(如甲苯)、酮(如2-丁酮)、鹵代烴(如二氯曱烷)及此類(lèi)溶劑的混合物。通過(guò)應(yīng)用本領(lǐng)域已知的操作，可得到式(I)化合物的純立體化學(xué)異構(gòu)形式?？蓪⒎菍?duì)映體用物理方法分離，例如選擇性結(jié)晶和層析技術(shù)，如逆流分布、液相層析等。獲得的式(I)化合物可能是對(duì)映體外消旋混合物，可將所述混合物用本領(lǐng)域已知的拆分規(guī)程相互分離。通過(guò)分別與合適的手性酸或手性堿反應(yīng)，可將足夠堿性或酸性的外消旋式(I)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的非對(duì)映體鹽形式。然后將所述非對(duì)映體鹽形式分離，例如通過(guò)選擇性或分步結(jié)晶，用堿或酸從中釋放對(duì)映體。分離式(I)化合物對(duì)映體形式的備選方法包括液相層析，特別是用手性固定相的液相層析。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式也可衍生自適當(dāng)原料的相應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，前提是立體特異性地發(fā)生反應(yīng)。優(yōu)選如果需要特異性立體異構(gòu)體，可通過(guò)立體特異性制備方法合成所述化合物。這些方法優(yōu)選可應(yīng)用對(duì)映體在又一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種藥用組合物，所述藥用組合物包含治療有效量的本文指定的式(I)化合物,或本文指定的任何式(I)化合物亞群的化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體。在本文中治療有效量是在受感染患者或面臨感染危險(xiǎn)的患者中，足夠預(yù)防性對(duì)抗、穩(wěn)定或減少病毒感染特別是HCV病毒感染的量。在還有又一方面，本發(fā)明涉及制備本文指定的藥用組合物的方法，所述方法包括使藥學(xué)上可接受的載體與治療有效量的本文指定的式(I)化合物或者本文指定的任何式(I)化合物亞群的化合物緊密地混合。因此，可將本發(fā)明化合物或其任何亞群配制為用于給藥的各種藥物形式。適當(dāng)?shù)慕M合物是指通常用于全身給藥的藥物的所有組合物。為了制備本發(fā)明的藥用組合物，使有效量的任選呈加成鹽形式或金屬絡(luò)合物的具體化合物作為活性成分，與藥學(xué)上可接受的載體緊密混合合并，根據(jù)給藥所需的制劑形式，所述載體可采用多種形式。這些藥用組合物優(yōu)選采用合適的單位劑型，特別適合口服、直腸、經(jīng)皮或胃腸外注射給藥。例如，制備口服劑型的組合物時(shí)，可用任何常用的藥用介質(zhì)，例如在口服液體制劑如混懸液、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液的情況下用如水、二醇、油、醇等；或在散劑、丸劑、膠嚢劑和片劑的情況下用固體載體如淀粉、糖、高嶺土、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。因?yàn)槿菀捉o藥，所以片劑和膠嚢劑代表最優(yōu)選的口服劑量單位形式，在這種情況下顯然用固體藥用載體。對(duì)于胃腸外組合物，盡管例如為了幫助溶解可包括其它成分，但載體將通常包含無(wú)菌水(至少大部分)。例如可制備注射液，其中載體包括鹽水溶液、糖溶液或鹽水和糖溶液混合物。也可制備注射混懸液，在這種情況下可用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。還包括意欲在使用前即時(shí)轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。在適合經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包括滲透增強(qiáng)劑和/或合適的濕潤(rùn)劑，任選與比例較小的任何性質(zhì)的合適添加劑合并，所述添加劑對(duì)皮膚無(wú)顯著的有害效應(yīng)。也可通過(guò)本領(lǐng)域所用通過(guò)經(jīng)口吸入或吹入給藥的方法和配制方式通過(guò)這種途徑給予本發(fā)明化合物。因此，通?？蓪⒈景l(fā)明化合物以溶液、混懸液或干粉劑的形式給予肺，優(yōu)選溶液。為了通過(guò)經(jīng)口吸入或吹入傳遞溶液、混懸液或干粉劑而開(kāi)發(fā)的任何系統(tǒng)都適合本發(fā)明化合物的給藥。因此，本發(fā)明還提供適合通過(guò)經(jīng)口吸入或吹入給藥的藥用組合物，所述藥用組合物包含式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選通過(guò)吸入噴霧或霧化給藥的溶液給予本發(fā)明化合物。為了便于給藥和劑量的均勻性，特別優(yōu)選將上述藥用組合物配制為單位劑型。用于本文的單位劑型指適合作為單一劑量的物理離散單位，各單位包含與所需藥用載體結(jié)合的經(jīng)計(jì)算可產(chǎn)生所需治療效應(yīng)的預(yù)定量活性成分。此類(lèi)單位劑型的實(shí)例是片劑(包括刻痕片或包衣片)、膠嚢劑、丸劑、栓劑、散劑包(powderpackets)、糯米紙嚢劑、注射溶液或混懸液等及其分離的多倍體(multiples)。式(I)化合物顯示抗病毒特性?？捎帽景l(fā)明化合物和方法治療的病毒感染及其相關(guān)疾病包括由HCV及其它致病黃病毒引起的感染，所述病毒如黃熱病病毒、登革熱(l-4型)病毒、圣路易士腦炎病毒、日本腦炎病毒、墨累谷腦炎病毒、西尼羅病毒和庫(kù)京病毒。HCV相關(guān)性疾病包括進(jìn)行性肝纖維化、導(dǎo)致肝硬化的炎癥和壞死、末期肝病和HCC;與其它致病黃病毒有關(guān)的疾病包括黃熱病、登革熱、出血熱和腦炎。而且多種本發(fā)明化合物具有抗HCV突變林的活性。此外，許多本發(fā)明化合物顯示良好的藥動(dòng)學(xué)分布曲線，在生物利用度方面具有吸引人的特性，包括可接受的半衰期、AUC(曲線下面積)和峰值，不存在如不能迅速起效和組織停留不充分的不良現(xiàn)象。根據(jù)Lohmann等(1999)Science285:110-113的細(xì)胞HCV復(fù)制子系統(tǒng)，采用Krieger等(2001)JournalofVirology75:4614-4624所述的進(jìn)一步改進(jìn)，測(cè)試式(I)化合物抗HCV的體外抗病毒活性，所述測(cè)試在實(shí)施例部分進(jìn)一步舉例說(shuō)明。雖然該模型不是HCV的完全感染模型，但卻是目前可用的被廣泛接受作為最強(qiáng)大和有效的HCVRNA自主復(fù)制模型。在該細(xì)胞模型中表現(xiàn)抗HCV活性的化合物可視為治療哺乳動(dòng)物HCV感染的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的備選物。應(yīng)理解重要的是區(qū)分特異性干擾HCV功能的化合物與在HCV復(fù)制子才莫型中表現(xiàn)細(xì)胞毒性或細(xì)胞抑制效應(yīng)、從而降低HCVRNA或連鎖報(bào)道酶濃度的化合物。本領(lǐng)域已知評(píng)估細(xì)胞的細(xì)胞毒性的測(cè)定以例如用氟源性氧化還原染料如刃天青測(cè)定線粒體酶的活性為基礎(chǔ)。而且，用細(xì)胞計(jì)數(shù)器篩網(wǎng)評(píng)估連鎖報(bào)道基因活性的非選擇性抑制，如螢火蟲(chóng)熒光素酶。通過(guò)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染熒光素酶報(bào)道基因可裝備合適的細(xì)胞類(lèi)型，該基因的表達(dá)取決于組成性活性基因啟動(dòng)子，可將這樣的細(xì)胞作為計(jì)數(shù)器-篩網(wǎng)清除非選擇性抑制劑。由于具有抗病毒特性、特別是抗HCV特性，所以式(I)化合物或其任何亞群、其前藥、N-氧化物、加成鹽、季胺、金屬絡(luò)合物和立體化學(xué)異構(gòu)形式，可用于治療經(jīng)受病毒感染特別是HCV感染的個(gè)體，預(yù)防這些感染。一般而言，本發(fā)明化合物可用于治療被病毒特別是黃病毒如HCV感染的溫血?jiǎng)游?。因此本發(fā)明化合物或其任何亞群可作為藥物使用。所述作為藥物或治療方法使用包括以有效對(duì)抗與病毒感染特別是HCV感染有關(guān)的疾病的量系統(tǒng)性給予病毒感染的患者或?qū)Σ《靖腥疽赘械幕颊摺６靖腥咎貏e是HCV感染的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及治療被病毒感染或面臨被病毒特別是HCV感染的危險(xiǎn)的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，所述方法包括給予抗病毒有效量的本文指定的式(I)化合物，或者本文指定的式(I)化合物任何亞群的化合物。而且，可將目前已知的抗HCV化合物如干擾素-a(IFN-a)、聚乙藥物。術(shù)語(yǔ)"聯(lián)合療法，，涉及必須包含(a)式(I)化合物和(b)任選另一種抗HCV化合物的產(chǎn)物，作為組合制劑同時(shí)、單獨(dú)或按順序用于治療HCV感染，特別是治療HCV感染?？笻CV化合物包括選自下列的藥物HCV聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV生命周期中另一處靶位的抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑、抗病毒劑及其組合。HCV聚合酶抑制劑包括但不限于NM283(valopicitabine)、R803、JTK-109、JTK-003、HCV-37LHCV-086、HCV-796和R-1479。HCV蛋白酶抑制劑(NS2-NS3抑制劑和NS3-NS4A抑制劑)包括但不限于WO02/18369的化合物(如參閱273頁(yè)第9-22行和274頁(yè)第4行-276頁(yè)第11行)；BILN-2061、VX-950、GS-9132(ACH-806)、SCH-503034和SCH-6。可使用的其它藥物公開(kāi)于W098/17679、WOOO/056331(Vertex);WO98/22496(Roche);WO99/07734(BoehringerIngelheim)、WO2005/073216、WO2005073195(Medivir)和結(jié)構(gòu)上相似的藥物。HCV生命周期中其它靶位的抑制劑，包括NS3解旋酶；金屬蛋白酶抑制劑；反義寡核苷酸抑制劑，如ISIS-14803、AVI-4065等；siRNA's如SIRPLEX-140-N等；載體編碼的短發(fā)夾RNA(shRNA);DNAzymes;HCV特異性核酶，如heptazyme、RPI.13919等；侵入抑制劑，如HepeX-C、HuMax-HepC等;a糖香酶抑制劑，如西戈斯韋、UT-231B等；KPE-02003002;和BIVN401。免疫調(diào)節(jié)劑包括但不限于天然和重組干擾素異形化合物，包括a-干擾素、(3-干擾素、"干擾素、-Advaferon、Infergen、Humoferon、SumiferonMP、Alfaferone、IFN-beta、Feron㊣等；聚乙二醇衍生的(聚乙二醇化)干擾素化合物，如PEG干擾素-a-2a(Pegasys)、PEG干擾素-a-2b(PEG-Intror^)、聚乙二醇化IFN-a-conl等；干擾素化合物的長(zhǎng)效制劑和衍生物，如白蛋白融合的干擾素albuferona等；刺激細(xì)胞內(nèi)合成干擾素的化合物，如瑞喹莫德等；白介素；增強(qiáng)l型輔助T細(xì)胞反應(yīng)產(chǎn)生的化合物，如SCV-07等；TOLL樣受體激動(dòng)劑如CpG-10101(actilon)、艾沙托立賓等；胸腺肽a-l;ANA-245;ANA-246;二鹽酸組胺；丙帕鍺；十氧化四氯；聚肌胞；IMP-321;KRN-7000;抗體，如civacir、XTL-6865等;以及預(yù)防和治療疫苗，如InnoVacC、HCVE1E2/MF59等。其它抗病毒劑包括但不限于利巴韋林、金剛烷胺、viramidine、硝唑尼特；替比夫定(telbivudine);NOV-205;taribavirin;內(nèi)核糖體侵入抑制劑；廣譜病毒抑制劑，如IMPDH抑制劑(如US5,807,876、US6,498,178、US6,344,465、US6,054,472、WO97/40028、WO98/40381、WO00/56331的化合物和麥考酚酸及其衍生物，包括但不限于VX-950、美泊地布(merimepodib)(VX-497)、VX-148和/或VX-944);或者上述任何藥物的組合。因此，為了對(duì)抗或治療HCV感染，可將式(I)化合物與其它藥物合并聯(lián)合給藥，所述藥物例如干擾素-a(IFN-a)、聚乙二醇化干擾素-a和/或利巴韋林，以及基于靶向抗HCV表位抗體、小干擾RNA(SiRNA)、核酶、DNAzymes、反義RNA的治療劑，如NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶的小分子拮抗劑。因此，本發(fā)明涉及如上文限定的式(I)化合物或其任何亞群在制備用于抑制感染HCV病毒的哺乳動(dòng)物的HCV活性的藥物中的用途，其中所述藥物用于聯(lián)合療法，所述聯(lián)合療法優(yōu)選包含式(I)化合物和另一種HCV抑制化合物，如(聚乙二醇化)IFN-a和/或利巴韋林。在還有另一方面，提供本文指定的式(I)化合物與抗HIV化合物的組合。后一種化合物優(yōu)選對(duì)藥物代謝和/或藥動(dòng)學(xué)具有改善生物利用度的積極作用的HIV抑制劑。此類(lèi)HIV抑制劑的實(shí)例是利托那韋。這樣，本發(fā)明還提供一種組合，所述組合包含(a)式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽?；衔锢心琼f及其藥學(xué)上可接受的鹽以及其制備方法描述于W094/14436。關(guān)于利托那韋的優(yōu)選劑型，參閱US6,037,157和本文引用的文件US5,484,801、US08/402,690和WO95/07696和WO95/09614。利托那韋具有下式在又一個(gè)實(shí)施方案中，包含(a)式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和(b)利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合還包含選自本文描述的化合物的其他抗HCV化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供制備本文描述的組合的方法，所述方法包括將式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽合并的步驟。本發(fā)明的備選實(shí)施方案提供一種方法，其中所述組合包含一種或多種本文描述的其他藥物。本發(fā)明的組合可作為藥物使用。所述作為藥物或治療方法使用包括以有效對(duì)抗與HCV及其它致病黃病毒和鼠疫病毒有關(guān)的疾病的量系統(tǒng)性給予HCV感染的患者。結(jié)果是，可將本發(fā)明的組合用于制備藥物，所述藥物用于在哺乳動(dòng)物中治療、預(yù)防或?qū)古cHCV感染有關(guān)的感染或疾病，特別是治療與HCV及其它致病黃病毒和鼠疫病毒有關(guān)的疾病。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供包含本文描述的任何一個(gè)實(shí)施方案的組合與藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥用組合物。具體來(lái)講，本發(fā)明提供一種藥用組合物，所述藥用組合物包含(a)治療有效量的式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，(b)治療有效量的利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(c)藥學(xué)上可接受的賦形劑。藥用組合物還任選包含選自HCV聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV生命周期中另一處靶位的抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑、抗病毒劑及其組合的其他藥物?？蓪⒔M合物配制為合適的藥物劑型，如上文描述的那些劑型?？蓡为?dú)配制每種活性成分，聯(lián)合給予各種制劑或者包含兩種成分的一種制劑，如果需要可提供更多活性成分。用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"組合物"意欲包括包含指定成分的產(chǎn)物，以及由指定成分的組合直接或間接得到的任何產(chǎn)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，也可將本文提供的組合配制為同時(shí)、單獨(dú)或按順序用于HIV療法的組合制劑。在這種情況下，將通式(I)化合物或其任何亞群配制為包含其它藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥用組合物，將利托那韋單獨(dú)配制為包含其它藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥用組合物。將這兩種單獨(dú)的藥用組合物作為藥劑盒的一部分方便地同時(shí)、單獨(dú)或按順序使用。因此，可將本發(fā)明組合的個(gè)別組分在治療過(guò)程的不同時(shí)間單獨(dú)給藥或者以分開(kāi)或單一組合形式同時(shí)給藥。因此應(yīng)理解本發(fā)明包括所有這樣的同時(shí)或交替治療方案，由此理解術(shù)語(yǔ)"給藥"。在優(yōu)選實(shí)施方案中，大約同時(shí)給予單獨(dú)劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合包含一定量的利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽，足以在臨床上使式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑的生物利用度優(yōu)于所述式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑單獨(dú)給藥時(shí)的生物利用度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合包含一定量的利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽，相對(duì)于單獨(dú)給予式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑時(shí)至少一種藥動(dòng)學(xué)變量(選自t1/2、Cmin、Cmax、Css、12小時(shí)AUC或者24小時(shí)AUC)而言，該量足以增加式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑的所迷至少一種藥動(dòng)學(xué)變量。又一個(gè)實(shí)施方案涉及改善HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑生物利用度的方法，所述方法包括給予需要這樣改善的個(gè)體包含治療有效量的所述組合各組分的本文限定的組合。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽作為至少一種藥動(dòng)學(xué)變量改善劑的用途，所述變量是式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑的變量，選自t1/2、Cmm、Cmax、Css、12小時(shí)AUC或24小時(shí)AUC;前提是所述用途并非在人或動(dòng)物體內(nèi)實(shí)施。用于本文的術(shù)語(yǔ)"個(gè)體"指動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人，是治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象。生物利用度的定義為到達(dá)體循環(huán)的給藥量部分。t]/2代表半衰期或者血漿濃度下降至其起始值一半所用時(shí)間。Css是穩(wěn)態(tài)濃度，即藥物輸入率等于清除率時(shí)的濃度。Cmm的定義為給藥間隔期測(cè)定的最低(最小)濃度。Qnax代表給藥間隔期測(cè)定的最高(最大)濃度。AUC的定義為在限定時(shí)間的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積?？蓪⒈景l(fā)明組合以所述組合內(nèi)各組分的具體劑量范圍給予人?？梢黄鸹騿为?dú)給予所述組合包含的組分。式(I)的NS3/4a蛋白酶抑制劑或其任何亞群和利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯可具有大約0.02-5.0克/天的劑量水平。當(dāng)聯(lián)合給予式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑和利托那韋時(shí)，式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑與利托那韋的重量比合適在約40:1-約1:15范圍，或者約30:1-約1:15,或者約15:1-約1:15,通常約10:1-約1:10,更通常約8:l-約1:8。式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑與利托那韋的重量比也可以在約6:l-約1:6范圍，或者約4:1-約1:4，或者約3:1畫(huà)約1:3，或者約2:l-約1:2，或者約1.5:1-約l丄5。在一方面，式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑的重量等于或大于利托那韋的重量，其中式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑與利托那韋的重量比合適在約l:l-約15:1范圍，通常約l:l-約10:1，更通常約l:l-約8:1。式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑與利托那韋的重量比也可以在約l:l-約6:1范圍，或者約l:l-約5:1,或者約l:l-約4:1，或者約3:2-約3:1,或者約l:l-約2:1或者約l:l-約1.5:1。用于本文的術(shù)語(yǔ)"治療有效量"指在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)效應(yīng)的活性化合物或組分或藥物的量，根據(jù)本發(fā)明所述效應(yīng)被研究者、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其它臨床醫(yī)生所尋求，包括受治療疾病癥狀的緩解。因?yàn)楸景l(fā)明涉及包含兩種或多種藥物的組合，所以"治療有效量"是結(jié)合一起以便合并作用產(chǎn)生所需生物學(xué)或醫(yī)學(xué)效應(yīng)的效量將是結(jié)合一起具有有效治療的合并作用的式(I)化合物的量和利托那韋的量。通?？紤]有效抗病毒的日劑量將為0.01mg/kg-500mg/kg體重，更優(yōu)選0.1mg/kg-50mg/kg體重。適當(dāng)?shù)卦谝惶熘幸赃m當(dāng)間隔以1、2、3、4或多個(gè)(亞-)劑量給予所需劑量?？蓪⑺?亞-)劑量配制為單位劑型，如每單位劑型包含1-1000mg、特別是5-200mg活性成分。精確劑量和給藥頻率取決于所用具體式(I)化合物、受治療的具體疾病、受治療疾病的嚴(yán)重度、具體患者的年齡、體重、性別、疾病程度和一般健康狀況以及個(gè)體可能攝入的其它藥物，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。而且，顯然可根據(jù)受治療患者的反應(yīng)和/或根據(jù)給出本發(fā)明化合物處方的醫(yī)生的評(píng)估降低或增加所述有效日劑量。因此上文敘述的有效日劑量范圍只是指導(dǎo)性。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，可以每天1次或2次聯(lián)合給予式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑和利托那韋，優(yōu)選口服給藥，其中每劑量式OO化合物的量為約1-約2500mg,每劑量利托那韋的量為1-約2500mg。在另一個(gè)實(shí)施方案中，每天1次或2次聯(lián)合給予的每劑量的量為約50-約1500mg式(I)化合物和約50-約1500mg利托那韋。在還有另一個(gè)實(shí)施方案中，每天1次或2次聯(lián)合給予的每劑量的量為約100-約1000mg式(I)化合物和約100-約800mg利托那韋。在還有另一個(gè)實(shí)施方案中，每天1次或2次聯(lián)合給予的每劑量的量為約bO-約800mg式(I)化合物和約100-約600mg利托那韋。在還有另一個(gè)實(shí)施方案中，每天1次或2次聯(lián)合給予的每劑量的量為約200-約600mg式(I)化合物和約100-約400mg利托那韋。在還有另一個(gè)實(shí)施方案中，每天l次或2次聯(lián)合給予的每劑量的量為約200-約600mg式(I)化合物和約20-約300mg利托那韋。在還有另一個(gè)實(shí)施方案中，每天1次或2次聯(lián)合給予的每劑量的量為約100-約400mg式(I)化合物和約40-約100mg利托那韋。每天1次或2次給藥的式(I)化合物(mg)/利托那韋(mg)的例示性劑量組合包括50/100、100/100、150/100、200/100、250/100、300/100、350/100、400/100、450/100、50/133、100/133、150/133、200/133、250/133、300/133、50/150、100/150、150/150、200/150、250/150、50/200、100/200、150/200、200/200、250/200、300/200、50/300、80/300、150/300、200/300、250/300、300/300、200/600、400/600、600/600、800/600、1000/600、200/666、400/666、600/666、800/666、1000/666、1200/666、200/800、400/800、600/800、800/800、1000/800、1200/800、200/1200、400/1200、600/1200、800/1200、1000/1200和1200/1200。每天1次或2次給藥的式(I)化合物(mg)/利托那韋(mg)的其它例示性劑量組合包括1200/400、800/400、600/400、400/200、600/200、600/100、500/100、400/50、300/50和200/50。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供制造的物品，所述物品包括有效治療HCV感染或抑制HCVNS3蛋白酶的組合物；和包括標(biāo)明所述組合物可用于治療丙型肝炎病毒感染的標(biāo)簽的包裝材料；其中所述組合物包括式(I)化合物或其任何亞群或本文描述的組合。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥劑盒或容器，所述藥劑盒或容器裝有本發(fā)明的式(I)化合物或其任何亞群或者組合，所述組合將式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽合并，其量可有效用作測(cè)定潛在藥物抑制HCVNS3/4a蛋白酶、HCV生長(zhǎng)或兩種作用能力的測(cè)試或分析的標(biāo)準(zhǔn)或試劑。本發(fā)明這方面可用于藥物研究程序?？蓪⒈景l(fā)明的化合物和組合用于高通量靶向分析測(cè)定，如測(cè)定所述組合在HCV治療中的功效。實(shí)施例下列實(shí)施例用于解釋本發(fā)明，并非限制本發(fā)明。實(shí)施例1:17-(5-苯基四唑-2-基)-13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜三環(huán)[13.3.0.04'6]十八碳-7-烯-4-甲酸(9)的制備。步驟AQH9H使Boc-保護(hù)的羥基脯氨酸1(4.0g,17.3mmol)、HATU(6.9g,18.2mmol)和1-(氨基)-2-(乙烯基)環(huán)丙烷曱酸乙酯(3.5g,18.3mmol)溶于DMF(60mL)中，在水浴上冷卻至0。C。然后，加入DIPEA(6.0mL)。撤走冰浴，使混合物在環(huán)境溫度下靜置12小時(shí)。然后加入二氯曱烷，將有機(jī)相用碳酸氬鈉水溶液、枸櫞酸、水、鹽水洗滌并千燥(Na2S04)?？焖賹游?梯度乙醚至乙醚/甲S享，93:7)純化得到6.13g(96%)目標(biāo)產(chǎn)物2，為油狀物。步驟B使化合物2(6.13g,16.6mmol)、4-硝基苯甲酸(4.17g,25mmol)和PPh3(6.55g,25mmol)溶于THF(130mL)中。將溶液冷卻至0°C,緩慢加入DIAD(5.1g,25mmol)。然后撤走冷卻浴，使混合物在環(huán)境條件下靜置12小時(shí)。加入碳酸氫鈉(60mL)水溶液，將混合物用二氯甲烷提取，干燥(Na2S04)和蒸發(fā)。快速層析(梯度戊烷/乙醚，2:1至戊烷/乙醚/甲醇，30:68:2)純化，得到6.2g(72%)所需產(chǎn)物3:m/z=518(M+H)+。步驟C使化合物3(6.2g,12mmol)溶于33%三氟乙酸/二氯甲烷的水冷混合物中。然后撤走水浴，使混合物在室溫下靜置1.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，然后使殘留物分配在0.25M碳酸鈉與二氯甲烷之間，千燥(Na2S04)和蒸發(fā)，得到4.8g(95。/。)目標(biāo)產(chǎn)物4，為淺黃色粉末狀物m/z=418(M+H)+。步驟D將一匙碳酸氫鈉加入4(4.5g,10.8mmol)在THF(160mL)中的溶液內(nèi)。然后，加入光氣(11.3mL,20o/。在甲苯中)。將混合物劇烈攪拌l小時(shí)，然后過(guò)濾，再溶于二氯曱烷(160mL)中。加入碳酸氬鈉(一匙)，接著加入A^曱基-A^己烯-5-基鹽酸鹽(2.9g,21.6mmol)。在室溫下將所得反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。整理和快速層析(梯度乙醚至乙醚/曱醇97:3)純化得到5.48g(91%)目標(biāo)產(chǎn)物6:m/z=557(M+H)+。步驟E使化合物6(850mg,1.53mmol)溶于1.5L脫氣和干燥的1,2-二氯乙烷中，在氬氣氣氛下回流12小時(shí)。加入清除劑(MP-TMT,P/N800470購(gòu)自ArgonauUechnologies,半茶匙)，將混合物攪拌2小時(shí)，過(guò)濾和減壓濃縮。使粗產(chǎn)物從二氯甲烷/正己烷中結(jié)晶，得到600mg(74%)目標(biāo)產(chǎn)物7:m/z=529(M+H)+。步驟F使化合物7(200mg,0.38mmol)溶于甲醇/THF/水的1:2:1混合物(20mL)中，用冰浴冷卻。然后，緩慢加入氫氧化鋰(1.9mL,1M在水中)。將混合物在0。C攪拌4小時(shí)，然后用乙酸水溶液(20mL)中和，用二氯甲烷提取。將有機(jī)相用碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，干燥(MgS04)。柱層析(甲醇/二氯甲烷，96:4)純化，得到120mg目標(biāo)化合物8，為淺灰色粉末狀物m/z=380(M+H)+。在0。C和氮?dú)鈿夥障聦IAD(218pL,1.11mmol)加入8(280mg,0.738mmol)、5-苯基-lH-四唑(150mg,1.03mmol)和三苯基膦(271mg,1.03mmol)在無(wú)水THF(15mL)中的溶液內(nèi)。然后，將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝亍?.5小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物快速柱層析(AcOEt/庚烷，3:7)純化。使該產(chǎn)物再溶于THF(15mL)和MeOH(10mL)中。然后，加入LiOH(200mg)的水(3mL)溶液。48小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，使殘留物分配在水與乙醚之間。將水層酸化(pH二3)，用AcOEt提取，干燥(MgS04)和蒸發(fā)。使殘留物從乙醚中結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物9。實(shí)施例2:7V-[17-(5-苯基四唑-2-基)-13-曱基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜三環(huán)[13.3.0.04'6]十八碳-7-烯-4-羰基](環(huán)丙基)磺酰胺(10)的制備。步驟G在氮?dú)庀率?(50mg,0.104mmol)和CDI(68mg,0.418mmol)在無(wú)水THF(5mL)中的混合物回流加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入環(huán)丙基磺酰胺(101mg,0.836mmol)。然后，加入DBU(73mg,0.481mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在55。C加熱24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，使殘留物分配在AcOEt與酸性水(pH:3)之間。將粗材料柱層析(AcOEt/CH2Cl2/石油醚，l:l:l)純化。使殘留物在Et20中結(jié)晶，過(guò)濾得到被環(huán)丙基磺酰胺污染的目標(biāo)化合物。將該材料在1.5mL水中研磨，過(guò)濾，用水洗滌，在高真空泵中干燥過(guò)夜，得到目標(biāo)化合物。實(shí)施例3:17-(5-苯基四唑-2-基)-13-曱基-2,14-二氧代-3,13-二氮雜三環(huán)[13.3.0.04'6]十八碳-7-烯-4_甲酸(9)的制備。步驟A在0"C將4mLDMF中的3-氧代-2-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-曱酸(1,500mg,3.2mmol)加入DMF(3mL)中的HATU(1.34g,3.52mmol)和AL甲基己-5-烯胺(435mg,3.84mmol)內(nèi)，接著加入DIEA。在0。C攪拌40分鐘后，將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。然后，蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于EtOAc(70mL)中，用飽和NaHC03(10mL)洗滌。將水相用EtOAc(2x25mL)提取。將有機(jī)相合并，用飽和NaCl(20mL)洗滌，干燥(Na2S04)和蒸發(fā)。快速層析(EtOAc/石油醚，2:1)純化得到550mg(68%)目標(biāo)產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物m/z=252(M+H)+。步驟BOH在0。C將LiOH(105mg在4mL水中)溶液加入內(nèi)酯酰胺3內(nèi)。1小時(shí)后，轉(zhuǎn)化完成(HPLC)。將混合物用1NHCl酸化至pH2-3,用AcOEt提取，千燥(MgS04)，蒸發(fā)，與曱苯共蒸發(fā)幾次，高真空干燥過(guò)夜，得到520mg(88。/。)目標(biāo)產(chǎn)物m/z=270(M+H)+。步驟C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>將1-(氨基)-2-(乙烯基)環(huán)丙烷曱酸乙酯鹽酸鹽(4.92g,31.7mmol)和HATU(12.6g,33.2mmol)加入4(8.14g,30.2mmol)中。在氬氣下用冰浴冷卻混合物，然后連續(xù)加入DMF(100mL)和DIPEA(12.5mL,11.5mmo1)。在0。C30分鐘后，將溶液在室溫下再攪拌3小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物分配在EtOAc與水之間，連續(xù)用0.5NHC1(20mL)和飽和NaCl(2x20mL)洗滌，干燥(Na2S04)。快速層析(AcOEt/CH2Cl2/石油醚，l:l:l)純化得到7.41g(60。/o)目標(biāo)產(chǎn)物6，為無(wú)色油狀物m/z=407(M+H)+。步驟D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>在0。C和氮?dú)鈿夥障聦IAD(218^L,1.11mmol)加入6(300mg,0.738mmol)、5-苯基-1//-四唑(150mg,1.03mmol)和三苯基膦(271mg,1.03mmol)在無(wú)水THF(15mL)中的溶液內(nèi)。然后，將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝亍?.5小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物快速柱層析(AcOEt/庚烷，3:7)純化，得到142mg(43。/。)目標(biāo)產(chǎn)物7:m/z=535(M+H)+。步驟E8在70。C和氮?dú)庀聦?(175mg,0.33mmol)和Hoveyda-Gmbbs第一代催化劑(39mg,0.066mmol)在干燥和脫氣的1,2-二氯乙烷(200mL)中的溶液加熱12小時(shí)。然后，蒸發(fā)溶劑，將殘留物用硅膠層析(石油醚/CH2CVEt20;3:1:1)純化，得到83mg(50%)目標(biāo)產(chǎn)物m/z=507(M+H)+。步驟F將LiOH(200mg)在水(3mL)中的溶液加入8在THF(15mL)和MeOH(10mL)中的攪拌溶液內(nèi)。48小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，使殘留物分配在水與乙醚之間。將水層酸化(pH=3),用AcOEt提取，干燥(MgS04)和蒸發(fā)。使殘留物從乙醚中結(jié)晶，得到68mg(87%)目標(biāo)化合物9:m/z=479(M+H)+。實(shí)施例4:A417-(5-苯基四唑-2-基)-13-曱基-2,14-二氧代-3,13-二氮雜三環(huán)[13.3.0.04'6]十八碳-7-烯-4-羰基](環(huán)丙基)磺酰胺(10)的制備。在氮?dú)庀率?(50mg,0.104mmol)和CDI(68mg,0.418mmol)在無(wú)水THF(5mL)中的混合物回流加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入環(huán)丙基磺酰胺(101mg,0.836mmol)。然后，加入DBU(73mg，0.481mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在55。C加熱24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，使殘留物分配在AcOEt與酸性水(pH=3)之間。將粗材料用柱層析(AcOEt/CH2Cl2/石油醚，l:l:l)純化。使殘留物在Et20中結(jié)晶，過(guò)濾得到被環(huán)丙基磺酰胺污染的目標(biāo)化合物。將該材料在1.5mL水中研磨，過(guò)濾，用水洗滌，在高真空泵中干燥過(guò)夜，得到28mg(46%)目標(biāo)化合物，為白色粉末狀物m/z=582(M+H)+。實(shí)施例53-氧代-2-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-曱酸叔丁酯(12)的合成在(TC和惰性氬氣氣氛下將DMAP(14mg,0.115mmol)和Boc20(252mg,1.44mmol)加入11(180mg,1.15mmol)在2mLCH2C12中的攪拌溶液內(nèi)。讓反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢柽^(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，將粗產(chǎn)物用快速柱層析(甲苯/乙酸乙酯梯度15:1,9:1,6:1,4:1,2:1)純化，得到標(biāo)題化合物(124mg,51%),為白色晶體。H-NMR(300固z，CD3OD)S1.45(s,9H),1.90(d，11.0Hz，1H),2.10-2.19(m,3H)，2.76-2.83(m，1H)，3.10(s，1H)，4.99(s,1H);13C-NMR(75.5固z，CD3OD)S27.1,33.0,37.7,40.8,46.1，81.1，81.6，172.0,177.7.化合物12的備選制備方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>使化合物11(13.9g,89mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中，然后在氮?dú)庀吕鋮s至約-10。C。然后使異丁烯在溶液內(nèi)鼓泡，直至總體積已經(jīng)增加至約250ml,得到"混濁溶液，，。加入BF3xEt20(5.6ml,44.5mmol,0.5當(dāng)量)，在氮?dú)庀率狗磻?yīng)混合物維持在約-10。C。IO分鐘后，得到透明溶液。用TLC(用幾滴乙酸酸化的EtOAc-甲苯3:2和己烷-EtOAc4:1,用堿性高錳酸鹽溶液染色)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。在70分鐘只剩余痕量化合物11，將飽和NaHC03水溶液(200ml)加入反應(yīng)混合物內(nèi)，然后劇烈攪拌10分鐘。將有機(jī)層用飽和NaHC03(3x200ml)和鹽水(lxl50ml)洗滌，然后用亞硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮為含小滴的油狀物。將己烷加入殘留物后，產(chǎn)物析出(crashedout)。加入更多己烷，加熱回流，得到透明;^容液，從中結(jié)晶產(chǎn)物。將晶體過(guò)濾收集，用己烷洗滌(室溫)，然后風(fēng)干72小時(shí)，得到無(wú)色針狀物(12.45g,58.7mmol,66。/。第一次收集)。實(shí)施例6:式(I)化合物的活性復(fù)制子測(cè)定在細(xì)胞測(cè)定中檢測(cè)式(I)化合物抑制HCVRNA復(fù)制的活性。該測(cè)定證明式(I)化合物在細(xì)胞培養(yǎng)物中表現(xiàn)抗HCV復(fù)制子功能的活性。細(xì)胞測(cè)定以多靶篩選策略的雙順?lè)醋颖磉_(dá)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，如描述于Lohmann等(1999)Science,285巻，110-113頁(yè)，并由Krieger等(2001)JournalofVirology75:4614-4624所述進(jìn)行修改?；旧?，該方法如下所示。該測(cè)定利用穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系Huh-7luc/neo(下文稱(chēng)為Huh-Luc)。該細(xì)胞系隱藏編碼雙順?lè)醋颖磉_(dá)結(jié)構(gòu)的RNA，所述結(jié)構(gòu)包含從腦炎心肌炎病毒(EMCV)的內(nèi)核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)翻譯的lb型HCV的野生型NS3-NS5B區(qū)，位于報(bào)道蛋白(FfL-熒光素酶)和可選擇標(biāo)記蛋白(neo11,新霉素磷酸轉(zhuǎn)移酶)之前。該結(jié)構(gòu)以lb型HCV的5'和3'NTR(非翻譯區(qū))為邊界。在G418(neo"存在下復(fù)制子細(xì)胞的繼續(xù)培養(yǎng)取決于HCVRNA的復(fù)制。將表達(dá)HCVRNA(高水平自主復(fù)制，特別是編碼熒光素酶)的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的復(fù)制子細(xì)胞用于篩選抗病毒化合物。在加入各種濃度的待測(cè)和對(duì)照化合物的存在下，將復(fù)制子細(xì)胞置于384孔板內(nèi)。培養(yǎng)3天后，通過(guò)測(cè)定熒光素酶活性(用標(biāo)準(zhǔn)焚光素酶測(cè)定底物和試劑以及PerkinElmerViewLuxTmultraHTS微量板成像儀)確定HCV復(fù)制。在無(wú)任何抑制劑的情況下，對(duì)照培養(yǎng)基內(nèi)的復(fù)制子細(xì)胞具有高熒光素酶表達(dá)。在Huh-Luc細(xì)胞上監(jiān)測(cè)化合物對(duì)熒光素酶活性的抑制活性，得到各種待測(cè)化合物的劑量-效應(yīng)曲線。然后計(jì)算EC50值，該值代表使檢測(cè)的熒光素酶活性水平，或者更具體來(lái)講是遺傳上連鎖的HCV復(fù)制子RNA復(fù)制的能力降低50%需要的化合物的量。抑制測(cè)定這種體外測(cè)定的目的是測(cè)量本發(fā)明化合物對(duì)HCVNS3/4A蛋白酶復(fù)合物的抑制作用。該測(cè)定可提示本發(fā)明化合物將如何有效抑制HCVNS3/4A蛋白水解活性?；景凑誔oliakov,2002ProtExpression&Purification25363371的描述測(cè)量全長(zhǎng)丙型肝炎NS3蛋白酶的抑制作用。筒言之，在肽輔因子KKGSVVIVGRIVLSGK(AkeEngstr6m,DepartmentofMedicalBiochemistryandMicrobiology,UppsalaUniversity,Sweden)的存在下,用熒光光譜分析縮酚酸肽底物Ac-DED(Edans)EEAbu\|/[COO]ASK(Dabcyl)-NH2(AnaSpec,SanJos6，USA)的水解。[Landro,1997#Biochem369340-9348]。在30。C將酶(1nM)與25NS4A輔因子和抑制劑在50mMHEPES,pH7.5,10mMDTT,40%甘油，0.1%正辛基-D-葡萄糖苷中培養(yǎng)IO分鐘，加入0.5iLiM底物啟動(dòng)反應(yīng)。使抑制劑溶于DMSO中，聲處理30秒，渦旋。每次測(cè)定之間將溶液貯存于-20。C。將DMSO在測(cè)定樣品中的終濃度調(diào)節(jié)至3.3%。根據(jù)公開(kāi)的操作，由于內(nèi)濾效應(yīng)校準(zhǔn)水解率。[Liu,1999AnalyticalBiochemistry267331-335]。用竟?fàn)幮砸种颇Ｐ秃凸潭ǖ腒m值(0.15pM),通過(guò)非線性回歸分析估計(jì)Ki值(GraFit,ErithacusSoftware,Staines,MX,UK)。所有測(cè)量都重復(fù)至少兩次。以下表l列出根據(jù)上述任一實(shí)施例制備的化合物。受測(cè)化合物的活性也在表1描述。<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>權(quán)利要求1.一種化合物，所述化合物具有下式id="icf0001"file="S2006800351853C00011.gif"wi="97"he="56"top="60"left="61"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其N(xiāo)-氧化物、鹽或立體異構(gòu)體，其中各虛線(用-----表示)代表任選雙鍵；X是N、CH，當(dāng)X攜帶雙鍵時(shí)為C；R1是-OR11、-NH-SO2R12；R2是氫，當(dāng)X是C或CH時(shí)，R2也可以是C1-6烷基；R3是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；n是3、4、5或6；W是下式的雜環(huán)id="icf0002"file="S2006800351853C00012.gif"wi="115"he="39"top="192"left="59"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>Q是N或CR4；R4是氫，被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任選取代的苯基，被C1-6烷基任選取代的噻唑基，或吡啶基；R5是被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任選取代的苯基，被C1-6烷基任選取代的噻唑基，或吡啶基；R6、R7其中之一是被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任選取代的苯基，被C1-6烷基任選取代的噻唑基，或吡啶基；同時(shí)R6、R7中另一個(gè)是氫，被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任選取代的苯基，被C1-6烷基任選取代的噻唑基，或吡啶基；R8、R9、R10其中之一是被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任選取代的苯基，被C1-6烷基任選取代的噻唑基，或吡啶基；同時(shí)R8、R9、R10中另外兩個(gè)獨(dú)立是氫，被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任選取代的苯基，被C1-6烷基任選取代的噻唑基，或吡啶基；R11是氫，芳基，Het，被C1-6烷基任選取代的C3-7環(huán)烷基，或者被C3-7環(huán)烷基、芳基或被Het任選取代的C1-6烷基；R12是芳基，Het，被C1-6烷基任選取代的C3-7環(huán)烷基，或者被C3-7環(huán)烷基、芳基或被Het任選取代的C1-6烷基；作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的每個(gè)芳基是被1、2或3個(gè)選自下列的取代基任選取代的苯基鹵代、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基、單-或二C1-6烷基氨基、疊氮基、巰基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、C3-7環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基-哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基、嗎啉基；其中嗎啉基和哌啶基可被1或2個(gè)C1-6烷基任選取代；和作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的每個(gè)Het是包含1-4個(gè)各自獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元飽和、部分不飽和或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自下列的取代基任選取代鹵代、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基、單-或二C1-6烷基氨基、疊氮基、巰基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、C3-7環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基-哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基、嗎啉基；其中嗎啉基和哌啶基可被1或2個(gè)C1-6烷基任選取代。2.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物具有式(I-c)、(I-d)或(I-e):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(I－C)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(I-d)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(l-e)3.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物，其中W是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>RS是苯基、3-曱氧基苯基、3,4-二曱氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、2-吡咬基、3-吡咬基或4-吡咬基。4.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物，其中W是RR其中W是苯基、間曱氧基苯基、2-吡啶基、3-吡咬基或2-蓬唑基；R7是苯基、對(duì)甲氧基苯基或4-乙氧基苯基。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中(a)R'是-OR11，其中R"是C!—6烷基或氫；或者(b)W是-NHS(0)2R12，其中1112是甲基、環(huán)丙基或苯基。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物不是N-氧化物或撲JHL。7.—種組合，所述組合包含(a)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)限定的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽。8.—種藥用組合物，所述藥用組合物包含載體，以及作為活性成分的抗病毒有效量的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求7的組合。9.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求7的組合，所述化合物或組合作為藥物使用。10.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求7的組合在制備用于抑制HCV復(fù)制的藥物中的用途。11.一種抑制HCV在溫血?jiǎng)游镏袕?fù)制的方法，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或有效量的權(quán)利要求7的組合的各組分。12.—種制備權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物的方法，其中所述方法包4舌(a)通過(guò)在C與Cs之間形成雙鍵，特別是通過(guò)烯烴復(fù)分解反應(yīng)，同時(shí)環(huán)化為以下反應(yīng)流程顯示的大環(huán)，制備其中。7與Cs之間的鍵是雙鍵的式①化合物，也就是式(I-i;)化合物(1a)(l-i)(b)通過(guò)還原式(I-i)化合物的C7-C8雙鍵，將式(I-i)化合物轉(zhuǎn)化為其中大環(huán)C7與C8之間的鍵是單鍵的式(I)化合物，即式(I-j)化合物W(l-j)(c)通過(guò)在中間體(2a)與磺酰胺(2b)之間形成酰胺鍵，制備其中R1代表-NHS02R12的式(I)化合物，所述化合物由式(I-k-l)表示，或者通過(guò)在中間體(2a)與醇(2c)之間形成酯鍵，制備其中W代表-ORH的式CO化合物，即化合物(I-k-2)，如以下流程所示，其中G代表基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(d)使中間體(4a)與中間體(4b)反應(yīng)，如以下反應(yīng)流程所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中(4a)的Y代表羥基或離去基團(tuán)；所述反應(yīng)特別是O-芳基化反應(yīng)，其中Y代表離去基團(tuán)，或者M(jìn)itsunobu反應(yīng)，其中Y代表羥基；(e)用相應(yīng)的氮保護(hù)的中間體(3a)制備其中RS是氫的式(I)化合物，所述化合物由(I-1)表示，其中PG代表氮保護(hù)基團(tuán)(3a)(l-l)(f)通過(guò)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)使式(I)化合物相互轉(zhuǎn)化；或者(g)通過(guò)使式(I)化合物的游離形式與酸或石威反應(yīng)制備鹽形式。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的HCV復(fù)制抑制劑，其中W是式(II)、(III)、(IV)或(V)的雜環(huán)；其余變量如說(shuō)明書(shū)中限定。文檔編號(hào)C07D403/04GK101273052SQ200680035185公開(kāi)日2008年9月24日申請(qǐng)日期2006年7月28日優(yōu)先權(quán)日2005年7月29日發(fā)明者D·L·N·G·蘇勒勞克斯,H·A·德科克,K·A·西門(mén),P·J·-M·B·拉博伊森,W·范德夫雷肯申請(qǐng)人:泰博特克藥品有限公司