專利名稱：一種酮色林的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥原料的制備方法，特別是一種酮色林的制備方法。
背景技術(shù)：
酮色林，英文名Ketanserin，別名又稱酮舍林，凱坦色林，Ritanserin，Sufrexal，Serefrex，是5-羥色胺受體阻斷藥，對(duì)5HT2受體有選擇性阻滯作用，亦有較弱的α和H受體拮抗作用。可降低高血壓患者的外周阻力，對(duì)腎血管阻力的下降更明顯，而對(duì)正常人無降壓作用。對(duì)有阻塞性血管病變者，可改善下肢血流供應(yīng)。對(duì)雷諾病者可改善組織的血流灌注、使皮膚血流增加。靜脈注射后可降低右房壓、肺動(dòng)脈壓及肺毛細(xì)管楔壓?？诜昭杆偻耆?.5-2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。與血漿蛋白結(jié)合率95％，生物利用度約50％。在肝內(nèi)代謝，t1/2約15小時(shí)，食物不影響其吸收。臨床主要用于各型高血壓，也用于充血性心力衰竭，雷諾病及間歇性破行，最近發(fā)現(xiàn)在心肌梗塞、炎性疼痛和性功能障礙上有新的用途。
其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下 化學(xué)名稱為3-[2-[4-(4-Fluorobenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2，4[1H，3H]-quinazolinedione分子式C22H22FN3O3分子量395.43，溶點(diǎn)227～235℃。
目前國(guó)內(nèi)外的酮色林制備工藝主要以4-哌啶甲酸為起始原料經(jīng)?；Ｂ然?、付克反應(yīng)再水解、成鹽得中間體4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽(a)；2-氰基苯胺為起始原料與異氰酸氯乙酯反應(yīng)再環(huán)合得3-氯乙基苯并喹唑啉二酮(b)；二者縮合得酮色林(有機(jī)藥物合成法陳芬兒主編第一卷593頁(yè)中國(guó)醫(yī)藥科技出版社)但是該工藝有如下缺陷1、總收率低，在最后酮色林的縮合一步上收率僅27％；2、原料中用到2-氰基苯胺和異氰酸氯乙酯，該原料有劇毒且制備過程復(fù)雜生產(chǎn)上難以控制造成購(gòu)買不易；3、在酰氯化反應(yīng)中以氯化亞砜為溶劑，造成操作及后處理極為不便且大大增加三廢處理量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有工藝的缺陷，提供一種酮色林的制備方法，該方法具有收率高，操作簡(jiǎn)便，無污染的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的技術(shù)方案包括如下步驟1、4-乙酰基哌啶甲酸I的制備反應(yīng)瓶中，加入4-哌啶甲酸45-53克，酸酐180-220克，加熱回流4-9小時(shí)后，冷卻加入乙醚960-1200克，攪拌析晶，過濾，得白色固體，收率70％。
2、4-乙?；哙ぜ柞Ｂ菼I的制備反應(yīng)瓶中，加入4-乙?；哙ぜ姿?0-68克，甲苯500克，氯化亞砜70-87克，加熱回流9-10小時(shí)，冷卻，蒸去溶劑，加入石油醚，攪拌過濾得固體70克，收率97％。
3、4-(4-氟苯甲?；?哌啶III的制備反應(yīng)瓶中，加入4-乙酰基哌啶甲酰氯65-75克，氟苯200克，三氯化鋁100克，攪拌升溫回流4-6小時(shí)，冷卻，倒入水中加入濃鹽酸200克，升溫回流10-12小時(shí)，冷卻，加氫氧化鈉調(diào)PH到堿性后，用乙醚萃取分層，干燥后濃縮至干得40克，收率70％。
4、N-乙氧羰基鄰氨基苯甲酸乙酯IV的制備反應(yīng)瓶中，加入鄰氨基苯甲酸乙酯100-120克，苯500-550ml，氯甲酸乙酯100ml，室溫?cái)嚢?2-13小時(shí)后，過濾，濾液濃縮干得120克，收率76.9％。
5、3-(2-羥乙基)-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮V的制備反應(yīng)瓶中，加入N-乙氧羰基鄰氨基苯甲酸乙酯110-130克，氨基乙醇或鹵乙胺50-60克，加熱100-120℃反應(yīng)4-5小時(shí)，冷卻。加入異丙醇，攪拌過濾得100克白色固體，收率97％。
6、2，3-二氫-5-氧-噁唑(2，3-邊)喹唑啉VI的制備反應(yīng)瓶中，加入3-(2-羥乙基)-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮90-100克，堿金屬或堿土金屬之氧化物100-110克，無水乙醇400-500ml，加熱回流5-6小時(shí)，冷卻過濾，濾液濃縮干得白色固體84.6克，收率93.5％。
7、酮色林的制備反應(yīng)瓶中，加入4-(4-氟苯甲?；?哌啶40-50克，2，3-二氫-5-氧-噁唑(2，3-邊)喹唑啉50-60克，苯350-450ml，加熱回流8-10小時(shí)冷卻過濾，濾餅水洗，干燥。4-甲基-2-戊酮重結(jié)晶得60克產(chǎn)品，熔點(diǎn)227-235℃。
本發(fā)明的反應(yīng)通式如下
其中RC1-C4，烷基，芳烴XOH，F(xiàn)，Cl，Br，IAB堿金屬及堿土金屬之氧化物及其碳酸鹽本發(fā)明的合成路線如下
酮色林由于本發(fā)明所用工藝是以4-哌啶甲酸為起始原料經(jīng)?；Ｂ然?、付克反應(yīng)再水解得中間體4-(4-氟苯基)哌啶；以鄰氨基苯甲酸為起始原料經(jīng)縮合、環(huán)合再脫水得VI；二者縮合得酮色林。本工藝有如下優(yōu)點(diǎn)1、總收率提高，除了各步收率與原工藝相比略有提高或相近外，最后一步縮合得酮色林收率粗品達(dá)80％，精制后達(dá)60％；2、所用原料都普通易得，且避開了有劇毒的2-氰基苯胺和異氰酸氯乙酯；3、大大減少了氯化亞砜的用量，使得操作簡(jiǎn)單易行；4、三廢處理量大大減少。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1反應(yīng)瓶中，加入4-哌啶甲酸51.6克，丙酸酐200克，加熱回流8小時(shí)后，冷卻加入乙醚1000克，攪拌析晶，過濾，得4-丙?；哙ぜ姿酙的白色固體50克，收率70％。
反應(yīng)瓶中，加入I65.4克，甲苯500克，氯化亞砜80克，加熱回流10小時(shí)，冷卻，蒸去溶劑，加入石油醚，攪拌過濾得固體4-丙酰基哌啶甲酰氯II75克，收率97％。
反應(yīng)瓶中，加入鄰氨基苯甲酸甲酯100克，苯500ml，氯甲酸乙酯100ml，室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，過濾，濾液濃縮干得N-乙氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯IV114克，收率76.9％。
反應(yīng)瓶中，加入IV120克，氯乙基胺70克，加熱120℃反應(yīng)5小時(shí)，冷卻。加入異丙醇，攪拌過濾得3-(2-氯乙基)-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮V95克白色固體，收率96％。
反應(yīng)瓶中，加入(2-氯乙基)-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮V95克，氧化鈣100克，無水乙醇500ml，加熱回流6小時(shí)，冷卻過濾，濾液濃縮干得1、2，3-二氫-5-氧-噁唑(2，3-邊)喹唑啉VI白色固體84.6克，收率93.5％。
反應(yīng)瓶中，加入(2-氯乙基)-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮V95克，碳酸鉀120克，無水乙醇500ml，加熱回流6小時(shí)，冷卻過濾，濾液濃縮干得2、2，3-二氫-5-氧-噁唑(2，3-邊)喹唑啉VI白色固體84.6克，收率93.5％。
反應(yīng)瓶中，加入III45克，VI55克，甲苯400ml，加熱回流9小時(shí)冷卻過濾，濾餅水洗，干燥。4-甲基-2-戊酮重結(jié)晶得58克酮色林產(chǎn)品。熔點(diǎn)227-235℃。
實(shí)施例2反應(yīng)瓶中，加入4-哌啶甲酸51.6克，醋酐200克，加熱回流8小時(shí)后，冷卻加入乙醚1000克，攪拌析晶，過濾，得4-乙酰基哌啶甲酸I白色固體48.2克，收率70％。
反應(yīng)瓶中，加入I65.4克，甲苯500克，氯化亞砜80克，加熱回流10小時(shí)，冷卻，蒸去溶劑，加入石油醚，攪拌過濾得4-乙酰基哌啶甲酰氯II固體70克，收率97％。
反應(yīng)瓶中，加入II70克，氟苯200克，三氯化鋁100克，攪拌升溫回流6小時(shí)，冷卻，倒入水中加入，濃鹽酸200克，升溫回流12小時(shí)，冷卻，加氫氧化鈉調(diào)PH到堿性后，用乙醚萃取分層，干燥后濃縮至干得40克4-(4-氟苯甲?；?哌啶III，收率70％。
反應(yīng)瓶中，加入鄰氨基苯甲酸乙酯100克，苯500ml，氯甲酸乙酯100ml，室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，過濾，濾液濃縮干得120克N-乙氧羰基鄰氨基苯甲酸乙酯IV，收率76.9％。
反應(yīng)瓶中，加入IV120克，氨基乙醇60克，加熱120℃反應(yīng)5小時(shí)，冷卻。加入異丙醇，攪拌過濾得100克白色固體3-(2-羥乙基)-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮V，收率97％。
反應(yīng)瓶中，加入V100克，氧化鈣100克，無水乙醇500ml，加熱回流6小時(shí)，冷卻過濾，濾液濃縮干得2，3-二氫-5-氧-噁唑(2，3-邊)喹唑啉VI白色固體84.6克，收率93.5％。
反應(yīng)瓶中，加入III50克，VI50克，苯400ml，加熱回流9小時(shí)冷卻過濾，濾餅水洗，干燥。4-甲基-2-戊酮重結(jié)晶得60克酮色林產(chǎn)品，熔點(diǎn)227-235℃。
實(shí)施例3反應(yīng)瓶中，加入4-哌啶甲酸51.6克，醋酐200克，加熱回流8小時(shí)后，冷卻加入乙醚1000克，攪拌析晶，過濾，得4-乙酰基哌啶甲酸I的白色固體48克，收率70％.
反應(yīng)瓶中，加入I65.4克，甲苯500克，氯化亞砜80克，加熱回流10小時(shí)，冷卻，蒸去溶劑，加入石油醚，攪拌過濾得4-乙?；哙ぜ柞Ｂ菼I固體70克，收率97％反應(yīng)瓶中，加入II70克，氟苯200克，三氯化鋁100克，攪拌升溫回流6小時(shí)，冷卻，倒入水中加入，濃鹽酸200克，升溫回流12小時(shí)，冷卻，加氫氧化鈉調(diào)PH到堿性后，用乙醚萃取分層，干燥后濃縮至干得40克4-(4-氟苯甲酰基)哌啶III，收率70％反應(yīng)瓶中，加入鄰氨基苯甲酸乙酯100克，苯500ml，氯甲酸乙酯100ml，室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，過濾，濾液濃縮干得120克N-乙氧羰基鄰氨基苯甲酸乙酯IV，收率76.9％。
反應(yīng)瓶中，加入IV120克，氨基乙醇70克，加熱120℃反應(yīng)5小時(shí)，冷卻。加入異丙醇，攪拌過濾得3-(2-氯乙基)-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮V93克白色固體，收率96％。
反應(yīng)瓶中，加入(2-氯乙基)-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮V95克，碳酸鈣150克，無水乙醇500ml，加熱回流6小時(shí)，冷卻過濾，濾液濃縮干得1、2，3-二氫-5-氧-噁唑(2，3-邊)喹唑啉VI白色固體84.6克，收率93.5％。
反應(yīng)瓶中，加入III50克，VI50克，苯400ml，加熱回流9小時(shí)冷卻過濾，濾餅水洗，干燥。4-甲基-2-戊酮重結(jié)晶得60克酮色林產(chǎn)品，熔點(diǎn)227-235℃。
權(quán)利要求
1.一種酮色林的制備方法，其特征是包括如下步驟(1)4-乙?；哙ぜ姿酙的制備反應(yīng)瓶中，加入4-哌啶甲酸45-53克，酸酐180-220克，加熱回流4-9小時(shí)后，冷卻加入乙醚960-1200克，析晶過濾；(2)4-乙酰基哌啶甲酰氯II的制備加入4-乙?；哙ぜ姿?0-68克，甲苯500克，氯化亞砜70-87克，加熱回流9-10小時(shí)，冷卻，蒸去溶劑，加入石油醚，攪拌過濾；(3)4-(4-氟苯甲?；?哌啶III的制備加入4-乙?；哙ぜ柞Ｂ?5-75克，氟苯200克，三氯化鋁100克，攪拌升溫回流4-6小時(shí)，冷卻，倒入水中加入濃鹽酸200克，升溫回流10-12小時(shí)，冷卻調(diào)PH到堿性萃取分層，干燥濃縮；加入鄰氨基苯甲酸乙酯100-120克，苯500-550ml，氯甲酸乙酯100ml，室溫?cái)嚢?2-13小時(shí)后，過濾濃縮；(4)N-乙氧羰基鄰氨基苯甲酸乙酯IV的制備加入鄰氨基苯甲酸乙酯100-120克，苯500-550ml，氯甲酸乙酯100ml，室溫?cái)嚢?2-13小時(shí)后，過濾濃縮；(5)3-(2-羥乙基)-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮V的制備加入N-乙氧羰基鄰氨基苯甲酸乙酯110-130克，氨基乙醇或鹵乙胺50-60克，加熱100-120℃反應(yīng)4-5小時(shí)，冷卻加入異丙醇，攪拌過濾；(6)2，3-二氫-5-氧-噁唑(2，3-邊)喹唑啉VI的制備加入3-(2-羥乙基)-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮90-100克，堿金屬或堿土金屬之氧化物100-110克，無水乙醇400-500ml，加熱回流5-6小時(shí)，冷卻過濾濃縮；(7)酮色林的制備加入4-(4-氟苯甲?；?哌啶40-50克，2，3-二氫-5-氧-噁唑(2，3-邊)喹唑啉50-60克，苯350-450ml，加熱回流8-10小時(shí)，冷卻過濾，干燥重結(jié)晶。
2.如權(quán)利要求1所述的一種酮色林的制備方法，其特征是所述步驟(1)的酸酐是丙酸酐或醋酐。
3.如權(quán)利要求1所述的一種酮色林的制備方法，其特征是所述步驟(3)加入4-乙?；哙ぜ柞Ｂ?0克，氟苯200克，三氯化鋁100克，攪拌升溫回流6小時(shí)，冷卻，倒入水中加入濃鹽酸200克，升溫回流12小時(shí)。
4.如權(quán)利要求1所述的一種酮色林的制備方法，其特征是所述步驟(5)鹵乙胺是氯乙基胺。
5.如權(quán)利要求1所述的一種酮色林的制備方法，其特征是所述步驟(6)堿金屬或堿土金屬之氧化物是碳酸鈣或氧化鈣。
6.如權(quán)利要求1所述的一種酮色林的制備方法，其特征是步驟(6)加入(2-氯乙基)-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮95克，碳酸鈣150克，無水乙醇500ml，加熱回流6小時(shí)。
7.如權(quán)利要求1所述的一種酮色林的制備方法，其特征是所述步驟(6)加入3-(2-羥乙基)-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮100克，氧化鈣100克，無水乙醇500ml，加熱回流6小時(shí)。
8.如權(quán)利要求1所述的一種酮色林的制備方法，其特征是步驟(6)加入(2-氯乙基)-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮95克，氧化鈣100克，無水乙醇500ml，加熱回流6小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥原料的制備方法，特別是一種酮色林的制備方法，包括如下步驟先制備4－乙酰基哌啶甲酸I，4－乙?；哙ぜ柞Ｂ菼I，和4－(4－氟苯甲?；?哌啶III然后制備N－乙氧羰基鄰氨基苯甲酸乙酯IV3－(2－羥乙基)－2，4(1H，3H)喹唑啉二酮V和2，3－二氫－5－氧－噁唑(2，3－邊)喹唑啉VI最后制備酮色林。該方法具有收率高，操作簡(jiǎn)便，無污染的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D401/00GK1793138SQ20051011189
公開日2006年6月28日 申請(qǐng)日期2005年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月23日
發(fā)明者孫樂大, 方瑛 申請(qǐng)人:上海博速醫(yī)藥科技有限公司