專利名稱：：作為nk-3受體配體的烷基腈喹啉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及喹啉衍生物、包括它們的藥物組合物和這些化合物在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周疾病或紊亂中的用途。本發(fā)明也涉及這些化合物與一種或多種其它CNS藥物組合以增強其它CNS藥物的作用的用途。本發(fā)明的化合物也用作對細胞表面受體進行定位的探針。
背景技術(shù)：
：速激肽受體是一類結(jié)構(gòu)相關(guān)肽的靶標(biāo)，這類肽包括P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)，統(tǒng)稱為"速激肽"。速激肽在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中及在外周組織中合成，并且在CNS和外周組織中發(fā)揮多種生物活性。三種速激肽受體是已知的，命名為神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體、神經(jīng)激肽-2(NK-2)受體和神經(jīng)激肽-3(NK-3)受體。NK-1受體和NK-2受體在多種外周組織中表達，并且NK-1受體也在CNS中表達，而NK-3受體主要在CNS中表達。神經(jīng)激肽受體介導(dǎo)速激肽引起的多種生物效應(yīng)，包括在CNS和外周中傳導(dǎo)興奮的神經(jīng)信號(例如疼痛信號)，調(diào)節(jié)平滑肌收縮活性，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和炎癥應(yīng)答，通過擴張外周脈管系統(tǒng)(peripheralvasculature)引發(fā)降壓作用，以及刺激內(nèi)分泌腺和外分泌腺分泌。在CNS中，激活NK-3受體，可調(diào)節(jié)多巴胺、乙酰膽堿和5-羥色胺的釋放，這表明NK-3配體對多種疾病具有治療功效，包括焦慮(anxiety)、抑郁(depression),精神分裂癥(schizophrenia)和月巴胖(obesity〉。對靈長類動物大腦的研究顯示，NK-3mRNA存在于與這些疾病相關(guān)的多個區(qū)域中。對大鼠的研究顯示，NK-3受體位于在外側(cè)下丘腦和未定帶中的包含MCH的神經(jīng)元上，這再次表明NK-3配體對肥胖具有治療功效。對于每種速激肽受體，都已經(jīng)開發(fā)出非肽配體，然而，已知的非肽NK-3受體拮抗劑具有很多問題例如種屬選擇性，這限制了在許多合適的疾病模型中對這些化合物進行評價的可能性。因此，需要新型的非肽NK-3受體配體，用作治療藥物和研究NK-3受體調(diào)節(jié)的生物結(jié)果的工具。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明披露對NK-3受體(NK-3r)有親和力的化合物，尤其是喹啉衍生物。這些化合物可用于治療多種疾病、紊亂和病癥，包括但不限于抑郁、禁、it'、一青3申分裂癥、i人^口P章石亭(cognitivedisorder)、4青4申病(psychoses)、月巴胖、炎癥疾病(inflammatorydisease)包4舌腸應(yīng)；敫纟宗合癥(irritablebowelsyndrome)禾口炎癥'l"生腸病(inflammatoryboweldisorder)、p區(qū)口土(emesis)、先3匕子癇(pre-eclampsia)、'l"曼寸生卩且塞'l"生肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease)、與促性腺激素(gonadotrophin)和/或雄性激素(androgen)分泌過多相關(guān)的疾病包括痛經(jīng)(dysmenorrhea)、良性前列腺增生癥(benignprostatichyperplasia)、前歹寸&袈癌(prostaticcancer)和華丸癌(testicularcancer),在這些疾病中，對NK-3受體的活性進行調(diào)節(jié)是有益的。所披露的NK-3受體的配體或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體或可藥用鹽是式I化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R1是氰基曱基；A是笨基或(33.7環(huán)烷基-;R2每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH、-NH2、-CN、鹵素、C,.6烷基-、C3-7環(huán)烷基-、Cw烷氧基-和Cw烷氧基C,-6烷基-;n為1、2或3;R3每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH、-NH2、-N02、-CN、鹵素、C^烷基-、C,-6烷氧基-和CL6烷氧基C,—6烷基-;m為1、2或3;R4選自H、-OH、-OS02R6、C^烷基-、Cu6烷氧基-、C,-6烷氧基C卜6烷基-和E-(CH2)p-，其中E逸自-NR6r7、-NR6S02R7、-N+(CT)R6R7、芳基和N-或C-聯(lián)的具有1、2、3或4個氮原子的5-或6-元芳族雜環(huán)或非芳族雜環(huán)(N-orC-linked5-or6-memberedaromaticornon-aromaticheterocyclicringhaving1，2,3or4nitrogenatoms)或其N-氧化物，和p為0、1、2、3、4或5;R5每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH、-CN、卣素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR、-S02R6;q為1、2或3;W和R"每次出現(xiàn)時獨立地選自H、C,-6直鏈或支鏈烷基、(:2.6直鏈或支鏈烯基、Cw直鏈或支鏈炔基和具有零個、一個或兩個雙鍵或三鍵的C3-7碳環(huán)基團，其中所述基團是未取代的，或被選自-OH、=0、-NH2、-CN、鹵素、芳基和C,.3烷氧基-中的一個或多個基團取代；以及，當(dāng)R2、113或114是(:2.6烷基、環(huán)烷基、烷氧基或烷氧基烷基，所述基團是未取代的，或具有l(wèi)、2、3、4或5個取代基，所述取代基每次出現(xiàn)時獨立地選自-OH、-NH2、-CN、苯基和鹵素。本發(fā)明也披露包含這些化合物的藥物組合物和制劑、單獨使用它們或?qū)⑺鼈兣c其它治療活性化合物或物質(zhì)聯(lián)用治療疾病或病癥的方法、用于制備它們的方法和中間體、它們作為藥物的用途、它們在藥物制備中的用途和它們在診斷和分析中的用途。具體地，本發(fā)明披露化合物、包含它們的組合物和使用它們治療或預(yù)防與NK-3受體被認為發(fā)揮作用的多種疾病或紊亂相關(guān)的病癥和紊亂的方法。具體實施方式本發(fā)明的化合物是式i化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體或可藥用鹽，其中:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R'是氰基曱基；A是苯基或(:3.7環(huán)烷基-;R2每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH、-NH2、-CN、卣素、C,-6烷基-、C3-7環(huán)烷基-、C^烷氧基-和C卜6烷氧基C卜6烷基-;n為1、2或3;R3每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH、-NH2、-N02、-CN、卣素、C,-6烷基-、C,.6烷氧基-和C,.6烷氧基C,.6烷基-;m為1、2或3;114選自H、-OH、-OS02R6、C,-6烷基-、CL6烷氧基-、C卜6烷氧基C卜6烷基-和E-(CH2)p-，其中E選自-NR6117、-NR6S02R7、-N+(CT)R6R7、芳基和N-或C-聯(lián)的具有1、2、3或4個氮原子的5-或6-元芳族雜環(huán)或非芳族雜環(huán)或其N-氧化物，和p為0、1、2、3、4或5;R5每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH、-CN、卣素、-R6、-OR6、-NR6R7、陽SR6、-SOR6和-S02R6;q為1、2或3;其中116和R"每次出現(xiàn)時獨立地選自H、C,，6直鏈或支鏈烷基、C2-6直鏈或支鏈烯基、C2-6直鏈或支鏈炔基和具有零個、一個或兩個雙鍵或三鍵的C3-7碳環(huán)基團，其中所述基團是未取代的，或^皮選自-OH、=0、-NH2、-CN、鹵素、芳基和Cw烷氧基-中的一個或多個基團取代；以及，當(dāng)R2、113或114為<:2.6烷基、環(huán)烷基、烷氧基或烷氧基烷基時，所述基團是未取代的，或具有l(wèi)、2、3、4或5個取代基，所述取代基每次出現(xiàn)時獨立地選自-OH、-NH2、-CN、苯基和鹵素。具體的化合物是以下的那些化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體或可藥用鹽，其中A是苯基；W選自H、卣素和未取代的d—6烷氧基-;W是H或鹵素；n和m均為1,和當(dāng)R'是烷基、環(huán)烷基、烷氧基或烷氧基烷基時，所述基團是未取代的，或具有l(wèi)、2、3、4或5個取代基，所述取代基每次出現(xiàn)時獨立地選自-OH、-NH2、-CN和卣素。其它具體的化合物是以下的那些化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體或可藥用鹽，其中A是苯基；W選自H、卣素和未取代的Q-6烷氧基-;RS是H或卣素；其它具體的化合物是以下的那些化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體或可藥用鹽，其中A是苯基；R2選自H、F和國OCH3;R3是H或F;n、m和q均為1;RS每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH和卣素。其它具體的化合物為式II的那些對映異構(gòu)體、或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體或可藥用鹽，其中R1、A、R2、n、R3、m、R4、R5和q如式I所定義。具體的化合物選自表1中所述的那些化合物，其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體或可藥用鹽。與已知化合物相比，本發(fā)明化合物具有以下優(yōu)點它們具有更大的溶解度、更容易被吸收和體內(nèi)更有效、產(chǎn)生更少的副作用、具有更低的毒性、具有更強的效力、更高的選擇性、更長的作用時間、更少被代謝和/或具有n和m均為1，和R5為H。更好的藥動特征或具有其它有用的藥理或物化性質(zhì)。使用本申請披露的機能活性的測定方法，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對NK-3受體的IC50小于約1pM，并且發(fā)現(xiàn)大多數(shù)化合物對NK-3受體的IC50都小于約100nM。縮寫和定義除非另有說明，本申請所用的C,-6烷基不論單獨存在還是作為另一個基團的部分，包括C,、C2、C3、C4、C5和CV烷基，并且不限于曱基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、仲丁基，并且烷基可以是直鏈或支鏈的。除非另有說明，本申請所用的C,-6烷氧基不論單獨存在還是作為另一個基團的部分，包括但不限于-o-曱基、-o-乙基、-o-正丙基、-o-正丁基、-o-異丙基、-o-異丁基、-o-叔丁基、-o-仲丁基，并且烷氧基可以是直鏈或支鏈的。本申請所用的C3.7環(huán)烷基包括但不限于環(huán)烷基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。除非另有說明，本申請所用的(:2-6烯基包括但不限于l-丙烯基、2-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。除非另有說明，本申請所用的C2-6炔基包括但不限于乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。除非另有說明，本申請所用的鹵素是指氟、氯、溴或碘。本申請所用的芳基包括苯基和萘基。本申請所用的芳族雜環(huán)或非芳族雜環(huán)包括但不限于N-或C-聯(lián)呋喃基、咪唑基、碌、唑基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、茚滿基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并[b]噻吩基、苯并。惡唑基或苯并噻唑基。DCM是指二氯曱烷；EtOAc是指乙酸乙酯；EDC是指l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺；EDTA是指乙二胺四乙酸；HEPES是指4-(2-羥乙基)-l-哌嗪乙磺酸一鈉鹽；以及TEA是指三乙胺。在本申請所述的方法中，如果需要的話，如在范文"ProtectinggroupsinOrganicSynthesis"〔第3版(1999),Greene和Wuts著〕中所述的那樣，可使用保護基團對羥基、氨基或其它反應(yīng)基團進行保護。除非另有說明，反應(yīng)在惰性氣氛下進行，優(yōu)選地在氮氣氣氛下進行，并且通常在約1至約3個大氣壓下進行，優(yōu)選地在環(huán)境壓力(約1個大氣壓)下進行。本發(fā)明的化合物和中間體可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)從反應(yīng)混合物分離?？商峒暗氖絀化合物的酸加成鹽包括與無機酸形成的鹽，例如鹽酸鹽和氫溴酸鹽；以及與有機酸形成的鹽，例如曱酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、苯曱酸鹽、酒石酸鹽和富馬酸鹽。式I化合物的酸加成鹽可以通過使游離的堿或其鹽、對映異構(gòu)體或受保護的衍生物與一當(dāng)量或多當(dāng)量的合適酸反應(yīng)而形成。反應(yīng)可以在鹽不溶于其中的溶劑或介質(zhì)中或在鹽溶于其中的溶劑中進行，例如水、二噁烷、乙醇、四氫呋喃、乙醚或溶劑的混合物，這些溶劑可以真空除去或通過凍干除去。反應(yīng)可以是復(fù)分解過程，也可以在離子交換樹脂上進行。某些式I化合物可以以互變異構(gòu)或?qū)τ钞悩?gòu)的形式存在，所有這些形式都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？梢酝ㄟ^使用常規(guī)技術(shù)例如分級結(jié)晶或手性HPLC對化合物的外消旋混合物進行分離，從而分離各種光學(xué)異構(gòu)體?？蛇x擇地，可以通過在不會引起外消旋化的反應(yīng)條件下使具有合適光學(xué)活性的原料發(fā)生反應(yīng)，制得單純的對映異構(gòu)體。合成方案式I化合物可通過下述的一般方法制備使氨基醇與氯曱酸千酯反應(yīng)，得到千氧羰基醇(carbobenzyloxyalcohol);使所述千氧羰基醇與曱苯磺酰氯反應(yīng)，得到曱苯磺酸酯；使所述曱苯磺酸酯與氰化鉀反應(yīng)，得到N-保護的胺腈(aminenitrile)，可通過在鈀催化劑存在下使用氫氣將所述N-保護的胺腈脫保護，得到胺腈，所述胺腈能夠在合適的偶聯(lián)條件存在下與喹啉-羧酸反應(yīng)，例如首先使p奎啉-羧酸與亞硫酰氯反應(yīng)，得到相應(yīng)的酰氯，然后所述使酰氯與所述胺腈反應(yīng)，得到式I化合物。形成式I的具體化合物的示例性方法如方案1中所示方案1因此如方案I中所述，使(R)-2-氨基-2-苯基-乙醇與氯甲酸千酯在三乙胺的二氯曱烷溶液的存在下反應(yīng)，得到((11)-(2-羥基-1-苯基-乙基)-氨基曱酸芐基酯?？稍趬A存在下使該物質(zhì)與曱苯磺酰氯反應(yīng)，得到曱苯-4-磺酸(11)-2-芐氧羰基氨基-2-苯基-乙基酯，其可與氰化鉀反應(yīng)，得到((8)-2-氰基-1-苯基-乙基)-氨基甲酸芐基酯，然后在合適的溶劑例如曱醇中的催化劑鈀的存在下用氫氣脫保護，得到(S)-3-氨基-3-苯基-丙腈。可使3-曱基-2-苯基-喹啉-4-羧酸與亞硫酰氯反應(yīng)，得到3-甲基-2-苯基-喹啉_4_碳酰氯，其可與(S)-3-氨基-3-苯基-丙腈反應(yīng)，得到1^-((5)-2-氰基-1-苯基乙基)-3-曱基-2-笨基喹啉-4-曱酰胺。本發(fā)明的另一方面涉及其中一個或多個原子為相同元素的放射性同位素的本申請所述化合物。在本發(fā)明此方面的具體形式中，化合物用氚標(biāo)記。通過摻入放射性標(biāo)記的起始原料或在氚的情況下用已知的方法將氫交換成氚，來合成這些放射性標(biāo)記的化合物。已知的方法包括(1)進行親電鹵化，隨后在氖源存在下還原卣素，例如在鈀催化劑的存在下用氣氣進行氫化，或(2)在氖氣和合適的有機金屬催化劑(例如鈀)的存在下，將氫交換成氚。標(biāo)記有氚的本發(fā)明化合物可用于發(fā)現(xiàn)新的藥用化合物，所述新的藥用化合物與NK-3受體結(jié)合并通過激動作用、部分激動作用或拮抗作用調(diào)節(jié)NK-3受體的活性。所述氚標(biāo)記的化合物可用于測量所述化合物的置換的測定中，以評價配體與NK-3受體的結(jié)合。本發(fā)明的另一方面還涉及額外包括一個或多個放射性同位素原子的本申請所述化合物。在本發(fā)明該方面的具體形式中，所述化合物包括放射性卣素。通過用已知的方法摻入放射性標(biāo)記的起始原料，來合成這些放射性標(biāo)記的化合物。在本發(fā)明該方面的具體實施方案中，放射性同位素為'8F、l23I、125I、mI、75Br、76Br、77Br或82Br。在本發(fā)明該方面的最具體實施方案中，放射性同位素為18F。這些包括一個或多個放射性同位素原子的化合物可以用作正電子發(fā)射斷層掃描(positronemissiontomography,PET)配體，并且可以用于測定NK-3受體位置的其它用途和4支術(shù)。化合物的治療用途本發(fā)明的另一方面涉及本申請所述的式I化合物和這些化合物在治療和用于治療的組合物中的用途。本發(fā)明的另一方面包括本申請所述的化合物用于治療通過NK-3受體的作用所介導(dǎo)的疾病的用途。該方面包括治療或預(yù)防對NK-3受體的調(diào)節(jié)是有益的疾病或病癥的方法，這些方法包括將治療有效量的本發(fā)明的拮抗化合物給予患有所述疾病或病癥的患者。本發(fā)明該方面的一個實施方案為治療或預(yù)防下述病癥的方法，該方法包括將藥理有效量的式I化合物給予需要其的患者，其中所述病癥為抑郁、焦慮、精神分裂癥、認知障礙、精神病、肥胖、炎癥疾病，包括腸應(yīng)激綜合征和炎癥性腸??；嘔吐、先兆子癇、慢性阻塞性肺疾病、與促性腺激素和/或雄性激素分泌過多相關(guān)的疾病，包括痛經(jīng)；良性前列腺增生癥、前列腺癌或睪丸癌。另一方面為本發(fā)明的化合物、其對映異構(gòu)體或其可藥用鹽在治療或預(yù)防對NK-3受體的調(diào)節(jié)是有益的疾病或病癥中的用途?？芍委煹木唧w疾病或病癥有抑郁、焦慮、精神分裂癥、認知障礙、精神病、肥胖、炎癥疾病，包括腸應(yīng)激綜合征和炎癥性腸病；嘔吐、先兆子癇、慢性阻塞性肺疾病、與促性腺激素和/或雄性激素分泌過多相關(guān)的疾病，包括痛經(jīng)；良性前列腺增生癥、前列腺癌或睪丸癌。更具體的實施方案包括化合物在治療或預(yù)防焦慮、抑郁、精神分裂癥和肥胖中的用途。本發(fā)明的另一方面為本發(fā)明的化合物、其對映異構(gòu)體或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防本申請所提及的疾病或病癥的藥物中的用途。本發(fā)明該方面的具體實施方案為本發(fā)明的化合物在制備用于治療或預(yù)防以下疾病的藥物中的用途抑郁、焦慮、精神分裂癥、認知障礙、精神病、肥胖、炎癥疾病，包括腸應(yīng)激綜合征和炎癥性腸??；嘔吐、先兆子癇、慢性阻塞性肺疾病、與促性腺激素和/或雄性激素分泌過多相關(guān)的疾病，包括痛經(jīng)；良性前列腺增生癥、前列腺癌或睪丸癌。藥物組合物本發(fā)明的化合物、其對映異構(gòu)體或其可藥用鹽可以單獨使用，也可以以合適的藥物制劑的形式使用，經(jīng)腸或非經(jīng)腸給藥。本發(fā)明的另一方面提供藥物組合物，其包括優(yōu)選少于80%，更優(yōu)選少于50%重量的本發(fā)明的化合物，以及混合有惰性可藥用稀釋劑、潤滑劑或載體。稀釋劑、潤滑劑和載體的實例有-對于片劑和錠劑乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸；-對于膠嚢劑酒石酸或乳糖；-對于注射液水、醇、甘油、4直物油；-對于栓劑天然或硬化油或蠟。本發(fā)明也提供制備這種藥物組合物的方法，該方法包括將各成分混合或復(fù)合在一起，并且使混合的各成分形成片劑或栓劑，將各成分裝入膠嚢，或?qū)⒊煞秩芙庖孕纬勺⑸湟?。可藥用衍生物包括溶劑化物和鹽。例如，本發(fā)明的化合物可以與酸形成酸加成鹽，所述酸為例如常規(guī)的可藥用酸，包括馬來酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸和甲磺酸?？商峒暗氖絀化合物的酸加成鹽包括與無機酸形成的鹽，例如鹽酸鹽和氫溴酸鹽；以及與有機酸形成的鹽，例如曱酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、苯曱酸鹽、酒石酸鹽和富馬酸鹽。式I化合物的酸加成鹽可以通過使游離的堿或其鹽、對映異構(gòu)體或受保護的衍生物與一當(dāng)量或多當(dāng)量的合適酸反應(yīng)而形成。反應(yīng)可以在鹽不溶于其中的溶劑或介質(zhì)中或在鹽溶于其中的溶劑中進行，例如水、二噁烷、乙醇、四氫吹喃、乙醚或溶劑的混合物，這些溶劑可以真空除去或通過凍干除去。反應(yīng)可以是復(fù)分解過程，也可以在離子交換樹脂上進行。對于本申請所提及的用途、方法、藥物和組合物，化合物的用量和給藥的劑型當(dāng)然可以隨所使用化合物、給藥模式和預(yù)期治療目的而變化。然而，當(dāng)本發(fā)明的化合物以約0.1mg至約20mg/kg動物體重的每日劑量給藥時，通常得到滿意的結(jié)果。這些劑量可以按分份劑量以每日l至4次給予，也可以以緩釋的形式給予。對于人類，每日總劑量的范圍為5mg至1，400mg,更優(yōu)選地為10mg至100mg，適于口服給藥的單位劑型包括2mg至1,400mg化合物以及混有固態(tài)或液態(tài)可藥用載體、潤滑劑或稀釋劑。一些本發(fā)明的化合物可以以互變異構(gòu)、對映異構(gòu)、立體異構(gòu)或幾何異構(gòu)的形式存在，所有這些形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。可通過使用常規(guī)技術(shù)例如分級結(jié)晶或手性HPLC對化合物的外消旋混合物進行分離，從而分離光學(xué)異構(gòu)體?？蛇x擇地，可以通過在不會引起外消旋化的反應(yīng)條件下使具有合適光學(xué)活性的起始原料發(fā)生反應(yīng)，制得單純的光學(xué)異構(gòu)體。通過類似方案1所述的方法，可以得到本發(fā)明的示例化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地認識到，多種合適的胺、酰氯和羧酸可以用于形成如式I的說明書主題范圍內(nèi)的化合物?；衔飳嵤├秊榱饲宄乩斫猓ㄟ^說明和舉例的方式，用示例性的化合物和方法來描述本發(fā)明。然而，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，當(dāng)審視本發(fā)明所述的化合物、工藝和方法的教導(dǎo)時，在不偏離所述內(nèi)容的主旨或范圍的情況下，可以對其所做的修改和變更是顯而易見的。本發(fā)明的示例性化合物1至15和其它化合物可如下制備通過類似于本申請所述的和方案1中所示的方法，使用備選的合適胺代替(R)-2-氨基-2-苯基-乙醇和用羧酸代替3-曱基-2-苯基-喹啉-4-羧酸，形成本申請所述主題范圍內(nèi)的式I化合物。實施例1:N-((S)-2-氰基-l-苯基乙基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-曱酰胺該物質(zhì)如下制備。(a)((R)-2-羥基-l-苯基-乙基)-氨基曱酸芐基西l將(R)-2-氨基-2-苯基-乙醇(3.0g,21.8mmol)和三乙胺(4.5mL,32.8mmol)的溶液溶于二氯曱烷(60mL)中。向其中加入氯曱酸千酯(3.4mL，24mmol)，并將該溶液在室溫攪拌過夜。然后用pH7的緩沖液洗滌該溶液，濃縮有機層(MgS04),使用1-5%曱醇/二氯甲烷梯度洗脫，通過快速硅膠色謙純化，得到產(chǎn)物，為白色固體(3.2g)。(b)曱苯-4-磺酸(11)-2-千氧羰基氨基-2-苯基-乙基酯將((R)-2-羥基-l-苯基-乙基)-氨基曱酸千基酯(l.Og,3.7mmol)和三乙胺(771)uL,5.5mmol)的溶液溶于二氯曱烷中。向其中加入對曱苯磺酰氯(1.05g,5.5mmo1)，并將混合物在室溫攪拌過夜。第二天，用10°/。檸檬酸洗滌該溶液，干燥(MgS04),濃縮，使用50%己烷/二氯曱烷至100°/。二氯曱烷梯度洗脫，通過快速硅膠色譜純化，得到產(chǎn)物(1.3g)，為白色固體。(c)((S)-2-氰基-l-苯基-乙基)-氨基甲酸芐基酯向甲苯—4-磺酸(R)-2-千氧羰基氨基-2-苯基-乙基酯(2.8g,6.6mmol)的DMSO(30mL)溶液中，加入氰化鉀(1.28g，20mmol)，并且將該混合物在45。C攪拌6h。用水和乙醚稀釋該混合物，萃取，干燥(MgS04),并且使用溶劑梯度混合物(從最初的50%二氯曱烷/己烷至最終的45%二氯甲烷、45%己烷和10%乙酸乙酯)洗脫，通過快速硅膠色譜純化，得到產(chǎn)物，為白色固體(1.6g)。(d)(S)-3-氨基-3-苯基-丙腈在氫氣(l大氣壓)下，將((S)-2-氰基-l-苯基-乙基)-氨基曱酸芐基酯(770mg)、10%Pd/C(DeGussa型)(100mg)在曱醇(10mL)中的混合物攪拌2h。通過過濾除去催化劑，并濃縮濾液，得到產(chǎn)物，為透明的油狀物(514mg)。(e)N-((S)-2-氰基-l-苯基乙基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-曱酰胺.向3-羥基-2-苯基喹啉-4-羧酸(272mg，l.Ommol)和三乙胺(286pL，2.1mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的溶液中，加入亞硫酰氯(55pL，0.75mol)，并且將該混合物攪拌45min。向該混合物加入(5)-3-氨基-3-苯基-丙腈Qi)(100mg,0.68mmo1)。將溫度升高至40。C,并且繼續(xù)攪拌3h,然后將該混合物冷卻至室溫，并且繼續(xù)攪拌12h。將該混合物減壓濃縮，再溶解于二氯曱烷中，用pH7的緩沖液洗滌，干燥(MgS04)，并使用0.5至5%曱醇/二氯曱烷梯度洗脫，通過快速硅膠色譜純化，得到產(chǎn)物，為黃色粉末(58mg)。NMR(300MHz,DMSO)59.85(s，1H),9.52(d，J=7.6Hz,1H),8.00-7.95(m,3H),7.72(d,7=8.1Hz，1H)，7.59-7.34(m,10H),5.56(q,/=7.5Hz,1H),3.17-3.11(m,2H);m/z394.1.HRMSw/z394.1506，C25H19N302的計算值:394.1555.實施例2.3-氨基-N-「(5V2-氰基-l-l-苯基乙基l-2-(3-氟苯基)喹啉-4-甲酰胺(2)實施例2的化合物根據(jù)以下方案制備:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在室溫和N2下，向3-氨基-2-(3-氟苯基)喹啉-4-羧酸(56.4mg，0.2mmol)、HOBT水合物(46.3mg，0.3mmol)、4-甲基嗎淋(55(il，0.3mmol)在四氬呋喃(llml)中的溶液中，加入EDC(57.9mg，0.3mmol)。然后加入(5>3-氨基一3-苯基丙腈Qi)(29.2mg,0.2mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3.0h。真空除去所有的溶劑，并將殘余物在乙酸乙酯和10%碳酸氫鈉水溶液之間分配。用鹽水洗滌該有機相，將其經(jīng)硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。使用15-25%乙酸乙酯/己烷洗脫，色譜純化該殘余物，得到標(biāo)題化合物(35mg,43%),為固體。'HNMR(300固z,CDC13)53.05(d,1H)，3.31(d,1H)，4.9(b,2H),5.6(q,1H),6.99(m,1H)，7.08(m,1H)，7.12(m，2H)，7.21(m,2H),7.33(m，1H),7.52(m,1H)，7.57(m，1H)，7.70(m,1H),7.76(m,1H),7.99(m,1H),8.0(m，1H)，8.97(m,1H).MSAPCI，m/z=411(M+l).LCMS:2.12min.實施例3.N-r(15V2-氰基-l-苯基乙基l-3-曱基-2-苯基喹啉-4-曱酰胺(3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>實施例3的化合物根據(jù)以下方案制備:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>根據(jù)對N-[(15)-2-氰基-l-苯基乙基]-3-羥基-2-苯基喹啉-4-曱酰胺(l)所描述的方法，通過使0S)-3-氨基-3-苯基-丙腈(ld)與3-曱基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(代替3-羥基-2-苯基,奎啉-4-羧酸)反應(yīng)，制備該化合物。'HNMR(300MHz，DMSO)59.67(d,/=8.6Hz，1H),8.05(d，/=8.4Hz，1H),7.77(s，1H)，7.58-7.37(m,14H)，5.61(s，1H),3.20-3.01(m,2H)，2.16(s,3H).HRMSw/z392.1733,(:2(^211^302的計算值392.1763.表1<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>生物檢驗NK-3受體結(jié)合活性通常，通過^口在KrauseW/.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA94:310-315,1997中所述的那樣進行測定，可以評價NK-3r結(jié)合活性。通過標(biāo)準(zhǔn)操作，從人下丘腦RNA克隆NK-3r的互補DNA。將該受體的cDNA插入到轉(zhuǎn)染到中國倉鼠卵巢細胞系中的合適表達載體中，并且可以分離穩(wěn)定表達的克隆細胞系，對其進行表征，并用于實驗。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的技術(shù)，可以使細胞在組織培養(yǎng)基中生長，通過低速離心，可以收集這些細胞?？梢詫毎恋磉M行勻漿，通過高速離心分離所有細胞膜，使其懸浮于緩沖鹽水中。通常，在存在或不存在試驗化合物的情況下，可以通過將合適量的純化的膜制品與1251-曱基苯丙氨酸7-神經(jīng)激肽B(125I-methylPhe7-neurokininB)—起孵育，進行受體結(jié)合測定?？梢酝ㄟ^快速過濾收集膜蛋白，并且可以在p-板閃爍計數(shù)器中，對放射性進行定量?？梢酝ㄟ^使用合適的對照品，將非特異性結(jié)合與特異性結(jié)合區(qū)分開，并且可以通過使用不同濃度的化合物，測定化合物對所表達的受體的親和力。從用克隆的NK-3受體轉(zhuǎn)染的CHO細胞制備膜4吏用類似用于克隆其它人NK受體的方法(Aharonyefa/.,Mol.Pharmacol.45:9-19，1994;Caccesee/a/"Neurop印tides33，239-243,1999)，克隆人NK-3受體的基因。所克隆的NK-3受體的DNA序列不同于公布的序歹寸(Buellefa/"FEBSLetts.299,90-95，1992;HuangWBiochem.Biophys.Res.Comrmm.184,966-972，1992),后者在編碼序列的核苷1320處出現(xiàn)靜默的單一T〉C堿基變化。由于變化是靜默的，所以對于所編碼的NK-3受體蛋白，所克隆的基因所提供的主要的氨基酸序列與上述所公布的序列相同。通過標(biāo)準(zhǔn)的方法和穩(wěn)定表達的克隆，使用該受體cDNA轉(zhuǎn)染CHO-Kl細胞，分離并表征。源于這些細胞的質(zhì)膜如所公布的那樣制備(Aharonyefa/.，1994)。收集細胞，離心，以除去培養(yǎng)基。在包含50mMTris-HCl(pH7.4)、120mMNaCl、5mMKC1、10mMEDTA和蛋白酶抑制劑(0.1mg/ml大豆胰蛋白酶抑制劑和1mM》典乙酰胺)的緩沖液中，對沉淀的細胞進行勻漿(BrinkmanPolytron,在水上進行三次，每次15sec)。勻漿物在4。C以1000xg離心10min，以除去細胞碎片。沉淀用勻漿緩沖液洗滌一次。合并上清液，在4。C以40,000xg離心20min。如先前那樣，用Polytron對包含膜的沉淀進行勻漿。懸浮液在4。C以40,000xg離心20min，并將沉淀懸浮在緩沖液(20mMHEPES,pH7.4，包含3mMMgCl2、30mMKC1和100|uMthiorphan)中，測定蛋白質(zhì)濃度。然后，膜懸浮液用包含0.02%BSA的緩沖液稀釋至3mg/m，并且快速冷凍。樣品在使用之前貯存在-80。C。對NK-3受體結(jié)合活性進行測定乂人Aharonyeffl/.,J.Pharmacol.Exper.Ther.，274:1216-1221,1995聲斤述的內(nèi)容，對[^I]-MePhe7-NKB測定受體結(jié)合測定法進行修改。竟?fàn)帉嶒炘诎?2pg蛋白質(zhì)/反應(yīng))、試驗的竟?fàn)巹┖蚚125I]-MePhe7NKB(0.2nM)的0.2mL測定緩沖液(50mMTris-HCl，4mMMnCl2，10(JVIthiorphan，pH7.4)中進行。未標(biāo)記的同源配體(0.5^M)用于確定非特異性結(jié)合。在25。C孵育90min。在PackardHarvester中通過真空過濾到預(yù)浸在0.5%BSA中的GF/C板上，分離結(jié)合受體的配體。板用pH為7.4的0.02MTris洗滌。如先前所公布的那樣(Aharonyda/.,1995),使用GraphPadPrism或IDBSXLfit軟件，對平衡結(jié)合常數(shù)(K。和Ki)、受體密度(Bmax)和統(tǒng)計學(xué)分析進行計算。NK-3才幾能活'性通常利用在表達穩(wěn)定NK-3r的細胞系中的4丐動員測定法，可以對NK-3機能活性進行評價。以制造商所述的方式使用FLIPR(MolecularDevices)裝置，可以監(jiān)測由曱基苯丙氨酸7-神經(jīng)激肽B激動劑引發(fā)的鈣動員?？蓪⒓觿┘又吝@些細胞，并且連續(xù)記錄焚光響應(yīng)直到5min。通過在給予曱基苯丙氨酸7-神經(jīng)激肽B激動劑之前對細胞進行預(yù)孵，可以評價拮抗劑的作用。通過觀察激動劑在該體系中的內(nèi)在活性，可以評價激動劑的作用。對NK-3機能活性進行測定將表達NK-3受體的CHO細胞維持在生長培養(yǎng)基(Ham，sF12培養(yǎng)基、10%FBS、2mML-谷氨酰胺和50mg/mL潮霉素B)中。在進行測定的前一天，在含有2mML-谷氨酰胺的超培養(yǎng)基(Ultraculturemedia)(CambrexBioScience)中，將細胞分布在384-孔板內(nèi)，使融合率達到70-90%。為了對NK-3受體所引發(fā)的鈣動員進行定量，細胞首先用pH為7.4的包含Hanks平衡鹽溶液(HanksBalancedSaltSolution),15mMHEPES和2.5mM丙磺舒的測定緩沖液洗滌。然后，在測定緩沖液中，為這些細胞加載Fluo4/AM染料(4.4^M)。將細胞孵育一小時，然后用測定緩沖液洗滌，接觸0.02-300nMsenktide,并且通過FLIPR裝置(MolecularDevicesCorporation)i己錄熒光響應(yīng)。為了定量對激動劑響應(yīng)的拮抗作用，細胞用不同濃度的試驗化合物預(yù)孵2-20min,然后接觸單獨引起約70%最大釣響應(yīng)濃度的2nMsenktide。使用XLfit軟件(制造商為IDBS),對所得到的數(shù)據(jù)進行分析，以確定EC50和IC50值。權(quán)利要求1.式I化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體或可藥用鹽，id="icf0001"file="S2006800350032C00011.gif"wi="70"he="50"top="57"left="82"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1是氰基甲基；A是苯基或C3-7環(huán)烷基-；R2每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基-、C3-7環(huán)烷基-、C1-6烷氧基-和C1-6烷氧基C1-6烷基-；n為1、2或3；R3每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH、-NH2、-NO2、-CN、鹵素、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-和C1-6烷氧基C1-6烷基-；m為1、2或3；R4選自H、-OH、-OSO2R6、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基C1-6烷基-和E-(CH2)p-，其中E選自-NR6R7、-NR6SO2R7、-N+(O-)R6R7、芳基和N-或C-聯(lián)的具有1、2、3或4個氮原子的5-或6-元芳族雜環(huán)或非芳族雜環(huán)或其N-氧化物，和p為0、1、2、3、4或5；R5每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH、-CN、鹵素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6和-SO2R6；q為1、2或3；其中R6和R7每次出現(xiàn)時獨立地選自H、C1-6直鏈或支鏈烷基、C2-6直鏈或支鏈烯基、C2-6直鏈或支鏈炔基和具有零個、一個或兩個雙鍵或三鍵的C3-7碳環(huán)基團，其中所述基團是未取代的，或被選自-OH、＝O、-NH2、-CN、鹵素、芳基和C1-3烷氧基-中的一個或多個基團取代；以及，當(dāng)R2、R3或R4為C2-6烷基、環(huán)烷基、烷氧基或烷氧基烷基時，所述基團是未取代的，或具有1、2、3、4或5個取代基，所述取代基每次出現(xiàn)時獨立地選自-OH、-NH2、-CN、苯基和鹵素。2.權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體或可藥用鹽，其中A是苯基；W選自H、囟素和未取代的C,—6烷氧基-;W是H或鹵素；n和m均為1，和當(dāng)1^4是(:2.6烷基、環(huán)烷基、烷氧基或烷氧基烷基時，所述基團是未取代的，或具有l(wèi)、2、3、4或5個取代基，所述取代基每次出現(xiàn)時獨立地選自-OH、-NH2、-CN和卣素。3.權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體或可藥用鹽，其中A是苯基；W選自H、卣素和未取代的C，-6烷氧基-;W是H或卣素；n和m均為1，和R5是H。4.權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體或可藥用鹽，其中A是苯基；R2選自H、F和-OCH3;R3是H或F;n、m和q均為1;RS每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH和卣素。5.權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體或可藥用鹽，其中所述化合物選自N-((S)-2-氰基-l-苯基乙基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-曱酰胺；3-氨基-N-((S)-2-氰基-l-笨基乙基)-2-苯基喹啉-4-曱酰胺；>1-((8)-2-氰基-1-苯基乙基)-3-甲基-2-苯基喹啉-4-曱酰胺；N-((S)-2-氰基-1-苯基乙基)-3-曱氧基-2-苯基喹啉-4-曱酰胺；N-((S)-2-氰基-l-苯基乙基)-2-苯基會啉-4-曱酰胺；N-((S)-2-氰基-l-苯基乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-2-苯基喹啉-4-曱酰胺；1—(4-((S)-2-氰基-1-苯基乙基氨曱?；?-2-苯基喹啉-3-基)-N，N-二曱基曱胺氧化物；N-((S)-2-氰基-l-苯基乙基)-3-(曱基磺酰氨基曱基)-2-苯基喹啉-4-曱酰胺，和N-((S)-2-氰基-1-苯基乙基)-3-(氰基曱基)-2-苯基喹啉-4-曱酰胺。6.權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體或可藥用其中所述化合物符合式II:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1、A、R2、n、R3、m、R4、R5和q如式I所定義'7.制備式I化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>I其中R'是氰基曱基；A是苯基或Cw環(huán)烷基-;R2每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH、-NH2、-CN、卣素、C卜6烷基-、C3.7環(huán)烷基-、C,—6烷氧基-和C,—6烷氧基C,—6烷基-;n為1、2或3;R3每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH、-NH2、-N02、-CN、卣素、C,.6烷基-、C,.6烷氧基-和C,.6烷氧基Q.6烷基-;m為1、2或3;R4選自H、-OH、-OS02R6、Ck烷基-、C卜6烷氧基-、d-6烷氧基C,.6烷基-和E-(ch2)p-，其中E逸自-NR6r7、-nr6S02r7、-n+(ct)r6r7、芳基和N-或C-聯(lián)的具有1、2、3或4個氮原子的5-或6-元芳族雜環(huán)或非芳族雜環(huán)或其N-氧化物，和p為0、1、2、3、4或5;R5每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH、-CN、卣素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6和畫S02R6;q為1、2或3;其中W和W每次出現(xiàn)時獨立地選自H、C,-6直鏈或支鏈烷基、Cw直鏈或支鏈烯基、C2-6直鏈或支鏈炔基和具有零個、一個或兩個雙鍵或三鍵的C3.7碳環(huán)基團，其中所述基團是未取代的，或被選自-OH、=0、-NH2、-CN、鹵素、芳基和C,-3烷氧基-中的一個或多個基團取代；以及，當(dāng)R2、113或114為(:2.6烷基、環(huán)烷基、烷氧基或烷氧基烷基時，所述基團是未取代的，或具有l(wèi)、2、3、4或5個取代基，所述取代基每次出現(xiàn)時獨立地選自-OH、-NH2、-CN、苯基和卣素；所述方法包4舌使氨基醇與氯曱酸芐酯反應(yīng)，得到芐氧羰基醇；使所述千氧羰基醇與甲苯磺酰氯反應(yīng)，得到甲苯磺酸酯；使所述曱苯磺酸酯與氰化鉀反應(yīng)，得到N-保護的胺腈；在鈀催化劑的存在下用氫氣使所述N-保護的胺腈脫保護，得到胺腈；首先使查啉-羧酸與亞硫酰氯反應(yīng)，得到相應(yīng)的酰氯，然后使所述酰氯與所述胺腈反應(yīng)，由此使所述胺腈與所述喹啉-羧酸偶聯(lián)，得到式I化合物。8.治療或預(yù)防對NK-3受體的調(diào)節(jié)是有益的疾病或病癥的方法，所述方法包括將治療有效量的式I化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體或可藥用鹽給予患有所述疾病或病癥的患者，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R1是氰基曱基；A是苯基或Cw環(huán)烷基-；R2每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH、-NH2、-CN、鹵素、C卜6烷基-、C3-7環(huán)烷基-、C,，6烷氧基-和C,-6烷氧基C卜6烷基-；n為1、2或3;R3每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH、-NH2、-N02、-CN、鹵素、C,—6烷基-、CL6烷氧基-和CL6烷氧基Cu6烷基-;m為1、2或3;R4選自H、-OH、-OS02R6、Ck烷基-、Ck烷氧基-、CL6烷氧基C卜6烷基-和E-(ch2)p-，其中E逸自-NR6r7、-nr6S02r7、-n+(ct)r6r7、芳基和N-或C-聯(lián)的具有1、2、3或4個氮原子的5-或6-元芳族雜環(huán)或非芳族雜環(huán)或其N-氧化物，和p為0、1、2、3、4或5;R5每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH、-CN、鹵素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6和-802116;q為1、2或3;其中116和R每次出現(xiàn)時獨立地選自H、d-6直鏈或支鏈烷基、C2—6直鏈或支鏈烯基、(:2.6直鏈或支鏈炔基和具有零個、一個或兩個雙鍵或三鍵的C3-7碳環(huán)基團，其中所述基團是未取代的，或被選自-OH、=0、-NH2、-CN、鹵素、芳基和C,.3烷氧基-中的一個或多個基團取代；以及，當(dāng)R2、113或114為C^烷基、環(huán)烷基、烷氧基或烷氧基烷基時，所述基團是未取代的，或具有l(wèi)、2、3、4或5個取代基，所述取代基每次出現(xiàn)時獨立地選自-OH、-NH2、-CN、苯基和囟素。9.權(quán)利要求8的方法，其中所述疾病或病癥選自抑郁、焦慮、精神分裂癥、認知障礙、精神病、肥胖、炎癥疾病、腸應(yīng)激綜合征、炎癥性腸病、嘔吐、先兆子癇、慢性阻塞性肺疾病、與促性腺激素和/或雄性激素分泌過多相關(guān)的疾病包括痛經(jīng)、良性前列腺增生癥、前列腺癌和睪丸癌。10.—種藥物組合物，其包括可藥用稀釋劑、潤滑劑或載體和式l化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體或可藥用鹽，其中R1是氰基甲基；A是苯基或03.7環(huán)烷基-;R2每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH、-NH2、-CN、鹵素、Q-6烷基-、C3—7環(huán)烷基-、C,，6烷氧基-和C^烷氧基Cu6烷基-;n為1、2或3;R3每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH、-NH2、-N02、-CN、鹵素、C^烷基-、d.6烷氧基-和C,.6烷氧基C,.6烷基-;m為1、2或3;R4選自H、-OH、-OS02R6、Cw烷基-、C,-6烷氧基-、C,-6烷氧基C卜6烷基-和E-(CH2)p-，其中E選自-NR6R7、-NR6S02R7、-^(0，116117、芳基和N-或C-聯(lián)的具有1、2、3或4個氮原子的5-或6-元芳族雜環(huán)或非芳族雜環(huán)或其N-氧化物，和p為0、1、2、3、4或5;R5每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH、-CN、鹵素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR、-S02R6;q為1、2或3;其中W和R每次出現(xiàn)時獨立地選自H、d-6直鏈或支鏈烷基、02_6直鏈或支鏈烯基、C2—6直鏈或支鏈炔基和具有零個、一個或兩個雙鍵或三鍵的C3-7碳環(huán)基團，其中所述基團是未取代的，或被選自-OH、=0、-NH2、-CN、鹵素、芳基和C,.3烷氧基-中的一個或多個基團取代；以及，當(dāng)R2、113或114為(32.6烷基、環(huán)烷基、烷氧基或烷氧基烷基時，所述基團是未取代的，或具有l(wèi)、2、3、4或5個取代基，所述取代基每次出現(xiàn)時獨立地選自-OH、-NH2、-CN、苯基和卣素。11.治療或預(yù)防對NK-3受體的調(diào)節(jié)是有益的疾病或病癥的方法，所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要求10的藥物組合物給予患有所述疾病或病癥的患者。12.權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病或病癥選自抑郁、焦慮、精神分裂癥、認知障礙、精神病、肥胖、炎癥疾病、腸應(yīng)激綜合征、炎癥性腸病、嘔吐、先兆子癇、慢性阻塞性肺疾病、與促性腺激素和/或雄性激素分泌過多相關(guān)的疾病包括痛經(jīng)、良性前列腺增生癥、前列腺癌和睪丸癌。13.式I化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體或可藥用鹽在治療或預(yù)防對NK-3受體的調(diào)節(jié)是有益的疾病或病癥中的用途，其中R'是氰基曱基；A是苯基或C^環(huán)烷基-;R2每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH、-NH2、匿CN、卣素、d—6烷基畫、C3—7環(huán)烷基-、C,，6烷氧基-和Cw烷氧基C卜6烷基-;n為1、2或3;R3每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH、-NH2、-N02、-CN、鹵素、C^烷基-、C,—6烷氧基-和Cw烷氧基Cu6烷基-;m為1、2或3;R4選自H、-OH、-OS02R6、C卜6烷基-、C卜6烷氧基-、C卜6烷氧基C,.6烷基-和E-(CH2)p-，其中E選自-NR6R7、-NR6S02R7、-N^COR6!^芳基和N-或C-聯(lián)的具有1、2、3或4個氮原子的5-或6-元芳族雜環(huán)或非芳族雜環(huán)或其N-氧化物，和p為0、1、2、3、4或5;R5每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH、-CN、卣素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6和-802116;q為1、2或3;尺6和R每次出現(xiàn)時獨立地選自H、C,-6直鏈或支鏈烷基、C2-6直鏈或支鏈晞基、(^2.6直鏈或支鏈炔基和具有零個、一個或兩個雙鍵或三鍵的C3-7碳環(huán)基團，其中所述基團是未取代的，或被選自-OH、=0、-NH2、-CN、鹵素、芳基和Cw烷氧基-中的一個或多個基團取代；以及，當(dāng)R2、113或114為<:2.6烷基、環(huán)烷基、烷氧基或烷氧基烷基時，所述基團是未取代的，或具有l(wèi)、2、3、4或5個取代基，所述取代基每次出現(xiàn)時獨立地選自-OH、-NH2、-CN、苯基和卣素。14.權(quán)利要求13的用途，其中所述疾病或病癥選自抑郁、焦慮、精神分裂癥、認知障礙、精神病、肥胖、炎癥疾病、腸應(yīng)激綜合征、炎癥性腸病、嘔吐、先兆子癇、慢性阻塞性肺疾病、與促性腺激素和/或雄性激素分泌過多相關(guān)的疾病包括痛經(jīng)、良性前列腺增生癥、前列腺癌和睪丸癌。15.式I化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體或可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防對NK-3受體的調(diào)節(jié)是有益的疾病或病癥的藥物中的用途，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中:其中R1是氰基曱基;A是苯基或C3—7環(huán)烷基-;R2每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH、-NH2、-CN、卣素、C,-6烷基-、C3-7環(huán)烷基-、C,，6烷氧基-和C卜6烷氧基Q，6烷基-;n為1、2或3;R3每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH、-NH2、-N02、-CN、鹵素、(^6烷基-、C,.6烷氧基-和C,.6烷氧基C,.6烷基-；m為1、2或3;114選自h、-oh、-OS02r6、c卜6烷基-、c^烷氧基-、c卜6烷氧基c,—6烷基-和E-(ch2)p-，其中E逸自-NR6r7、-nr6S02r7、-n+(ct)r6r7、芳基和N-或C-聯(lián)的具有1、2、3或4個氮原子的5-或6-元芳族雜環(huán)或非芳族雜環(huán)或其N-氧化物，和p為0、1、2、3、4或5;R5每次出現(xiàn)時獨立地選自H、-OH、-CN、鹵素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6和-S02R6;q為1、2或3;其中116和W每次出現(xiàn)時獨立地選自H、Cw直鏈或支鏈烷基、C2-6直鏈或支鏈烯基、(:2.6直鏈或支鏈炔基和具有零個、一個或兩個雙鍵或三鍵的C3-7碳環(huán)基團，其中所述基團是未取代的，或被選自-OH、=0、-NH2、-CN、鹵素、芳基和C,.3烷氧基-中的一個或多個基團取代；以及，當(dāng)r2、113或114為<:2.6烷基、環(huán)烷基、烷氧基或烷氧基烷基時，所述基團是未取代的，或具有l(wèi)、2、3、4或5個取代基，所述取代基每次出現(xiàn)時獨立地選自-OH、-NH2、-CN、苯基和卣素。16.權(quán)利要求15的用途，其中所述疾病或病癥選自抑郁、焦慮、精神分裂癥、認知障礙、精神病、肥胖、炎癥疾病、腸應(yīng)激綜合征、炎癥性腸病、嘔吐、先兆子癇、慢性阻塞性肺疾病、與促性腺激素和/或雄性激素分泌過多相關(guān)的疾病包括痛經(jīng)、良性前列腺增生癥、前列腺癌和睪丸癌。全文摘要本發(fā)明披露式I化合物或其可藥用鹽、其制備方法、包含所述化合物的藥物組合物及其使用方法，其中R¹、A、R²、R³、R⁴、R⁵、n、m和q如說明書所述。文檔編號C07D215/52GK101268053SQ200680035003公開日2008年9月17日申請日期2006年9月19日優(yōu)先權(quán)日2005年9月21日發(fā)明者克里斯托巴爾·阿爾哈姆布拉,托馬斯·R·辛普森,艷李,杰勒德·M·科瑟,杰弗里·S·艾伯特,詹姆斯·伍茲,詹姆斯·康申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司