專利名稱：4-氨基吡唑衍生物的制備方法
4-氨基吡唑衍生物的制備方法本發(fā)明涉及一種在藥物化合物的制備中可用作中間體的4-氨基吡 唑衍生物的制備方法，涉及該方法中使用的某些化合物，并且涉及所述 化合物的制備方法。已知乙酰苯胺取代的吡唑-氨基喹唑啉化合物抑制一種或多種極光激酶(Aurom kinase),該激酶是與人增殖性疾病有關(guān)的絲氨酸-蘇氨酸蛋 白激酶(Adams等人，2001, Trends in Cell Biology. 11(2): 49-54; Bischoff 等人，1998, The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065; Adams等人，2001, Chromsoma. 110(2): 65-74;以及Kimum等人，1999， Journal of Biological Chemistry. 274(11): 7334-40)。特別是，國際專利申請PCT/GB04/01614(公 開號WO04/94410)公開了式(A)的化合物可用于治療增殖性疾病如癌癥。<formula>formula see original document page 8</formula>WO04/94410中提供的X、 R1、 R2、 R3、 R4、和115的定義通過引用并入 本文，但特別是X為-O-、 -NH-或-N(Cw烷基)-,且RM壬選地被芳基或 雜芳基取代。這種化合物的具體例子是N-(3-氟苯基)-2-(4-[(6-曱氧基 -7-{3-[甲基(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-111』比唑-1-基}乙酰 胺、N-(2,3-二氟苯基)-2-[4-( {7-甲氧基-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉 -4-基}氨基)-11^比唑-1-基]乙酰胺和2-(4-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基〗 氨基)-lH-吡唑-l基)-N-(2,3-二氟苯基)乙酰胺。這些化合物可以通過涉及 式(B)的化合物與式(C)的化合物的反應(yīng)的方法來制備<formula>formula see original document page 9</formula>其中L是合適的離去基團如氯、溴、SMe等，且R1、 R2、 R 和I^如 WO04/94410中所定義，其通過引用并入本文；<formula>formula see original document page 9</formula>其中X和I^如WO04/94410所定義，其通過引用并入本文。該反應(yīng)通常在 鹽酸的存在下在二氧雜環(huán)己烷中在惰性氣氛下進(jìn)行。其中X是NH的式(C)的化合物可以通過兩步法制備如方案1所示， 該方法包括將(4-硝基-lH-吡唑-l-基)乙酸(E)與115麗2偶聯(lián)，然后將得到 的(4-硝基-1 H-他唑-1 -基)乙酰胺衍生物(D)還原<formula>formula see original document page 9</formula>(4-硝基-lH-吡唑-l-基)乙酸(E)經(jīng)由4-硝基吡唑得到，后者是通過酸重排 而從l-硝基吡唑得到的。不幸的是，l-硝基吡唑具有爆炸性，因此這種 得到式(C)的途徑對于在大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)方法中使用來說是不合適的。得 到4-硝基吡唑的另一種已知途徑使用硝基丙二醛鈉，但是這種試劑也具 有爆炸性。4-氨基吡唑及其衍生物已經(jīng)使用高氯酸鹽制備，但是這是另 一種容易遭受熱不穩(wěn)定的試劑(Valiullin VA, Ivakhnenko T.E.， DokladyPOCI:吡變方案lChemistry 2004, 399,214)。因此，需要另 一種能夠得到式(C)的化合物且 不涉及使用爆炸性試劑的途徑。Dousson等人(Dousson C.B., Heron N.M., Hill G,B., Synthesis. 2005, No. 11, 1817-1821)先前已經(jīng)通過使雙六氟磷酸vinamidinium鹽與官能化 的脒縮合而在2-官能化的5-氨基嘧啶的合成中避免了有害前體的使用。 在4-位上具有氮連接的雜環(huán)取代基的吡唑也已經(jīng)從vinamidinium鹽制備 (Adams F., Gompper R., Kujath E., Angewandte Chemie. 1989, 101, 1043; 以及Gupton J.T., Hicks F.A., Smith S.Q., Main A.D., Petrich S.A., Wilkinson D.R., Sikorski J.A., Katritzky A.R., Tetrahedron. 1993, 49, 10205)。還需要另一種得到其中4-氨基基團未被取代的4-氨基吡唑衍生 物的方法。幸運的是，我們已經(jīng)能夠提供一種式(C)的4-氨基吡唑衍生 物的制備方法，其不涉及爆炸性試劑如l-硝基吡唑、硝基丙二醛鈉或高 氯酸鹽的使用。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了式(C)的化合物可以根據(jù)方案2來制備其中X是PF6或BF4; n是0或l;且尺5任選地被芳基或雜芳基取代。 因此，本發(fā)明提供了一種包括式(G)的化合物與式(F)的化合物在堿的存在下反應(yīng)的方法方案2其中X是PF6或BF4; n是0或l;且RM壬選地被芳基或雜芳基取代， 例如任選地被1、 2、或3個獨立地選自下述基團的取代基取代的芳基或 雜芳基卣素、羥基、氰基、硝基、氨基、Cw烷基氨基、二(Cw烷基) 氨基、d-4烷基、C2.4烯基、C2-4炔基、Cm烷氧基、-C(0)NH2、 -C(O)NHCm 烷基、-C(0)NHC3-6環(huán)烷基、-C(0)NHC2.4烯基、-C(0)NHC2.4炔基、 隱NHC(O)H、 -NHC(0)d—4烷基、-NHC(0)C3-6環(huán)烷基、-NHC(0)C2-4烯基、 -NHC(0)C2.4炔基、-S(O)pH、 -SCCOpCw烷基、-S(0)pC3.6環(huán)烷基、-S(0)pC2.4 烯基、和-S(0)pC2-4炔基，其中p是0、 l或、2。優(yōu)選該反應(yīng)在石咸如甲醇鈉、乙醇鈉、N,N-二異丙基乙胺或4又丁醇鉀 的存在下在有機溶劑如吡啶、曱醇、乙醇、乙腈或氯仿中進(jìn)行。該反應(yīng) 還可以在氫氧化鈉的存在下在氯仿、含水的二氧雜環(huán)己烷、含水的二曱 基曱酰胺或二曱基乙酰胺中進(jìn)行。特別是，該反應(yīng)是在甲醇鈉的存在下 在吡啶中進(jìn)行的。堿可以以催化量存在，但是優(yōu)選使用一化學(xué)計量當(dāng)量 的堿。優(yōu)選該反應(yīng)在-40°C到+75°C的溫度下進(jìn)行。更優(yōu)選的溫度是-40°C到 +20°C。低溫如-15。C到-30。C是更優(yōu)選的，以便盡量減少副產(chǎn)品的形成。 甚至更優(yōu)選該反應(yīng)在大約-3(TC下進(jìn)行。有利的還在于使用純化的式(G)的化合物和式(F)的化合物的化學(xué)計 量的鹽，以實現(xiàn)良好的產(chǎn)量。面；例如當(dāng)RS是芳i或雜芳基時，尤其是當(dāng)RS是芳基、或當(dāng)Rs是被l或2個卣素取代的芳基或雜芳基時。在優(yōu)選的式(G)的化合物中，W是 被1或2個卣素取代的芳基，特別是被1或2個氯或氟(更特別地是氟) 取代的苯基。例如，{2-[(2,3_二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}肼和{2-[(3-氟苯 基)氨基]-2-氧乙基}肼及其鹽如曱磺酸鹽是特別關(guān)注的化合物。式(G)的4乜4、物可以通過i'吏式(J)的i'乜4、物與肼如耕的？K^^物、肼的 鹽酸鹽、或適當(dāng)保護(hù)的肼在合適的溶劑如曱醇或乙醇中反應(yīng)而制備，如 果需要將其脫保護(hù)其中L'是離去基團如囟素、甲磺?；蚣妆交酋；?。優(yōu)選L'是鹵素如溴 或氯，更優(yōu)選溴。反應(yīng)可以在中性或堿性溶液中進(jìn)行，例如在碳酸氫鉀 或碳酸鉀的存在下和在溶劑如乙酸乙酯或乙腈中進(jìn)行。適用于肼的保護(hù) 基是叔丁氧基羰基保護(hù)基或芐氧基氨基曱酸酯保護(hù)基。這種保護(hù)基的去 除是使用常規(guī)方法如下述文件中所述的那些來進(jìn)行的John Wiley & Sons出版的Green等人的Protective Groups in Organic Synthesis (有機合 成中的保護(hù)基)，第二版。優(yōu)選L'是溴，其中式(J)的化合物可以通過使 R5NH2與2-溴乙酰溴在堿如氫氧化鈉的存在下并中溶劑如二乙醚中反應(yīng) 來制備。式(G)的化合物與式(F)的化合物的反應(yīng)，得到式(H)的化合物，其中 R5如本文所定義該化合物是一種新的中間體，并形成本發(fā)明的另 一個方面。式(H)的化合物可以水解得到式(I)的化合物，其中115如本文所定義<formula>formula see original document page 13</formula>(I)H水解是通過用石咸性溶液如在水中或正丙醇中的氨水來處理而適當(dāng)?shù)剡M(jìn) 行的?；蛘呖梢允褂盟嵝詶l件，例如通過在有或沒有一種或多種共溶劑 的條件下使用無機酸、緩沖溶液、或鏈烷酸。無機酸的例子是鹽酸和硫酸。緩沖溶液具有酸性pH值(優(yōu)選pH為3-4),且優(yōu)選的緩沖溶液是磷 酸鹽緩沖液。鏈烷酸的例子包括乙酸和丙酸。共溶劑的選擇取決于所選 的無機酸、緩沖溶液或鏈烷酸，但合適的共溶劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說 是已知的。共溶劑的具體例子是乙醇和四氫呋喃。水解可以通過用在有 機溶劑如二氧雜環(huán)己烷中的含水碳酸鉀、在有機溶劑如乙醇中的無水氯 化鋅、含水氯化鋅、或含水硫酸處理來進(jìn)行。這種轉(zhuǎn)化可以在一定溫度 范圍內(nèi)進(jìn)行，但是可以在環(huán)境溫度或在回流條件下方便地進(jìn)行。式(I)的化合物是一種新的中間體，并形成本發(fā)明的另 一個方面。 本發(fā)明還提供一種由式(I)的化合物制備式(C)的化合物的方法，該方 法包括式(I)的化合物的去甲?；?。去甲?；梢酝ㄟ^使用酸性條件來進(jìn) 行，例如通過在有或沒有一種或多種共溶劑的條件下使用無機酸、緩沖 溶液、或鏈烷酸。無機酸的例子是鹽酸和硫酸。緩沖溶液具有酸性pH 值(優(yōu)選pH為3-4),且優(yōu)選的緩沖溶液是磷酸鹽緩沖液。鏈烷酸的例子 包括乙酸和丙酸。共溶劑的選擇取決于所選的無機酸、緩沖溶液或鏈烷 酸，但合適的共溶劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。共溶劑的具體例 子是乙醇和四氬呋喃。特別優(yōu)選使用含水硫酸?；蛘撸貂；梢酝?過用在有機溶劑如二氧雜環(huán)己烷中的含水碳酸鉀、在有機溶劑如乙醇中 的無水氯化鋅或含水氯化鋅來進(jìn)行。這種轉(zhuǎn)化可以在一定溫度范圍內(nèi)進(jìn) 行，但是可以在環(huán)境溫度或在回流條件下方便地進(jìn)行?；蛘?，式(C)的化合物可以直接得自式(H)的化合物。這種轉(zhuǎn)化在酸 性條件下進(jìn)行。無機酸、緩沖溶液或鏈烷酸可以在有或沒有一種或多種 共溶劑的條件下使用。無機酸的例子是鹽酸和硫酸。緩沖溶液具有酸性pH值(優(yōu)選pH為3-4)，且優(yōu)選的緩沖溶液是磷酸鹽緩沖液。鏈烷酸的例 子包括乙酸和丙酸。共溶劑的選擇取決于所選的無機酸、緩沖溶液或鏈 烷酸，但合適的共溶劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。共溶劑的具體 例子是乙醇和四氫呋喃。這種轉(zhuǎn)化可以在一定溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，但是可 以在環(huán)境溫度或在回流條件下方便地進(jìn)行。因此制備式(C)的化合物的方法包括以下步驟1. 使式(G)的化合物與式(F)的化合物反應(yīng)，得到式(H)的化合物；2. 使式(H)的化合物水解，得到式(I)的化合物；然后3. 將式(I)的化合物去曱?；?。上述步驟2和3中描述的反應(yīng)可以作為單獨的連續(xù)反應(yīng)步驟進(jìn)行， 其中式(I)的化合物^皮分離，或者它們可以作為一鍋法反應(yīng)(one pot reaction)進(jìn)行，即不分離式(I)的化合物。在后一種情況中，本文為每個 步驟提供的試劑應(yīng)該連續(xù)地;故加入到反應(yīng)混合物中。優(yōu)選用于這后一種 情況的試劑包括在有機溶劑如二氧雜環(huán)己烷中的含水碳酸鉀、在有機 溶劑如乙醇中的無水氯化鋅或含水氯化鋅。或者，步驟2和3可以替換 為步驟2',其中式(H)的化合物直接轉(zhuǎn)化為式(C)的化合物。試劑可以適當(dāng)?shù)丶尤氲讲襟E1、 2、 3和3'中的一個或多個中。對于式(F)的化合物以及與該化合物有關(guān)的本發(fā)明的所有方面和實施方式，X可以是PF6，其中n是0或1。優(yōu)選X是PF6且n是0。另外，X可以是BF4，其中n是O或l,并優(yōu)選n是l。在本發(fā)明的所有方面和實施方式中，其中RS是任選取代的芳基或雜芳基，RS可以是任選地被1、 2或3個取代基取代的芳基或雜芳基，其中該取代基獨立地選自卣素、羥基、氰基、硝基、氨基、CM烷基氨基、二(CM烷基)氨基、d-4烷基、。2.4烯基、C2-4炔基、d-4烷氧基、-C(0)NH2、 -。(0)^[1^1.4烷基、-。(0)腿(:3.6環(huán)烷基、-(3(0)1^1^2-4烯基、 -。(0)冊。2.4炔基、-NHC(O)H、 ->^0;0)。1.4烷基、-皿0(0)(^-6環(huán)烷基、 -NHC(0)C2.4烯基、-NHC(0)C2.4炔基、-S(O)pH、畫S(0)pd.4烷基、-S(0)pC3.6 環(huán)烷基、-3(0、。2-4烯基、和-S(0)pC2-4炔基，其中p是0、 l或2。而且， 在本發(fā)明的所有方面和實施方式中，115可以是任選地凈皮1或2個鹵素取 代的芳基?；蛘?15是任選地被1或2個氟或氯取代的苯基。115還可以 是任選地被l或2個氟取代的苯基。特別是，115是2,3-二氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基或2,6-二氟苯基，更特別地，RS是2,3-二氟苯基或3-氟苯基。我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，式(K)的化合物可以由式(F)的化合物制備因此，提供了另一個方法，該方法包括式(F)的化合物與肼的反應(yīng):其中X是PFs或BF4，且n是0或l。肼可以以無水形式、鹽酸鹽如單 鹽酸鹽的形式或適當(dāng)保護(hù)的形式使用。優(yōu)選該反應(yīng)在石成如曱醇鈉、乙醇鈉、N,N-二異丙基乙胺或^又丁醇鉀 的存在下在有機溶劑如吡啶、曱醇、乙醇、乙腈或氯仿中進(jìn)行。該反應(yīng) 還可以在氫氧化鈉的存在下在氯仿、含水的二氧雜環(huán)己烷、含水的二曱 基曱酰胺或二曱基乙酰胺中進(jìn)行。特別是，該反應(yīng)是在曱醇鈉的存在下 在吡咬中進(jìn)行的。堿可以以催化量存在，但是優(yōu)選使用一化學(xué)計量當(dāng)量 的堿。優(yōu)選該反應(yīng)在-40°C到+75°C的溫度下進(jìn)行。更優(yōu)選的溫度是-40°C到 +20°C。低溫如-15。C到-30。C是更優(yōu)選的，以便盡量減少副產(chǎn)品的形成。 甚至更優(yōu)選該反應(yīng)在大約-3(TC下進(jìn)行。有利的還在于使用肼和式(F)的 化合物的純化的化學(xué)計量的鹽，以實現(xiàn)良好的產(chǎn)量。式(F)的化合物與肼的反應(yīng)得到如本文所定義的式(K)的化合物。該 化合物是一種新的中間體，并形成本發(fā)明的另一個方面。優(yōu)選該反應(yīng)在堿如甲醇鈉、乙醇鈉、n,n-二異丙基乙胺或叔丁醇鉀的存在下在有機溶劑如吡啶、曱醇、乙醇、乙腈或氯仿中進(jìn)行。該反應(yīng)還可以在氫氧化鈉 的存在下在氯仿、含水的二氧雜環(huán)己烷、含水的二曱基曱酰胺或二甲基 乙酰胺中進(jìn)行。特別是，該反應(yīng)是在曱醇鈉的存在下在曱醇中進(jìn)行的。轉(zhuǎn)化為式(H)的化合物。優(yōu)選該反應(yīng)在堿如甲醇鈉、碳酸鉀或氬化鈉的存 在下在有機溶劑如曱醇、二甲基甲酰胺或1,4-二氧雜環(huán)己烷中進(jìn)行。更 優(yōu)選該反應(yīng)在堿如碳酸鉀或氫化鈉的存在下在有機溶劑如二甲基甲酰 胺或1,4-二氧雜環(huán)己烷中進(jìn)行。S(:)的化合物[也可以水解得到式(l)的化合物:- 、水解是通過用堿性溶液如在水中或正丙醇中的氨水來處理而適當(dāng)?shù)剡M(jìn) 行的?；蛘呖梢允褂盟嵝詶l件，例如通過在有或沒有一種或多種共溶劑 的條件下使用無機酸、緩沖溶液、或鏈烷酸。無機酸的例子是鹽酸和硫酸。緩沖溶液具有酸性pH值(優(yōu)選pH為3-4),且優(yōu)選的緩沖溶液是磷 酸鹽緩沖液。鏈烷酸的例子包括乙酸和丙酸。共溶劑的選擇取決于所選 的無機酸、緩沖溶液或鏈烷酸，但合適的共溶劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說 是已知的。共溶劑的具體例子是乙醇和四氫呋喃。水解可以通過用在有 機溶劑如二氧雜環(huán)己烷中的含水碳酸鉀、在有機溶劑如乙醇中的無水氯 化鋅、含水氯化鋅、或含水硫酸處理來進(jìn)行。這種轉(zhuǎn)化可以在一定溫度 范圍內(nèi)進(jìn)行，但是可以在環(huán)境溫度或在回流條件下方便地進(jìn)行。式(l)的化合物是一種新的中間體，并形成本發(fā)明的另 一個方面。 將式(l)的化合物去曱酰化，得到4-氨基吡唑。去曱?；梢允褂盟?性條件進(jìn)行，例如通過在有或沒有一種或多種共溶劑的條件下使用無機 酸、緩沖溶液、或鏈烷酸。無機酸的例子是鹽酸和硫酸。緩沖溶液具有 酸性pH值(優(yōu)選pH為3-4),且優(yōu)選的緩沖溶液是磷酸鹽緩沖液。鏈烷酸的例子包括乙酸和丙酸。共溶劑的選擇取決于所選的無機酸、緩沖溶 液或鏈烷酸，但合適的共溶劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。共溶劑 的具體例子是乙醇和四氬呋喃。優(yōu)選使用含水硫酸?；蛘?，去曱?；?以通過用在有機溶劑如二氧雜環(huán)己烷中的含水碳酸鉀、在有機溶劑如乙 醇中的無水氯化鋅或含水氯化鋅來進(jìn)行。這種轉(zhuǎn)化可以在一定溫度范圍 內(nèi)進(jìn)行，但是可以在環(huán)境溫度或在回流條件下方便地進(jìn)行?；蛘?，式(K)的化合物可以在酸性條件下直接轉(zhuǎn)化為4-氨基吡唑，例如通過在有或沒有一種或多種共溶劑的條件下使用無機酸、緩沖溶液或鏈烷酸。無機酸的例子是鹽酸和硫酸。緩沖溶液具有酸性pH值(優(yōu)選 pH為3-4)，且優(yōu)選的緩沖溶液是磷酸鹽緩沖液。鏈烷酸的例子包括乙酸 和丙酸。共溶劑的選擇取決于所選的無機酸、緩沖溶液或鏈烷酸，但合 適的共溶劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。共溶劑的具體例子是乙醇 和四氫呋喃。特別優(yōu)選使用含水硫酸。這種轉(zhuǎn)化可以在一定溫度范圍內(nèi) 進(jìn)行，但是可以在環(huán)境溫度或在回流條件下方便地進(jìn)行。在本說明書中，術(shù)語烷基在單獨使用或作為后綴或前綴使用時包 括含有碳和氬原子的直鏈和支鏈飽和結(jié)構(gòu)。提到個別的烷基如丙基時具 體僅指其直鏈形式，且提到個體支鏈烷基如叔丁基時具體僅指其支鏈形 式。類似的規(guī)定適用于其它一般術(shù)語如烯基和炔基。Cw烷基的例子包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基，C2-4烯基的例 子包括乙烯基、烯丙基和丁-2-烯基，且C2-4炔基的例子包括乙炔基、炔丙基和丙-l-炔基。環(huán)烷基是單環(huán)的烷基。C3-6環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。Cm-n烷基及其它術(shù)語中的前綴Cm-n(其中m和n是整數(shù))表示存在于該 基團中的碳原子的范圍，例如Cw烷基包括d烷基(曱基)、C2烷基(乙 基)和C3烷基(丙基或異丙基)。術(shù)語囟素包括氟、氯、溴和碘。芳基是芳族碳環(huán)，其可以是單環(huán)的或雙環(huán)的。特別是，芳基是苯基 或萘基。除非另有說明，雜芳基是含5-10個原子的單環(huán)或二環(huán)的芳香環(huán)， 其中1、 2、 3、或4個環(huán)原子選自氮、硫或氧，其中環(huán)中的氮或硫可以是氧化的。特別是雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶 基、P比漆基、噠漆基、嘧啶基、喹唑啉基和喹啉基。本說明書還使用若干復(fù)合術(shù)語來描述含有多于一個官能團的基團。 這種術(shù)語如本領(lǐng)域所理解的那樣來解釋。例如Cm-n烷基氨基包括被Cm-n烷基取代的氨基，而-NHC(0)C3-6環(huán)烷基包括通過氮連接的-NHC(O)R官能團，其中R是C3-6環(huán)烷基。當(dāng)任選的取代基選自l或2個基團或取代基或者選自1、 2或3個基團或取代基時，其應(yīng)被理解為該定義包括所有取代基選自指定基團之一，即所有取代基是相同的；或者取代基選自指定基團中的兩個或更多個，即取代基不是相同的。除非明確聲明，基團的結(jié)合原子可以是基團的任何原子，例如丙基包括丙-1 -基和丙-2 -基。本發(fā)明的化合物借助于計算機軟件(ACD / Name8.0版)命名。 在本發(fā)明中，應(yīng)該理解，當(dāng)本發(fā)明的某些化合物由于一個或多個不 對稱碳原子或硫原子而可能以光學(xué)活性或外消旋形式存在時，本發(fā)明在 其定義中包括任何任選的活性或外消旋形式。光學(xué)活性形式的合成可以 通過本領(lǐng)域公知的有機化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來進(jìn)行，例如通過由光學(xué)活性起始物質(zhì)合成或者通過拆分外消旋形式。類似地，上述活性可以使用本文所 述的標(biāo)準(zhǔn)實驗室技術(shù)來評估。在本發(fā)明中，應(yīng)該理解，本文所定義的化合物可以顯示互變現(xiàn)象， 且本說明書中的分子式圖僅能表示可能的互變異構(gòu)形式之一。應(yīng)該理 解，本發(fā)明包含任何互變異構(gòu)形式，并非僅限制為分子式圖中所示的任 何一個互變異構(gòu)形式。本文所述的化合物也可以作為其鹽存在。鹽可以包括例如本發(fā)明化 合物的酸加成鹽，當(dāng)本文所定義的化合物的堿性足以形成這種鹽時。這 種酸加成鹽包括但不限于富馬酸鹽、曱磺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、擰 檬酸鹽和順丁烯二酸鹽、以及與磷酸和硫酸形成的鹽。此外，當(dāng)本發(fā)明 的化合物具有足夠的酸性時，鹽是堿鹽，且例子包括但不限于堿金屬鹽 如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽；或者有機胺鹽如三乙胺鹽、乙醇 胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、嗎啉鹽、N-曱基哌啶鹽、N-乙基哌啶 鹽、二千胺鹽、或氨基酸鹽如賴氨酸鹽。還應(yīng)意識到，在本文提到的一些反應(yīng)中，可能必需/合意地保護(hù)化合物中的任何敏感基團。必需或合意進(jìn)行保護(hù)的情況和合適的保護(hù)方法是 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。傳統(tǒng)的保護(hù)基可以根據(jù)常規(guī)作法使用(例如，參見T.W. Green， Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley和Sons, 1991)。因此，如果反應(yīng)物包括基團如氨基、羧基或羥基，在本文提到的 一些反應(yīng)中可能需要對這些基團加以保護(hù)。適用于氨基或烷基氨基的保護(hù)基是，例如，?；缤轷；缫阴?基；烷氧羰基如曱氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基；芳基曱氧基羰基如 千氧基羰基；或者芳酰基如苯甲?；?。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必需根 據(jù)所選擇的保護(hù)基來改變。因此，例如，?；缤轷；蛲檠豸驶蚍??；梢允峭ㄟ^用合適的石咸如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化 鈉)水解來除去?；蛘撸；缡宥⊙豸驶梢岳缤ㄟ^用合適的酸如鹽 酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理來除去，且芳基曱氧基羰基如節(jié)氧基羰 基可以例如通過經(jīng)催化劑如鈀/碳?xì)浠瘉沓?、或者用路易斯酸如三氟?硼或三(三氟醋酸)硼處理來除去。適用于伯氨基的另一種可選保護(hù)基是 例如鄰苯二甲?；?，其可以通過用烷基胺如二曱基氨基丙胺或用肼處理 來除去。適用于羥基的另一種可選保護(hù)基是，例如，?；?，例如烷?；缫??；⒎减；绫綍貂；?、或者芳基曱基如節(jié)基。上述保護(hù)基的脫保護(hù) 條件必需根據(jù)所選擇的保護(hù)基而改變。因此，例如，?；缤轷；蛲?氧羰基或芳?；梢酝ㄟ^用合適的堿如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰 或氫氧化鈉)水解來除去?；蛘?，芳基曱基如苯曱基可以例如通過經(jīng)催化 劑如碳載鈀氫化來除去。適用于羧基的保護(hù)基是例如酯化基團，例如甲基或乙基，其可以通 過用堿如氫氧化鈉水解來除去；或例如叔丁基，其可以例如通過用酸如 有機酸如三氟乙酸處理來除去；或者例如苯甲基，其可以例如通過經(jīng)催 化劑如鈀/碳?xì)寤瘉沓?。除去。實施例以下實施例說明本發(fā)明，其中標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)是熟練化學(xué)家已知的，且技 術(shù)與其中所述的那些類似。在實施例中，除非另外聲明(i) 蒸發(fā)是通過在真空中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來進(jìn)行的，且工作程序是在通過過濾除去殘余固體如干燥劑之后進(jìn)行的；(ii) 除非聲明，或者除本領(lǐng)域技術(shù)人員將在惰性氣體如氬氣氛下以另外的方式操作之外，操作是在環(huán)境溫度下(通常為18-25。C)和空氣中進(jìn)行 的；(iii) 柱色譜(通過快速程序)和中壓液相色譜(MPLC)是在Merck Kieselgel silica(Art 9385)上進(jìn)行的；(iv) 產(chǎn)量僅為了解釋給出，其未必是可得到的最大產(chǎn)量；(v) 式(I)的終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)通常通過核(一般是質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜 技術(shù)確定；質(zhì)子核磁共振化學(xué)位移值使用以下四種儀器之一在氖化二甲 基亞砜(DMSO d6)(除非另有說明)中在S刻度(delta scale ) (ppm低磁 場四曱基硅烷)上測量-Varian Gemini 2000光譜儀，在300 MHz的場強下運行 國Bmker DPX300光譜儀，在300 MHz的場強下運行 -JEOL EX 400光譜儀，在400 MHz的場強下運行 國Bruker Avance 500光譜儀，在500 MHz的場強下運行峰的多重性如下所示s,單峰；d，雙峰；dd,雙重雙峰；t,三重峰；q,四重峰；qU,五重峰；m,多重峰；brs，寬單峰。(ix)制備級高效液相色譜(HPLC)是在下述之一上進(jìn)行的-Water制備級LCMS儀，保留時間(RT)以分鐘測量柱 (3-basic Hypercil (21x100 mm) 5[im溶劑A: 水/0.1%碳酸銨溶劑B: 乙腈流速 25 ml / min運行時間IO分鐘，其中7.5分鐘為0-100°/。 B的梯度運行波長 254 nm，帶寬10 nm注入量1 -1.5 ml質(zhì)量檢測器 Micromass ZMD-Gilson制備級HPLC儀保留時間(RT)以分鐘測量柱 21 mm x 15 cm Phenomenex Luna2 CI8溶劑A: 水+0.2%三氟乙酸溶劑B: 乙腈+0.2%三氟乙酸流速 21 ml / min運行時間20分鐘，其中各IO分鐘為5-100% B的梯度運行 波長 254 nm，帶寬lOnm注入量 0.1-4.0 ml(vi)中間體通常不完全表征，純度通過薄層色譜法(TLC)、 HPLC、紅 外(IR)、 MS或NMR分析來估算。本發(fā)明的方法已經(jīng)用于制備2-(4-{[7-(3-氯丙氧基)-喹唑啉-4基]氨 基卜lH-吡唑-l-基)-N-(2,;二氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽N-(3-(二曱基氨基)-2-U(二甲基氨基)亞曱基氨基)丙-2-烯-l-亞基)-N-二 甲銨(methylmethanaminium ) 二(六氟磷酸)氫鹽將三氯氧化磷(70毫升，0.75摩爾)在10。C下逐滴加入二曱基甲酰胺 (150毫升)中，然后將混合物在20。C下攪拌20分鐘。溶液冷卻到5t:，分 次加入粉末狀的甘氨酸鹽酸鹽(27.9克，0.25摩爾)；反應(yīng)混合物的溫度保 持在20。C。然后，將混合物加熱到80士2。C(內(nèi)部溫度)。固體迅速消失， 并且出現(xiàn)輕微冒泡。4小時之后，將仍然熱的暗褐色溶液以細(xì)流直接倒 入水中(400毫升)，預(yù)冷卻到5。C,用干水/異丙醇浴將溫度保持在低于 20°C。將溶液攪拌5分鐘之后，冷卻到-5。C,在塑料容器中用60%六氟磷 酸水溶液(74毫升，0.5摩爾)處理。立即形成稠密的沉淀物，將其濾出， 用乙醇(500毫升)洗滌，并經(jīng)2小時風(fēng)干到恒重。然后將產(chǎn)品處理到含有 至多0.2額外當(dāng)量(extra equivalent)的六氟磷酸。 產(chǎn)量73.1克(60%);灰白色固體，熔點165 -185。C,減壓裝置。 & NMR (DMSO d6): S = 10.15 (d, J = 12 Hz, 1H); 8.05 (d, J = 12 Hz， 1H); 7.67 0, 2H); 3.27 (m, 9H); 3.15 (m， 9H).13C NMR (DMSO d6): 5 = 161.11, 158.53, 100.85, 49,17, 43.96, 40 (在 DMSO下)，36.97. MS: m/z= 197 (M+).計算值C10H22N4.PF612HPF6: C, 23.2; H, 4.29; N, 10.82.實測值C, 23.46; H, 4.26; N, 10.60.N-(3-(二甲基氨基)-2-([(二甲基氨基)亞甲基氨基)丙-2-烯-l-亞基)-N-二 曱銨單六氟磷酸氫鹽將粗品N-(3-(二曱基氨基)-2-{[(二甲基氨基)亞甲基]氨基)丙-2-烯-l-亞 基)-N-二曱銨二(六氟磷酸)氫鹽(10克，19.3毫摩爾)在乙醇(80毫升)中的 懸浮液用三乙胺(8毫升，58毫摩爾)處理并加熱到70。C,得到透明溶液， 立即將其冷卻。將溶液冷卻到-2(TC,并濾出奶油色重固體，用非常冷的 乙醇和乙醚洗滌，并在氮氣覆蓋層下風(fēng)干。 產(chǎn)量6.6克(94%).丄H NMR (DMSO d6): 5 = 7.33 (s, 2H); 3.16 (s, 12H); 2.95 (s, 3H); 2.89 (s, 3H).MS:m/z=197 (M+).計算值C10H21N4PF6: C, 35.09; H, 6.18; N, 16.37.實測值C, 35.1; H, 6.17; N, 16.1.2-溴-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺2,3-二氟苯胺(12.9克，100毫摩爾)在二乙醚(IOO毫升)中的溶液用 lM的NaOH水溶液(98毫升，98毫摩爾)處理并劇烈攪拌，同時在5。C 下經(jīng)20分鐘逐滴加入溴乙酰溴(23.7克，117毫摩爾)在二乙醚(500毫升) 中的溶液。使混合物經(jīng)1小時回暖到20°C,分層，有機相用20%的 KHC03水溶液(50毫升)洗滌，干燥并濃縮，得到白色固體，將其溶于 熱四氫呋喃(30毫升)中，用環(huán)己烷(300毫升)和異己烷(IOO毫升)稀釋， 蒸發(fā)到250毫升并冷卻。將產(chǎn)品2-溴-N-(2,3-二氟苯基)乙酰胺濾出。產(chǎn) 量22.69克，(91%);亮白色片狀。iH畫N證(DMS0-d6): 5 = 10.34 (br s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.14 (s, 2H).MS:m/z = 250(>f).計算值C8H6BrF2NO: C, 38.43; H, 2.42; N, 5.60.實測值C, 38.3; H， 2.27; N, 5.37 2-{2-[(2，3-二 氟苯基)氨基卜2-氧乙基}肼甲酸叔丁酯2-溴-N-(2,3-二氟苯基)乙酰胺(20克，80毫摩爾)在乙酸乙酯(IOO毫 升)中的溶液用20%的KHC03水溶液處理，并攪拌l分鐘，然后用肼基 曱酸叔丁酯(tert-butyl carbazate)(21.12克，160毫摩爾)在乙酸乙酯(75毫 升)中的溶液處理，并加熱回流4小時。分層，有機相用鹽水(30毫升) 洗滌，經(jīng)MgS04干燥，蒸發(fā)到固體，將其在環(huán)己烷(IOO亳升)中沸騰1分鐘，冷卻并過濾，得到2-{2-[(2,3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}肼甲酸叔丁酯。產(chǎn)量20.68克，(86%);白色晶體。 &畫R (DMSO誦d6): 8 = 9.97 (br s, 1H)， 8.46 (br s, 1H), 7.79 (m， 1H), 7.16 (m, 2H), 5.36 (m, 1H); 3.29 (d, J = 3.7 Hz), 1.36 (s, 9H), MS: m/z = 301 (M-).計算值C13H17F2N303: C, 54.72; H, 4.92; N, 22.79.實測值C, 51.9; H, 5.66; N, 13.9.{2-[(2，3-二氟苯基)氨基-2-氧乙基}肼二甲磺酸鹽將2-{2-[(2,3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}肼曱酸叔丁酯(3.01克，10 毫摩爾)在乙酸乙酯(70毫升)中的溶液用甲石黃酸(1.92克，20毫摩爾)經(jīng)2 分鐘逐滴處理。所得淤漿(slurry )加熱回流100分鐘，冷卻，濾出稠密 的沉淀物，用乙酸乙酯(IOO毫升)和二乙醚(IOO毫升)洗滌，并風(fēng)干。 產(chǎn)量3.87克，(98%);白色粉末。i冊MR (DMSO陽d6): 3 = 10.20 (s， 1H), 7.70 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 3.82 (s: 2H); 2.41 (s, 6H). MS: m/z = 201 (NT).計算值C8H9F2N3O.C2H806S2: C, 30.53; H, 4.36; N, 10.68.實測值C， 30.2; H, 4.37; N, 10.6.N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-U(二甲基氨基)亞曱基]氨基)-lH-吡唑-l-基)乙酰 胺將N-(3-(二甲基氨基)-2-{[(二曱基氨基)亞曱基]氨基}丙-2-烯-l-亞 基)-N-二甲銨單六氟磷酸氫鹽(3.76克，11毫摩爾)在干吡啶(20毫升)中 的溶液在氮氣下冷卻到-25。C，并用{2-[(2,3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基} 肼二甲磺酸鹽(3.93克，10毫摩爾)在干甲醇(30亳升)和吡啶(30毫升)中 的溶液經(jīng)5分鐘在-15到-30。C下處理。然后在-27到-30。C下經(jīng)5分鐘向 所得淤漿中加入30%w/v 曱醇性曱醇鈉(methanolic sodium methoxide)(5.66克，31毫摩爾)在曱醇(5毫升)中的溶液。使所得黃色溶 液經(jīng)l小時回暖到室溫，然后加熱到60。C并保持15分鐘，冷卻，用乙 酸(3毫升)處理，蒸發(fā)到黑色殘渣，將其與曱苯(2x50毫升)共沸以除去 吡啶，然后用沸水(125毫升，50毫升)萃取兩次，水溶液通過C鹽過濾。濾液用20。/o的KHC03水溶液堿化到pH7-8，用乙酸乙酯(3xl00毫 升)萃取，合并的有機溶液用鹽水(3x20毫升)萃取，用MgS04干燥，蒸 發(fā)成固體，其是N-(2,3-二氟苯基)-2-(4-([(二甲基氨基)亞甲基]氨 基)-lH-吡唑-l-基)乙酰胺和N-(2,3-二氟苯基)-2-[4-(曱酰氨基)-lH-吡唑 -l-基]乙酰胺的90%純的混合物。用乙酸乙酯和叔丁基曱基醚的1:1混 合物研磨，然后由乙酸乙酯重結(jié)晶，得到分析純樣品。產(chǎn)量(作為混合物)2.62克(71%左右)；分析試樣灰白色針狀體。 &畫R (DMSO-d6): S = 10.15 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.71 (m, 1H); 7.44 (s， 1H); 7.29 (s, 1H); 7.18 (m, 1H); 4.98 (s, 2H); 2.89 (s, 6H). MS:m/z = 308 (M+).計算值C14H15F2N50: C, 54.72; H, 4.92; N, 22.79.實測值C, 54.5; H, 4.83; N, 22.6.同樣的產(chǎn)品還可以如下制備N,N-二曱基-N'-lH-吡唑-4-基亞氨基曱酰胺(152毫克，1.1毫摩爾) 在二甲基甲酰胺(0.5毫升)和1,4-二氧雜環(huán)己烷(0.5毫升)中的溶劑用氫化 鈉的60%油分散體(40克，l.O毫摩爾)處理，并攪拌20分鐘。將褐色溶 液冷卻到5。C,并逐滴加入2-溴-N-(2,3-二氟苯基)乙酰胺(251亳克，1.0 毫摩爾)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(0.5毫升)中的溶液。溶液在室溫下攪拌30 分鐘，然后用乙酸(3毫升)處理，并在氮氣流下蒸發(fā)。殘渣在二氧化硅 上通過色鐠純化，用100:6到100:20的二氯甲烷甲醇洗脫，得到褐色 膠狀的產(chǎn)品。產(chǎn)量(帶有雜質(zhì))40毫克(13%)。丄H麗R (DMSO-d6): S = 10.18 (s, 1H); 7.86 (s, 1H); 7.71 (m, 1H); 7.49 (s, 1H); 7.33 (s, 1H); 7.19 (m, 1H); 5.00 (s, 2H); 2.91 (s, 6H). MS: m/z = 308 (M+).2-(4-氨基-111-吡唑-1-基)-]\-(2，3-二氟苯基)乙酰胺將N-(2,3-二氟苯基)-2-(4-{[(二曱基氨基)亞甲基]氨基)-lH-吡唑-l-基)乙酰胺(2.44克，8毫摩爾)溶于水(50毫升)和正丙醇(10毫升)的沸騰 混合物中，使其冷卻到5CTC,并用濃NH40H水溶液(1.33毫升，24毫 摩爾)逐滴處理。溶液加熱回流20分鐘，使其冷卻到70。C,用5M的硫 酸水溶液(c. 0.5毫升)、再用4.8毫升(24毫摩爾)同樣的酸酸化到pH 7。 在70。C下90分鐘后，冷卻溶液，用NH40H水溶液堿化到pH7.5,并蒸發(fā)到60毫升。產(chǎn)品萃取入乙酸乙酯(3 x 50毫升)中，有才幾相用MgS04干燥，并蒸發(fā)為油，將其在硅膠上用100:3到100:8的CH2C12:甲醇洗脫而通過色"i普純化。產(chǎn)量762毫克(45%);淺粉色固體。丄HNMR(DMSO-d6): 5= 10.07 (br s, 1H); 7.71 (m, 1H); 7.18 (m， 2H); 7.09 (s, 1H); 6.98 (s, 1H); 4.91 (s, 2H); 3.86 (br s, 2H). MS: m/z = 252 (M+).計算值CuH10F2N4O: C, 52.38; H, 4,00; N, 22.21.實測值C， 52.2; H, 3.86; N, 22.0.本發(fā)明的方法已經(jīng)用于制備N,N-二曱基-N'-lH-吡唑-4-基亞氨基甲酰胺。N，N-二甲基-N'-lH-吡唑-4-基亞氨基甲酰胺將N-((2Z)-3 -(二甲基氨基)-2- {[(1 E)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基)丙-2-烯小亞基)-N-二甲銨六氟磷酸鹽(3.76克，11毫摩爾)在干吡啶(20毫升) 中的溶液在-25。C下在氮氣下攪拌，同時在-20到-30。C下經(jīng)5分鐘加入 3()0/ow/v曱醇性NaOMe(methanolicNaOMe)(6.30克，35毫摩爾)與1M的 肼/THF(10毫升，10毫摩爾)在無水甲醇(5ml)中的混合物。經(jīng)30分鐘使 所得溶液回暖到室溫，然后加熱到60。C并保持20分鐘，冷卻，用乙酸 (3毫升)處理，蒸發(fā)到殘渣，將其與甲苯(2x50毫升)共沸以除去吡啶。 將殘渣倒入100: 25: 2的二氯甲烷甲醇NH4OH水溶液(IOO毫升) 中，并通過100g 二氧化硅(燒結(jié))過濾。蒸發(fā)得到殘渣，其在二氧化硅 上用由含3%增加到含15%的曱醇和氨水的10:1混合物的二氯甲烷梯度 洗脫而通過色譜純化。得到油狀的N,N-二曱基-N'-lH-吡唑-4-基亞氨基 甲酰胺，195亳克(14%)。& NMR (DMSO畫d6): 5 = 7.74 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 2,86 (s， 6H).MS:m/z=138(M+).
權(quán)利要求
1.一種包括使式(G)的化合物與式(F)的化合物在堿的存在下反應(yīng)得到式(H)的化合物的方法id="icf0001" file="S2006800349849C00011.gif" wi="31" he="77" top= "51" left = "93" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中X是PF6或BF4；n是0或1；且R5任選地被芳基或雜芳基取代；id="icf0002" file="S2006800349849C00012.gif" wi="48" he="41" top= "153" left = "81" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R5如上所定義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括水解如權(quán)利要求1 所定義的式(H)的化合物以得到式(I)的化合物，其中RS如權(quán)利要求1所 定義<formula>formula see original document page 2</formula>
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其進(jìn)一步包括將如權(quán)利要求l所定 義的式(I)的化合物去曱?；缘玫绞?C)的化合物，其中115如權(quán)利要求 1所定義o R5卜B 「N J HH2N(c) 。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其進(jìn)一步包括將如權(quán)利要求l所定 義的式(H)的化合物在酸性條件下轉(zhuǎn)化為式(Q的化合物，其中R5如權(quán) 利要求1所定義o R5PN、 卜S /^^/H2N(c) 。
5. —種包括水解如權(quán)利要求1所定義的式(H)化合物以得到式(I)化合物的方法，其中R5是任選取代的芳基或雜芳基O R5 , 卜5J二 N j HHN ,」(I) 。
6. —種包括將如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物去甲酰化以得到式(C)化合物的方法，其中R"是任選取代的芳基或雜芳基o R5「N J HH2N(c) 。
7. —種包括將如權(quán)利要求1所定義的式(H)的化合物在酸性條件下 轉(zhuǎn)化為式(C)的化合物的方法，其中115是任選取代的芳基或雜芳基<formula>formula see original document page 4</formula>
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項所述的方法，其中RS是任選地被 1或2個卣素取代的芳基。
9. 式(G)的化合物或其鹽其中RS是芳基，或其中RS是任選地被1或2個自素取代的芳基或雜芳基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的化合物或其鹽，其選自{2-[(2,3-二氟苯基)氨 基]-2-氧乙基)肼和(2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧乙基}肼。
11. 式(H)的化合物或其鹽(H)其中RS是任選取代的芳基或雜芳基。
12.式(I)的化合物或其鹽(I)其中RS是任選取代的芳基或雜芳基。
13. —種包括使如權(quán)利要求1所定義的式(F)的化合物與肼反應(yīng)以得 到式(K)的化合物的方法<formula>formula see original document page 5</formula>(K)
14.式(K)的化合物或其鹽<formula>formula see original document page 5</formula>
15. —；化合物的方法:<formula>formula see original document page 5</formula>(K)<formula>formula see original document page 5</formula>(J)其中L，是離去基團，例如鹵素、曱磺?；⒒驎醣交酋；?，且RS是任選取代的芳基或雜芳基；<formula>formula see original document page 6</formula>(H)其中RS如上所定義。
16. —種包括水解式(K)的化合物以得到式(L)的化合物的方法:<formula>formula see original document page 6</formula>(L)'
17.式(L)的化合物或其鹽<formula>formula see original document page 6</formula>(L)'
18. —種包括將式(L)的化合物去曱?；缘玫?-氨基他唑的方法:<formula>formula see original document page 6</formula>(L)'
19. 一種包括在酸性條件下將如權(quán)利要求14所定義的式(K)的化合物轉(zhuǎn)化為4-氨基吡唑的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作藥物化合物制備中的中間體的4-氨基吡唑及其衍生物如式(C)的那些化合物的制備方法；這些方法中使用的某些化合物；以及制備所述化合物的方法。
文檔編號C07D231/38GK101268056SQ200680034984
公開日2008年9月17日 申請日期2006年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月22日
發(fā)明者G·B·希爾 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司