專利名稱：：非心臟毒性藥物化合物的制作方法非心臟毒性藥物化合物相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本專利申請(qǐng)要求各自題為"非心臟毒性藥物組合物"的在先提交的共同待批臨時(shí)申請(qǐng)60/600,699(2004年8月"日提交)和60/673,545(2005年4月21日提交)的優(yōu)先權(quán)，它們的全部?jī)?nèi)容參考包括在此。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及可用于治療多種疾病，包括治療抑郁癥、過(guò)敏癥、精神病、感染、癌癥和胃腸道病癥的新型非心臟毒性化合物和藥物組合物。本發(fā)明化合物和藥物組合物可用于預(yù)防和/或降低導(dǎo)致心臟性猝死的嚴(yán)重心臟傳導(dǎo)和心臟節(jié)律紊亂以及心律失常例如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速。估計(jì)僅在美國(guó)，心臟性猝死每年的發(fā)生率在400，000例以上，在所有心血管疾病導(dǎo)致的死亡中大約占50。/o(Chugh等.JournalAmericanCollegeofCardiology44:1268-1275(2004);U.S.CentersforDiseaseControl;Chugh等.Circulation102:649-654(2000))。雖然在普通人群中心臟性猝死的發(fā)生較高，在64歲以上的患者以及患心血管疾病的患者中的發(fā)生率(占總數(shù)的百分比)顯著更高(Huikuri等.NewEnglandJournalofMedicine345(2):1473-1482(2001);MorbidityandMortality:2004ChartBookonCardiovascular，LungandBloodDiseases，NationalInstitutesofHealth(May2004);禾口Myerburg等.AnnalsofInternalMedicine119:1187-1197(1993))。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，1983到1999年間最常與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速有關(guān)的非心血管藥物是胃腸道藥物、抗感染藥、抗抑郁藥、抗組胺藥和抗精神病藥物。而且，抗精神病藥物、抗抑郁藥和心血管藥物在所有藥物導(dǎo)致的死亡中占40。/o以上(The2002AnnualReportoftheAmericanAssociationof已報(bào)道心臟性猝死的發(fā)生率與治療相關(guān)劑量下抗抑郁藥和抗精神病藥物量的增力口明顯相關(guān)(Ray，AR等.ClinicalPharmacologyandTherapeutics75(3):234-241(2004);Ray，AR等.ArchivesGeneralPsychiatry58:1162-1167(2001))。雖然這些藥物類型的低治療劑量(每天小于100毫克)不與心臟性猝死相關(guān)，但是這些藥物的中度和高治療劑量(每天2100毫克)與心臟性猝死明顯相關(guān)。不僅是用這些藥物治療的心血管疾病患者中猝死的發(fā)生率顯著高于沒(méi)有心血管疾病的患者，而且這些患者中猝死的發(fā)生率與心血管疾病的嚴(yán)重性明顯相關(guān)(Ray，AR等.ArchivesGeneralPsychiatry58:1162-1167(2001)).抗精神病藥主要拮抗中樞多巴胺能D2受體神經(jīng)傳遞，雖然它們也對(duì)毒蕈堿、5-羥色胺能、a廠腎上腺素能和Hr組胺能受體具有拮抗作用。因?yàn)榭咕癫∷幰部捎米麈?zhèn)靜藥，用作止吐藥，用于控制呃逆，用于治療偏頭痛，和用作藥物誘導(dǎo)精神病的解毒劑，抗精神病藥的副作用并不限于精神病患者?？咕癫∷幠軌?qū)е轮绷⑿院蛧?yán)重的高血壓，以及能夠?qū)е滦穆墒С５腝Tc間隔和QRS延長(zhǎng)。在所有藥物中，抗精神病藥導(dǎo)致約18。/。的中度(顯著)毒性，超過(guò)20。/。危及生命的毒性，17%死亡。在美國(guó)，三環(huán)類抗抑郁藥引起絕大多數(shù)的抗抑郁藥毒性，導(dǎo)致發(fā)病和死亡；最嚴(yán)重的毒性發(fā)生在心血管系統(tǒng)中。在所有藥物中，在抗抑郁藥導(dǎo)致約15%的中度(顯著)毒性，18%危及生命的毒性。抗抑郁藥影響QTc間隔的延長(zhǎng)，引起直接心肌阻抑、心臟傳導(dǎo)障礙、對(duì)外周血管緊張度的作用以及自主神經(jīng)系統(tǒng)的變化，導(dǎo)致心臟毒性。三環(huán)類抗抑郁藥與心臟組織中快速鈉通道的相互作用導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)減慢(例如，ECG上的QRS延長(zhǎng))，心肌收縮性受損和可能的心室節(jié)律異常以及His-Purkinje心肌細(xì)胞的復(fù)極化抑制(例如ECG上的QTc延長(zhǎng))。尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速是一種與許多治療劑相關(guān)的具體心臟問(wèn)題，暗示是可能的猝死原因，尤其是在具有過(guò)往心臟心律紊亂歷史、心肌梗死、先天性復(fù)極異常和心臟危險(xiǎn)因素(例如高脂血癥和年齡)的個(gè)體中。心律失常是與ECG上QTc間隔延長(zhǎng)或U波明顯相關(guān)的陣發(fā)性室性心律失常的變量。雖然尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速可自發(fā)緩和，它也可潛在地致死，因?yàn)槠淇砂l(fā)展為心室纖顫、危及生命的心律失常或沉淀物猝死。藥物誘導(dǎo)的QTC間隔延長(zhǎng)在臨床上是重要的，即使平均增長(zhǎng)不是很大。例如，導(dǎo)致QTc間隔延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速和猝死的藥物特羅地林已(從市場(chǎng))退出。在健康志愿者中，特羅地林的治療血漿濃度與平均QTc僅增加23毫秒有關(guān)，類似于與奎尼丁和普尼拉明相關(guān)的增加。然而，在患有心律失常的少數(shù)患者中QTc的增加要大得多。這包括易受現(xiàn)存問(wèn)題如心臟病和先天性復(fù)極異常侵害的患者。因此，相同的藥物在相同劑量下，一個(gè)對(duì)象中良性QTc間隔延長(zhǎng)在另一更易受侵襲患者中可發(fā)展成極端QTc間隔延長(zhǎng)和心律失常。而且，在許多人群中，QTc間隔的稍許增加可增加心室纖顫/尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，大量患有輕度QTc間隔延長(zhǎng)的患者過(guò)多猝死病例的數(shù)量要超過(guò)少數(shù)患有極端QTc間隔延長(zhǎng)的患者。但是，目前認(rèn)為藥物引起QTc間隔延長(zhǎng)的可能性是確定治療藥物心臟毒性的閾值下限。目前，對(duì)QTc間隔延長(zhǎng)的理解集中在缺陷的心臟復(fù)極化，由于K+通道的阻斷，單獨(dú)或與Na+通道調(diào)節(jié)聯(lián)合。盛行的理論也提示，藥物致心律失常的可能性是基于未代謝的母體藥物升高的血漿水平。雖然嘗試使人心臟K+通道如Herg通道與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速和心臟性猝死關(guān)聯(lián)，幾乎沒(méi)有證據(jù)支持這種關(guān)聯(lián)。實(shí)際上，許多已從市場(chǎng)退出或FDA拒絕批準(zhǔn)的嚴(yán)重心臟毒性藥物對(duì)Herg通道僅具有輕微作用。雖然幾十年來(lái)的數(shù)據(jù)表明，藥物代謝物血漿濃度比正常高的患者具有不良傳導(dǎo)變化和心律失常，這些代謝物的心臟毒性作用僅受到相當(dāng)少的關(guān)注。這些觀察到的不良心臟傳導(dǎo)變化反映了心臟去極化(QRS間隔延長(zhǎng)和分散)和心房阻斷(PR間隔延長(zhǎng))的顯著變化，在以下研究中與羥基化藥物代謝物血漿水平的升高有關(guān)臨床研究(KutcherSP等.BritishJournalofPsychiatry148:676-679(1986);StemSL等.JournalofClinicalPharmacology":93-98(199";VozehS等.AmericanJournalofCardiology59:681-684(1987);VozehS等.ClinicalPharmacologyandTherapeutics37:575-581(1985);DrayerDE等.ClinicalPharmacologyandTherapeutics24:31-39(1978));分離的灌流心臟研究(UematsuT等.ArchivesofInternationalPharmacodynamics297:29-38(1989);UematsuT.等.JournalofPharmacologicalMethods18:179-185(1987);動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(PollockBGPh.D.DissertationUniversityofPittsburgh1987;PollackBG禾口PerelJMPsychopharmacology109:57-62(1992);JandhyalaHS等.EuropeanJournalofPharmacology42:403-410(1977))。還報(bào)道，在體外羥基化藥物代謝物可導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟毒性作用(Chem.Res.Toxicology(17:623-632(2004))。相當(dāng)數(shù)量的心血管和非心血管治療藥物依賴其化學(xué)結(jié)構(gòu)中負(fù)責(zé)其藥理學(xué)活性的仲胺和叔胺結(jié)構(gòu)基序。許多心血管藥物，包括抗心律不齊藥、鈣離子通道拮抗劑、腎上腺素能藥物和p-阻滯劑在其化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有必需的仲胺和叔胺。整個(gè)治療類型的非心血管藥物，包括抗抑郁藥、抗組胺藥和抗精神病藥依賴仲胺和叔胺官能團(tuán)實(shí)現(xiàn)其基本活性。其它，例如胃腸道藥物和抗感染藥并不必然依賴仲胺和叔胺基團(tuán)實(shí)現(xiàn)其基本活性；而是包括該結(jié)構(gòu)基序作用其化學(xué)結(jié)構(gòu)的一部分。與含仲胺和叔胺藥物的治療應(yīng)用有關(guān)的心臟毒性反映在許多心臟紊亂中，包括ECG的顯著變化、多形性室性心律失常、負(fù)性變力性、血壓降低、直立性低血壓以及導(dǎo)致急性心臟停搏的受阻抑的心肌收縮性。在單獨(dú)給予可被細(xì)胞色素P4502D6氧化的含仲胺和叔胺藥物或聯(lián)合給予可抑制細(xì)胞色素P4503A4的含仲胺和叔胺藥物的患者中，報(bào)道了嚴(yán)重的心律失常(致死或非致死的)包括心律失常、心室纖顫、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速和QTc間隔延長(zhǎng)。己知可抑制含仲胺和叔胺藥物被細(xì)胞色素P4503A4代謝的藥物包括酮康唑、伊曲康唑、micoconazole、醋竹桃霉素、紅霉素、氟康唑和克拉霉素等。一般認(rèn)為抑制藥物被細(xì)胞色素P4503A4代謝可使母體含胺藥物的血漿濃度增加至毒性水平；但是，這一觀點(diǎn)并沒(méi)有在母體藥物血漿水平與其代謝之間的嚴(yán)謹(jǐn)檢驗(yàn)和鑒別中得到支持。另一種解釋是并行給予抑制劑抑制細(xì)胞色素P4503A4可使母體化合物從涉及細(xì)胞色素P4503A4和細(xì)胞色素P4502D6的代謝"切換"至主要通過(guò)細(xì)胞色素P4502D6的母體藥物的代謝。西沙必利(Propulsicf)，如下所示，通常用于治療夜間心痛以及許多其它胃腸道病癥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>因?yàn)槲魃潮乩?Propulsid⑧)可導(dǎo)致心臟性猝死的QTc間隔延長(zhǎng)和危及生命的室性心律失常如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速，近來(lái)被FDA逐出市場(chǎng)。認(rèn)為這些心臟毒性作用是由于心臟傳導(dǎo)延遲，例如人心臟K+通道、尤其是HERG通道的特異性強(qiáng)效阻斷。西沙必利特異性、高親和力阻斷人K+通道HERG(ICsc^0.045pM)類似于III類抗心律不齊藥多非利特(ICso=0.010uM)及無(wú)鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥阿司咪唑(IC50=0.001yM)和特非那定(IC5o-0.213yM)的觀察結(jié)果。還認(rèn)為這種阻斷人心臟K+通道成為在某些臨床情況下觀察到的藥物致心律失常效應(yīng)的基礎(chǔ)。在豚鼠心肌細(xì)胞中，西沙必利可引起L型Ca2+通道的濃度依賴性阻斷(ICso-46.9pM),提示在病理生理?xiàng)l件下西沙必利對(duì)鈣通道的抑制作用也可導(dǎo)致心臟毒性。西沙必利可被細(xì)胞色素P4503A4和細(xì)胞色素P4502D6所代謝；但是，認(rèn)為其主要代謝途徑是通過(guò)細(xì)胞色素P4503A4。當(dāng)西沙必利的用量比正常劑量高或者與咪唑類抗真菌藥或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素并行給予時(shí)，認(rèn)為西沙必利主要通過(guò)細(xì)胞色素P4502D6的芳香性羥基化作用代謝成為心臟毒性代謝物。阿司咪唑(1"1'15013^@)和特非那定(36|0^6@)是h組胺拮抗劑，也因?yàn)槠淇蓪?dǎo)致心臟性猝死的QTc間隔延長(zhǎng)和危及生命的室性心律失常如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速而被FDA逐出市場(chǎng)。阿司咪唑(HismanaP)，如下所示，通常用于治療與季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎和慢性特發(fā)性蕁麻疹有關(guān)的癥狀<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>特非那定(36|013^@)，如下所示，通常用于治療與季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎有關(guān)的癥狀，例如，打噴嚏、鼻漏、搔癢和流淚。阿司咪唑(|^5(113^嚴(yán))和特非那定(5^(^06@)可被細(xì)胞色素P4503A4和細(xì)胞色素P4502D6所代謝，并且認(rèn)為至少阿司咪唑可通過(guò)芳香性羥基化作用代謝成為心臟毒性代謝物。認(rèn)為特非那定主要通過(guò)脂肪族氧化作用代謝成為心臟毒性代謝物。特非那定和阿司咪唑抑制HERG電流，IC5o分別為0.213uM和0.001uM。阿司咪唑和特非那定的臨床應(yīng)用與低血壓、QTc間隔延長(zhǎng)、發(fā)展成早期后除極化、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速、心臟停搏和猝死有關(guān)。認(rèn)為當(dāng)阿司咪唑用量比正常劑量高或者與咪唑類抗真菌藥或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素并行給予時(shí)，可發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速。并行給予阿司咪唑和酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、克拉霉素或奎寧是禁忌的。認(rèn)為這些導(dǎo)致心電圖傳導(dǎo)缺陷的心血管作用與阿司咪唑或其代謝物血漿水平的升高有關(guān)。去甲阿司咪唑作為H1拮抗劑的效力比阿司咪唑高13-16倍，在抑制組胺誘導(dǎo)的支氣管收縮效力方面高20-40倍。舍吲哚，如下所示，是非典型抗精神病藥，在美國(guó)以外通常用于治療精神分裂癥1996年，因?yàn)樯嶷嘁?Serlect⑧)可延長(zhǎng)QTc間隔且與臨床試驗(yàn)中顯著量不明死亡有關(guān)而被FDA拒絕。舍吲哚己在19個(gè)歐洲國(guó)家被批準(zhǔn)，但更多伴隨的心律失常的證據(jù)導(dǎo)致其退出歐洲。在持續(xù)到1996年6月的2,000名患者參與的試驗(yàn)中，27位接受舍吲哚的患者死亡，其中13位猝死。雖然沒(méi)有證據(jù)表明實(shí)際上是該藥物導(dǎo)致死亡，己知舍吲哚在一些患者中可誘導(dǎo)QT間隔延長(zhǎng)。其它抗精神病藥與QT間隔延長(zhǎng)有關(guān)，猝死與精神分裂癥有關(guān)。仲胺和叔胺以及P4502D6同工酶的其它藥物底物是具有平面結(jié)構(gòu)的親脂性化合物，是在生理pH下質(zhì)子化的有機(jī)強(qiáng)堿。認(rèn)為這些胺上的帶電氮原子應(yīng)使藥物在P4502D6發(fā)生代謝氧化作用的活性位點(diǎn)內(nèi)正確取向。在該位點(diǎn)，認(rèn)為仲胺或叔胺分子采取以下構(gòu)象正電荷氮原子(N+)朝P4502D6蛋白上的陰離子位置(COO')取向，而芳香環(huán)與蛋白質(zhì)相對(duì)平面的疏水區(qū)對(duì)齊。認(rèn)為當(dāng)采取該構(gòu)象時(shí)，氮原子和代謝氧化作用緊密結(jié)合，藥物發(fā)生代謝作用。雖然細(xì)胞色素P4503A4在肝和小腸中都有分布，P4502D6位于肝中而不是小腸中。藥物和其它非生物物質(zhì)的代謝氧化是生物轉(zhuǎn)化的第一步，身體依賴該過(guò)程將活性藥物代謝物分布到組織并且也將它們從體內(nèi)消除。在一些情況下，該代謝氧化過(guò)程涉及藥物活性代謝物的形成，在另一些情況下，該過(guò)程涉及芳環(huán)氧化導(dǎo)致的羥基化代謝物的形成。雖然代謝氧化形成藥理學(xué)活性代謝物是必需的，細(xì)胞色素P4502D6和細(xì)胞色素P4503A4將含仲胺和叔胺藥物代謝形成羥基代謝物對(duì)患者具有嚴(yán)重的心臟毒性結(jié)果，尤其是在高克服劑量下。我們發(fā)現(xiàn)，羥基代謝物是造成心臟毒性的主要原因而不是母體含仲胺和叔胺的藥物。公開(kāi)的人體研究(DenckerH等.ClinicalPharmacologyandTherapeutics19:584-586(1976))也表明，離開(kāi)肝后并且剛好在到達(dá)心臟之前叔胺藥物的濃度最高(濃度是全身循環(huán)的8-10倍)。因此，在心臟毒性羥基代謝物濃度最高的仲胺和叔胺藥物的首過(guò)代謝期間，患者的風(fēng)險(xiǎn)最咼°丙咪嗪在人體內(nèi)的小腸吸收與代謝改良自(Adaptedfrom)從Dencker等，1976Cm"-12下，丙咪嗪在門(mén)靜脈與血槳中的比例oooooo$7654321,te/識(shí)翁繼來(lái)K公開(kāi)的人體研究(GramLF和ChristiansenJClinicalPharmacologyandTherapeutics17:555-563(1975灘一步表明，丙米嗪羥基代謝物在血漿中的濃度達(dá)到比母體化合物或其活性代謝物顯著更高的水平。丙米嗪及其代謝物在人體中的血漿濃度改良自Gram等.1975類似地，公開(kāi)的研究(SeguraM等.RapidCommunicationsinMassSpectrometry17:1455-1461(2003))報(bào)道，帕羅西汀羥基代謝物在人體血漿中的濃度達(dá)到比母體化合物或其活性代謝物顯著更高的水平。羥基代謝物丙米嗪Cmax-11下，羥基代謝物與丙咪嗪的比例1216202428小時(shí)代謝物與帕羅_帕羅西汀羥基代謝物西汀的比例Cmax(ug/L)0592.40T^TTmax(小時(shí))5(3-5)3(3-5)-AUC(0-24)96.50988.1010.2(ug/L/h)因此，患者在心臟毒性羥基代謝物濃度最高的仲胺和叔胺藥物的首過(guò)代謝期間風(fēng)險(xiǎn)最高。我們相信，逆轉(zhuǎn)(reventing)含仲胺和叔胺的藥物通過(guò)細(xì)胞色素P4502D6和細(xì)胞色素P4503A4向羥基代謝物的代謝是降低其心臟毒性的重要方面。進(jìn)行了對(duì)一系列丙米嗪類似物的抑制研究并測(cè)定類似物的CYP2D6活性，其中，CYP2D6是負(fù)責(zé)形成心臟毒性羥基代謝物的酶(HallidayRC等.EuropeanJournalofDrugMetabolismandPharmacokinetics22:291-294(1997))。試驗(yàn)的丙米嗪類似物被設(shè)計(jì)成具有從C丫P2D6活性位點(diǎn)除去的正電荷氮原子。三種方法是調(diào)帕羅西丁及其代謝物的血漿濃度改良自Segura等，2003120inn.羥基代謝物帕羅西丁481216202428小時(shí)改良自Segura等.2003ooo864節(jié)垸基鏈長(zhǎng)度、烷基鍵剛性(限制鍵旋轉(zhuǎn))和使用丙米嗪-N-氧化物前藥除去叔氮原子上的正電荷。Halliday等報(bào)道，通過(guò)增加垸基鏈長(zhǎng)度或用丙米嗪-N-氧化物改變丙米嗪的pKa值而從CYP2D6活性位點(diǎn)除去丙米嗪正電荷氮原子可阻止丙米嗪被CYP2D6代謝成羥基代謝物?？色@得大量臨床前和臨床數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)表明，丙米嗪-N-氧化物不會(huì)被細(xì)胞色素P4502D6和細(xì)胞色素P4503A4首過(guò)代謝或芳香性羥基化反應(yīng)形成心臟毒性羥基代謝物。上述前藥可在全身循環(huán)中快速轉(zhuǎn)化為丙米嗪，然后丙米嗪在低得多的全身血漿濃度下代謝成活性形式(地昔帕明)和不會(huì)引起嚴(yán)重心臟毒性的羥基代謝物。在公開(kāi)的臨床前和臨床研究中，顯示丙米嗪-N-氧化物不會(huì)產(chǎn)生叔胺藥物丙米嗪的心臟毒性。然而，配制難度和丙米嗪-N-氧化物在血漿中代謝的復(fù)雜性限制了它的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明，認(rèn)為西沙比利、阿司咪唑、舍吲哚、曲唑酮、萘發(fā)扎酮、丁螺環(huán)酮和特非那定中的哌啶化學(xué)基及其叔胺將導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)障礙，并決定藥物在負(fù)責(zé)上述藥物通過(guò)芳族或環(huán)垸基羥基化反應(yīng)代謝的細(xì)胞色素酶結(jié)合位點(diǎn)內(nèi)的取向。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>西沙必利<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>阿司咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>舍吲哚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>特非那定還認(rèn)為，化學(xué)相關(guān)哌嗪化學(xué)基及其叔胺將導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)穩(wěn)定，并決定藥物在負(fù)責(zé)上述藥物通過(guò)芳族或環(huán)垸基羥基化反應(yīng)代謝的細(xì)胞色素酶結(jié)合位點(diǎn)內(nèi)的取向。已知可引起心臟傳導(dǎo)障礙的含哌嗪基的藥物試劑包括布克力嗪、丁螺環(huán)酮、賽克力嗪、多沙唑嗪、氟奮乃靜、吉哌隆、羥嗪、伊曲康唑、酮康唑、洛沙平、美克洛嗪(meclizine)、奧氮平、奮乃靜、喹硫平、曲唑酮、萘發(fā)扎酮和齊拉西酮。通過(guò)例子的方式，一系列含哌嗪部分并具有抗組胺活性的藥理學(xué)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>司帕沙星氟喹諾酮類抗生素是已知可引起嚴(yán)重心臟傳導(dǎo)障礙和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的含哌嗪基的藥物試劑。批準(zhǔn)銷售并且哌嗪環(huán)上具有仲胺的氟喹諾酮類抗生素包括諾氟沙星、洛美沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、加替沙星、司帕沙星、替馬沙星、格帕沙星和莫西沙星。這些氟喹諾酮類試劑中的一些已退出市場(chǎng)，因?yàn)樗鼤?huì)產(chǎn)生危及生命的心臟傳導(dǎo)障礙或尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速。通過(guò)例舉的方式，哌嗪部分上含仲胺的一系列氟喹諾酮類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示OO環(huán)丙沙星oolI加替沙星<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>已批準(zhǔn)銷售并且哌嗪環(huán)上具有仲胺的氟喹諾酮類抗生素包括莫西沙星，如下所示00莫西沙星因此，本發(fā)明的目的是提供具有調(diào)節(jié)的細(xì)胞色素P450代謝的非心臟毒性藥理學(xué)活性化合物。本發(fā)明的另一目的是提供具有降低的細(xì)胞色素P4502D6代謝的非心臟毒性藥理學(xué)活性化合物。本發(fā)明的另一目的是提供具有調(diào)節(jié)的細(xì)胞色素P450代謝的藥理學(xué)活性化合物的非心臟毒性前藥。本發(fā)明的另一目的是提供具降低的有細(xì)胞色素P4502D6和細(xì)胞色素P4503A4代謝的非心臟毒性藥理學(xué)活性化合物。本發(fā)明的目的還提供可改進(jìn)含叔胺藥物物理化學(xué)性質(zhì)的非心臟毒性前藥，使得這些藥物在首過(guò)吸收期間與C丫P2D6代謝酶的結(jié)合減少。本發(fā)明的目的還提供吸收后可在血槳中水解并直接轉(zhuǎn)化為母體化合物治療活性形式的非心臟毒性前藥。本發(fā)明的目的還提供非心臟毒性前藥，它能夠?qū)⑹灏坊鶊F(tuán)的pKa降低至大多數(shù)叔胺在生理pH(pH7.4)下不帶電的水平。例如，丙米嗪的pKa為9.5，當(dāng)它轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)胃腸道時(shí)將完全離子化?？诜螅奏嚎焖偾彝耆珡男∧c吸收，2-5小時(shí)內(nèi)達(dá)到血漿峰濃度。丙米嗪在肝中經(jīng)歷廣泛首過(guò)代謝，脫甲基化清除形成活性代謝物地昔帕明，并通過(guò)芳香性羥基化反應(yīng)在較低的程度上形成2-羥基丙米嗪(hydroxyipramine)。地昔帕明又可通過(guò)芳香性羥基化反應(yīng)代謝形成2-羥基地昔帕明。健康對(duì)象中丙米嗪的全身利用率范圍為27%-80。/。，相應(yīng)的首過(guò)代謝范圍為20%-73%。丙米嗪-N-氧化物是pKa約為4.7的丙米嗪的氮原子前藥，口服后全身利用率約為100%,提示不存在首過(guò)效應(yīng)。臨床前和臨床研究都表明，與丙米嗪相比，丙米嗪-N-氧化物的心臟毒性顯著降低。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，描述了具有以下通式的酶不穩(wěn)定化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽:R2式中，R和R2獨(dú)立地是氫、具有約1-7個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基和具有約3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；Y是(CH2)n，其中n為0-2;Z是垸基、烷基、烷氧基、垸氧基、芳氧基、或烷基芳氧基、其中m約為0-4;Rs選自以下基團(tuán)取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的垸基芳氧基、取代或未取代的吲哚、取代或未取代的吩噻嗪、取代或未取代的二苯并氧氮雜萆(dibenoxazepine)、取代或未取代的二苯并硫氮雜蕈(dibenzathiazepine)、取代或未取代的氧代二氮雜萘(oxopthalazine)、取代或未取代的喹啉、取代或未取代的二氫喹啉、取代或未取代的二苯并二氮蕈、取代或未取代的苯并環(huán)庚吡啶、取代或未取代的咔唑、取代或未取代的四氫咔唑、取代或未取代的二苯并環(huán)庚烯、取代或未取代的苯并咪哇、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的苯酰胺、取代或未取代的二苯甲醇和取代或未取代的二氮雜萆苯并奧、取代或未取代的氧代苯并咪唑、3,4吡咯-二氫喹啉、氨甲酰-2，3,4，9-四氫-卡巴唑(cabazol)。這些酶不穩(wěn)定化合物具有比其對(duì)應(yīng)的仲胺和叔胺更低的pKa值，與其仲胺和叔胺來(lái)源相比，它們具顯著更低的心臟毒性。本發(fā)明化合物可用作胃腸道、抗感染、抗抑郁、抗組胺、抗精神病、抗腫瘤和心血管治療藥物。發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，描述了具有改良的氮原子離子電位(pKa)的酶不穩(wěn)定前藥，使其與母體藥物強(qiáng)堿性氮原子相比，堿性顯著降低。根據(jù)本發(fā)明，我們描述了上述強(qiáng)堿性胺的化學(xué)修飾，包括形成氨基磷酸酯，氨基磷酸酯磷酰胺在小腸和血漿中朝水解方向穩(wěn)定。磷酰胺是含有磷-氮鍵的非毒性有機(jī)磷化合物。這些有機(jī)磷化合物超過(guò)N-氧化物的意外優(yōu)點(diǎn)在于，它們是酶-不穩(wěn)定的并且通過(guò)小腸后可選擇性水解形成藥理學(xué)活性藥物部分。與采用酯、磷酸酯和肽鍵的其它前藥技術(shù)不同，這些鍵在小腸、腸細(xì)胞、肝細(xì)胞和血漿中被酯酶、磷酸酯酶和肽酶水解，本發(fā)明有機(jī)磷化合物在小腸和腸細(xì)胞及血漿中穩(wěn)定。與有限量的公開(kāi)研究相一致，我們發(fā)現(xiàn)主要是一些含仲胺和叔胺藥物的羥基代謝物導(dǎo)致了心臟毒性而不是母體化合物。在Langendorff離體灌注家兔心臟研究中，我們發(fā)現(xiàn)，羥基代謝物顯示心臟傳導(dǎo)劑量依賴性顯著增加，臨床相關(guān)劑量下顯著的PR間隔延長(zhǎng)、QRS間隔延長(zhǎng)和QT間隔延長(zhǎng)。所有這些改變都沒(méi)有伴隨著與K+通道阻斷相關(guān)的實(shí)際傳導(dǎo)變化。在受體結(jié)合研究中，羥基代謝物和母體藥物與壓力控制的L-型鈣通道受體或K+通道的Herg受體的親和性沒(méi)有顯著性差異。根據(jù)本發(fā)明，我們描述了能夠在肝中掩蔽主要負(fù)責(zé)產(chǎn)生羥基代謝物的酶的仲胺和叔胺部分的酶不穩(wěn)定前藥。我們描述了不是細(xì)胞色素P450CYP2D6底物的含仲胺和叔胺藥物的酶不穩(wěn)定前藥。我們描述了芳香性羥基化反應(yīng)或首過(guò)代謝形成心臟毒性羥基代謝物的可能最小的含仲胺和叔胺藥物的酶不穩(wěn)定前藥。預(yù)計(jì)這些酶不穩(wěn)定前藥在全身循環(huán)中將快速轉(zhuǎn)化為含仲胺和叔胺藥物的藥理學(xué)活性形式，然后在低得多的全身血槳濃度下代謝，不太可能引起嚴(yán)重的心臟毒性。這些酶不穩(wěn)定前藥能調(diào)節(jié)含仲胺和叔胺藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，使得這些藥物在生理pH下、首過(guò)吸收期間不結(jié)合細(xì)胞色素P4502D6代謝酶。與母體藥物強(qiáng)堿性氮原子上(pKa~9.5)相比，這些酶不穩(wěn)定前藥上的氮原子的堿性的顯著降低(pKa<5.4)。因?yàn)檫@些前藥是酶-不穩(wěn)定的，它們直接吸收后可在體內(nèi)水解形成非心臟毒性治療活性化合物。預(yù)期該技術(shù)覆蓋的特定治療范圍包括所有類型的抗抑郁藥、50抗組胺藥、抗精神病藥、胃腸道藥物和一些類型的抗感染藥。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，已知具有心臟毒性藥物上強(qiáng)堿性胺的化學(xué)修飾包括形成氨基磷酸酯(phosphoramidates)，其水解主要限于肝中，在小腸和血漿中穩(wěn)定。氨基磷酸酯是含有磷-氮鍵的有機(jī)磷化合物。報(bào)道發(fā)生QT間隔延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速或兩者的具有強(qiáng)堿性氮原子的治療化合物的部分列表及其pKa值如下所示右美沙芬(9.20)、美沙酮(8.25)、右丙氧芬(8.91)、曲馬多(9.41)、阿莫沙平(7.60)、西酞普蘭(9.50)、氯米帕明(9.50)、地昔帕明(10.40)、多塞平(8.00)、度洛西汀(10.00)、依他普侖(9.60)、非莫西汀(9.00)、氟西汀(8.70)、馬普替林(10.20)、米安色林(8.26)、米氮平(8.10)、奈法唑酮(7.90)、去甲替林(10.10)、帕羅西汀(9.90)、司來(lái)吉蘭(7.53)、舍曲林(9.50)、文拉法辛(9.40)、齊美定(8.00)、阿司咪唑(9.90)、氮卓斯汀(9.06)、氯苯那敏(9.20)、氯苯沙明(8.21)、氯馬斯汀(10.23)、地氯雷他定(9.40)、苯海拉明(9.00)、多西拉敏(9.30)、非索非那定(9.53)、異丙嗪(9.10)、特非那定(9.60)、環(huán)丙沙星(7,68)、鹵泛群(9.60)、左氧氟沙星(7.09)、莫西沙星(10.01)、氧氟沙星(7.09)、金剛乙胺(11.70)、他莫昔芬(8.85)、氯丙嗪(9.30)、氯氮平(8.20)、洛沙平(7.64)、去甲舍吲哚(10.61)、奧氮平(6.37)、利培酮(8.24)、舍吲哚(9.06)、硫利達(dá)嗪(9.50)、三氟拉嗪(7.98)、齊拉西酮(8.24)、安非他命(9.90)、阿托西汀(10.12)、卡馬西平(7.00)、環(huán)苯扎林(9.21)、芬氟拉明(9.92)、去氧麻黃堿(10.28)、哌甲酯(8.90)、奧昔布寧(6.96)、苯妥英(8.31)、西布曲明(9.36)、托特羅定(9.87)、西咪替丁(6.80)、西沙必利(7.04)、賽克力嗪(8.35)、美克洛嗪(7.32)、去甲西沙必利(8.46)、雷尼替丁(8.20)、阿莫曲坦(9.58)、依來(lái)曲普坦(10.13)、夫羅曲普坦(10.63)、那拉曲坦(9.74)、利扎曲普坦(9.49)、mmatriptan(9.50)和佐米曲坦(9.52)。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，藥物制劑包含pKa小于約5.4的基于氨基磷酸酯的前藥。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式，藥物制劑包含pKa值約為1-5的基于氨基磷酸酯的前藥。在一個(gè)甚至更優(yōu)選的實(shí)施方式中，基于氨基磷酸酯前藥的pKa小于4。本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白，pKa的降低表示生理pH下存在的正電荷胺的比例與強(qiáng)堿性母體藥物相比具有顯著性差異。由于相似的治療活性藥理學(xué)需要，本發(fā)明藥物化合物具有顯著的相似性。因此，酶不穩(wěn)定前藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征在于一些通用的結(jié)構(gòu)類型。第一類包括具有含仲或叔氮原子的環(huán)脂基如哌啶和哌嗪的化合物，例如阿莫沙平，另一類是具有烷基胺基團(tuán)的化合物，例如丙米嗪。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，具有以下通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的±卜.式中，R和R2獨(dú)立地是氫、約1-7個(gè)碳原子的垸基、芳基、芳烷基和具有約3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，Y是(CH2)n，其中n是0-2，Z是烷基、垸氧基、垸氧基、芳氧基、或烷基芳氧基、其中，m約為0-4，R3選自以下基團(tuán)取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的垸基芳氧基、取代或未取代的吲哚、取代或未取代的吩噻嗪、取代或未取代的二苯并氧氮雜萆、取代或未取代的二苯并硫氮雜萆、取代或未取代的氧代二氮雜萘、取代或未取代的喹啉、取代或未取代的二氫喹啉、取代或未取代的二苯并二氮革、取代或未取代的苯并環(huán)庚吡啶、取代或未取代的咔唑、取代或未取代的四氫咔唑、取代或未取代的二苯并環(huán)庚烯、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的苯酰胺、取代或未取代的二苯甲醇、和取代或未取代的二氮雜萆苯并奧、取代或未取代的氧代苯并咪唑、3，4吡咯-二氫喹啉、氨甲酰-2,3,4,9-四氫-卡巴唑。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，n是2。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式，n是2，m是0-3。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，化合物具有以下通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>(Z〉m式中，R和R2獨(dú)立地是氫、約1-7個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基和具有約3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，X是氧、氮或碳，m約為0-3。根據(jù)本發(fā)明的另一類化合物具有以下通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>式中，R3是具有以下通式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>式中，V是碳或氮，Re是氫、烷基、芳基或芳垸基、R7是氫、垸基、芳垸基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、垸基磺酰基環(huán)垸基、烷基磺酰基芳基、垸基磺?；被蛲榛酋；榛?，Rs是氫、羰基或直接的鍵。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式優(yōu)選的化合物包括Rs具有以下通式的化合物根據(jù)本發(fā)明，R7優(yōu)選選自:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>在本發(fā)明又一個(gè)實(shí)施方式中，化合物具有以下通式:R3是具有以下通式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>式中，Rg和R"是氫、烷基、芳基、烷基芳基、環(huán)垸基或一起形成環(huán)烷基或環(huán)雜垸基基團(tuán)，R^是氫、垸基或羧酸基團(tuán)，R^和Ru獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基、烷在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，化合物具有以下通式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>式中，V是碳或氮，W是碳、氮或氧，U是碳或氮，B是單鍵或雙鍵，Rm和Rj5獨(dú)立地是氫、鹵素或垸基。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式中，化合物具有以下通式:式中，V是碳或氮，W是碳、氮或氧，U是碳或氮，B是單鍵或雙鍵，R巧和R^獨(dú)立地是氫、鹵素或烷基。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式中，化合物具有以下通式式中，Re是氫、垸基、烷基芳基或芳烷基，&是氫、烷基、芳烷基、環(huán)烷基、垸基環(huán)烷基、垸基磺?；h(huán)垸基、烷基磺?；蓟⑼榛酋；被榛蛲榛酋；榛?。另一類包括含有從氮原子伸出的線性脂肪短鏈的化合物，例如丙米嗪。根據(jù)本發(fā)明的該方面，R，和R2獨(dú)立地是氫，具有約1-7個(gè)碳原子的烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基和戊基，芳基，包括但不限于苯基和吡啶基，芳烷基如芐基，和具有約3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，包括但不限于環(huán)丙基,環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，A是低級(jí)垸基、低級(jí)雜垸基、羰基或環(huán)垸基，X是0或1，R和R2獨(dú)立地是氫、約1-7個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳垸基和具有約3-6個(gè)碳原子的環(huán)垸基，R20是氫、苯基或低級(jí)垸基，F(xiàn)^選自以下基團(tuán)取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的垸基芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的烷基芳氧基、取代或未取代的吲哚、取代或未取代的吩噻嗪、取代或未取代的二苯并氧氮雜蕈、取代或未取代的二苯并硫氮雜蕈、取代或未取代的氧代二氮雜萘、取代或未取代的喹啉、取代或未取代的二氫喹啉、取代或未取代的二苯并二氮萆、取代或未取代的苯并環(huán)庚吡啶、取代或未取代的咔唑、取代或未取代的四氫咔唑、取代或未取代的二苯并環(huán)庚烯、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未R2取代的哌嗪、取代或未取代的苯酰胺、取代或未取代的二苯甲醇、和取代或未取代的二氮雜萆苯并奧、取代或未取代的氧代苯并咪唑、3,4吡咯-二氫喹啉、氨甲酰-2，3，4,9-四氫-卡巴唑及其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，化合物具有以下通式R2R20—NOAR21式中，A是低級(jí)垸基、低級(jí)雜烷基或環(huán)垸基、R2o是氫、苯基或低級(jí)垸基，R21是具有以下通式的基團(tuán)式中，V是碳或氮，W是碳、氮或氧，U是碳或氮，R23和R24獨(dú)立地是氫、卣素、垸基或烷氧基，B是單鍵或雙鍵。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，化合物具有以下通式--式中，A是低級(jí)垸基、低級(jí)雜垸基或環(huán)垸基，R2o是氫、苯基或低級(jí)垸基，R21是具有以下通式的基團(tuán)式中，V是碳或氮，W是碳、氮或氧，U是碳或氮，R23和R24獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基或烷氧基，B是單鍵或雙鍵。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，化合物具有以下通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>式中，A是低級(jí)烷基、低級(jí)雜烷基或環(huán)垸基，R2o是氫、苯基或低級(jí)垸基，R21是具有以下通式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>式中，V是碳或氮，U是碳或氮，Ra和R24獨(dú)立地是氫、鹵素、垸基或烷氧基，B是單鍵或雙鍵。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，化合物具有以下通式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>式中，A是低級(jí)烷基、低級(jí)雜烷基或環(huán)烷基，R2o是氫、苯基或低級(jí)烷基，R:是具有以下通式的基團(tuán)式中，V是碳或氮，Re是氫、烷基、芳基或芳烷基，R7是氫、鹵素、芳烷基、環(huán)烷基、垸基環(huán)烷基、垸基磺?；h(huán)垸基、垸基磺?；蓟?、垸基磺?；被蛲榛酋；榛?根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，化合物具有以下通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>式中，A是低級(jí)烷基、低級(jí)雜垸基或環(huán)垸基，Rw是氫、苯基或低級(jí)垸基，R26是氫、垸基、垸氧基、垸基芳基、鏈烯基芳基、鹵素、鹵素-取代的烷基、烷基芳氧基、烷?；?、芳基垸?；蚓哂幸韵峦ㄊ降幕鶊F(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>式中，R27R28和R29獨(dú)立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的垸基芳基、取代或未取代的環(huán)烷基或取代或未取代的雜環(huán)烷基，R25是氫、羥基、垸基、烷基芳基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，化合物具有以下通式:R2式中，R31、R32、R33、R34獨(dú)立地是氫、鹵素、垸基、垸氧基或具有通式(CH2)nC00H的基團(tuán)，其中n約為1-5。除非優(yōu)選實(shí)施方式中另外具體說(shuō)明或要求，本發(fā)明中采用以下一般定義。"垸基(alkyl)"指包含約1-10碳原子的直鏈或支鏈無(wú)環(huán)烷基、鹵代烷基、鏈烯基、炔基、橋接環(huán)烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)。"低級(jí)烷基"指包含約1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈無(wú)環(huán)垸基。根據(jù)本發(fā)明，低級(jí)烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、異戊基、己基等。"鹵代烷基(haloalkyl)"指附連有一個(gè)或多個(gè)卣素的低級(jí)垸基、鏈烯基、炔基、橋接環(huán)垸基、環(huán)垸基或雜環(huán)，如本文所定義。示例性鹵代垸基包括三氟甲基、氯甲基、2-溴丁基、1-溴代-2-氯代-戊基等。"鏈烯基"指包含一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈C2-C化烴。根據(jù)本發(fā)明，鏈烯基包括丙烯基、丁烯-1-基、異丁烯基、戊烯-1-基、2，2-甲基丁烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、己烯-1-基、庚烯-1-基、辛烯-1-基等。"炔基"指包含一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的不飽和無(wú)環(huán)C2-do烴。根據(jù)本發(fā)明，炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3,3-二甲基-丁炔-1-基等。"環(huán)烷基(cycloalkyl)"指包含約3-8個(gè)碳原子的飽和或不飽和環(huán)烴。環(huán)垸基可以未取代或者被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基所取代垸基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、芳基、酰胺基、酯、羥基、鹵素、羧基、烷基羧酸、垸基羧酸酯、羧酰氨基、垸基羧酰氨基、氧基和硝基。根據(jù)本發(fā)明，環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基等。"雜環(huán)或雜環(huán)基"指具有約3-7個(gè)碳原子的飽和、不飽和、環(huán)狀或芳香性或多環(huán)烴基團(tuán)，其中，約1-4個(gè)碳原子可被一個(gè)或多個(gè)氮、氧和/或硫原子所替代。硫可以是硫代、亞磺?；蚧酋；趸癄顟B(tài)。雜環(huán)或雜環(huán)基可稠合至芳族烴基團(tuán)。雜環(huán)基可未取代或者被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)所取代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、羥基、氧、硫醛、卣素、羧基、羧酸酯、烷基羧酸、烷基羧酸酯、芳基、芳基羧酸、芳基羧酸酯、酰胺基、酯、羧酰氨基、烷基羧酰氨基、芳基羧酰氨基、磺酸、磺酸酯、亞磺酰氨基和硝基。根據(jù)本發(fā)明，雜環(huán)基包括..吡咯基、3-吡咯啉基、4，5,6-三氫-2H-吡喃基、吡啶基、1，4-二氫吡啶基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、噠嗪基、嚼唑基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、硫苯基、呋喃基、四氫呋喃基、四唑基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯垸基、噁唑垸基、1，3-二氧戊環(huán)烷基、2，6-二氧雙環(huán)[3，3,0]辛烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、異嗯唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-噻二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、1，4-二噁烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、吡嗪基、哌嗪基、1,3,5-三嗪基、1，3，5-三噻垸基、苯并(b)硫苯基、苯并咪唑基、喹啉基等。"雜環(huán)化合物"指包含至少一個(gè)芳基或雜環(huán)的單環(huán)和多環(huán)化合物。"芳基(aryl)"指包含一個(gè)或兩個(gè)芳香環(huán)的單環(huán)、雙環(huán)、碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)。根據(jù)本發(fā)明，芳基包括苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、四氫萘基、呋喃基、茚滿基、茚基、吲哚基等。芳基(包括雙環(huán)芳基)可未取代或者被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)所取代垸基、垸氧基、氨基、烷基氨基、二烷基、氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、羥基、羧基、羧酸酯、烷基羧酸、烷基羧酸酯、芳基、芳基羧酸、芳基羧酸酯、烷基羰基，芳基羰基，酰胺基、酯、羧酰氨基、垸基羧酰氨基、羰基、磺酸、磺酸酯、亞磺酰氨基和硝基。根據(jù)本發(fā)明，取代的芳基包括四氟苯基、五氟苯基、亞磺酰氨基、烷基磺?；?、芳基磺?；?。"垸基芳基"指附連有芳基的烷基。根據(jù)本發(fā)明，垸基芳基包括節(jié)基、苯乙基、羥基芐基、氟芐基、氟苯基乙基等。"芳基垸基"指附連于本發(fā)明垸基的芳基基團(tuán)。"環(huán)垸基垸基"指附連于本發(fā)明垸基的環(huán)烷基。"烷氧基"指RO-，其中，R是本發(fā)明垸基。根據(jù)本發(fā)明，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、環(huán)戊氧基等。"芳基烷氧基或烷氧基芳基"指如本文所定義的附連有本發(fā)明芳基的垸氧基。根據(jù)本發(fā)明，芳基垸氧基包括芐氧基、苯乙氧基、氯代苯乙氧基等。"烷氧基垸基"指根據(jù)本發(fā)明附連于烷基的烷氧基。根據(jù)本發(fā)明，垸氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、異丙氧基甲基等。根據(jù)本發(fā)明，R是氫，具有約1-5個(gè)碳原子的烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基和戊基，芳基，包括但不限于苯基、芳烷基如芐基，或具有約3-6個(gè)碳原子的環(huán)垸基，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，R2是氫、低級(jí)烷基，包括但不限于甲氧基和乙氧基。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式，R2是氫或OCH3。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，&和R2獨(dú)立地是氫、甲基、乙基、丙基或苯基。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式，R是甲基、乙基或苯基，R2是氫。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方式，F(xiàn)^和R2都是乙基。根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選實(shí)施方式的示例性化合物包括甲基-{2-[6-(吡咯烷-1-磺?；谆?-11"1-吲哚-3-基]-乙基}-氨基磷酸二乙酯[4-(2-氯代-二苯并[b,f][1，4]氧氮雜萆-11-基)-哌嗪-1-基]-膦酸二乙酯(1-甲基-2-苯基-乙基)-氨基磷酸二乙酯甲基-(3-苯基-3-鄰-甲苯氧基-丙基)-氨基磷酸二乙酯{4-[4-(3-氯代-芐基)-1-氧代-1H-酞嗪-2-基]-氮雜庚(az印an)-1-基}-膦酸二乙酯(二苯并[b,f]氮雜萆-5-羰基)-氨基磷酸二乙酯[3-(4-氯代-苯基)-3-吡啶-2-基-丙基]-甲基-氨基磷酸二乙酯{2-[1-(4-氯代-苯基)-1-苯基-乙氧基]-乙對(duì)-甲基-氨基磷酸二乙酯3-(2-氯代-苯噻嗪-10-基)-丙蜀-甲基-氨基磷酸二乙酯1-環(huán)丙基-7-[4-(二乙氧基-磷?；?-哌嗪-1-蜀-6-氟代-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸{3-[5-氰基-1-(4-氟代-苯基)-1,3-二氫-異苯并呋喃-1-基]-丙基}-甲基-氨基磷酸二乙酯[1，4]二氮雜萆-11-基)-哌嗪-l-基]-膦酸二乙酯(3-二苯并[3』環(huán)庚烯-5-亞基-丙基)-甲基-氨基磷酸二乙酯[3-(10,11-二氫-二苯并[b,f]氮雜萆-5-基)-丙萄-甲基-氨基磷酸二乙酯[4-(8-氯代-5,6-二氫-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-亞基)-哌啶-l-基]-膦酸二乙酯(6-乙基-8-甲氧基-11-丙基-1,2，5，6-四氫-州-2，6-亞甲基-苯并問(wèn)吖辛因-3-基)-膦酸二乙酯{2-[(2,6-二氯代-苯基)-(二乙氧基-磷?；?-氨基]-苯基}-乙酸嚼凍-11-亞基)-丙基]-甲基-氨基磷酸二乙酯甲基-[2-(1-苯基-1-吡啶-2-基-乙氧基)-乙基]-氨基磷酸二乙酯甲基-[2-(萘-1-基氧基)-2-噻吩-2-基-乙基]-氨基磷酸二乙酯{2-[5-(2-苯磺酰基-乙基)-化』引哚-3-基甲基]-吡咯垸-1-基}-膦酸二乙酯(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-甲基-氨基磷酸二乙酯(3-[5-氰基-1-(4-氟代-苯基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-"(S)-基]-丙基)-甲基-氨基磷酸二乙酯-膦酸二乙酯乙基-[1-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基磷酸二乙酯乙基-[2-苯基-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-氨基磷酸二乙酯(6-氨甲酰-2,3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基)-甲基-氨基磷酸二乙酯6H-苯并氟代[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜萆-6-醇，4a,5，9,10，11,12-六氫-3-甲氧基-11-甲基-，(4aS,6-R,8aS)-氨基磷酸二乙酯1-環(huán)丙基_7-[4-(二乙氧基-磷?；?-3-甲基-哌嗪-1-基]-6-氟代-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸1-環(huán)丙基-7-[4-(二乙氧基-磷酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-6-氟代-5-甲基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸丁基-[3-(6，8-二氯代-3-三氟甲基-菲-9-基)-3-羥基-丙基]-氨基磷酸二乙酯9-[4-(二乙氧基-磷酰基)-哌嗪-1-蜀-8-氟代-6-氧代-2，3-二氫-61^1-氧雜-3a-氮雜-非那啉(phenalene)-5-羧酸7-[4-(二乙氧基-磷?；?-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-乙基-6,8-二氟代-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸[1，4]氧氮雜萆-11-基)-哌嗪-l-基]-膦酸二乙酯-甲基氨基磷酸二乙酯(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基磷酸二乙酯-膦酸二乙酯甲基-(1-甲基-4-氧代-3，3-二苯基-己基)-氨基磷酸二乙酯甲基-(1-甲基-2-苯基-乙基)-氨基磷酸二乙酯-苯基-乙酸甲酯-氨基磷酸二乙酯(3,4，9,13b-四氫-1H-2，4a-二氮雜-三苯并[a,c,e]環(huán)庚烯-2-基)-膦酸二乙酯(3，4，9,13b-四氫-1H-2，4a,5-三氮雜-三苯并[a,c，e]環(huán)庚烯-2-基)-膦酸二乙酯1-環(huán)丙基-7-[1-(二乙氧基-磷?；?-八氫-吡咯并[3，4-13]吡啶-6-基]-6-氟代-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸-膦酸二乙酯(4-[1-(4-氟代-節(jié)基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-哌啶-1-基K膦酸二乙酯(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-膦酸二乙酯-膦酸二乙酯(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-膦酸二乙酯7-[4-(二乙氧基-磷?；?-哌嗪-1-基]-1-乙基-6-氟代-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸-膦酸二乙酯[3-(10，11-二氫-二苯并[a,d]環(huán)庚烯-5-亞基)-丙蜀-甲基-氨基磷酸二乙酯{4-[5-氯代-1-(4-氟代-苯基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-膦酸二乙酯[4-(2-甲基-4H-3-硫代-4,9-二氮雜-苯并[f]奠-10-基)-哌嗪-1-基]-膦酸二乙酯環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸3-[(二乙氧基-磷酰基)-乙基-氨基]-丙-1-炔基酯[3-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟代-苯基)-哌啶-1-基]-膦酸二乙酯(氨基-氨甲?；鶃啺被?carbamimidoylimino)-甲基)-苯乙基-氨基磷酸二乙酯(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑垸-1-基)-膦酸二乙酯{2-羥基-3-[2-(3-苯基-丙?；?-苯氧基]-丙基}-丙基-氨基磷酸二乙酯{2-[(2-乙氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-嗎啉-4-基}-膦酸二乙酯(1-金剛垸-1-基-乙基)-氨基磷酸二乙酯甲基-[2-(5-[1,2，4l三唑-1-基甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基-氨基磷酸二甲酯(1_甲基-2-苯基-乙基)-丙-2-炔基-氨基磷酸二乙酯[4-(3，4-二氯代-苯基)-1，2,3，4-四氫-萘-1-基]-甲基-氨基磷酸二乙酯{卜[1-(4-氯代-苯基)-環(huán)丁基]-3-甲基-丁對(duì)-甲基-氨基磷酸二乙酯{1-[1-(4-氯代-苯基)-環(huán)丁基]-3-甲基-丁基}-氨基磷酸二乙酯5-氨基-1-環(huán)丙基-7-[4-(二乙氧基-磷?；?-3，5-二甲基-哌嗪-1-基]-6，8-二氟代-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸甲基-[2-(5-甲基氨磺酰基甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基磷酸二乙酯{2-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯氧基]-乙基}-甲基-氨基磷酸二乙酯1-(3，4-二氟代-苯基)-7-[4-(二乙氧基-磷?；?-3-甲基-哌嗪-1-基]-6-氟代-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸{2-[2-(2-甲基硫垸基-苯噻嗪-10-基〉-乙基]-哌啶-1-基}-膦酸二乙酯[2-羥基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲蜀-甲基-氨基磷酸二乙酯[3-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-丙基-己基]-甲基-氨基磷酸二乙酯[3-(4-溴代-苯基)-3-吡啶-3-基-烯丙基]-甲基-氨基磷酸二乙酯甲基-{2-[5-(2-氧代-嚼唑垸-4-基甲基)-川』引哚-3-基]-乙基}-氨基磷酸二乙可單獨(dú)給予本發(fā)明化合物，但通常與根據(jù)所需給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)操作選定的合適的藥物賦形劑、稀釋劑或載體混合給予。例如，可以片劑、膠囊、多相顆粒、酏劑、溶液劑或混懸劑的形式口服給予本發(fā)明化合物，這些制劑可包含芳香劑或著色劑，用于立即釋放、延遲釋放、修飾釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放或控制釋放的應(yīng)用。按照需要，本發(fā)明化合物合適的制劑可以是包衣或未包衣形式。這些固體藥物組合物如片劑可包含賦形劑，例如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、甘氨酸和淀粉(優(yōu)選玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)；崩解劑，例如淀粉羥乙酸鈉和一些復(fù)合硅酸鹽；以及造粒粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，還可包含潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸。阿莫曲坦(Axert⑧)化學(xué)結(jié)構(gòu)羥基化代謝物m一CH。H。C化合物RlR2化學(xué)名稱估計(jì)的LogPpKaE1229氫氫甲基-{2-[6-(吡咯烷-1-磺?；谆?-1H-吲哚-3-yl]-乙基卜氨基磷酸1.862.87E1230氫甲基甲基-{2-[6-(吡咯烷-1-磺?；谆?-111-吲哚-3-基]-乙基}-氨基磷酸一甲酯1.924.79E1231甲基甲基甲基-{2-[6-(吡咯烷-1-磺?；谆?-111-噴哚-3-基]-乙基}-氨基磷酸二甲酯1.974.21E1232苯基氫甲基-{2-[6-(吡咯烷-1-磺酰基甲基)-111-吲哚-3-基]-乙基}-氨基磷酸一苯酯3.694.35E1233苯基甲基甲基-{2-[6-(吡咯烷-1-磺?；谆?-lH-吲哚-3-基]-乙基}-氨基磷酸甲酯苯酯3.743.77E1231E1232E1233<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>安非他命(Adderal?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)羥基化代謝物化合物E1222E1223E1224E1225E1226化學(xué)名稱(l-甲基-2-苯基-乙基)-氨基磷酸(l-甲基-2-苯基-乙基)-氨基磷酸一甲酯(1—甲基-2-苯基-乙基)-氨基磷酸二甲酯(1-甲基-2-苯基-乙基)-氨基磷酸一苯酯(1-甲基-2-苯基-乙基)-氨基磷酸環(huán)己-1,5-酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>氫氫基基基甲苯苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>貨的5"M基餘<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>阿托西汀(Strattera⑧)化學(xué)結(jié)構(gòu)化合物RlR2E1021氫氫E1022氫甲基E1023甲基甲基E1024苯基氫E1025苯基甲基羥基化代謝物,CH，化學(xué)名稱甲基-(3-苯基-3-o-甲苯氧基-丙萄-氨基磷酸甲基-(3-苯基-3-o-甲苯氧基-丙萄-氨基磷酸一甲酯甲基-(3-苯基-3-0-甲苯氧基-丙基)-氨基磷酸二甲酯甲基-(3-苯基-3-o-甲苯氧基-丙基)-氨基磷酸一苯酯甲基-(3-苯基-3-0-甲苯氧基-丙基)-氨基磷酸甲酯苯酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>卡馬西平(Tegetro18)化學(xué)結(jié)構(gòu)羥基化代謝物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>化學(xué)名稱(二苯并[b，fl氮雜萆-5-羰基)-氨基磷酸(二苯并[b,f]M雜萆-5-羰基)-氨基磷酸一甲酯(二苯并[b,f]級(jí)雜萆-5-羰基)-氨基磷酸二甲酯(二苯并[b，f]氮雜萆-5-羰基)-氨基磷酸一苯酯(二苯并[b,f]氮雜蕈-5-羰基)-氨基磷酸甲酯苯酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>化學(xué)結(jié)構(gòu)氯苯那敏(Chlor-Trimetron,活性代謝物結(jié)構(gòu)羥基化代謝物H3C\N/CH3H3C、N,CH3》化合物E1349E1350<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>化學(xué)名稱-甲基-氨基磷酸[3-(4-氯代-苯基)-3-吡啶-2-基-丙基]-甲基-氨基磷酸一甲酯-甲基-氨基磷酸二甲酯-甲基-氨基磷酸一苯酯-甲基-氨基磷酸甲酯苯酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>西酞普蘭(€616乂3@)化學(xué)結(jié)構(gòu)活性代謝物結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>化合物E1031<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>甲基甲基甲基化學(xué)名稱{3-[5-氰基-1-(4-氟代-苯基)-1,3-二氫-異苯并呋喃-l-基]-丙基卜甲基-氨基磷酸{3-[5-氰基-1-(4-氟代-苯基)-1,3{3-[5-氰基-(4-氟代-苯基)-1,3-二氫-異苯并呋喃-l-基]-丙基}-甲基-氨基磷酸一甲酯{3-[5-氰基-1-(4-氟代-苯基)-1,3-二氫-異苯并呋喃-l-萄-丙基卜甲基-氨基磷酸二甲酯{3-[5-氰基-1-(4-氟代-苯基)-1,3-二氫-異苯并呋喃-1-基]-丙基}-甲基-氨基磷酸一苯酯{3-[5-氰基--(4-氟代-苯基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-l-基]-丙基卜甲基-氨基磷酸甲酯苯酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>估計(jì)的LogP<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>化學(xué)結(jié)構(gòu)右美沙芬(Dextr叩han,活性代謝物結(jié)構(gòu)羥基化代謝物化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>(6-乙基-8-甲氧基-11甲基-苯并[d]吖辛因-(6-乙基-8-甲氧基-11甲基-苯并[d]吖辛因-(6-乙基-8-甲氧基-11甲基-苯并[d]吖辛因-(6-乙基-8-甲氧基-11甲基-苯并[d]吖辛因-(6-乙基-8-甲氧基-11甲基-苯并[d]吖辛因-、R2化學(xué)名稱.丙基-l，2,5,6-四氫-4H-2,6-亞3-基)-膦酸.丙基-l,2,5，6-四氫-4H-2,6-亞3-基)-膦酸一甲酯-丙基-1,2,5,6-四氫-411-2，6-亞3-基)-膦酸二甲酯.丙基-l，2，5，6-四氫-4H-2,6-亞3-基)-膦酸一苯酯.丙基-l,2，5,6-四氫-4H-2，6-亞3-基)-膦酸甲酯苯酯H估計(jì)的pKaLogP<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>度洛西汀(Cymbalta⑧)化學(xué)結(jié)構(gòu)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>甲基R2氫甲基甲基氫甲基化學(xué)名稱甲基-[2-(萘-1-基氧基)-2-噻吩-2-基-乙基]-甲基-[2-(萘-1-基氧萄-2-噻吩-2-基-乙基]氨基磷酸一甲酯甲基-[2-虔-1-基氧萄-2-噻吩-2-基-乙基]氨基磷酸二甲酯甲基-[2-淳-1-基氧基)-2-噻吩-2-基-乙基]氨基磷酸一苯酯甲基-[2-(萘-l-基氧基)-2-噻吩-2-基-乙萄氨基磷酸甲酯苯酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>羥基化代謝物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>依來(lái)曲普坦(Relbox"化學(xué)結(jié)構(gòu)活性代謝物結(jié)構(gòu)羥基化代謝物化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>甲基R2氫甲基甲基氫甲基化學(xué)名稱(2-[5-(2-苯磺?；?乙基)-lH-吲哚-3-基甲基]-吡咯烷-1-基}-膦酸(2-[5-(2-苯磺?；?乙基)-lH-吲哚-3-基甲基]-吡咯烷-l-基卜膦酸一甲酯(2-[5-(2-苯磺?；?乙基)-lH-吲哚-3-基甲基]-吡咯烷-1-基}-膦酸二甲酯-基甲基]-吡(2-[5-(2-苯磺?；?乙基)-lH-吲哚-3-基甲基]-吡咯烷-l-基r膦酸一苯酯{2-[5-(2-苯磺?；?yáng)乙基)-1闊哚-咯垸-l-基卜膦酸甲酯苯酯R1、E1169估計(jì)的LogP3.243.293.355.065.12pKa2.305.364.454.884.52<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>加替沙星(Tequine)化學(xué)結(jié)構(gòu)羥基化代謝物E1291甲基甲基El292苯基E1293苯基甲基化學(xué)名稱1-環(huán)丙基-6-氟代-8-甲氧基-7-(3-甲基-4-膦?；?哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸1-環(huán)丙基-6-氟代-7-[4-(羥基-甲氧基-磷?；?-3-甲基-哌嗪-1-基]-8-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫-喹啉-3-羧酸-環(huán)丙基-7-[4-(二甲氧基-磷?；?-3-甲基-哌嗪-1-基]-6-氟代-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸1-環(huán)丙基-6-氣代-7-[4-(羥基-苯氧基-磷酰基)-3-甲基-哌嗪-l-基]-8-甲氧基-4-氧代-l,4-二氫-喹啉-3-羧酸1-環(huán)丙基-6-氟代-8-甲氧基-7-[4-(甲氧基-苯氧基-磷?；?-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸OO估計(jì)的LogP<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>左氧氟沙星(Levaquin⑧)化學(xué)結(jié)構(gòu)oo羥基化代謝物化合物E1383E1384E1385E1386E1387Rl甲基R2甲基甲基甲基化學(xué)名稱8-氟代-6-氧代-9-(4-膦?；?哌嗪-l-基)-2,3-二氫-6H-l-氧雜-33-氮雜-非那啉-5-8-氟代-9-[4-(羥基-甲氧基-磷?；?-哌嗪-l-基]-6-氧代-2，3-二氫-6H-l-氧雜-3a-氮雜-非那啉-5-羧酸9—[4-(二甲氧基-磷?；?-哌嗪-l-基]-8-氟代-6-氧代-2,3-二氫-6H-l-氧雜-3a-氮雜-非那啉-5-羧酸8-氟代-9-[4-(羥基-苯氧基-磷?；?-哌嗪-l-基]-6-氧代-2,3-二氫-6H-l-氧雜-3a-氮雜-非那啉-5-羧酸8-氟代-9-[4-(甲氧基-苯氧基-磷?；?-哌嗪-1-基]-6-氧代-2,3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那啉-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>甲基苯基甲基甲基氫甲基化學(xué)名稱{4-[1-(4-氟代-節(jié)基)-111-苯并咪唑-2-基氨基]-哌啶-1-基}-膦酸(4-[l-(4-氟代-節(jié)基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基]-哌啶-1-基卜膦酸一甲酯(4-[l-(4-氟代-芐基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基]-哌啶-l-基卜膦酸二甲酯(4-[l-(4-氟代-節(jié)基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基]-哌啶-l-基卜膦酸一苯酯(4-[l-(4-氟代-芐基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基]-哌啶-1-基}-膦酸甲酯苯酯估計(jì)的估計(jì)的LogPpKa<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>去甲舍吲哚化學(xué)結(jié)構(gòu)羥基化代謝物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table>化學(xué)結(jié)構(gòu)普羅帕酮(Rhythmo1,羥基化代謝物化合物E1081E1082E1083E1084E1085Rl甲基R2氫甲基甲基氫甲基化學(xué)名稱{2-羥基-3-[2-(3-苯基-丙酰基)-苯氧基]-丙基}-丙基-氨基磷酸{2-羥基-3-[2-(3-苯基-丙?；?-苯氧基]-丙基卜丙基-氨基磷酸一甲酯{2-羥基-3-[2-(3-苯基-丙?；?-苯氧基]-丙基}-丙基-氨基磷酸二甲酯{2-羥基-3-[2-(3-苯基-丙?；?-苯氧基]-丙基}-丙基-氨基磷酸一苯酯{2-羥基-3-[2-(3-苯基-丙?；?-苯氧基]-丙基}-丙基-氨基磷酸甲酯苯酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage133</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage135</formula>替馬沙星(Omniflox)化學(xué)結(jié)構(gòu)羥基化代謝物00H。A、N,A-化合物RlR2E1419氫氫E1420氫甲基E1421甲基甲基E1422苯基氫E1423苯基甲基化學(xué)名稱1-(3，4-二氟代-苯基)-6-氟代-7-(3-甲基-4-膦?；?哌嗪-l-基)-4-氧代-l，4-二氫-喹啉-3-羧酸1_(3，4-二氟代-苯基)-6-氟代-7-[4-(羥基-甲氧基-磷?；?_3-甲基-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸1-(3，4-二氟代-苯基)-7-[4-(二甲氧基-磷?；?-3-甲基-哌嗪-l-基]-6-氟代-4-氧代-l，4-二氫-喹啉-3-羧酸1-(3,4-二氟代-苯基)-6-氟代-7-[4-(羥基-苯氧基-磷?；?_3-甲基-哌嗪-1-基]-4-氧代-]，4-二氫-喹啉-3-羧酸l-(3，4-二氟代-苯基)-6-氟代-7-[4-(甲氧基-苯氧基-磷酰基)-3-甲基-哌嗪-l-基]-4-氧代-l，4-二氫-喹啉-3-羧<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage139</formula>齊美定(Zelmid)化學(xué)結(jié)構(gòu)活性代謝物結(jié)構(gòu)羥基化代謝物化合物E1449E1450E1451E1452E1453RlR2化學(xué)名稱氫氫[3-(4-溴代-苯基)-3-吡啶-3-基-烯丙基]-氨基磷酸-甲基-氫甲基[3-(4-溴代-苯基)-3-耽啶-3-基-烯丙基]-氨基磷酸一甲酯.甲基-甲基甲基[3-(4-溴代-苯基)-3-批錠-3-基-烯丙基]-氨基磷酸二甲酯-甲基-苯基氫[3-(4-溴代-苯基)-3-吡啶-3-基-烯丙基]-氨基磷酸一苯酯-甲基-苯基甲基[3-(4-溴代-苯萄-3-吡錠-3-基-烯丙基]-氨基磷酸甲酯苯酯-甲基-NNNN、/CH3N3O—P二O、E1449已r、N,0—Ff二QE1450Br'E1452、N'E1453E1451<table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table>本發(fā)明實(shí)施例實(shí)施例l合成[3-(10,11-二氫-二苯并[1^氮雜萆-5-基)-丙基]-甲基-氨基磷酸二乙酯化合物編號(hào)E14130T下，將地昔帕明鹽酸鹽(l當(dāng)量，0.5克)逐滴滴加到攪拌的碳酸鉀(2當(dāng)量，0.456克)在無(wú)水DMF的溶液中。將已溶解在無(wú)水DMF中的二乙基氯磷酸酯(1.2當(dāng)量，0.33毫升)逐滴滴加到上述混合液中，室溫下攪拌12小時(shí)。用水淬滅反應(yīng)混合液，用乙酸乙酯提取，分離有機(jī)層，用鹽水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。將干燥的物質(zhì)濃縮，柱色譜純化得到淡黃色液體(產(chǎn)率0.33克)，HPLC分析(純度93.1%)。FTIR、MS和NMR譜與經(jīng)驗(yàn)通式C22H31N203P指定的結(jié)構(gòu)相一致。實(shí)施例2合成[3-(10,11-二氫-二苯并[13,￡]氮雜萆-5-基)-丙基]-甲基-氨基甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula>化合物編號(hào)E14140°C下，將地昔帕明鹽酸鹽(l當(dāng)量，0.3克)逐滴滴加到攪拌的碳酸鉀(2當(dāng)量，0.27克)在無(wú)水DMF的溶液中。將己溶解在無(wú)水DMF中的甲基氯仿(1.2當(dāng)量，0.1毫升)逐滴滴加到上述混合液中，室溫下攪拌6小時(shí)。用水淬滅反應(yīng)混合液，用乙酸乙酯提取，分離有機(jī)層，用鹽水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。將干燥的物質(zhì)濃縮，柱色譜純化得到淡黃色液體(產(chǎn)率0.18克)，HPLC分析(純度97.7%)。FTIR、MS和NMR譜與經(jīng)驗(yàn)通式C2。H24N202指定的結(jié)構(gòu)相一致。實(shí)施例3合成[3-(10,11-二氫-二苯并[13,3氮雜蕈-5-基)-丙基]-甲基-氨基甲酸丙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage144</formula>化合物編號(hào)E14150'C下，將地昔帕明鹽酸鹽(l當(dāng)量，0.2克)逐滴滴加到攪拌的碳酸鉀(5當(dāng)量，0.45克)在無(wú)水DMF的溶液中。將已溶解在無(wú)水DMF中的丙基氯仿(1.5當(dāng)量，0.1毫升)逐滴滴加到上述混合液中，室溫下攪拌6小時(shí)。用水淬滅反應(yīng)混合液，用乙酸乙酯提取，分離有機(jī)層，用鹽水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。將干燥的物質(zhì)濃縮，柱色譜純化得到淡黃色液體(產(chǎn)率0.12克)，HPLC分析(純度95.7%)。FTIR、MS禾口1HNMR譜與經(jīng)驗(yàn)通式C22H28N202指定的結(jié)構(gòu)相一致。實(shí)施例4合成[3-(10,11-二氫-二苯并[13,。氮雜蕈-5-基)-丙基]-甲基-氨基甲酸異丁酯化合物編號(hào)E1416(TC下，將地昔帕明鹽酸鹽(l當(dāng)量，0.3克)逐滴滴加到攪拌的碳酸鉀(5當(dāng)量，0.68克)在無(wú)水DMF的溶液中。將已溶解在無(wú)水DMF中的異丁基氯仿(1.5當(dāng)量，0.18毫升)逐滴滴加到上述混合液中，室溫下攪拌6小時(shí)。用水淬滅反應(yīng)混合液，用乙酸乙酯提取，分離有機(jī)層，用鹽水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。將干燥的物質(zhì)濃縮，柱色譜純化得到淡黃色液體(產(chǎn)率0.18克)，HPLC分析(純度96.4%)。FTIR、MS和'HNMR譜與經(jīng)驗(yàn)通式<:22!128^02指定的結(jié)構(gòu)相一致。實(shí)施例5合成[3-(10，11-二氫-二苯并[!3,1]氮雜蕈-5-基)-丙基]-甲基-氨基甲酸辛酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula>化合物編號(hào)E1417(TC下，將地昔帕明鹽酸鹽(I當(dāng)量，0.3克)逐滴滴加到攪拌的碳酸鉀(2.5當(dāng)量，0.34克)在無(wú)水DMF的溶液中。將已溶解在無(wú)水DMF中的辛基氯仿(1.5當(dāng)量，0.429克)逐滴滴加到上述混合液中，室溫下攪拌12小時(shí)。用水淬滅反應(yīng)混合液，用乙酸乙酯提取，分離有機(jī)層，用鹽水溶液洗漆，無(wú)水硫酸鈉干燥。將干燥的物質(zhì)濃縮，柱色譜純化得到淡黃色液體(產(chǎn)率0.12克)，HPLC分析(純度95.3%)。FTIR、MS和NMR譜與經(jīng)驗(yàn)通式C27H38N202指定的結(jié)構(gòu)相一致。實(shí)施例6前藥在人體血漿中的穩(wěn)定性試驗(yàn)將來(lái)自Bioreclamation(EastMeadow,NewYork)的人體血漿收集到抗凝劑EDTA鈉中，在大約-20°C下儲(chǔ)存?zhèn)溆谩Ｊ褂们?，解凍血漿并在大約3000rpm下離心5分鐘以除去任何沉淀。小心加入NaH2P04緩沖劑，將血漿pH調(diào)節(jié)至pH7.4。約37'C震搖下，將10^M實(shí)施例l-5制備的各化合物與人體血漿一起孵育，一式兩份，評(píng)價(jià)血漿穩(wěn)定性。還將10實(shí)施例1-5制備的各化合物在PBS中孵育，作為化合物熱穩(wěn)定性的對(duì)照。在0、0.5、l和2小時(shí)取出試驗(yàn)樣品，-20。C下儲(chǔ)存直到分析測(cè)定。為了進(jìn)行分析，在1份乙腈中提取血漿樣品并分離上清液。在各個(gè)時(shí)間間通過(guò)LC-MS方法分析在血漿提取物中的實(shí)施例1-5制備的各化合物，并通過(guò)比較樣品對(duì)三點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)曲線的響應(yīng)進(jìn)行定量。還在各個(gè)時(shí)間間隔監(jiān)測(cè)母體藥物和羥基代謝物的表現(xiàn)。將母體濃度與0分鐘時(shí)的濃度進(jìn)行比較，計(jì)算孵育后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的降解百分比。人體血漿中的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果如下表所示表1-前藥在人體血漿中的穩(wěn)定性母體化合物在人體血漿中的損失(％)孵育時(shí)間(分RIC-02R!C-5aRlC-5bRIC-5cRlC-5d鐘)00.000.000.000.000.0030-.435.477.155.11-32.74609.9415.806.85-1.48-1.441207.9326.2221.0625.8249.54實(shí)施例7前藥在大鼠血漿(升高的酯酶活性)中的穩(wěn)定性將Sprague-Dawley大鼠血漿收集到抗凝劑EDTA鈉中，大約-20。C下儲(chǔ)存?zhèn)溆?。使用前，解凍血漿并在大約3000rpm下離心5分鐘以除去任何沉淀。小心加入NaH2P04緩沖劑，將血漿pH調(diào)節(jié)至pH7.4。'約37"C震搖下，將10pM實(shí)施例l-5制備的各化合物與大鼠血漿孵育，一式兩份，評(píng)價(jià)血漿穩(wěn)定性。還將10^M實(shí)施例1-5制備的各化合物在PBS孵育，作為化合物熱穩(wěn)定性的對(duì)照。在0、0.5、l和2小時(shí)取出試驗(yàn)樣品，-20。C下儲(chǔ)存直到分析為了進(jìn)行分析，在1份乙腈中提取血漿樣品并分離上清液。在各個(gè)時(shí)間間通過(guò)LC-MS方法分析在血漿提取物中的實(shí)施例l-5制備的各化合物，并通過(guò)比較樣品對(duì)三點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)曲線的響應(yīng)進(jìn)行定量。還在各個(gè)時(shí)間間隔監(jiān)測(cè)母體藥物和羥基代謝物的表現(xiàn)。將母體濃度與0分鐘時(shí)的濃度進(jìn)行比較，計(jì)算孵育后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的降解百分比。大鼠血漿中的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table>實(shí)施例8前藥在胃和腸中的穩(wěn)定性試驗(yàn)在模擬胃液和模擬腸液以及摻入堿性磷酸酶以模擬腸壁酶活性的腸液中，評(píng)價(jià)實(shí)施例l-5制備的各化合物的穩(wěn)定性。將IO^M各化合物在約37X:、分別與以下溶液震搖下孵育，評(píng)價(jià)實(shí)施例l-5制備的各化合物的穩(wěn)定性模擬胃液(鹽水pH約l，加胃蛋白酶)；模擬腸液(磷酸鹽pH6，含胃蛋白酶)；和堿性磷酸酶升高的模擬腸液(磷酸鹽pH6，含胃蛋白酶和±堿性磷酸酶)。在0、0.5、l和2小時(shí)取出試驗(yàn)樣品，用l體積有機(jī)溶劑提取，-20。C下儲(chǔ)存直到分析測(cè)定。通過(guò)LC-MS方法在各時(shí)間間隔分析在胃液和腸液提取物中的實(shí)施例1-5制備的各化合物，并通過(guò)比較樣品對(duì)三點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)曲線的響應(yīng)進(jìn)行定量。還在各時(shí)間間隔監(jiān)測(cè)母體藥物和羥基代謝物的表現(xiàn)。將母體濃度與0分鐘時(shí)的濃度進(jìn)行比較，計(jì)算孵育后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的降解百分比。在模擬胃液中的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果如下表所示母體化合物在模擬胃液中的損失(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table>在模擬腸液中的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果如下表所示:母體化合物在模擬腸液中的損失(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table>在長(zhǎng)達(dá)120分鐘的孵育時(shí)間內(nèi)，在堿性磷酸酶升高的模擬腸液中沒(méi)有觀察到RIC-02的進(jìn)一步損失。實(shí)施例9前藥的代謝穩(wěn)定性試驗(yàn)-微粒體孵育在得自BDGentest(Woburn，MA)的微粒體制劑中評(píng)價(jià)實(shí)施例l-5制備的各化合物的代謝穩(wěn)定性。將10jiM化合物與下述溶液孵育，一式兩份評(píng)價(jià)實(shí)施例l-5制備的各化合物的代謝穩(wěn)定性0.5mg/mL微粒體蛋白，1mMNADPH在O.lM磷酸鹽緩沖液中，pH7.4，存在或不存在CYP3A4抑制劑(酮康唑)。不存在微粒體，將反應(yīng)混合液在約37i:下預(yù)先孵育5分鐘，然后加入微粒體蛋白開(kāi)始孵育并在約37。C下再維持0、30和60分鐘。合適的孵育時(shí)間后，加入l體積乙腈淬滅混合液，離心分離上清液。以與實(shí)施例l-5的化合物相同的方式進(jìn)行陽(yáng)性對(duì)照孵育(7-乙氧基香豆素)，并在0和30分鐘后淬滅。此外，不存在NADPH，對(duì)60分鐘進(jìn)行陰性對(duì)照孵育，以評(píng)價(jià)化學(xué)穩(wěn)定性。對(duì)實(shí)施例l-5制備的各化合物，通過(guò)LC-MS方法分析各個(gè)時(shí)間間隔的上清液。通過(guò)比較樣品對(duì)在0.1M磷酸鹽緩沖液，pH7.4中進(jìn)行的合適的標(biāo)準(zhǔn)曲線的響應(yīng)，定量母體藥物的損失。標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍為3%到2100%的劑量濃度。將母體濃度與O分鐘時(shí)的濃度進(jìn)行比較，計(jì)算孵育60分鐘后的更新(turnover)百分比。以相同的方式從陰性對(duì)照孵育中計(jì)算降解百分比。還在各時(shí)間間隔監(jiān)測(cè)母體藥物和羥基代謝物的表現(xiàn)。在不含抑制劑的微粒體中的代謝試驗(yàn)結(jié)果如下表所示不含酮康唑時(shí)母體化合物的損失(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>實(shí)施例IO前藥的代謝穩(wěn)定性-CYP3A4和2D6孵育在得自BDGentest(Woburn，MA)的CYP2D6和CYP3A4的存在下，評(píng)價(jià)實(shí)施例1-5制備的各化合物的代謝穩(wěn)定性。使用與實(shí)施例12相似的條件，將10^M化合物與重組人CYP2D6和3A4孵育，一式兩份評(píng)價(jià)實(shí)施例l-5制備的各化合物的代謝穩(wěn)定性。在0、30和60分鐘取出樣品用于分析，并用l體積有機(jī)溶劑提取。包括合適的對(duì)照。LC-MS分析前藥的量和損失。也監(jiān)測(cè)代謝物的表現(xiàn)。CYP3A4同工酶存在下的代謝試驗(yàn)結(jié)果如下表所示:含有CYP3A4同工酶時(shí)母體化合物的損失(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table>CYP2D6同工酶存在下的代謝試驗(yàn)結(jié)果如下表所示:含CYP2D6同工酶時(shí)母體化合物的損失(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table>實(shí)施例ll代謝穩(wěn)定性試驗(yàn)-肝細(xì)胞孵育在得自InVitroTechnologies(Baltimore,MD)的人肝細(xì)胞評(píng)價(jià)實(shí)施例l-5制備的各化合物的代謝穩(wěn)定性。融化冷凍保存的懸浮液后，將10^M化合物與人肝細(xì)胞孵育，一式兩份評(píng)價(jià)實(shí)施例l-5制備的各化合物的代謝穩(wěn)定性。融化后立即將肝細(xì)胞在補(bǔ)充有O.lpM地塞米松、0.1^M胰島素和0.05。/。慶大霉素的改良的Williams'E培養(yǎng)基(HMM，Clonetics，MD)中培養(yǎng)。通過(guò)與肝細(xì)胞懸浮液(l.Oxl0"舌細(xì)胞/毫升HHM培養(yǎng)基)復(fù)管孵育，并在37°C、5。/。CO2下孵育0、1、2禾Q4小時(shí)，試驗(yàn)實(shí)施例l-5制備的各化合物。加入2體積冰冷的甲醇終止孵育，離心除去細(xì)胞碎片，將上清液儲(chǔ)存在約-70。C下以備分析測(cè)定。在與上述前藥相同的條件下復(fù)管進(jìn)行陰性和陽(yáng)性對(duì)照孵育。陰性對(duì)照孵育在肝細(xì)胞孵育的同時(shí)，不存在肝細(xì)胞、在改良的Williams'E培養(yǎng)基(HHM培養(yǎng)基)中孵育實(shí)施例1-5制備的各化合物。陽(yáng)性對(duì)照孵育在孵育前藥的同時(shí)，將陽(yáng)性對(duì)照(7-乙氧基香豆素；100pM)與各類肝細(xì)胞進(jìn)行孵育。HPLC測(cè)定代謝更新。將樣品對(duì)合適的標(biāo)準(zhǔn)曲線的響應(yīng)進(jìn)行比較，定量母體化合物。標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍為3%到2100%的劑量濃度。將母體濃度與0分鐘時(shí)的濃度進(jìn)行比較，計(jì)算孵育1、2和4小時(shí)后的更新百分比。在具體內(nèi)容中并參考優(yōu)選實(shí)施方式描述了本發(fā)明；但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)明白，可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行改進(jìn)和改變而不背離本發(fā)明的精神和范圍。權(quán)利要求1.一種具有以下通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽式中，R1和R2獨(dú)立地是氫、約1-7個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基和具有約3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，Y是(CH2)n，其中n是0-2，Z是烷基、烷氧基、烷氧基、芳氧基或烷基芳氧基，其中m約為0-4，R3選自以下基團(tuán)取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的烷基芳氧基、取代或未取代的吲哚、取代或未取代的吩噻嗪、取代或未取代的二苯并氧氮雜、取代或未取代的二苯并硫氮雜、取代或未取代的氧代二氮雜萘、取代或未取代的喹啉、取代或未取代的二氫喹啉、取代或未取代的二苯并二氮、取代或未取代的苯并環(huán)庚吡啶、取代或未取代的咔唑、取代或未取代的四氫咔唑、取代或未取代的二苯并環(huán)庚烯、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的苯酰胺、取代或未取代的二苯甲醇、取代或未取代的二氮雜苯并薁、取代或未取代的氧代苯并咪唑、3，4吡咯-二氫喹啉、氨甲酰-2，3，4，9-四氫-卡巴唑。2.具有以下通式的如權(quán)利要求1所述的化合物式中，R和R2獨(dú)立地是氫、約1-7個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基和具有約3-6個(gè)碳原子的環(huán)垸基，X是氧、氮或碳，m約為0-3。3.具有以下通式的如權(quán)利要求所述的化合物式中，R4和R5獨(dú)立地是氫、鹵素、鹵代垸基、烷基、垸氧基、環(huán)垸基或雜環(huán)基。4.具有以下通式的如權(quán)利要求3所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>5.具有以下通式的如權(quán)利要求3所述的化合物:6.具有以下通式的如權(quán)利要求2所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>7.具有以下通式的如權(quán)利要求2所述的化合物:具有以下通式的如權(quán)利要求1所述的化合物:R2(i、"一R1R3fN、(Y)式中，R3是具有以下通式的基團(tuán):8.具有以下通式的如權(quán)利要求2所述的化合物:R2式中，R3是取代或未取代的吩噻嗪。9.具有以下通式的如權(quán)利要求8所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中，V是碳或氮，Re是氫、垸基、芳基或芳烷基，R是氫、垸基、鹵素、芳烷基、環(huán)垸基、垸基環(huán)烷基、垸基磺?；h(huán)垸基、烷基磺?；蓟⑼榛酋；被蛲榛酋；榛?，Rs是氫、羰基或直接的鍵。10.<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>11.如權(quán)利要求10所述的化合物，式中，R7選自以下基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>12.具有以下通式的如權(quán)利要求10或11所述的化合物:13.具有以下通式的如權(quán)利要求12所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>14.具有以下通式的如權(quán)利要求1所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式中，R和R2獨(dú)立地是氫、約1-7個(gè)碳原子的垸基、芳基、芳烷基和具有約3-6個(gè)碳原子的環(huán)垸基，X是氧、氮或碳，m約為0-3。15.具有以下通式的如權(quán)利要求14所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式中，R和R2獨(dú)立地是氫、約1-7個(gè)碳原子的垸基、芳基、芳烷基和具有約3-6個(gè)碳原子的環(huán)垸基。16.具有以下通式的如權(quán)利要求15所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>17.具有以下通式的如權(quán)利要求16所述的化合物:式中，R3是具有以下通式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式中，Rg和R"是氫、烷基、芳基、烷基芳基、環(huán)垸基或一起形成環(huán)垸基或環(huán)雜垸基，R化是氫、烷基或羧酸基團(tuán)，R^和Rw獨(dú)立地是氫、鹵素、垸基、烷氧基或氨基。18.具有以下通式的如權(quán)利要求17所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>19.具有以下通式的如權(quán)利要求18所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>20.具有以下通式的如權(quán)利要求19所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>21.<image>imageseeoriginaldocumentpage8</image>22.<image>imageseeoriginaldocumentpage8</image>23.具有以下通式的如權(quán)利要求19所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>24.具有以下通式的如權(quán)利要求18所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>25.具有以下通式的如權(quán)利要求18所述的化合物:具有以下通式的如權(quán)利要求19所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>26.具有以下通式的如權(quán)利要求18所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>27.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>28.具有以下通式的如權(quán)利要求16所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式中，V是碳或氮，W是碳、氮或氧，U是碳或氮，B是單鍵或雙鍵，R14和R巧獨(dú)立地是氫、鹵素或垸基。29.具有以下通式的如權(quán)利要求28所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>30.具有以下通式的如權(quán)利要求16所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式中，V是碳或氮，W是碳、氮或氧，U是碳或氮，B是單鍵或雙鍵，R15和R^獨(dú)立地是氫、鹵素或烷基。31.具有以下通式的如權(quán)利要求30所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>32.具有以下通式的如權(quán)利要求30所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>33.具有以下通式的如權(quán)利要求30所述的化合物:34.具有以下通式的如權(quán)利要求16所述的化合物:式中，U是碳或氮(35.具有以下通式E35.要求34所述的化合物:36.具有以下通式的如權(quán)利要求34所述的化合物:37.具有以下通式的如權(quán)利要求16所述的化合物式中，R4和Rs獨(dú)立地是氫、鹵素、垸基、烷氧基或雜環(huán)基(38.具有以下通式的如權(quán)利要求16所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>39.具有以下通式的如權(quán)利要求16所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>、40.具有以下通式E1要求16所述的化合物:R1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>41.具有以下通式的如權(quán)利要求15所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>42.具有以下通式的如權(quán)利要求41所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>式中，R6是氫、烷基、垸基芳基或芳垸基和R7是氫、烷基、芳烷基、環(huán)烷基、垸基環(huán)烷基、垸基磺酰基環(huán)垸基、烷基磺?；蓟⑼榛酋；被?3.具有以下通式的如權(quán)利要求42所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>44.具有以下通式的如權(quán)利要求41所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>式中，V是碳或氮，Re是氫、烷基、垸基芳基或芳烷基，R7是氫、烷基、芳烷基、環(huán)烷基、烷基環(huán)垸基、烷基磺酰基環(huán)烷基、烷基磺酰基芳基、垸基磺45.具有以下通式lJ要求44所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>46.具有以下通式的如權(quán)利要求45所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>47.具有以下通式的如權(quán)利要求14所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(Z)m式中，R17，R^和R^獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基、烷氧基或氨基-48.具有以下通式的如權(quán)利要求47所述的化合物49.具有以下通式的如權(quán)利要求10或11所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>50.具有以下通式的如權(quán)利要求10所述的化合物:51.具有以下通式的如權(quán)利要求1所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>52.具有以下通式的如權(quán)利要求1所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>53.具有以下通式的如權(quán)利要求1所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>54.具有以下通式的如權(quán)利要求1所述的化合物-R255.具有以下通式的如權(quán)利要求1所述的化合物:56.—種具有以下通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式中，A是低級(jí)烷基、低級(jí)雜烷基、羰基或環(huán)垸基、X是0或1，F(xiàn)^和R2獨(dú)立地是氫、約1-7個(gè)碳原子的垸基、芳基、芳垸基和具有約3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R20是氫、苯基或低級(jí)垸基，Ra選自以下基團(tuán)取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的烷基芳氧基、取代或未取代的吲哚、取代或未取代的吩噻嗪、取代或未取代的二苯并氧氮雜蕈、取代或未取代的二苯并硫氮雜萆、取代或未取代的氧代二氮雜萘、取代或未取代的喹啉、取代或未取代的二氫喹啉、取代或未取代的二苯并二氮萆、取代或未取代的苯并環(huán)庚吡啶、取代或未取代的咔唑、取代或未取代的四氫咔唑、取代或未取代的二苯并環(huán)庚烯、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的苯酰胺、取代或未取代的二苯甲醇、取代或未取代的二氮雜萆苯并奧、取代或未取代的氧代苯并咪唑、3，4吡咯-二氫喹啉、氨甲酰-2，3，4，9-四氫-卡巴唑。57.具有以下通式的如權(quán)利要求56所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式中，A是低級(jí)烷基、低級(jí)雜烷基或環(huán)烷基，R2o是氫、苯基或低級(jí)烷基，R^是具有以下通式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式中，V是碳或氮，W是碳、氮或氧，U是碳或氮，R23和R24獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基或烷氧基，B是單鍵或雙鍵。58.具有以下通式的如權(quán)利要求57所述的化合物59.具有以下通式的如權(quán)利要求56所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式中，A是低級(jí)烷基、低級(jí)雜烷基或環(huán)烷基，R2o是氫、苯基或低級(jí)垸基，R^是具有以下通式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式中，V是碳或氮，W是碳、氮或氧，U是碳或氮，R23和R24獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基或垸氧基，B是單鍵或雙鍵。60.具有以下通式的如權(quán)利要求57所述的化合物61.具有以下通式的如權(quán)利要求56所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>式中，A是低級(jí)垸基、低級(jí)雜垸基或環(huán)垸基，R2o是氫、苯基或低級(jí)烷基,Ra是具有以下通式的基團(tuán)-R24R23式中，V是碳或氮，U是碳或氮，R23和R24獨(dú)立地是氫、鹵素、垸基或烷氧基、和B是單鍵或雙鍵。62.具有以下通式的如權(quán)利要求61所述的化合物■0-63.具有以下通式的如權(quán)利要求61所述的化合物64.具有以下通式的如權(quán)利要求61所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>65.具有以下通式的如權(quán)利要求56所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式中，A是低級(jí)烷基、低級(jí)雜烷基或環(huán)垸基，R^是氫、苯基或低級(jí)烷基，R^是具有以下通式的基團(tuán)式中，V是碳或氮，Re是氫、垸基、芳基或芳垸基，R7是氫、鹵素、芳烷基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基磺?；h(huán)垸基、垸基磺?；蓟③酋?6.具有以下通式的如權(quán)利要求65所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>67.具有以下通式的如權(quán)利要求66所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>68.具有以下通式的如權(quán)利要求66所述的化合物:69.具有以下通式的如權(quán)利要求66所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>70.具有以下通式的如權(quán)利要求66所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>71.具有以下通式的如權(quán)利要求56所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>o72.具有以下通式的如權(quán)利要求56所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>式中，A是低級(jí)垸基、低級(jí)雜垸基或環(huán)烷基，R2o是氫、苯基或低級(jí)烷基，R2e是氫、烷基、垸氧基、垸基芳基、鏈烯基芳基、鹵素、鹵素-取代的垸基、烷基芳氧基、垸?；?、芳基烷?；蚓哂幸韵峦ㄊ降幕鶊F(tuán)式中，R27R28和R29獨(dú)立地是取代或未取代的垸基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的環(huán)垸基或取代或未取代的雜環(huán)垸基，R25是氫、羥基、烷基、烷基芳基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基。73.具有以下通式的如權(quán)利要求72所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>74.具有以下通式的如權(quán)利要求72所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>75.具有以下通式的如權(quán)利要求72所述的化合物:76.具有以下通式的如權(quán)利要求72所述的化合物:、77.具有以下通式的如權(quán)利要求56所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式中，A是低級(jí)烷基、低級(jí)雜垸基或環(huán)烷基，R2o是氫、苯基或低級(jí)烷基，R25是氫、羥基、烷基、垸基芳基、芳基、'環(huán)烷基或雜芳基，R26是氫、烷基、烷氧基、烷基芳基、鏈烯基芳基、鹵素、鹵素-取代的烷基、烷酰基、芳78.具有以下通式的如權(quán)利要求77所述的化合物79.具有以下通式的如權(quán)利要求56所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>式中，A是低級(jí)烷基、低級(jí)雜烷基或環(huán)烷基，R2o是氫、苯基或低級(jí)烷基，R25是氫、羥基、烷基、烷基芳基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基，R26是氫、烷基、垸氧基、烷基芳基、鏈烯基芳基、鹵素、鹵素-取代的烷基、烷?；⒎蓟；?、R2o是氫、苯基或低級(jí)烷基，R加是氫、烷基、烷氧基或烷基芳基，A,是低級(jí)烷基、低級(jí)雜烷基、烷?；颦h(huán)烷基。80.具有以下通式的如權(quán)利要求79所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>81.具有以下通式的如權(quán)利要求79所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>82.具有以下通式的如權(quán)利要求79所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>83.具有以下通式的如權(quán)利要求56所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式中，A是低級(jí)垸基、低級(jí)雜垸基、羥基烷基、鏈烯基或環(huán)垸基，R2o是氫、炔基，苯基或低級(jí)烷基，F(xiàn)^是取代或未取代的芳基或環(huán)烷基。84.具有以下通式的如權(quán)利要求83所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>85.具有以下通式的如權(quán)利要求83所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>86.具有以下通式的如權(quán)利要求83所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>式中，R26是氫、垸基、垸氧基、垸基芳基、鏈烯基芳基、鹵素、鹵素-取代的垸基、垸?；?、芳基烷酰基。87.具有以下通式的如權(quán)利要求83所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>88.具有以下通式的如權(quán)利要求83所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>89.具有以下通式的如權(quán)利要求83所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>90.具有以下通式的如權(quán)利要求83所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>91.具有以下通式的如權(quán)利要求83所述的化合物:92.具有以下通式的如權(quán)利要求83所述的化合物:93.具有以下通式的如權(quán)利要求83所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>94.具有以下通式的如權(quán)利要求83所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>95.具有以下通式的如權(quán)利要求83所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>96.具有以下通式的如權(quán)利要求83所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>97.具有以下通式的如權(quán)利要求83所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>98.具有以下通式的如權(quán)利要求83所述的化合物:99.具有以下通式的如權(quán)利要求56所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>100.具有以下通式的如權(quán)利要求56所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>101.具有以下通式的如權(quán)利要求56所述的化合物:102.具有以下通式的如權(quán)利要求56所述的化合物.-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>式中，R31，R32，R33，R34獨(dú)立地是氫、鹵素、垸基、烷氧基或具有通式(CH2)nC00H的基團(tuán)，其中n約為1-5。103.具有以下通式的如權(quán)利要求56所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>104.具有以下通式的如權(quán)利要求56所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>式中，R"是氫、烷基、垸基芳基、芳基、環(huán)垸基或雜芳基。105.具有以下通式的如權(quán)利要求56所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>式中，R35和R36獨(dú)立地是氫、烷基、垸氧基、鹵素、氰基或氰基烷基,106.具有以下通式的如權(quán)利要求56所述的化合物107.具有以下通式的如權(quán)利要求56所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>108.具有以下通式的如權(quán)利要求56所述的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>-種具有以下通式的修飾的藥物化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>式中，K是通過(guò)共價(jià)鍵(不是配位共價(jià)鍵)連接至母體藥物的氮的化學(xué)基團(tuán)，所述共價(jià)鍵在腸液中對(duì)堿性磷酸酶和酯酶穩(wěn)定，在肝細(xì)胞及其亞細(xì)胞片段的存在下不穩(wěn)定，X是氧、氮或碳，m約為0-3，Z是垸基、烷氧基、垸氧基、芳氧基或烷基芳氧基，或者m約為0-4，R3是選自以下基團(tuán)取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的垸基芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的烷基芳氧基、取代或未取代的吲哚、取代或未取代的吩噻嗪、取代或未取代的二苯并氧氮雜萆、取代或未取代的二苯并硫氮雜萆、取代或未取代的氧代二氮雜萘、取代或未取代的喹啉、取代或未取代的二氫喹啉、取代或未取代的二苯并二氮萆、取代或未取代的苯并環(huán)庚吡啶、取代或未取代的咔唑、取代或未取代的四氫咔唑、取代或未取代的二苯并環(huán)庚烯、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的苯酰胺、取代或未取代的二苯甲醇，取代或未取代的二氮雜萆苯并奧、取代或未取代的氧代苯并咪唑、3，4吡咯-二氫喹啉、氨甲酰-2,3，4,9-四氫-卡巴唑，其中，共價(jià)連接于K的所述修飾的化合物的氮原子的pKa小于5.4。109.<image>imageseeoriginaldocumentpage30</image>110.—種包含如權(quán)利要求1、2、10、14、16或17所述化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。111.一種包含如權(quán)利要求56、57、59、61、65、72、102或109所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明涉及一種可在多種疾病的治療中使用的新的非心臟毒性化合物和藥物組合物，所述疾病治療包括抑郁癥、過(guò)敏、精神病、癌癥和胃腸道疾病的治療。具體地說(shuō)，本發(fā)明描述了能夠緩解致命性心律不齊如尖端扭轉(zhuǎn)型室性(Torsadedepointes)心動(dòng)過(guò)速的藥物組合物。尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速是一種許多治療劑伴有的特定心臟問(wèn)題，認(rèn)為是導(dǎo)致猝死的可能原因，尤其是在患有心臟節(jié)律紊亂、心肌梗死、先天性復(fù)極異常病史和心臟危險(xiǎn)因素如高脂血癥和上年紀(jì)的個(gè)體中。心律失常是與ECG上QTc間隔延長(zhǎng)或顯著U波有關(guān)的陣發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速的變化形式。因?yàn)榧舛伺まD(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速可發(fā)展成心室纖顫、致命性心律失?；蜮?，它可能導(dǎo)致死亡。文檔編號(hào)C07F9/59GK101432003SQ200580033616公開(kāi)日2009年5月13日申請(qǐng)日期2005年8月9日優(yōu)先權(quán)日2004年8月11日發(fā)明者唐納德·L·巴爾博申請(qǐng)人:唐納德·L·巴爾博