專利名稱：化合物用于預(yù)防藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及細(xì)胞毒性治療技術(shù)領(lǐng)域并公開了用于上述治療的化合物和組合藥物(combination medicaments)。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及預(yù)防器官損傷，特別是預(yù)防由于給予治療劑而引起的腎臟和內(nèi)耳器官損傷的化合物。
臨床應(yīng)用的多種藥物對諸如腎臟和內(nèi)耳這樣的器官是有毒性的。其中著名的藥物有順鉑、異環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、兩性霉素B、丙戊酸鹽、多粘菌素B和治療抗體。但是，特別重要的是氨基糖苷類，其是治療重度細(xì)菌感染的最重要抗生素之一。它們是對抗革蘭氏陰性菌的優(yōu)選藥劑。目前，氨基糖苷類在抗感染藥劑領(lǐng)域的市場份額正快速增長。最主要的是由于對其它種類抗生素耐藥的致病菌株出現(xiàn)的普遍增長。
臨床應(yīng)用上述藥物的主要障礙是其嚴(yán)重的耳毒性和中毒性腎損害(耳和腎)副作用，從長遠(yuǎn)來看，它們會(huì)導(dǎo)致聽力完全喪失和腎衰竭。從而，使用這些藥物不僅伴隨著高風(fēng)險(xiǎn)，而且需要承擔(dān)用于藥物監(jiān)測和診斷的高額費(fèi)用。因此，在工業(yè)國家，這些藥物的使用局限于發(fā)生最嚴(yán)重感染時(shí)。因?yàn)槠涞蜕a(chǎn)成本，在發(fā)展中國家氨基糖苷類使用更為頻繁，70％的所有后天性聾歸因于氨基糖苷類。
導(dǎo)致毒性的潛在機(jī)制并不清楚。到目前為止已知的是藥物與腎臟和內(nèi)耳中細(xì)胞的表面結(jié)合，并且通過未知的機(jī)制吸收進(jìn)入細(xì)胞。由于這些藥物在細(xì)胞內(nèi)不易降解，所以它們在細(xì)胞內(nèi)積聚，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，從而導(dǎo)致腎損傷和聽力喪失。已經(jīng)證實(shí)多種表面結(jié)構(gòu)或受體是導(dǎo)致該種抗生素結(jié)合和攝取的原因。
Moestrup等人認(rèn)為巨蛋白(megalin)受體(一種腎表面受體)是導(dǎo)致抗生素?cái)z取的原因(Moestrup等人，J.Clin.Invest.96，1404-1413，1995)。巨蛋白受體是低密度脂蛋白(LDL)受體基因家族的600kDa的內(nèi)吞受體。巨蛋白受體是一種多功能的清除受體，其結(jié)合并攝入多種大分子。巨蛋白受體的序列如下所示cDNAU33837；基因NT_002176。
被認(rèn)為涉及抗生素相互作用的另一種受體是cubilin。cubilin是一種與巨蛋白受體共結(jié)構(gòu)域的460kDa的膜結(jié)合蛋白，其可以在巨蛋白受體介導(dǎo)的cubilin結(jié)合配體細(xì)胞內(nèi)攝之前，通過在細(xì)胞表面隔離抗生素/治療劑來促進(jìn)內(nèi)吞過程。換句話說，治療劑可以結(jié)合到cubilin，也可以直接結(jié)合到巨蛋白受體。但是，cubilin顯示出不能獨(dú)自介導(dǎo)內(nèi)吞，而是與巨蛋白受體物理聯(lián)合并以含有該受體的復(fù)合物形式攝入細(xì)胞。cubilin的序列如下所示cDNAXM_011904；基因NT_008682(人類染色體10序列片段草圖)。
已經(jīng)研發(fā)出許多用于預(yù)防氨基糖苷類毒性副作用的策略。例如研制具有較少副作用的新氨基糖苷類(參見Amikacin，a semi-synthetic derivative ofkanamycin(Begg，E.J.&Barclay，M.L.Br.J.Clin.Pharmac.39，597-603，1995))，和氨基糖苷類與其它化合物同時(shí)給藥，例如與neutrophin-3(Ernfors，P.，Duan，M.L.，ElShamy，W.M.& Canlon，B.Nat.Med.2，463-467(1996))、nitrendipine(Lee，S.M.，Pattison，M.E.& Michael，U.F.J.Cardiovasc.Pharmacol.9，S65-S69(1997))、圓葉鹿蹄草(Xuan，W.& Dong，M.Ann.Otol.Rhinol.Laryngol.104，374-380(1995))或抗氧化劑(Schacht，J.Head and NeckSurgery 118，674-677(1998))，或者，對于耳毒性，胍類似物質(zhì)(WO9902145)同時(shí)給藥。
Jones等人(Jones，M.M.，Basinger，M.A.，和Holscher，M.A.；Fundamental and applied toxicology，18，181-188(1992))描述了通過臨床使用含硫化合物來控制順鉑的中毒性腎損害。Jones等人公開了含硫化合物如何與來自順鉑鉑部分的水解產(chǎn)物結(jié)合，從而降低了順鉑的中毒性腎損害副作用。該文獻(xiàn)沒有公開能與cubilin和/或巨蛋白受體和/或巨蛋白和cubilin的共受體結(jié)合的降低細(xì)胞毒性的化合物或藥物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了當(dāng)單獨(dú)使用或與引起所述的細(xì)胞毒性的治療劑聯(lián)合使用的時(shí)候具有改善的細(xì)胞毒性下降作用的化合物。本發(fā)明的另一目的在于提供適于這種用途的化合物，當(dāng)用于醫(yī)學(xué)治療的時(shí)候，自身不誘導(dǎo)不可接受的毒性。
在第一主要方面，本發(fā)明涉及含有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用加成鹽或水合物在制備用于預(yù)防和/或治療誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性(具體地中毒性腎損害和/或耳毒性，即腎臟和/或內(nèi)耳的損傷)的藥物中的用途，R7-R1-X-R8其中R7為 以及R8為 其中X為化學(xué)鍵或具有1-3個(gè)環(huán)的芳香的、碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳香結(jié)構(gòu)，在各環(huán)中具有3-8個(gè)環(huán)成員以及0～3個(gè)雜原子，其中各環(huán)可被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、O-烷基、O-酰基、氨基烷基和氨基二烷基，R1為化學(xué)鍵，或C1-10烷基，任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基，其中在所述的C1-10烷基中的任何碳原子任選被氧、氮、硫或硅替換，R2為化學(xué)鍵或C1-10烷基，任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基，其中在所述的C1-10烷基中的任何碳原子任選被任選被氧、氮、硫或硅替換，R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自連接至式(I)的X的化學(xué)鍵、氫、OH、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、烷基、鏈烯基、炔基、苯基、芐基、鹵素、取代的低級烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基，任選被下述基團(tuán)取代一次或者多次C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基，其中R3、R4、R5和R6中的一個(gè)或者多個(gè)任選連接至另一個(gè)取代基R1-R8和/或至X，從而形成環(huán)，其中N′和N″被至少4個(gè)原子分隔開，其中N′和N″任選具有連接的其他的基團(tuán)從而形成季銨鹽，條件是所述的化合物不是二氨基烷基，其中二個(gè)烷基以及氨基沒有被取代，并且條件是所述的化合物不是3-甲基氨基-1-(4-甲基嗪基)-2-丙醇(propanole)、4-哌嗪基苯胺、2-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]乙基胺、精氨酸，或1-(2-嘧啶基)-哌嗪二鹽酸鹽。
類似地，本發(fā)明在一方面涉及一種用于用于預(yù)防和/或治療誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性(具體地中毒性腎損害和/或耳毒性)的方法，所述的方法包含對需要的人給藥式(I)的化合物。
當(dāng)任何組分中任何變量出現(xiàn)不止一次時(shí)，每個(gè)定義是獨(dú)立的。
在另一主要的方面，本發(fā)明涉及具有下述通式的化合物(Aq-Y)p(IV)
其中A獨(dú)立地選自如這里定義的式(I)，并且其中Y為間隔基，q為1-100的整數(shù)，p為1-100的整數(shù)。
本發(fā)明的另一方面，公開了一種組合藥物，其包含本發(fā)明化合物、適于用于這里定義的用途的化合物中的任一種和治療劑用于在細(xì)胞毒性治療中同時(shí)、分別或相繼使用，所述細(xì)胞具有巨蛋白受體和/或cubilin和/或巨蛋白和cubilin的共受體。
附圖描述

圖1顯示了用于本發(fā)明的化合物的實(shí)例。
圖2利用表面等離振子共振(surface plasmon resonance)評價(jià)的多種化合物對慶大霉素結(jié)合固定的巨蛋白的抑制。
圖3利用表面等離振子共振評價(jià)的p-亞二甲苯基二胺對慶大霉素結(jié)合固定的巨蛋白的抑制。
圖4在小鼠腎臟中，p-亞二甲苯基二胺(RC043)在預(yù)防慶大霉素腎臟攝取的功效。
發(fā)明詳述定義術(shù)語“烷基”是指飽和的直鏈或支鏈烴基，包括例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基、庚基、十二烷基、十八烷基、戊基、2-乙基己基等。優(yōu)選的烷基為低級烷基，即具有1～6個(gè)碳原子，如1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基。
鏈烯基(alkenyl group)術(shù)語″鏈烯基″指不-飽和的直鏈或支鏈烴基，包括，例如，亞甲基或亞乙基。
炔基術(shù)語″炔基″指不-飽和的直鏈或支鏈烴基，包括例如，乙炔基或丙炔基。
取代的低級烷基是指具有1個(gè)至3個(gè)取代基的低級烷基，所述取代基選自羥基、烷氧基、氨基、酰氨基、羧基、?；?、鹵素、氰基、硝基和巰基(thio)。
芳基表示包含至少一個(gè)芳香環(huán)的烴，并且可以包含從5～18，優(yōu)選地6～14，更優(yōu)選地從6～10，并且最優(yōu)選地6個(gè)碳原子。典型的芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、biphenylenyl以及芴基。特別優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基以及芴基，其中苯基是最優(yōu)選的。
雜環(huán)基指單價(jià)的飽和的環(huán)基團(tuán)，由1～2個(gè)環(huán)組成，每環(huán)具有3～8個(gè)原子，并且包含1或2個(gè)選自N、O或S(O)0-2的環(huán)雜原子，并且其任選被一個(gè)或者兩個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代羥基、氧代、氰基、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺?；?、芳基磺?；⑼榛被酋；?、芳基氨基磺?；?、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基farbonyl、芳基-氨基羰基、烷基羰基氨基，或芳基羰基氨基。
雜芳基是指具有1至3個(gè)環(huán)，每個(gè)環(huán)具有4至8個(gè)原子且在環(huán)上并入了1或2個(gè)雜原子(選自氮、氧或硫)的單價(jià)芳香環(huán)基團(tuán)，其可任選地被1個(gè)或2個(gè)取代基取代，所述取代基選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺?；?、烷基磺?；被⒎蓟酋；被?、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。
環(huán)烷基是指具有1至2個(gè)環(huán)，每個(gè)環(huán)具有3至8個(gè)原子的單價(jià)飽和碳環(huán)基團(tuán)，其可任選地被1個(gè)或2個(gè)取代基取代，所述取代基選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺?；?、芳基氨基磺酰基、烷基磺?；被?、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。
誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性是指治療劑能在暴露于該治療劑的細(xì)胞中引發(fā)毒性反應(yīng)。
細(xì)胞毒性當(dāng)一種治療劑直接能導(dǎo)致細(xì)胞死亡時(shí)，將其定義為有毒的。
細(xì)胞死亡在本文中細(xì)胞死亡以各種方式定義，并涵蓋已失去所有功能的細(xì)胞、已失去特定功能例如激素合成的細(xì)胞、或進(jìn)一步分化能力降低的細(xì)胞。
間隔基，在本文中是指直接連接式(I)、(II)、或(III)單體的原子。該間隔基還可以直接將式(I)、(II)或(III)化合物連接到本發(fā)明組合藥物所述的治療劑上。
形成環(huán)是指當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)形成時(shí)，所述原子通過鍵連接。術(shù)語″環(huán)″與術(shù)語″環(huán)狀的″同義。
治療劑與藥物同義，除非另有說明。
預(yù)防或預(yù)防性治療不限于誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性的完全預(yù)防，也包括所述毒性的不完全的下降。
發(fā)明方面本發(fā)明的原理是減少由治療劑引起的副作用，尤其是腎臟和內(nèi)耳器官損傷。治療劑的毒性可能是由于所述器官的細(xì)胞中治療劑的積聚。因此，本發(fā)明集中于抑制治療劑在細(xì)胞內(nèi)的積聚。
因此，本發(fā)明涉及能抑制細(xì)胞內(nèi)積聚的新化合物的用途。其例如可通過如下方式實(shí)現(xiàn)通過阻斷足夠量的巨蛋白受體上的結(jié)合位點(diǎn)和/或阻斷治療劑來抑制治療劑結(jié)合到巨蛋白受體上，從而使其維持正常的治療作用但抑制與受體結(jié)合。
本發(fā)明公開了用作拮抗劑的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性的藥物中的用途的新用途。
化合物的新用途本發(fā)明的范圍包括本發(fā)明的化合物可以結(jié)合參與誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性中的任何給定的受體，從而抑制結(jié)合以及任選地?cái)z取治療劑進(jìn)入細(xì)胞。
所述的化合物優(yōu)選地或者能夠結(jié)合至足夠數(shù)目的受體上的結(jié)合位點(diǎn)和/或結(jié)合至受體并且立體阻礙治療劑的結(jié)合。
在主要的方面，本發(fā)明涉及包括通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用加成鹽或水合物在制備用于預(yù)防和/或治療誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性(具體地中毒性腎損害和/或耳毒性，即腎臟和/或內(nèi)耳的損傷)的藥物中的用途。
R7-R1-X-R8其中
R7為 以及R8為 其中X為化學(xué)鍵或具有1-3個(gè)環(huán)的芳香的、碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳香結(jié)構(gòu)，在各環(huán)中具有3-8個(gè)環(huán)成員以及0～3個(gè)雜原子，其中各環(huán)可被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、O-烷基、O-?；?、氨基烷基和氨基二烷基，R1為化學(xué)鍵，或C1-10烷基，任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基，其中在所述的C1-10烷基中的任何碳原子任選被氧、氮、硫或硅替換，R2為化學(xué)鍵或C1-10烷基，任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基，其中在所述的C1-10烷基中的任何碳原子任選被任選被氧、氮、硫或硅替換，R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自連接至式(I)的X的化學(xué)鍵、氫、OH、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、烷基、鏈烯基、炔基、苯基、芐基、鹵素、取代的低級烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基，任選被下述基團(tuán)取代一次或者多次C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基，其中R3、R4、R5和R6中的一個(gè)或者多個(gè)任選連接至另一個(gè)取代基R1-R8和/或至X，從而形成環(huán)，其中N′和N″被至少4個(gè)原子分隔開，其中N′和N″任選具有連接的其他的基團(tuán)從而形成季銨鹽，條件是所述的化合物不是二氨基烷基，其中二個(gè)烷基以及氨基沒有被取代，并且條件是所述的化合物不是3-甲基氨基-1-(4-甲基嗪基)-2-丙醇、4-哌嗪基苯胺、2-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]乙基胺、精氨酸，或1-(2-嘧啶基)-哌嗪二鹽酸鹽。
當(dāng)任何組分中任何變量出現(xiàn)不止一次時(shí)，每個(gè)定義是獨(dú)立的。
這里使用的″被X個(gè)原子分隔開″指從分子中的一個(gè)原子到另一個(gè)原子的最短路徑。例如，″其中N′和N″被5個(gè)原子分隔開″指不存在從N′到N″少于5個(gè)中間原子的途徑。
在重要的實(shí)施方案中，使用了下述化合物，其中X為芳香的、雜芳香或5或6員飽和的環(huán)，包含0-2個(gè)氧原子，任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、O-烷基、O-?；?、氨基烷基和氨基二烷基，R1為C1-10烷基，任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基和硝基，其中在所述的C1-10烷基中的任何碳原子任選被氧、氮、硫或硅替換，R2為C1-10烷基，任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基和硝基，其中在所述的C1-10烷基中的任何碳原子任選被氧、氮、硫或硅替換，以及R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自連接至式(I)的X的化學(xué)鍵、氫、OH、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、烷基、鏈烯基、炔基、苯基、芐基、鹵素、取代的低級烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基，任選進(jìn)一步被下述基團(tuán)取代一次或者多次C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基。
在另一方面，本發(fā)明涉及包含通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，或其可藥用加成鹽或水合物在制備用于預(yù)防和/或治療誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性的藥物中的用途，R7-R1-X-R8其中R7為 或具有至少一個(gè)氮的具有1-3個(gè)環(huán)的雜環(huán)結(jié)構(gòu)并且R8為 或氫，
其中N″和N″為氮，X為具有1-3個(gè)環(huán)的芳香的、碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳香結(jié)構(gòu)，在各環(huán)中具有3-8個(gè)環(huán)成員以及0～3個(gè)雜原子，其中各環(huán)可被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)H、苯基、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基和硝基，R1為化學(xué)鍵，或C1-10烷基、任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基，R2為化學(xué)鍵或C1-10烷基，任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基，R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自連接至式(I)的X的化學(xué)鍵、氫、OH、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、烷基、鏈烯基、炔基、苯基、芐基、鹵素、取代的低級烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基，任選進(jìn)一步被下述基團(tuán)取代一次或者多次C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基，條件是當(dāng)R1或R2為化學(xué)鍵的時(shí)候，則R3、R4、R5和R6中無一個(gè)是被胺和氮取代的C，并且條件是當(dāng)R8是氫的時(shí)候，則X包含至少一個(gè)氮。
因此，在這里的一個(gè)主要的實(shí)施方案中，所述的化合物包括通式(II)
在這里另一個(gè)主要的實(shí)施方案中，所述的化合物包括通式(III)R7-R1-X-H其中R7為具有1-3個(gè)環(huán)具有至少一個(gè)氮的雜環(huán)結(jié)構(gòu)。
根據(jù)式(III)的非限制性的實(shí)例為在圖1中顯示的化合物RC045(B7)。
優(yōu)選地，其中誘導(dǎo)毒性的細(xì)胞呈現(xiàn)受體巨蛋白和/或cubilin。更優(yōu)選地，細(xì)胞源自腎臟和/或內(nèi)耳。
其他的實(shí)施方案X的優(yōu)選實(shí)施方案在本發(fā)明的優(yōu)選的用途實(shí)施方案中，X為具有1-3個(gè)環(huán)的芳香的、碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳香結(jié)構(gòu)，各環(huán)具有3-8個(gè)環(huán)成員以及0～3個(gè)雜原子，其中各環(huán)可被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、O-烷基、O-?；?、氨基烷基和氨基二烷基。
在其他的更加優(yōu)選的實(shí)施方案，其中X為具有1-3個(gè)環(huán)的芳香的、碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳香結(jié)構(gòu)，在各環(huán)中具有5-6個(gè)環(huán)成員以及1或2個(gè)雜原子，其中各環(huán)可被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、O-烷基、O-?；?、氨基烷基以及氨基二烷基。
在甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案、X為具有1-3個(gè)環(huán)的芳香的或碳環(huán)結(jié)構(gòu)，在各環(huán)中具有5-6個(gè)環(huán)成員并且沒有雜原子，其中各環(huán)可被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、O-烷基、O-?；?、氨基烷基和氨基二烷基。
在其他的更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述給定的通式(I)、(II)或(III)中的X為具有1-2個(gè)環(huán)的芳香的、碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳香結(jié)構(gòu)，各環(huán)具有3-8個(gè)環(huán)成員并且具有0～3個(gè)雜原子，其中各環(huán)任選被取代。
在另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述給定的通式(I)、(II)或(III)中的X為具有1個(gè)環(huán)的芳香的、碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳香結(jié)構(gòu)，該環(huán)具有3-8個(gè)環(huán)成員并且具有0～3個(gè)雜原子、所述的環(huán)任選被取代。
在另外一個(gè)甚至更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述給定的通式(I)、(II)或(III)中的X為具有1個(gè)環(huán)的芳香的、碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳香結(jié)構(gòu)，該環(huán)具有4-7個(gè)環(huán)成員并且具有0～3個(gè)雜原子，所述的環(huán)任選被取代。
在更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述給定的通式(I)、(II)或(III)中的X為具有1個(gè)環(huán)的芳香的、碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳香結(jié)構(gòu)，所述的環(huán)具有5-6個(gè)環(huán)成員并且具有0～3個(gè)雜原子，所述的環(huán)任選被取代。
在高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述給定的通式(I)、(II)或(III)中的X為具有1個(gè)環(huán)的芳香的、碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳香結(jié)構(gòu)，所述的環(huán)具有5個(gè)環(huán)成員并且具有0～1個(gè)雜原子，所述的環(huán)任選被取代。X優(yōu)選地選自環(huán)戊基、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、_唑和吡咯烷，優(yōu)選地選自呋喃和吡咯。
在另外一個(gè)高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述給定的通式(I)、(II)或(III)中的X為具有1個(gè)環(huán)的芳香的、碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳香結(jié)構(gòu)，所述的環(huán)具有6環(huán)成員并且具有0～1個(gè)雜原子，所述的環(huán)任選被取代。X選自吡啶、嘧啶、環(huán)己基和苯基，優(yōu)選地環(huán)己基和苯基。
在另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述給定的通式(III)中的X為雜環(huán)結(jié)構(gòu)，包含一個(gè)或多個(gè)氮原子，優(yōu)選地一個(gè)氮原子，最優(yōu)選地在相對于與R1相連的化學(xué)鍵的對位位置。
在其他的優(yōu)選的實(shí)施方案中，X為具有1個(gè)環(huán)的芳香的、碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳香結(jié)構(gòu)，所述的環(huán)具有6環(huán)成員并且具有0～1個(gè)雜原子，所述的環(huán)任選被取代。
在另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X為二環(huán)己基甲烷。
在其他優(yōu)選的實(shí)施方案中，X包括包含至少一個(gè)氧原子的雜環(huán)。
在高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物包括式V的結(jié)構(gòu) 其中各R9獨(dú)立地為H、OH、O-烷基、O-?；Ⅺu素、烷基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基或芳基。
在另一個(gè)高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的化合物包括式VI的結(jié)構(gòu) 其中各R9獨(dú)立地為H、OH、O-烷基、O-?；?、鹵素、烷基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基或芳基。
在另一個(gè)高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的化合物包括式VII的結(jié)構(gòu) 其中各R9獨(dú)立地為H、OH、O-烷基、O-酰基、鹵素、烷基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基或芳基。
在優(yōu)選的式V、VI或VII化合物的實(shí)施方案中，至少一個(gè)R9基團(tuán)為H并且至少一個(gè)R9基團(tuán)為OH。在另一個(gè)優(yōu)選的式V、VI或VII化合物的實(shí)施方案中，R7包括胍基或部分和/或R8包括胍基或部分。
R1和R2的優(yōu)選的實(shí)施方案在一個(gè)本發(fā)明的用途的實(shí)施方案中，R1為化學(xué)鍵，或C1-10烷基，任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為化學(xué)鍵，或C1-4烷基，任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
在另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為化學(xué)鍵，或C1-4烷基，任選被取代至少一次但是至多被取代四次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
在更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為化學(xué)鍵，或C1-2烷基，任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
在甚至更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為C1或C2烷基，所述的烷基任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
在高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為C1或C2烷基，被亞胺基團(tuán)取代至少一次或被OH取代至少一次。在另一個(gè)高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，其中R1為C1或化學(xué)鍵。
在另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1基團(tuán)，包括任何的取代基(如果存在)，由總數(shù)少于25個(gè)非氫的原子組成，如少于10個(gè)非氫的原子，例如少于8，如少于5，例如少于4個(gè)非氫的原子，如少于3個(gè)非氫的原子。
在本發(fā)明的用途的實(shí)施方案中，R2為化學(xué)鍵或C1-10烷基，任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2為化學(xué)鍵或C1-4烷基，任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
在另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2為化學(xué)鍵或C1-4烷基，任選被取代至少一次但是至多被取代四次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
在更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2為化學(xué)鍵或C1-2烷基，任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C-1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
在甚至更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2為C1或02烷基，所述的烷基任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
在高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2為C1或C2烷基，被亞胺基團(tuán)至少一次或被OH取代至少一次。
在高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2為C1或化學(xué)鍵。
在其他的優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2基團(tuán)，包括任何的取代基(如果存在)，由總數(shù)少于25個(gè)非氫的原子組成，如由少于10個(gè)非氫的原子，例如少于8，如少于5，例如少于4個(gè)非氫的原子，如少于3個(gè)非氫的原子組成。
在另外一個(gè)高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為化學(xué)鍵并且R2為C1-2烷基。
在另外一個(gè)根據(jù)本發(fā)明的用途的優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述給定的通式(I)、(II)或(III)中的R1為化學(xué)鍵或C1-4烷基，任選地被選自低級烷基和環(huán)烷基的取代基單取代或二取代，優(yōu)選地R1為化學(xué)鍵或C1-2烷基，任選地被選自低級烷基和環(huán)烷基的取代基單取代或二取代。
此外，在本發(fā)明用途的優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述通式(I)、(II)或(III)中的R2為化學(xué)鍵或C1-4烷基，任選地被選自低級烷基和環(huán)烷基的取代基單取代或二取代，優(yōu)選地R2為化學(xué)鍵或C1-2烷基，任選地被選自低級烷基和環(huán)烷基的取代基單取代或二取代。
在更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述通式(I)、(II)或(III)中的R1為C1-4烷基或C1-4鏈烯基，任選地被選自低級烷基和環(huán)烷基的取代基單取代或二取代，優(yōu)選地R2為C1-2烷基，任選地被選自低級烷基和環(huán)烷基的取代基單取代或二取代。
在另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述通式(I)、(II)或(111)中的R2為C1-4烷基或C1-4鏈烯基，任選地被選自低級烷基和環(huán)烷基的取代基單取代或二取代，優(yōu)選地R2為C1-2烷基，任選地被選自低級烷基和環(huán)烷基的取代基單取代或二取代。
在另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述通式(I)、(II)或(III)中的R1為甲基。
在另外一個(gè)更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述通式(I)、(II)或(III)中的R2為甲基。
在另外一個(gè)更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述通式(I)、(II)或(III)中的R1為化學(xué)鍵并且在上述通式中的R2為C1-2烷基。
在另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)或(II)中的R1和R2都為化學(xué)鍵。
在更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述通式(III)中的R1為化學(xué)鍵。
R3、R4、R5、R6、R7和R8的優(yōu)選的實(shí)施方案在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自氫、OH、羧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、烷基、鏈烯基、炔基、苯基、芐基、胺(NH)、鹵素、取代的低級烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基，任選進(jìn)一步被下述基團(tuán)取代一次或者多次C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、鹵素、取代的低級烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)、(II)或(III)中的R3、R4、R5和R6至少一個(gè)為氫。
在更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述通式(I)、(II)或(III)中的R3、R4、R5和R6中的至少二者為氫。在甚至更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3、R4、R5和R6都為氫。
在另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3、R4、R5和R6中至少一個(gè)為羥基烷基，如羥基乙基。
在另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3連接至R4，從而形成5-6員環(huán)和/或R5連接至R6，從而形成5-6員環(huán)。
在甚至其他的優(yōu)選的實(shí)施方案中，R7為胍基或成分或包括胍基或成分和/或R8為胍基成分或包括胍基或成分。
在其他的優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3和/或R5連接至X，從而形成一個(gè)或多個(gè)環(huán)。優(yōu)選地，至少一個(gè)所述的環(huán)為5員環(huán)。
在另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3連接至X并且至R1，從而得到6員環(huán)，還包含原子橋。所述化合物的實(shí)例為RC051。
在其他的優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4連接至X并且至R2，從而得到6員環(huán)，還包含原子橋。所述化合物的實(shí)例為RC051。
在其他的優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3基團(tuán)，包括任何的取代基(如果存在)，由總數(shù)少于25個(gè)非氫的原子組成，如由少于10個(gè)非氫的原子，例如少于8，如少于5，例如少于4個(gè)非氫的原子，如少于3個(gè)非氫的原子組成。
在其他的優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4基團(tuán)，包括任何的取代基(如果存在)，由總數(shù)少于25個(gè)非氫的原子組成，如由少于10個(gè)非氫的原子，例如少于8，如少于5，例如少于4個(gè)非氫的原子，如少于3個(gè)非氫的原子組成。
在其他的優(yōu)選的實(shí)施方案中，R5基團(tuán)，包括任何的取代基(如果存在)，由總數(shù)少于25個(gè)非氫的原子組成，如由少于10個(gè)非氫的原子，例如少于8，如少于5，例如少于4個(gè)非氫的原子，如少于3個(gè)非氫的原子組成。
在其他的優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6基團(tuán)，包括任何的取代基(如果存在)，由總數(shù)少于25個(gè)非氫的原子組成，如由少于10個(gè)非氫的原子，例如少于8，如少于5，例如少于4個(gè)非氫的原子，如少于3個(gè)非氫的原子組成。
在其他的優(yōu)選的實(shí)施方案中，R7基團(tuán)，包括任何的取代基(如果存在)，由總數(shù)少于25個(gè)非氫的原子組成，如由少于10個(gè)非氫的原子，例如少于8，如少于5，例如少于4個(gè)非氫的原子，如少于3個(gè)非氫的原子組成。
在其他的優(yōu)選的實(shí)施方案中，R8基團(tuán)，包括任何的取代基(如果存在)，由總數(shù)少于25個(gè)非氫的原子組成，如由少于10個(gè)非氫的原子，例如少于8，如少于5，例如少于4個(gè)非氫的原子，如少于3個(gè)非氫的原子組成。
其他的哌啶和哌嗪衍生物在一個(gè)實(shí)施方案中，X、R2、N″和R5一起形成環(huán)Y，所述的環(huán)Y為哌嗪或哌啶環(huán)，從而形成通式VIII 其中R1、R3、R4和R6如在上述任一實(shí)施方案中定義。
在更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，這里的R1為未被取代的C2、C3或C4烷基。
在不同的更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，這里的R1為取代的C2、C3或C4烷基。
在其他的優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3為H和/或R4為H。
在不同的優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1、R3和N′一起形成哌嗪或哌啶環(huán)。
在任一上述的實(shí)施方案中，R6優(yōu)選地為H或CH3或NH2。
其中X為化學(xué)鍵的其他的實(shí)施方案在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)或(II)化合物中的X為化學(xué)鍵。更加優(yōu)選地，X為化學(xué)鍵并且R3、R4、R5和R6中無一連接至另一個(gè)取代基R1-R8。
甚至更加優(yōu)選地，R1為化學(xué)鍵并且R2為C1-4烷基，被OH取代至少一次和/或R2為C4烷基，被OH取代二、三或者四次，優(yōu)選地在不同的C原子上被取代。
此外，R3、R4、R5和R6中的一個(gè)、二個(gè)、三個(gè)或者所有優(yōu)選地為氫。
限制條件在本發(fā)明的一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的化合物不包含取代的或未被取代的哌嗪結(jié)構(gòu)。
在其他的本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的化合物不包括取代的或未被取代的哌啶結(jié)構(gòu)。
在其他的優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述的化合物不包括具有3個(gè)氮原子的環(huán)結(jié)構(gòu)。
在優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，尤其在預(yù)防耳毒性中的用途，所述的化合物不包含胍成分或其衍生物，即下述成分 其中R可以為任何基團(tuán)、原子或化學(xué)鍵。
在另外一個(gè)更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，尤其是在預(yù)防耳毒性的用途中，所述的化合物不包含成分 其中R可以為任何基團(tuán)、原子或化學(xué)鍵。
在其他的實(shí)施方案中，所述的化合物不包含腺苷或腺苷基成分。
在其他的實(shí)施方案中，所述的化合物不為生物素，當(dāng)誘導(dǎo)細(xì)胞毒性的藥物為順鉑的時(shí)候。
在其他的實(shí)施方案中，所述的化合物不為2，4-二氨基-6-羥基嘧啶或2-鄰苯二甲酰亞胺基乙酰胺。
在其他的優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的化合物不為多粘菌素、RAP(受體相關(guān)蛋白)、聚-L-賴氨酸、抑肽酶或其中任何一種的片段。
在其他的優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的化合物不為下述任何一種二氨基甲烷、1，2-二氨基乙烷、1，3-二氨基丙烷、1，4-二氨基丁烷、1，5-二氨基戊烷、1，6-二氨基己烷、1，7-二氨基庚烷、1，8-二氨基辛烷、3-甲基氨基-1-(4-甲基哌嗪基)-2-丙醇、4-哌嗪基苯胺、1-(3-氯苯基)哌嗪二HCl(m-CPP)、哌嗪-2-酮，2-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]乙基胺、無水哌嗪、2，4-二氨基-6-苯基-1，3，5-三嗪、3，5-二氨基-1，2，4-三唑、丙二酰胺、精氨酸、哌啶、2，5-哌嗪二酮、哌嗪、哌嗪-2-酮鹽酸鹽、1-(2-嘧啶基)-哌嗪二鹽酸鹽。
化合物的結(jié)構(gòu)本發(fā)明涉及具有各種結(jié)構(gòu)的毒性抑制化合物。無論本發(fā)明化合物的具體結(jié)構(gòu)是什么，所述化合物的原子必須以使得化合物能發(fā)揮出其抑制作用的方式排布。上述抑制作用可能是由于化合物對細(xì)胞毒性有關(guān)的受體的拮抗結(jié)合作用和/或由于化合物與治療劑結(jié)合而導(dǎo)致防止治療劑與其受體之間的功能性結(jié)合?！敖Y(jié)合”是指導(dǎo)致細(xì)胞毒性反應(yīng)的治療劑與其受體之間的結(jié)合。
電荷本發(fā)明的化合物能接受至少一個(gè)質(zhì)子，更優(yōu)選至少兩個(gè)質(zhì)子，因?yàn)橐炎C實(shí)這樣的化合物結(jié)構(gòu)允許細(xì)胞毒性抑制。因此，所述化合物優(yōu)選具有至少一個(gè)能作為質(zhì)子受體的氨基。更優(yōu)選，所述化合物具有至少兩個(gè)能作為質(zhì)子受體的氨基。
多元電荷分布根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)含有多元電荷分布的化合物作為誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性的抑制劑特別有用。因此，如上所討論，在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物在溶液中具有至少1個(gè)，例如2個(gè)正電荷，例如至少2個(gè)正電荷。優(yōu)選地，在生理?xiàng)l件下，所述的化合物具有例如2個(gè)正電荷，優(yōu)選地帶正電荷的氮原子。
通過在1-300內(nèi)如1～20，例如1-10，選擇正電荷數(shù)，一般能阻斷有關(guān)介導(dǎo)引發(fā)毒性的受體上足夠數(shù)量的結(jié)合位點(diǎn)，所述受體例如為巨蛋白受體和/或cubilin和/或巨蛋白和cubilin的共受體。這導(dǎo)致抑制有關(guān)引發(fā)細(xì)胞毒性的治療劑的攝入。在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選多元電荷分布具有與引發(fā)細(xì)胞毒性的治療劑相同的電荷分布。
在cubilin和巨蛋白受體的情況下，為什么優(yōu)選多元電荷分布的似乎合理的解釋是，氨基糖苷慶大霉素對受體的結(jié)合并不必然取決于受體的天然構(gòu)象，因?yàn)槎蜴I的還原沒有明顯干涉配體結(jié)合。而且，加入EDTA，耗盡了鈣并影響受體穩(wěn)定性，但沒有破壞結(jié)合。這表明，受體與慶大霉素之間的相互作用可能取決于簡單的離子相互作用，而不是受體的整體構(gòu)象。
N原子間距離已經(jīng)發(fā)現(xiàn)化合物(參見所有的本發(fā)明化學(xué)式)的N’和N”原子間距在本發(fā)明抑制劑的效能方面起著重要的作用。因此，在本發(fā)明的一個(gè)重要方面中，本發(fā)明化合物的N’和N”原子間距為2.0-9.0_，間距優(yōu)選地為6.0至8.0A，更優(yōu)選地6.8和7.5A之間。
在另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，N′和N″被4-10個(gè)原子，如5-9個(gè)原子，例如6-9個(gè)原子，如7-9個(gè)原子分隔開。
在其他的優(yōu)選的實(shí)施方案中，N′和N″被5-8個(gè)原子，如5-7個(gè)原子，優(yōu)選地6或7個(gè)原子分隔。優(yōu)選地，這些原子為C和/或N原子，最優(yōu)選地C原子。如果N′和N″被6個(gè)原子分隔，在N′和N″之間存在7個(gè)連續(xù)的鍵。
例如，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，X為六-員環(huán)并且R1和R2彼此在1，4(對位)位置，其中R1和R2為這樣的基團(tuán)以使N′和N″與X之間各被一個(gè)原子分隔。N′和N″之間分隔的七個(gè)連續(xù)的化學(xué)鍵分別地為N′至R1的化學(xué)鍵、R1至環(huán)的化學(xué)鍵、環(huán)中的三個(gè)化學(xué)鍵、環(huán)至R2的化學(xué)鍵以及R2至N″的化學(xué)鍵。優(yōu)選地R1和R2為碳，任選地，但是優(yōu)選地不被取代。此外，在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選地X構(gòu)成剛性的，優(yōu)選地平面環(huán)結(jié)構(gòu)。
在高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的化合物在生理?xiàng)l件下具有至少兩個(gè)帶正電的氮，被4-10個(gè)原子，如5-9個(gè)原子，例如6-9個(gè)原子，如7-9個(gè)原子分隔。在其他的優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的化合物在生理?xiàng)l件下具有至少兩個(gè)帶正電的氮，被5-8個(gè)原子，如5-7個(gè)原子，優(yōu)選地6或7個(gè)原子分隔開。優(yōu)選地，這些原子為C和/或N原子，最優(yōu)選地為C原子。其中這里使用的生理?xiàng)l件指與可見于人體的那些類似的條件。優(yōu)選地，這些條件中的pH介于6和7.5之間，如介于6和7之間。
高度優(yōu)選的具體化合物在本發(fā)明高度由的實(shí)施方案中，所述的化合物選自RC027、RC039、RC041、RC042、RC043、RC044、RC046、RC047、RC048、RC049、RC050、RC052、RC053、RC054、RC055、RC058、RC060、RC061、RC062、RC064、RC065和RC083。這些化合物的結(jié)構(gòu)以及名稱見圖1。更加優(yōu)選的組選自RC039、RC041、RC042、RC043、RC044、RC048、RC049、RC050、RC052、RC053、RC054、RC060、RC061、RC062和RC065。
在另外一個(gè)高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的化合物選自RC075、RC076、RC077、RC078、RC080、RC081和RC082，最優(yōu)選地RC075。
在另外一個(gè)高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的化合物選自RC051和RC059。
在另外一個(gè)高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的化合物選自RC045、RC063、RC066、RC067、RC068、RC069、RC070、RC071、RC072、RC073、RC074和RC079。
更加優(yōu)選的組選自RC063、RC067、RC070、RC073和RC079。
在另外一個(gè)高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的化合物選自RC084、RC085和RC086。
在另外一個(gè)優(yōu)選的本發(fā)明用途的實(shí)施方案中，所述的化合物選自顯示在圖1中的反式1，4-二氨基環(huán)己烷、1，3-環(huán)己烷雙(甲基胺)、1，4-環(huán)己烷雙(甲基胺)、p-亞二甲苯基二胺、m-亞二甲苯基二胺、1-(4-(-吡啶基)-哌嗪、2，5-二甲基-1，4-亞二甲苯基-二胺二鹽酸鹽、[α]，[α]′-(二甲基氨基)-p-二甲苯雙氫溴酸鹽以及化合物RC051(B13)(Sigma/Aldrich S111333)。
在更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的化合物選自反式1，4-二氨基環(huán)己烷、1，3-環(huán)己烷雙(甲基胺)、1，4-環(huán)-己烷雙(甲基胺)、p-亞二甲苯基二胺、m-亞二甲苯基二胺、2，5-二甲基-1，4-亞二甲苯基二胺二鹽酸鹽、[α]，[α]′-(二甲基氨基)-p-二甲苯雙氫溴酸鹽。
在更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的化合物選自反式1，4-二氨基環(huán)己烷、p-亞二甲苯基二胺、m-亞二甲苯基二胺、1-(4-(-吡啶基)-哌嗪、[α]，[α]′-(二甲基氨基)-p-二甲苯氫溴酸鹽。
在其他更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的化合物選自p-亞二甲苯基二胺，1-(4-(-吡啶基)-哌嗪、[α]，[α]′-(二甲基氨基)-p-二甲苯雙氫溴酸鹽。
在其他的更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的化合物選自p-亞二甲苯基二胺和[α]，[α]′-(二甲基氨基)-p-二甲苯氫溴酸鹽。
結(jié)合cubilin和/或巨蛋白受體本發(fā)明化合物均能與巨蛋白受體和/或cubilin和/或巨蛋白和cubilin的共受體結(jié)合。另外，本發(fā)明化合物能與治療劑結(jié)合。與受體結(jié)合的情況下，就阻斷治療劑與受體結(jié)合而言，結(jié)合有效是很重要的。例如，受體巨蛋白包含50-150個(gè)治療劑慶大霉素的結(jié)合位點(diǎn)，并且對于本發(fā)明用途的有效性而言，本發(fā)明化合物能抑制有效量的這些結(jié)合位點(diǎn)是很重要的。
不受理論的束縛，本發(fā)明化合物能結(jié)合cubilin和/或巨蛋白受體的益處是發(fā)現(xiàn)了這些受體與氨基糖苷誘導(dǎo)的腎臟和耳的細(xì)胞毒性有關(guān)。使用本發(fā)明化合物，對細(xì)胞毒性如中毒性腎損害和耳毒性具有抑制作用。
本發(fā)明化合物可結(jié)合巨蛋白受體以抑制內(nèi)吞作用，或者結(jié)合cubilin受體以減少隔離由此抑制或減少內(nèi)吞作用。
也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，所述化合物可與巨蛋白和cubilin的共受體結(jié)合。
新的聚合物本發(fā)明還提供了被用于降低誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性的新化合物。
因此，本發(fā)明提供了具有下述通式的化合物(Aq-Y)p(IV)其中A獨(dú)立地選自如這里定義的式(I)、(II)或(III)，并且其中Y為間隔基，q為1-100的整數(shù)，p為1-100的整數(shù)。
根據(jù)本發(fā)明，q可以是1-100、2-150、2-100、2-50、2-10或5-95，例如10-90，如15-90，例如20-85，如25-80，例如30-75，如35-70，例如40-65，如45-60，例如50-55的整數(shù)。
另外，式中的p可以是1-100、2-150、2-100、2-50、2-10或5-95，如例10-90，如15-90，例如20-85，如25-80，例如30-75，如35-70，例如40-65，如45-60，例如50-55的整數(shù)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，A獨(dú)立地選自式(I)和/或式(II)和/或式(III)。
預(yù)見到，一個(gè)或多個(gè)式(I)化合物單體可通過間隔基與一個(gè)或多個(gè)式(II)化合物單體或一個(gè)或多個(gè)式(III)化合物單體連接。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，一個(gè)或多個(gè)式(I)化合物單體可通過間隔基與一個(gè)或多個(gè)式(I)化合物單體連接。同樣，式(II)、(III)化合物也可以各自與各自的一個(gè)或多個(gè)式(II)、(III)化合物單體連接。
應(yīng)理解的是，屬于相同基團(tuán)式(即各自是式(I)、(II)、(III))的上述實(shí)施方案的各個(gè)單體通過間隔基連接，正如屬于不同基團(tuán)式的各個(gè)單體/聚合物通過間隔基連接一樣。
本發(fā)明化合物的組合可以利用下述實(shí)施例舉例說明式(I)-式(I)-間隔基-式(I)-式(I)式(I)-間隔基-式(I)-式(I)-式(I)式(I)-間隔基-式(I)-間隔基-式(I)-式(I)式(I)-式(II)-間隔基-式(I)-式(I)式(I)-間隔基-式(I)-式(II)-式(III)式(I)-間隔基-式(I)-間隔基-式(I)-式(I)上述的組合僅僅是在本發(fā)明范圍之內(nèi)的可能的組合物的非限制性舉例說明。
間隔基根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，間隔基為共價(jià)鍵。在另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，間隔基由2-12原子，如C-原子，如4-10個(gè)原子，如C-原子，優(yōu)選地6-8個(gè)原子，如C-原子組成。
本發(fā)明還涉及上述的聚合物化合物用于預(yù)防和/或治療如這里定義的誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性的用途。
鹽可藥用鹽是指所述化合物的任意鹽。特別是，是指可藥用酸加成鹽。所述化合物可藥用加成鹽包括來自下述無毒性無機(jī)酸的鹽，例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸等，以及來自無毒性有機(jī)酸的鹽，例如脂肪族一元或二元羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二羧酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸等。因此，上述鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽檸檬酸鹽、乳酸鹽，、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。
藥物組合物在其他的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，包含這里定義的化合物或其用途為這里定義的化合物以及可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑。
治療劑本發(fā)明的治療劑可以是由于器官細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)的積聚而引起器官損傷的任何治療劑。特別是，所述治療劑能在腎和/或內(nèi)耳細(xì)胞內(nèi)積聚，從而導(dǎo)致腎臟損傷和內(nèi)耳損傷。
因此在其他的實(shí)施方案中，誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性是治療劑的副作用，其中治療劑選自醋丁洛爾、乙酰唑胺、阿昔洛韋、阿德福韋、白蛋白、阿氯芬酸、阿倫膦酸鹽、阿利維A酸、六甲密胺、阿米卡星、阿米洛利、氨魯米特、胺碘酮、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、兩性霉素b、兩性霉素b膽固醇硫酸酯復(fù)合物、兩性霉素b類脂復(fù)合物、兩性霉素b脂質(zhì)體、氨托美丁、茴拉西坦、antacids、安他唑啉、蒽醌瀉藥、抑肽酶、精氨酸、三氧化砷、門冬酰胺酶、阿斯匹林、阿替洛爾、阿托伐醌、金諾芬、金硫葡糖、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、阿洛西林、氨曲南、巴氨西林、桿菌肽、貝美噻嗪、苯噁洛芬、甜菜堿、苯扎貝特、次枸櫞酸鉍、博來霉素、硼酸、溴夫定、溴尿苷、布美他尼、骨化二醇、骨化三醇、坎地沙坦、坎地沙坦/氫氯噻嗪、坎利酸鹽、卷曲霉素、卡托普利、羧芐西林、卡鉑、卡莫司汀、卡布洛芬、頭孢克洛、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢美唑、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢噻肟、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢匹羅、頭孢磺啶、頭孢他啶、頭孢替唑、頭孢布坦，、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢呋新、塞來考昔、頭孢氨芐、頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢霉定、氯四環(huán)素、西多福韋、西拉普利、西米替丁、環(huán)丙貝特、西沙必利、順鉑、克拉霉素、氯膦酸鹽、氯貝丁酯、氯唑西林、可卡因、可待因、粘菌素、促腎上腺皮質(zhì)激素、合成促皮質(zhì)素、復(fù)方增效磺胺甲基異噁唑、磺胺甲基異惡唑、克立那托、環(huán)青霉素、環(huán)孢霉素A、巰乙胺、地西他濱、地拉普利、地拉夫定、地美環(huán)素、denileukin diftitox、地氟烷、葡聚糖、泛影葡胺、二氮嗪、地貝卡星、雙氯芬酸、雙氯芬酸/米索前列醇、雙氯西林、雙香豆素、地達(dá)諾新、雙氫麥角胺、雙氫麥角胺/肝素、雙氫速甾醇、地紅霉素、多巴胺、多塞平、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體、多西環(huán)素、依地酸鈣二鈉、依地酸二鈉、依米丁、恩氟烷、恩莫單抗、腎上腺素、表柔比星、麥角骨化醇、麥角胺、紅霉素/磺胺異惡唑、紅細(xì)胞生成素、乙醇胺油酸酯、氯乙烷、1-羥基-亞乙基-1，1-二膦酸、依托度酸、依托咪酯、依曲替酯、everninomycin、法倔唑、芬布芬、非諾貝特、非諾洛芬、非諾特羅/異丙托銨、氟卡尼、氟羅沙星、氟氯西林、氟吡汀、氟比洛芬、福美坦、膦甲酸、福辛普利、福莫司汀、新霉素B、呋塞米、加貝酯、釓噴酸二甲葡胺、硝酸鎵、吉西他濱、吉非貝齊、慶大霉素、甘油、硫代蘋果酸金鈉、胍那決爾、胍乙啶、瓜爾膠、海羅芬、倫那塞丁、氯高鐵血紅素、羥乙基淀粉、高三尖杉酯堿、透明質(zhì)酸酶、氫氯噻嗪、伊達(dá)比星、異磷酰胺、伊馬替尼、丙咪嗪、吲達(dá)帕胺、流感疫苗、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、天然的干擾素β-1b、干擾素γ、白細(xì)胞介素-3、白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-6、碘芐胍1-131、碘克沙醇、碘海醇、碘帕醇、碘番酸、碘噴托、碘普胺、碘曲侖、碘佛醇、碘克酸、碘昔蘭、ioxithalamate、依立替康、伊羅夫文、異帕米星、異氟醚、異煙肼、伊索昔康、卡那霉素、開他敏、酮康唑、酮洛芬、痛力克、來格司亭、左氧氟沙星、林可霉素、制霉素脂質(zhì)體、賴諾普利、鋰、洛鉑、洛莫司汀、氯尼達(dá)明、氯諾昔康、氯沙坦、洛沙平、淋巴細(xì)胞免疫球蛋白、甘露醇、甲苯達(dá)唑、甲滅酸、銻酸葡甲胺、美拉胂醇、美羅培南、美司鈉、間羥胺、美他環(huán)素、甲氧西林、甲巰咪唑、美索巴莫、甲氨蝶呤、甲氧明、甲泛葡胺、甲硝唑、美洛西林、米力農(nóng)、米替福新、米諾環(huán)素、米諾地爾、米托胍腙、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素、米托坦、嗎茚酮、嗎尼氟酯、嗎啡、moxatactam、莫羅單抗-CD3、萘丁美酮、萘夫西林、萘普生、奈達(dá)鉑、新霉素、奈替米星、氯硝柳胺、硝苯地平、尼氟滅酸、硝呋替莫、尼索地平、硝普鹽、去甲腎上腺素、諾氟沙星、氧氟沙星、奧沙拉嗪、奧沙利鉑、氧雄龍、奧沙普秦、噁喹酸、土霉素、紫杉醇、氨羥二磷酸二鈉、甲乙雙酮、巴龍霉素、培氟沙星、培美曲塞、吡嘧司特、青霉素G、噴他脒、噴司他丁、培洛霉素、培哚普利、非那吡啶、苯茚二酮、苯巴比妥、保泰松、苯丙醇胺、苯妥英、phosphates、哌拉西林、吡柔比星、吡咯他尼、吡羅昔康、普卡霉素、泊洛沙姆-188、多粘菌素B、高氯酸鉀、吡喹酮、丙谷美辛、丙硫氧嘧啶、乙胺嘧啶/磺胺多辛、喹高利特、喹那普利、奎寧、兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白、雷替曲塞、雷尼替丁、豹蛙酶、重組人血紅素、利福平、利托君、利托那韋、羅非考昔、羅利環(huán)素、蘆氟沙星、雙水楊酯、七氟醚、硝化銀、磺胺嘧啶銀、辛伐他汀、磷酸纖維素鈉、氯化鈉、氟化鈉、葡萄糖酸銻鈉、螺內(nèi)酯、鏈激酶、鏈霉素、鏈佐星、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、磺吡酮、磺胺異噁唑、舒林酸、硫前列酮、舒他西林、舒洛芬、他克莫司、他索納明、替考拉寧、替馬沙星、替尼泊苷、替諾昔康、四環(huán)素、硫噴妥鈉、噻洛芬酸、替卡西林、替尼酸、替魯膦酸、硫普羅寧、妥布霉素、妥卡尼、妥拉唑林、痛滅定、托塞米、曲馬多、氨苯蝶啶、三甲雙酮、曲美芬、甲氧芐啶、三甲曲沙、三甲丙咪嗪、曲格列酮、氨丁三醇、傷寒疫苗、纈沙坦、萬古霉素、阿佐莫單抗、佐美酸和佐匹克隆、反義RNA、PNA、siRNA或其衍生物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性是治療劑的副作用，其中所述的治療劑選自氨基糖苷類，例如如阿貝卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、對氨水楊酸、核糖霉素、利維霉素、阿米卡星、地貝卡星、butakacin、妥布霉素、鏈霉素、雙氫鏈霉素、西蘇霉素、甲基姿蘇霉素、乙基西梭霉素和布替卡星、順鉑、兩性霉素B、異磷酰胺、多粘菌素B、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、抑肽酶、環(huán)孢素和丙戊酸鈉以及治療抗體。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的治療劑選自氨基糖苷類，如慶大霉素、阿貝卡星或卡那霉素。
還可以使用用于治療的融合蛋白質(zhì)或融合產(chǎn)物，其中所述蛋白質(zhì)之一能結(jié)合巨蛋白受體或cubilin和/或巨蛋白和cubilin的共受體并且其它的蛋白質(zhì)/產(chǎn)物當(dāng)在細(xì)胞中積聚時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞毒性。特別地，為了減少器官損傷，尤其是腎臟損傷，本發(fā)明化合物可以與下述融合產(chǎn)物聯(lián)合給藥，其中該產(chǎn)物的一部分是抗體或IgG輕鏈，它們均能非特異地結(jié)合cubilin，并且該產(chǎn)物的其它部分是細(xì)胞毒性的，例如癌癥治療劑。
劑量本發(fā)明化合物的劑量取決于所述的化合物；但是，化合物的量也與和所述化合物聯(lián)合給藥的治療劑以及所述治療劑的劑量密切相關(guān)。
對于所述化合物本文所公開的所有用途方法，每日口服給藥方案優(yōu)選為約0.01-約500mg/kg總體重，優(yōu)選地0.01-350mg/kg，更優(yōu)選地0.1-200mg/kg，如0.1-100mg/kg的總體重。每日胃腸外給藥方案優(yōu)選為約0.001-約500mg/kg總體重，優(yōu)選地0.01-350mg/kg，更優(yōu)選地0.1-200mg/kg，如0.1-100mg/kg的總體重。
本文所用的術(shù)語“單位劑型”是指適合作為人類和動(dòng)物個(gè)體單位劑量的物理離散單位，每個(gè)單位含有單獨(dú)地或與其它藥劑組合的預(yù)定數(shù)量的化合物，以足以產(chǎn)生所需效果的量連同可藥用稀釋劑、載體或賦形劑進(jìn)行稱量。本發(fā)明的單位劑型的規(guī)格取決于采用的具體化合物和待達(dá)到的效果，以及與每個(gè)化合物在宿主中相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)。給藥劑量應(yīng)是“有效量”或在個(gè)體患者中必須達(dá)到“有效水平”的量。
因?yàn)椤坝行健北挥米鲃┝康膬?yōu)選邊界點(diǎn)，所以實(shí)際的劑量和方案可根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)體間差異、藥物分布和代謝而變化。例如，“有效水平”可定義為個(gè)體所需的血液或組織水平，其對應(yīng)于一種或多種本發(fā)明化合物的濃度。并且，有效水平取決于所述治療劑，尤其是所述有效水平的濃度。
因此，在優(yōu)選實(shí)施方案中，給藥化合物與給藥治療劑的比例是200∶1摩爾∶摩爾-1∶200摩爾∶摩爾，例如100∶1摩爾∶摩爾-1∶50摩爾∶摩爾，例如50∶1摩爾∶摩爾-1∶25摩爾∶摩爾。
所述化合物可以任何合適的給藥方案給藥，但優(yōu)選與治療劑相同的間隔給藥，優(yōu)選在治療劑給藥之前不久或給藥期間。
本發(fā)明的大多數(shù)治療劑胃腸外給藥，通常是靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明化合物可以根據(jù)其制劑任何合適的方式給藥，但是通常優(yōu)選，所述化合物胃腸外給藥，例如與治療劑一樣靜脈內(nèi)給藥。
藥物根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明藥物能夠與受體巨蛋白受體結(jié)合。在另一實(shí)施方案中，所述藥物能夠與受體cubilin結(jié)合。在再一實(shí)施方案中，所述藥物能夠與巨蛋白和cubilin的共受體結(jié)合。
在另一實(shí)施方案中，所述藥物能夠與能與巨蛋白受體和/或cubilin和/或巨蛋白和cubilin的共受體結(jié)合的治療劑結(jié)合。
組合藥物本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物和治療劑的組合藥物。因此，本發(fā)明還涉及一種組合藥物，其包含如本發(fā)明所公開的化合物或者適用于這里定義的用途的化合物和治療劑在細(xì)胞毒性治療中同時(shí)、分別或相繼使用，優(yōu)選地抗菌治療。優(yōu)選地，所述的治療劑為上述治療劑中的任何一種。
給藥當(dāng)使用本發(fā)明藥物時(shí)，所述化合物和治療劑可以單獨(dú)的制劑或單位劑型組合的形式同時(shí)給藥，或者相繼給藥。所述組合藥物可以通過將本發(fā)明化合物與同時(shí)給藥的治療劑共同配制而制成。在另一實(shí)施方案中，所述組合藥物被制成兩種單獨(dú)的藥物，用于同時(shí)或相繼給藥。
術(shù)語“分離給藥”是指起初給藥第一種化合物/藥物，隨后第二次給藥化合物/藥物?；衔?藥物給藥的順序不是重要的，并且第一次給藥與第二次給藥的時(shí)間間隔沒有確定。
根據(jù)本發(fā)明，藥物遞送的主要途徑是靜脈內(nèi)、口服和局部，這將在下面進(jìn)行描述。也可以采用其它給藥方法，例如皮下注射，它對遞送藥物到靶點(diǎn)或?qū)⑺幬镆胙菏怯行У摹?br> 本發(fā)明藥物制劑給藥的粘膜可以是要給予生物活性化合物的哺乳動(dòng)物的任何粘膜，例如在鼻、陰道、眼、口、生殖道、肺、胃腸道或直腸中的粘膜。
本發(fā)明化合物可以胃腸外給藥，通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)、陰道內(nèi)或腹腔給藥。通常優(yōu)選皮下和肌內(nèi)形式的胃腸外給藥。上述給藥方式的合適劑型可以通過常規(guī)技術(shù)制得。所述化合物還可以通過吸入給藥，例如通過鼻內(nèi)和口內(nèi)吸入給藥。
本發(fā)明化合物可以與至少一種其它化合物一起給藥。所述化合物可以單獨(dú)的制劑或單位劑型組合的形式同時(shí)給藥，或者相繼給藥。所述組合藥物可以通過將本發(fā)明化合物與同時(shí)給藥的治療劑共同配制而制成。在另一實(shí)施方案中，所述組合藥物被制成兩種單獨(dú)的藥物，用于同時(shí)或相繼給藥。
含有本發(fā)明化合物的藥物組合物可通過常規(guī)技術(shù)制備，例如如Remington中所述The Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin編著，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pa。所述組合物可以呈常規(guī)的形式，例如膠囊、片劑、氣霧劑、溶液、懸浮液或局部施用。
本發(fā)明化合物可以制成用于胃腸外給藥(例如注射，例如快速濃注或連續(xù)輸注)并且可以呈置于安瓿、預(yù)裝注射器、小容量輸液中或者加有防腐劑的多劑量容器中的單位劑型。所述組合物可例如呈油狀或含水賦形劑中的懸浮液、溶劑、或乳劑，例如含水聚乙二醇中的溶液。油狀或無水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄欖油)，和可注射的有機(jī)酯(如油酸乙酯)，并且可以含有配制試劑，例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另外，活性成分可以呈粉末形式，其通過無菌分離滅菌固體獲得，或在與合適的賦形劑如無菌無熱原水使用之前，通過冷凍干燥組成溶液獲得。
胃腸外制劑通常溶液中含有約0.5-約25％重量的活性成分。可以使用防腐劑和緩沖液。為了最小化或消除注射部位的刺激，上述組合物可含有一種或多種親水親油平衡值(HLB)為約12-約17的非離子表面活性劑。表明活性劑在上述制劑中的數(shù)量通常為約5-約15％重量。合適的表面活性劑包括聚乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯，例如去水山梨糖醇單油酸酯和環(huán)氧乙烷與由環(huán)氧丙烷與丙二醇縮合而成的疏水堿的高分子量加成產(chǎn)物。胃腸外制劑可置于單位劑量或多劑量密封的容器，例如，安瓿和藥水瓶，并且可以在凍干(低壓凍干)條件下存儲(chǔ)，在使用之前僅需加入無菌液體賦形劑如注射用水。臨時(shí)配制的注射溶液和懸浮液可以由前述種類的無菌粉末、顆粒和片劑制成。
實(shí)施例下述是說明本發(fā)明的非限制性實(shí)施例。
實(shí)施例1體外試驗(yàn)通過在Biacore 2000儀器上利用質(zhì)子表面共振(SPR)分析評估p-亞二甲苯基二胺對慶大霉素與固定的巨蛋白結(jié)合的抑制作用。如Birn等人所述(J.Biol.Chem.，1997，第272卷，第42期，26497-26504)從兔腎臟中純化出巨蛋白，以28-40fmol/mm2的濃度固定。樣品溶解于10mM Hepes、150mM NaCl、1.5mM CaCl2、1mM EGTA、0.005％Tween-20pH 7.4中。相同的緩沖液用作運(yùn)行緩沖液。在時(shí)間0點(diǎn)，將標(biāo)示濃度(圖3)的p-亞二甲苯基二胺應(yīng)用到芯片上并且結(jié)合以相對的響應(yīng)單位(RU)表示，即測量巨蛋白以及對照流動(dòng)槽之間的響應(yīng)的差異。700秒后，將1mM的慶大霉素與單獨(dú)的緩沖液或各種濃度的p-亞二甲苯基二胺一起注射。慶大霉素結(jié)合的抑制利用通過單獨(dú)注射慶大霉素以及在拮抗劑存在下得到的RU單位的差異進(jìn)行評分。每次分析之后，用1.6M甘氨酸-HCl緩沖液pH 3.0進(jìn)行傳感器芯片的再生。
圖3顯示了增加濃度的p-亞二甲苯基二胺(RC043/B5)抑制慶大霉素的結(jié)合。約0.1mM的拮抗劑濃度得到50％的抑制。
在類似的實(shí)驗(yàn)中，測試了在圖1中顯示的許多化合物。結(jié)果顯示在圖2中。在實(shí)驗(yàn)中的確切RC048(B10)的濃度是不確定的，因?yàn)樗龅幕衔餂]有完全溶解。
實(shí)施例2測試p-亞二甲苯基二胺(RC043/B5)的體內(nèi)作用。腹膜內(nèi)(i.p.)給藥所述的化合物后，測量小鼠腎臟中的慶大霉素?cái)z取。注射50微克/公斤的氚代的慶大霉素，每只小鼠中使用不同濃度的抑制劑。這相應(yīng)于1％的患者使用的慶大霉素臨床劑量。
結(jié)果顯示在圖4中。
權(quán)利要求
1.含有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用加成鹽或水合物在制備用于預(yù)防和/或治療中毒性腎損害的藥物中的用途，R7-R1-X-R8其中R7為 以及R8為 其中X為化學(xué)鍵或具有1-3個(gè)環(huán)的芳香的、碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳香結(jié)構(gòu)，在各環(huán)中具有3-8個(gè)環(huán)成員以及0～3個(gè)雜原子，其中各環(huán)可被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、O-烷基、O-?；?、氨基烷基和氨基二烷基，R1為化學(xué)鍵，或C1-10烷基，任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基，其中在所述的C1-10烷基中的任何碳原子任選被氧、氮、硫或硅替換，R2為化學(xué)鍵或C1-10烷基，任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基，其中在所述的C1-10烷基中的任何碳原子任選被任選被氧、氮、硫或硅替換，R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自連接至式(I)的X的化學(xué)鍵、氫、OH、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、烷基、鏈烯基、炔基、苯基、芐基、鹵素、取代的低級烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基，任選進(jìn)一步被下述基團(tuán)取代一次或者多次C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基，其中R3、R4、R5和R6中的一個(gè)或者多個(gè)任選連接至另一個(gè)取代基R1-R8和/或至X，從而形成環(huán)，其中N′和N″被至少4個(gè)原子分隔開，其中N′和N″任選具有連接的其他的基團(tuán)從而形成季銨，條件是所述的化合物不是二氨基烷基，其中二個(gè)烷基以及氨基沒有被取代，并且條件是所述的化合物不是3-甲基氨基-1-(4-甲基哌嗪基)-2-丙醇、4-哌嗪基苯胺、2-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]乙基胺、精氨酸，或1-(2-嘧啶基)-哌嗪二鹽酸鹽。
2.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中X為具有1-3個(gè)環(huán)的芳香的、碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳香結(jié)構(gòu)，在各環(huán)中具有3-8個(gè)環(huán)成員和0～3個(gè)雜原子，其中各環(huán)可被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、O-烷基、O-酰基、氨基烷基以及氨基二烷基。
3.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中X為具有1-3個(gè)環(huán)的芳香的、碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳香結(jié)構(gòu)，在各環(huán)中具有5-6個(gè)環(huán)成員和1或2個(gè)雜原子，其中各環(huán)可被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、O-烷基、O-酰基、氨基烷基以及氨基二烷基。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中X為具有1-3個(gè)環(huán)的芳香的或碳環(huán)結(jié)構(gòu)，在各環(huán)中具有5-6個(gè)環(huán)成員并且沒有雜原子，其中各環(huán)可被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、O-烷基、O-?；?、氨基烷基和氨基二烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中X為具有1-2個(gè)環(huán)的芳香的、碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳香結(jié)構(gòu)，在各環(huán)中具有3-8個(gè)環(huán)成員并且具有0～3個(gè)雜原子，其中各環(huán)任選被取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中X為具有個(gè)1個(gè)環(huán)的芳香的、碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳香結(jié)構(gòu)，所述的環(huán)具有3-8個(gè)環(huán)成員并且具有0～3個(gè)雜原子，并且所述的環(huán)任選被取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中X為具有個(gè)1個(gè)環(huán)的芳香的、碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳香結(jié)構(gòu)，所述的環(huán)具有4-7個(gè)環(huán)成員并且具有0～3個(gè)雜原子，所述的環(huán)任選被取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中X為具有個(gè)1個(gè)環(huán)的芳香的、碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳香結(jié)構(gòu)，所述的環(huán)具有5-6個(gè)環(huán)成員并且具有0～3個(gè)雜原子，所述的環(huán)任選被取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中X為具有個(gè)1個(gè)環(huán)的芳香的、碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳香結(jié)構(gòu)，所述的環(huán)具有5個(gè)環(huán)成員并且具有0～1個(gè)雜原子，所述的環(huán)任選被取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中X選自環(huán)戊基、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、_唑和吡咯烷，優(yōu)選地選自呋喃和吡咯。
11.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中X選自吡啶、嘧啶、環(huán)己基和苯基，優(yōu)選環(huán)己基和苯基。
12.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中X為包含0-2個(gè)氧原子的芳香的、雜芳香或5或6員飽和的環(huán)，任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、O-烷基、O-?；?、氨基烷基和氨基二烷基，R1為C1-10烷基，任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基和硝基，其中在所述的C1-10烷基中的任何碳原子任選被氧、氮、硫或硅替換，R2為C1-10烷基，任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基和硝基，其中在所述的C1-10烷基中的任何碳原子任選被氧、氮、硫或硅替換，R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自連接至式(I)的X的化學(xué)鍵、氫、OH、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、烷基、鏈烯基、炔基、苯基、芐基、鹵素、取代的低級烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基，任選進(jìn)一步被下述基團(tuán)取代一次或者多次C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基。
13.根據(jù)權(quán)利要求2或12的用途，其中X為具有1個(gè)環(huán)的芳香的、碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳香結(jié)構(gòu)，所述的環(huán)具有6個(gè)環(huán)成員并且具有0～1個(gè)雜原子，所述的環(huán)任選被取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中X為二環(huán)己基甲烷。
15.根據(jù)權(quán)利要求2或12的用途，其中X包括包含至少一個(gè)氧原子的雜環(huán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中所述的化合物包括式V的結(jié)構(gòu) 其中各R9獨(dú)立地為H、OH、O-烷基、O-?；Ⅺu素、烷基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基或芳基。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的用途，其中所述的化合物包括式Vl的結(jié)構(gòu) 其中各R9獨(dú)立地為H、OH、O-烷基、O-?；?、鹵素、烷基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基或芳基。
18.根據(jù)權(quán)利要求15～17中任一項(xiàng)的用途，其中所述的化合物包括式VII的結(jié)構(gòu) 其中各R9獨(dú)立地為H、OH、O-烷基、O-?；?、鹵素、烷基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基或芳基。
19.根據(jù)權(quán)利要求15～18中任一項(xiàng)的用途，其中至少一個(gè)R9基團(tuán)為H并且至少一個(gè)R9基團(tuán)為OH。
20.根據(jù)權(quán)利要求15～19中任一項(xiàng)的用途，其中R7包括胍基。
21.根據(jù)權(quán)利要求15～20中任一項(xiàng)的用途，其中R8包括胍基。
22.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中R1為化學(xué)鍵，或C1-10烷基，任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基以及硝基。
23.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中R1為化學(xué)鍵，或C1-4烷基、任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
24.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中R1為化學(xué)鍵，或C1-2烷基、任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
25.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中R1為C1或C2烷基，所述的烷基任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的用途，其中R1為C1或C2烷基，被亞胺基取代至少一次或被OH取代至少一次。
27.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中R1為C1。
28.根據(jù)權(quán)利要求1～24中任一項(xiàng)的用途，其中R1為化學(xué)鍵。
29.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中R2為化學(xué)鍵或C1-10烷基，任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
30.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中R2為化學(xué)鍵或C1-4烷基，任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
31.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中R2為化學(xué)鍵或C1-2烷基，任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
32.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中R2為C1或C2烷基，所述的烷基任選被取代至少一次，其中所述的取代基選自O(shè)、OH、苯基、胺(NH2)、亞胺(NH)、鹵素、烷基、鏈烯基或炔基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-4)-烷基、雜芳基-(C1-4)-烷基、雜環(huán)基-(C1-4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的用途，其中R2為C1或C2烷基，被亞胺基取代至少一次或被OH基取代至少一次。
34.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中R2為C1。
35.根據(jù)權(quán)利要求1～31中任一項(xiàng)的用途，其中R2為化學(xué)鍵。
36.根據(jù)權(quán)利要求1～21中任一項(xiàng)的用途，其中R1為化學(xué)鍵并且R2為C1-2烷基。
37.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中R3、R4、R5和R6中至少一個(gè)為氫。
38.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中R3、R4、R5和R6中至少二個(gè)為氫。
39.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中R3、R4、R5和R6都為氫。
40.根據(jù)權(quán)利要求1～38中任一項(xiàng)的用途，其中R3、R4、R5和R6中至少一個(gè)為羥基烷基，如羥基乙基。
41.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中R3連接至R4，從而形成5-6員環(huán)。
42.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中R5連接至R6，從而形成5-6員環(huán)。
43.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中R7為胍基或包含胍基。
44.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中R8為胍基或包含胍基。
45.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中R3和/或R5連接至X，從而形成一或多個(gè)環(huán)。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的用途，其中至少一個(gè)所述的環(huán)為5員環(huán)。
47.根據(jù)權(quán)利要求45的用途，其中R3連接至X并且連接至R1，從而產(chǎn)生6員環(huán)，還包含原子橋。
48.根據(jù)權(quán)利要求45或者47的用途，其中R4連接至X并且連接至R2，從而產(chǎn)生6員環(huán)，還包含原子橋。
49.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中X、R2、N″和R5一起形成環(huán)Y，所述的環(huán)Y為哌嗪或哌啶環(huán)，從而形成通式VIII 其中R1、R3、R4和R6如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)定義。
50.根據(jù)權(quán)利要求49的用途，其中R1為未被取代的C2、C3或C4烷基。
51.根據(jù)權(quán)利要求49的用途，其中R1為被取代的C2、C3或C4烷基。
52.根據(jù)權(quán)利要求49～51中任一項(xiàng)的用途，其中R3為H和/或R4為H。
53.根據(jù)權(quán)利要求49～51中任一項(xiàng)的用途，其中R1、R3和N′一起形成哌嗪或哌啶環(huán)。
54.根據(jù)權(quán)利要求49～53中任一項(xiàng)的用途，其中R6為H或CH3。
55.根據(jù)權(quán)利要求49～53中任一項(xiàng)的用途，其中R6為NH2。
56.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中X為化學(xué)鍵。
57.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中X為化學(xué)鍵并且R3、R4、R5和R6中無一個(gè)連接至另一個(gè)取代基R1-R8。
58.根據(jù)權(quán)利要求56的用途，其中R1為化學(xué)鍵并且R2為被OH基取代至少一次的C1-4烷基。
59.根據(jù)權(quán)利要求56或57的用途，其中R2為被OH基取代二、三、四次的C4烷基。
60.根據(jù)權(quán)利要求56～58的用途，其中R3、R4、R5和R6中的一、二、三個(gè)或所有的為氫。
61.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述的化合物具有多元電荷分布。
62.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述的化合物在生理?xiàng)l件下具有至少兩個(gè)帶正電荷的氮。
63.根據(jù)權(quán)利要求62的用途，其中所述的帶正電荷的氮被4-10個(gè)原子，如5-9個(gè)原子，例如6-9個(gè)原子，如7-9個(gè)原子分隔開。
64.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述的化合物不包括被取代的或未被取代的哌嗪結(jié)構(gòu)。
65.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述的化合物不包括被取代的或未被取代的哌啶結(jié)構(gòu)。
66.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述的化合物不包括具有3個(gè)氮原子環(huán)結(jié)構(gòu)。
67.根據(jù)權(quán)利要求1～19、22～42或45～66中任一項(xiàng)的用途，其中所述的化合物不包含下述部分 其中R可為任何基團(tuán)、原子或化學(xué)鍵。
68.根據(jù)權(quán)利要求1～19、22～42或45～66中任一項(xiàng)的用途，其中所述的化合物不包含下述部分 其中R可為任何基團(tuán)、原子或化學(xué)鍵。
69.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述的化合物選自RC027、RC039、RC041、RC042、RC043、RC044、RC046、RC047、RC048、RC049、RC050、RC052、RC053、RC054、RC055、RC058、RC060、RC061、RC062、RC064、RC065和RC083。
70.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述的化合物選自RC075、RC076、RC077、RC078、RC080、RC081和RC082。
71.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述的化合物選自RC051和RC059。
72.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述的化合物選自RC045、RC063、RC066、RC067、RC068、RC069、RC070、RC071、RC072、RC073、RC074和RC079。
73.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述的化合物選自RC084、RC085、和RC086。
74.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述的化合物能夠結(jié)合至受體巨蛋白受體和/或cubilin。
75.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中中毒性腎損害為治療劑的副作用，其中所述的治療劑選自阿貝卡星、卷曲霉素、卡托普利、羧芐西林、卡鉑、卡莫司汀、卡布洛芬、頭孢克洛、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢美唑、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢噻肟、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢匹羅、頭孢磺啶、頭孢他啶、頭孢替唑、頭孢布坦，、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢呋新、塞來考昔、頭孢氨芐、頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢霉定、氯四環(huán)素、西多福韋、西拉普利、西米替丁、環(huán)丙貝特、西沙必利、順鉑、克拉霉素、氯膦酸鹽、氯貝丁酯、氯唑西林、可卡因、可待因、粘菌素、促腎上腺皮質(zhì)激素、合成促皮質(zhì)素、復(fù)方增效磺胺甲基異噁唑、磺胺甲基異_唑、克立那托、環(huán)青霉素、環(huán)孢霉素A、巰乙胺、地西他濱、地拉普利、地拉夫定、地美環(huán)素、denileukin diftitox、地氟烷、葡聚糖、泛影葡胺、二氮嗪、地貝卡星、雙氯芬酸、雙氯芬酸/米索前列醇、雙氯西林、雙香豆素、地達(dá)諾新、雙氫麥角胺、雙氫麥角胺/肝素、雙氫速甾醇、地紅霉素、多巴胺、多塞平、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體、多西環(huán)素、依地酸鈣二鈉、依地酸二鈉、依米丁、恩氟烷、恩莫單抗、腎上腺素、表柔比星、麥角骨化醇、麥角胺、紅霉素/磺胺異_唑、紅細(xì)胞生成素、乙醇胺油酸酯、氯乙烷、1-羥基-亞乙基-1，1-二膦酸、依托度酸、依托咪酯、依曲替酯、everninomycin、法倔唑、芬布芬、非諾貝特、非諾洛芬、非諾特羅/異丙托銨、氟卡尼、氟羅沙星、氟氯西林、氟吡汀、氟比洛芬、福美坦、膦甲酸、福辛普利、福莫司汀、新霉素B、呋塞米、加貝酯、釓噴酸二甲葡胺、硝酸鎵、吉西他濱、吉非貝齊、慶大霉素、甘油、硫代蘋果酸金鈉、胍那決爾、胍乙啶、瓜爾膠、海羅芬、倫那塞丁、氯高鐵血紅素、羥乙基淀粉、高三尖杉酯堿、透明質(zhì)酸酶、氫氯噻嗪、伊達(dá)比星、異磷酰胺、伊馬替尼、丙咪嗪、吲達(dá)帕胺、流感疫苗、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、天然的干擾素β-1b、干擾素γ、白細(xì)胞介素-3、白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-6、碘芐胍1-131、碘克沙醇、碘海醇、碘帕醇、碘番酸、碘噴托、碘普胺、碘曲侖、碘佛醇、碘克酸、碘昔蘭、ioxithalamate、依立替康、伊羅夫文、異帕米星、異氟醚、異煙肼、伊索昔康、卡那霉素、開他敏、酮康唑、酮洛芬、痛力克、來格司亭、左氧氟沙星、林可霉素、制霉素脂質(zhì)體、賴諾普利、鋰、洛鉑、洛莫司汀、氯尼達(dá)明、氯諾昔康、氯沙坦、洛沙平、淋巴細(xì)胞免疫球蛋白、甘露醇、甲苯達(dá)唑、甲滅酸、銻酸葡甲胺、美拉胂醇、美羅培南、美司鈉、間羥胺、美他環(huán)素、甲氧西林、甲巰咪唑、美索巴莫、甲氨蝶呤、甲氧明、甲泛葡胺、甲硝唑、美洛西林、米力農(nóng)、米替福新、米諾環(huán)素、米諾地爾、米托胍腙、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素、米托坦、嗎茚酮、嗎尼氟酯、嗎啡、moxatactam、莫羅單抗-CD3、萘丁美酮、萘夫西林、萘普生、奈達(dá)鉑、新霉素、奈替米星、氯硝柳胺、硝苯地平、尼氟滅酸、硝呋替莫、尼索地平、硝普鹽、去甲腎上腺素、諾氟沙星、氧氟沙星、奧沙拉嗪、奧沙利鉑、氧雄龍、奧沙普秦、噁喹酸、土霉素、紫杉醇、氨羥二磷酸二鈉、甲乙雙酮、巴龍霉素、培氟沙星、培美曲塞、吡嘧司特、青霉素G、噴他脒、噴司他丁、培洛霉素、培哚普利、非那吡啶、苯茚二酮、苯巴比妥、保泰松、苯丙醇胺、苯妥英、phosphates、哌拉西林、吡柔比星、吡咯他尼、吡羅昔康、普卡霉素、泊洛沙姆-188、多粘菌素B、高氯酸鉀、吡喹酮、丙谷美辛、丙硫氧嘧啶、乙胺嘧啶/磺胺多辛、喹高利特、喹那普利、奎寧、兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白、雷替曲塞、雷尼替丁、豹蛙酶、重組人血紅素、利福平、利托君、利托那韋、羅非考昔、羅利環(huán)素、蘆氟沙星、雙水楊酯、七氟醚、硝化銀、磺胺嘧啶銀、辛伐他汀、磷酸纖維素鈉、氯化鈉、氟化鈉、葡萄糖酸銻鈉、螺內(nèi)酯、鏈激酶、鏈霉素、鏈佐星、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、磺吡酮、磺胺異噁唑、舒林酸、硫前列酮、舒他西林、舒洛芬、他克莫司、他索納明、替考拉寧、替馬沙星、替尼泊苷、替諾昔康、四環(huán)素、硫噴妥鈉、噻洛芬酸、替卡西林、替尼酸、替魯膦酸、硫普羅寧、妥布霉素、妥卡尼、妥拉唑林、痛滅定、托塞米、曲馬多、氨苯蝶啶、三甲雙酮、曲美芬、甲氧芐啶、三甲曲沙、三甲丙咪嗪、曲格列酮、氨丁三醇、傷寒疫苗、纈沙坦、萬古霉素、阿佐莫單抗、佐美酸、佐匹克隆、反義RNA、PNA、siRNA或其衍生物。
76.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中其中中毒性腎損害為治療劑的副作用，其中所述治療劑選自氨基糖苷，如阿貝卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、對氨水楊酸、核糖霉素、利維霉素、阿米卡星、地貝卡星、butakacin、妥布霉素、鏈霉素、雙氫鏈霉素、西蘇霉素、甲基姿蘇霉素、乙基西梭霉素和布替卡星、順鉑、兩性霉素B、異磷酰胺、多粘菌素B、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、抑肽酶、環(huán)孢素和丙戊酸鈉以及治療抗體。
77.根據(jù)權(quán)利要求76的用途，其中所述治療劑是氨基糖苷。
78.具有下述通式的化合物(Aq-Y)p(IV)其中A獨(dú)立地選自如權(quán)利要求1～73中任一項(xiàng)定義的式(I)，并且其中Y為間隔基，q為1-100的整數(shù)，p為1-100的整數(shù)。
79.根據(jù)權(quán)利要求78的化合物，其中間隔基為共價(jià)鍵。
80.根據(jù)權(quán)利要求78的化合物，其中間隔基由2-12個(gè)原子，如C-原子組成，例如由4-10個(gè)原子，如C-原子組成，優(yōu)選地由6-8個(gè)原子，如C-原子組成。
81.如權(quán)利要求78所定義的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療中毒性腎損害的藥物中的用途，其中所述用途如在權(quán)利要求1-77任一項(xiàng)中限定。
82.一種組合藥物，其包含在治療中同時(shí)、分開或相繼使用的如權(quán)利要求1-73任一項(xiàng)所定義的化合物和治療劑。
83.藥物組合物，包含如權(quán)利要求1～73中任一項(xiàng)定義的化合物以及可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物在制備用于預(yù)防和/或治療誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性的藥物中的用途，所述細(xì)胞毒性例如中毒性腎損害和耳毒性，特別是所述細(xì)胞毒性是由于藥物治療而誘導(dǎo)的。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述化合物具有至少兩個(gè)氮原子，更優(yōu)選的至少兩個(gè)氨基。本發(fā)明化合物能阻斷細(xì)胞毒性化合物與巨蛋白受體的結(jié)合，從而抑制該細(xì)胞毒性化合物攝入細(xì)胞內(nèi)。本發(fā)明還涉及用于所述治療的新化合物，以及降低細(xì)胞毒性化合物的細(xì)胞毒性的方法。
文檔編號A61K31/444GK101076372SQ200580034127
公開日2007年11月21日 申請日期2005年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月6日
發(fā)明者安德斯·尼科耶爾 申請人:里斯普蒂康公司