專利名稱：Nmda受體配體的前藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及如下通式的化合物 其中R為a)-C(O)(CH2)nC(O)OH，b) 其中R1為-N(R2)(R3)且R2/R3各自獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基，或?yàn)榄h(huán)狀叔胺，任選被低級(jí)烷基取代，c)-P(O)(OH)2，或d)為-C(O)(CH2)nNHC(O)(CH2)nN(R2)(R3)；以及n為1，2，3或4；及其可藥用酸加成鹽。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I的這些化合物可以用作下式化合物的前藥 后者為NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)-受體亞型選擇性阻斷劑。
前藥在大多數(shù)情況下為母體藥物分子的藥理上無活性衍生物，所述衍生物要求在體內(nèi)自發(fā)或酶催轉(zhuǎn)化以釋放活性藥物且與該母體藥物分子相比改進(jìn)了輸送性能。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對(duì)在其目標(biāo)位點(diǎn)發(fā)出所需治療響應(yīng)具有最佳結(jié)構(gòu)構(gòu)型和物理化學(xué)性能的分子不一定具有最好的分子形式和將其輸送到其最終作用點(diǎn)的性能。通常而言，僅少部分給藥的劑量達(dá)到目標(biāo)區(qū)域且因?yàn)榇蠖鄶?shù)試劑也與非目標(biāo)位點(diǎn)相互作用，無效的輸送可能導(dǎo)致不希望的副作用。這一許多藥物分子的輸送和現(xiàn)場作用特征不同的事實(shí)是藥物生物可逆化學(xué)衍生的基本原因，即前藥形成是通?？梢赃_(dá)到藥物總體效力顯著改進(jìn)的方式。設(shè)計(jì)前藥以克服與母體藥物分子有關(guān)的藥物和/或藥物動(dòng)力學(xué)方面的問題，否則會(huì)限制藥物的臨床應(yīng)用性。
近年來，已經(jīng)開發(fā)了幾種類型的生物可逆衍生物來用于設(shè)計(jì)前藥。使用酯作為含有羧基或羥基官能團(tuán)的藥物的前藥類型是最流行的。進(jìn)一步公知肽、4-咪唑啉酮等的前藥衍生物，如《未來藥物》，1991，16(5)，443-458所述，或N-氧化物，如US5,691,336所述。
然而，前藥的優(yōu)點(diǎn)在于其物理性能，如與母體藥物相比增加的水溶性以便在生理pH下胃腸外給藥，或其增加從消化道的吸收，或其可提高藥物的長期儲(chǔ)存穩(wěn)定性。
式II化合物在生理pH下的水溶性有限，不能進(jìn)行藥團(tuán)注射。因此有用的是發(fā)現(xiàn)式II化合物的衍生物以使這些化合物適于胃腸外和肌內(nèi)施用。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物符合良好前藥的所有要求。具體而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其在生理pH下的溶解性比母體化合物要高高達(dá)10倍，在室溫下的溶液穩(wěn)定性高達(dá)48小時(shí)且在血漿中快速水解。
如前所述，式II化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)-受體亞型選擇性阻斷劑，其在調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性和粘性中起著關(guān)鍵的作用，這使得它們成為介導(dǎo)CNS發(fā)育過程(包括學(xué)習(xí)和記憶形成和功能)的關(guān)鍵角色。
在急性和慢性形式的神經(jīng)變性的病理狀態(tài)下，NMDA受體過度興奮(overactivation)是引發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞死亡的關(guān)鍵因素。NMDA受體由兩個(gè)亞單元族的成員組成，即源自不同基因的NR-1(8個(gè)不同的剪接變體)和NR-2(A-D)。來自兩個(gè)不同的亞單元族的成員在不同的腦區(qū)域具有不同的分布。NR-1成員與不同的NR-2亞單元異數(shù)組合得到表現(xiàn)不同藥理學(xué)特性的NMDA受體。對(duì)于NMDA受體亞型特異性阻斷劑可能的治療適應(yīng)癥包括例如由中風(fēng)或腦外傷引起的急性神經(jīng)變性；慢性神經(jīng)變性，例如阿爾茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷頓舞蹈病或ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化癥)；與細(xì)菌或病毒感染有關(guān)的神經(jīng)變性，諸如精神分裂癥、焦慮和抑郁以及急性/慢性疼痛的疾病。
本發(fā)明的目的是式I的新化合物，其在治療或預(yù)防由各NMDA受體亞型過度興奮引起的疾病中作為前藥的用途，所述疾病包括由例如中風(fēng)或腦外傷引起的急性神經(jīng)變性；慢性神經(jīng)變性，例如阿爾茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷頓舞蹈病或ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化癥)；與細(xì)菌或病毒感染有關(guān)的神經(jīng)變性，諸如精神分裂癥、焦慮和抑郁以及急性/慢性疼痛的疾病，這些化合在制備相應(yīng)藥物中的用途，這些新化合物的制備方法以及含有它們的藥物。
式II的類似化合物一般性地描述于WO95/25721中，其中該通式在哌啶環(huán)上并不含有羥基。這些化合物被描述為對(duì)谷氨酸受體或AMPA受體具有活性，從而可以用于治療與這些受體相關(guān)的疾病。此外，類似化合物也描述于EP824 098，其中哌啶環(huán)被羥基在4位取代。這些化合物被描述成對(duì)NMDA受體具有活性且可用于治療由例如中風(fēng)或大腦創(chuàng)傷引起的急性神經(jīng)變性，慢性神經(jīng)變性如阿爾茨海默氏病，帕金森氏病或ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化癥)，與細(xì)菌或病毒感染有關(guān)的神經(jīng)變性以及急性/慢性疼痛。
此外，由WO00/75109已知式II化合物是良好的NMDA受體亞型特異性阻斷劑，在體內(nèi)具有神經(jīng)保護(hù)作用且作為hERG鉀通道的阻斷劑不太具有活性，因此很不可能具有致人心律失常的作用。
本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是治療或預(yù)防中風(fēng)。
本說明書中使用的通用術(shù)語使用下列定義，與所述術(shù)語是單獨(dú)還是組合出現(xiàn)無關(guān)。
本文所用的術(shù)語“低級(jí)烷基”表示具有1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級(jí)烷基是具有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)狀叔胺”表示例如吡咯-1-基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或嗎啉-1-基。優(yōu)選哌嗪-1-基或嗎啉-1-基。
術(shù)語“生理pH”是指約為7，優(yōu)選為7.4的pH。
優(yōu)選化合物的示例是其中R為-C(O)(CH2)nC(O)OH且n為2的化合物，例如下列化合物
琥珀酸單-{(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)-乙烷磺?；鵠-苯基}酯。
進(jìn)一步優(yōu)選的是如下化合物，其中R為 且R1為嗎啉基、4-甲基-哌嗪基或-N(R2)(R3)以及R2/R3各自獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基。
此類化合物化合物的實(shí)例為4-嗎啉-4-基-甲基苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯，4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)-乙烷磺?；鵠-苯基酯，3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)-乙烷磺酰基]-苯基酯，3-嗎啉-4-基-甲基苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯，4-氨基甲基苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯，3-甲氨基甲基苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯，或4-甲氨基甲基苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯。
優(yōu)選其中R為-P(O)(OH)2的其他化合物，例如下列化合物磷酸單-{(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基}酯。
優(yōu)選其中R為-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)2NH2的其他化合物，其為3-(3-氨基-丙酰基氨基)-丙酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯。
本發(fā)明式I化合物及其可藥用鹽可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如通過下述方法制備，該方法包括a)使式II化合物 與式III化合物反應(yīng)， 得到式I-1化合物 其中m為1-3且n為2-4，或b)使式II化合物與(BnO)2P(H)O/CCl4/DMAP/Hünigs堿反應(yīng)并將所得化合物氫化為式I-2化合物 或c)使式II化合物與式IV化合物反應(yīng)，HOOC-(CH2)nNHC(O)(CH2)nNH-BocIV，除去Boc基團(tuán)，得到式I-3化合物， d)使式II化合物與式V化合物反應(yīng)， 用TFA(三氟乙酸)除去Boc基團(tuán)，得到式I-4化合物，
e)使式VI化合物 與嗎啉或4-甲基哌嗪反應(yīng)，得到式I-5或I-6化合物 或 以及若需要，將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。
根據(jù)該程序，式I化合物可以例如根據(jù)反應(yīng)方案a)按如下制備向式II化合物在溶劑如二氯甲烷中的溶液中加入琥珀酸或式III的等價(jià)化合物和DMAP(二甲氨基吡啶)。將反應(yīng)混合物回流數(shù)小時(shí)，得到式I-1的所需化合物。
根據(jù)工藝變體b)，在室溫下以常規(guī)方式氫化在實(shí)施例11中所述的化合物，例如磷酸二芐基酯(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯，得到式I-2化合物。
工藝變體c)描述了制備式I-3化合物的方法。該方法按如下進(jìn)行使式II化合物與式IV化合物，例如與3-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙?；被?-丙酸在DMAP(4-二甲氨基吡啶)和DAPEC(N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)存在下于約0℃下反應(yīng)。然后將反應(yīng)混合物用TFA(三氟乙酸)處理。
此外，根據(jù)反應(yīng)方案d)得到式I-4化合物。該反應(yīng)按如下進(jìn)行使式II化合物與式V化合物，例如與3-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]苯甲酸在DMAP(4-二甲氨基吡啶)和DAPEC(N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)存在下反應(yīng)，然后與TFA(三氟乙酸)反應(yīng)。
工藝變體e)描述了式I-5或I-6化合物的制備。式VI化合物，例如4-氯甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯，用嗎啉或4-甲基哌嗪在溶劑如二氯甲烷中處理。
成鹽根據(jù)本身已知且為本領(lǐng)域任何熟練技術(shù)人員所熟知的方法在室溫下進(jìn)行。不僅可以考慮與無機(jī)酸形成的鹽，而且可以考慮與有機(jī)酸形成的鹽。此類鹽的實(shí)例是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等。
下列方案1-3更詳細(xì)描述制備式I前藥的方法。式II的起始化合物(母體化合物)可以按照方案4-6制備。這些方案中所描述的化合物是已知化合物或可以由已知方法，例如按照WO00/75109中所述的方法制備。
在這些方案中，使用下列縮寫DAPECN-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽DMAP 4-二甲氨基吡啶TFA 三氟乙酸方案1 n為2-4且m為1-3。
方案2 hal為鹵素，如氯或溴。
方案3 R2為氫或低級(jí)烷基。
方案4 方案5
方案6 如前所述，式I化合物及其可藥用加成鹽可以用作式II母體化合物的前藥，后者具有有價(jià)值的藥理性能。
根據(jù)下面給出的試驗(yàn)研究這些化合物。
式I化合物可以用作其式II母體化合物的前藥的證據(jù)按下面給出的描述來顯示。
前藥向相應(yīng)母體化合物的轉(zhuǎn)化由水解機(jī)理引起且在文獻(xiàn)中公開了眾所周知的在體內(nèi)發(fā)生類似反應(yīng)的證據(jù)，因此決定研究在血漿和血液二者中的穩(wěn)定性。
試驗(yàn)描述來自各種品種的血漿和血液樣品用等摩爾量(26.7μM)前藥和母體藥物在DMSO中強(qiáng)化并在37℃下保溫不同的時(shí)間間隔(至多120分鐘)。通過用高氯酸(0.5M)進(jìn)行蛋白沉淀，然后離心(15’000g下5分鐘)而使該反應(yīng)停止。發(fā)現(xiàn)該程序至少在保溫后立即進(jìn)行藥物分析時(shí)足夠可靠。
在上清液中形成的母體藥物濃度由LC-MS確定將母體化合物與其六-13C-標(biāo)記的內(nèi)標(biāo)一起富積在標(biāo)準(zhǔn)孔捕積柱(Lichrospher100，RP18，5μm，4×4mm，Merck)中并在無梯度條件下在窄孔分析柱(Symmetry Shield，RP8，3.5μm，2.1×50mm，Waters)中以甲酸和甲醇的混合物作為流動(dòng)相進(jìn)行分離。將分析柱的所有流出液(200μl/min)通入沒有分裂的汽輪離子噴射界面。將以負(fù)模式選定的離子監(jiān)測(SIM)用于單一四偶極質(zhì)譜檢測。結(jié)果以轉(zhuǎn)化成母體化合物的％表示，將母體藥物的數(shù)據(jù)作為100％。
在下表中描述了上述試驗(yàn)的結(jié)果。
前藥方法的目的是增加與母體化合物(式II化合物)相比在pH7.4(生理pH)下的溶解性，以避免在血漿中沉淀和在注射部位的局部耐受不良。在生理pH下溶解性的增加對(duì)化合物1和2清楚地達(dá)到，而對(duì)化合物6所達(dá)到的程度較低?；衔?、9和10在24小時(shí)內(nèi)在pH7.4下不穩(wěn)定，因此其溶解性僅能在pH4.0下測量。這些數(shù)據(jù)表明化合物9和10在pH7.4下的溶解性要比母體化合物高。化合物7在pH4.0下的溶解性類似于母體化合物，但由于在pH7.4下的額外電荷(芐型胺的計(jì)算pKa為8.96)，在該pH下可具有更高的穩(wěn)定性。
術(shù)語“穩(wěn)定性(2小時(shí))大鼠或人血漿”為100％是指血漿中的前藥在2小時(shí)后完全轉(zhuǎn)化為母體化合物。
根據(jù)該試驗(yàn)，式I化合物可以作為其式II母體化合物的前藥。
式I化合物及其可藥用酸加成鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑形式。藥物制劑可以口服給藥，例如以片劑、包衣片劑、錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式。然而，給藥也可以經(jīng)直腸進(jìn)行，例如以栓劑形式，或以胃腸外方式進(jìn)行，例如以注射溶液形式。
式I化合物及其可藥用酸加成鹽可以用生產(chǎn)片劑、包衣片劑、錠劑和硬明膠膠囊用且藥物上呈惰性的無機(jī)或有機(jī)賦形劑加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可以用作此類例如用于片劑、錠劑和硬明膠膠囊的賦形劑。
適于軟明膠膠囊的賦形劑例如是植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。
適于制備溶液和糖漿的賦形劑例如是水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
適于注射溶液的賦形劑例如是水、醇類、多元醇、甘油、植物油等。
適于栓劑的賦形劑例如是天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蓋劑或抗氧化劑。它們也可含有其他治療上有用的物質(zhì)。
劑量可以在寬范圍內(nèi)變化且在各種特定情況下當(dāng)然適于個(gè)體需要。通常而言，在口服給藥的情況下，通式I化合物的日劑量為約10-1000mg/人應(yīng)該是合適的，但需要時(shí)可以超過上述上限。
下列實(shí)施例1-17用于說明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。所有溫度均以攝氏度給出。
從式II化合物開始制備式I化合物一般性地描述于工藝變體a)-e)和方案1-3的說明中。具體而言，前藥的制備更詳細(xì)地描述于實(shí)施例1-10中。實(shí)施例11-17描述中間體的制備。
實(shí)施例1琥珀酸單-{(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基}酯向1.0g(2.66mmol)(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯酚在25ml CH2Cl2中的溶液中加入320mg(3.2mmol)琥珀酸和390mg(3.2mmol)二甲氨基吡啶并將反應(yīng)混合物回流20小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至10ml并通過在硅膠上層析而提純，得到100mg(0.21mmol，7.4％)琥珀酸單-{(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基}酯，無色油狀物。MSm/e＝476.2(M+H+)。
實(shí)施例2磷酸單-{(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基}酯將1.20g(1.73mmol)磷酸二芐基酯(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯在40ml MeOH和6ml水中的溶液在室溫下氫化(20巴，5小時(shí))。將反應(yīng)混合物濃縮至20ml并加入500ml水。過濾反應(yīng)混合物并用水洗滌催化劑。濾液在減壓下濃縮，直到產(chǎn)物沉淀。然后將混合物冷卻至0℃并滴加200ml MeOH。2小時(shí)后過濾固體，用冷MeOH洗滌并在高真空下于60℃干燥，得到380mg(0.83mmol，48％)磷酸單-{(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基}酯，無色晶體。MSm/e＝454.4(M-H)-。
實(shí)施例34-嗎啉-4-基甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯向200mg(0.38mmol)4-氯甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯在10ml CH2Cl2中的溶液中加入53μl(0.38mmol)Et3N和33μl(0.38mmol)嗎啉。16小時(shí)后通過在硅膠上層析而提純反應(yīng)混合物，得到70mg(0.12mmol，32％)4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯，無色固體。MSm/e＝579.1(M+H+u)。
按照實(shí)施例3的通用程序，制備實(shí)施例4-6的化合物。
實(shí)施例44-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯由4-氯甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯和4-甲基哌嗪制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為27％，無色油狀物。MSm/e＝592.2(M+H+)。
實(shí)施例53-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯鹽酸鹽(1∶3)由3-氯甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯和4-甲基哌嗪反應(yīng)，再加入HCl制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為80％，無色固體。MSm/e＝592.2(M+H+)。
實(shí)施例63-嗎啉-4-基甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯鹽酸鹽(1∶2)由3-氯甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯和嗎啉反應(yīng)，再加入HCl制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為18％，無色固體。MSm/e＝579.1(M+H+)。
實(shí)施例74-氨甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯鹽酸鹽(1∶2)在0℃下將200mg4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯在3.8ml TFA中的溶液攪拌1小時(shí)。減壓除去溶劑并將粗產(chǎn)物稀釋在乙醚中，加入3滴HCl的乙醚飽和溶液。過濾得到120mg(0.22mmol，67％)4-氨甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯鹽酸鹽(1∶2)，無色晶體。MSm/e＝509.4(M+H+)。
按照實(shí)施例7的通用程序，制備實(shí)施例8-10的化合物。
實(shí)施例83-(3-氨基-丙?；被?-丙酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯；1∶1 HCl由3-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基氨基)-丙酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為13％，無色固體。MSm/e＝518.2(M+H+)。
實(shí)施例93-甲氨基甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯鹽酸鹽(1∶2)由3-(3-叔丁氧基羰基-甲基-氨基-甲基)苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為93％，無色固體。MSm/e＝523.2(M+H+)。
實(shí)施例104-甲氨基甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯鹽酸鹽(1∶2)由4-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基-甲基)苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為94％，無色固體。MSm/e＝523.2(M+H+)。
實(shí)施例11磷酸二芐基酯(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯向500mg(133mmol)(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯酚在20ml乙腈中的溶液中加入0.64ml(6.7mmol)CCl4、16.3mg(0.13mmol)DMAP和0.48ml(2.9mmol)N，N-二異丙基乙胺。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘并滴加0.43ml(1.9mmol)亞磷酸二芐基酯。20分鐘后加入20ml飽和NaHCO3溶液并將水相用乙酸乙酯萃取(3×30ml)，合并的有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物通過在硅膠上層析而提純(乙酸乙酯/己烷2/1)，得到700mg(11mmol，83％)磷酸二芐基酯(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯，無色固體。MSm/e＝635.7(M+H+)。
實(shí)施例124-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯向500mg(1.33mmol)(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯酚在10ml二氯甲烷中的溶液中加入368mg(1.46mmol)4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酸、16.3mg(0.133mmol)DMAP和511mg(2.66mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽并將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌。1小時(shí)后，加入0.5N HCl并用二氯甲烷萃取水層。合并的有機(jī)層用0.5N HCl溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。由乙醚結(jié)晶得到280mg(0.460mmol，35％)4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯，為無色晶體。MSm/e＝609.4(M+H+)。
按照實(shí)施例12的通用程序制備實(shí)施例13-15的化合物。
實(shí)施例133-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙?；被?-丙酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯由(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯酚和3-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙?；被?-丙酸制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為13％，無色固體。MSm/e＝618.2(M+H+)。
實(shí)施例143-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)甲基]-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯由(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯酚和3-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)甲基]-苯甲酸制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為70％，無色膠狀物。MSm/e＝623.2(M+H+)。
實(shí)施例154-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)甲基]-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯由(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯酚和4-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)甲基]-苯甲酸制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為99％，淺棕色油狀物。MSm/e＝623.2(M+H+)。
實(shí)施例164-氯甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯向500mg(1.33mmol)(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯酚在10ml CH2Cl2中的溶液中加入20mg(0.16mmol)DMAP、162mg(1.60mmol)Et3N和302mg(1.60mmol)4-氯甲基苯甲酰氯。1小時(shí)后加入水并將水相用二氯甲烷萃取(3×20ml)。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并減壓除去溶劑。通過在硅膠上層析提純粗產(chǎn)物，得到280mg(0.53mmol，40％)4-氯甲基-苯甲酸4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯，無色泡沫。MSm/e＝528.2(M)。
按照實(shí)施例16的通用程序，制備實(shí)施例17的化合物。
實(shí)施例173-氯甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯由(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯酚和3-氯甲基苯甲酰氯制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為80％，無色固體。MSm/e＝528.1(M)。
實(shí)施例A以常規(guī)方式制備下列組成的片劑前藥5乳糖45
玉米淀粉 15微晶纖維素34硬脂酸鎂 1總重量100實(shí)施例B制備如下組成的膠囊前藥 10乳糖 155玉米淀粉 30滑石 5膠囊填充重量200首先將活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎機(jī)中混合。將混合物返回到混合器，向其中加入滑石并徹底混合。將混合物用機(jī)器填充到硬明膠膠囊中。
實(shí)施例C制備如下組成的栓劑前藥 15栓劑基質(zhì) 1285總量 1300將栓劑基質(zhì)在玻璃或鋼制容器中熔化，徹底混合并冷卻到45℃。然后將細(xì)碎的活性物質(zhì)加入其中并攪拌直到其完全分散。將該混合物傾入合適尺寸的栓劑模具中，冷卻，然后將栓劑從模具中取出并單獨(dú)包裝在蠟紙或金屬箔中。
權(quán)利要求
1.如下通式的化合物 其中R為a)-C(O)(CH2)nC(O)OH，b) 其中R1為-N(R2)(R3)且R2/R3各自獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基，或?yàn)榄h(huán)狀叔胺，任選被低級(jí)烷基取代，c)-P(O)(OH)2，或d)為-C(O)(CH2)nNHC(O)(CH2)nN(R2)(R3)；以及n為1，2，3或4；及其可藥用酸加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R為-C(O)(CH2)nC(O)OH且n為2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，為琥珀酸單-{(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)-乙烷磺?；鵠-苯基}酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R為 且R1為嗎啉基、4-甲基-哌嗪基或-N(R2)(R3)以及R2/R3各自獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，為4-嗎啉-4-基-甲基苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯，4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)-乙烷磺?；鵠-苯基酯，3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)-乙烷磺?；鵠-苯基酯，3-嗎啉-4-基-甲基苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯，4-氨基甲基苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯，3-甲氨基甲基苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯，或4-甲氨基甲基苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R為-P(O)(OH)2。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，為磷酸單-{(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基}酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R為-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)2NH2。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，為3-(3-氨基-丙?；被?-丙酸(3S，4S)-4-[2-(4-芐基-3-羥基-哌啶-1-基)乙烷磺?；鵠-苯基酯。
10.一種藥物，含有一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的式I化合物和可藥用賦形劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物，用于治療與NMDA受體亞型阻斷劑相關(guān)的疾病。
12.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物的方法，包括a)使式II化合物 與式III化合物反應(yīng)， 得到式I-1化合物 其中m為1-3且n為2-4，或b)使式II化合物與(BnO)2P(H)O/CCl4/DMAP/Hünigs堿反應(yīng)并將所得化合物氫化為式I-2化合物 或c)使式II化合物與式IV化合物反應(yīng)，HOOC-(CH2)nNHC(O)(CH2)nNH-BocIV，除去Boc基團(tuán)，得到式I-3化合物， d)使式II化合物與式V化合物反應(yīng)， 用TFA(三氟乙酸)除去Boc基團(tuán)，得到式I-4化合物， e)使式VI化合物 與嗎啉或4-甲基哌嗪反應(yīng)，得到式I-5或I-6化合物 或 以及若需要，將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式I化合物，由權(quán)利要求12所要求保護(hù)的方法或由等價(jià)方法制備。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式I化合物在治療疾病中的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式I化合物在制備用于治療與NMDA受體亞型選擇性阻斷劑相關(guān)的疾病且含有一種或多種式I化合物的藥物中的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式I化合物作為式II母體化合物的前藥的用途
17.如前所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R為a)－C(O)(CH
文檔編號(hào)C07F9/09GK1447793SQ01814361
公開日2003年10月8日 申請(qǐng)日期2001年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月21日
發(fā)明者A·阿蘭因, B·布特爾曼, H·菲舍爾, M－P·海茨奈德哈特, J·胡維勒, G·耶施克, E·皮納爾, R·維勒 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司