一種brexpiprazole的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及式（1)所示的化合物brexpiprazole的制備方法，尤其是以4-胺基苯 并[b]噻吩為起始原料合成哌嗪環(huán)，避開(kāi)重金屬鈀催化反應(yīng)，減少合成步驟，降低成本的制 備方法，屬于原料藥合成技術(shù)領(lǐng)域。 技術(shù)背景
[0002] Brexpiprazole是大冢制藥公司研發(fā)的首個(gè)多巴胺、部分5-HT1A受體激動(dòng)劑以及 5-HT2A受體拮抗劑化合物，用于精神分裂癥以及重度抑郁癥的輔助治療，被認(rèn)為是繼該公 司研發(fā)的暢銷(xiāo)藥物一一阿立哌唑之后的又一重鎊品種。
[0003] Brexpiprazole在多個(gè)單胺系統(tǒng)具有廣泛的活性，對(duì)多巴胺D2受體的部分激動(dòng)劑 活性下降，且對(duì)特定5-HT受體（如5-ΗΤ1Α、5-ΗΤ2Α、5-ΗΤ7)的親和力提高，具有更好的療效 和耐受性，可減少患者靜坐不能、不安和失眠等不良反應(yīng)。因此，brexpiprazole是一種很 有臨床意義的多靶點(diǎn)抗精神疾病藥物，具有良好的開(kāi)發(fā)前景。
[0004] 目前，大冢制藥公司的專(zhuān)利報(bào)道（W02006112464A1，CN101155804B)的 brexpiprazole的制備方法主要是由以下路線實(shí)現(xiàn)的：
[0006] 該路線以4-溴苯并[b]噻吩（6)為起始物料，通過(guò)鈀催化與哌嗪偶聯(lián)合成化 合物7,然后在甲醇中與濃鹽酸成鹽生成化合物3,其他步驟與本發(fā)明所述方法相同。該 路線使用了重金屬鈀催化反應(yīng)，成本昂貴，后處理復(fù)雜，且容易產(chǎn)生以下兩種雜質(zhì)（專(zhuān)利 W02013015456) 影響brexpiprazole
的質(zhì)量。
[0007] 目前急需對(duì)brexpiprazole的制備進(jìn)行改進(jìn)，探討一種工藝簡(jiǎn)捷，更加安全，質(zhì)量 好、收率高，低成本的合成方法，這將對(duì)brexpiprazole及其中間體的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)具有重要 意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是尋找一種反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，質(zhì)量穩(wěn)定、收率較高的brexpiprazole 的制備方法。其優(yōu)點(diǎn)在于采用4-胺基苯并[b]噻吩為起始原料，通過(guò)烷基化合成哌嗪環(huán)， 使中間體一步從體系中合成并分離出來(lái)，原料易得，后處理簡(jiǎn)單，減少反應(yīng)步驟，收率高，質(zhì) 量好，成本低。
[0009] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：
[0010] -種brexpiprazole的制備方法，其特征在于以4-胺基苯并[b]噻吩為起始原 料，經(jīng)過(guò)三步反應(yīng)制得brexpiprazole，合成路線為：
[0012] 反應(yīng)步驟為：
[0013] a. 3的制備
[0014] 將4-胺基苯并[b]噻吩（式2)與二（2-氯乙基）胺鹽酸鹽相混合，加入一定量 的對(duì)甲苯磺酰胺（PTSA)和有機(jī)溶劑，于120~150°C下攪拌反應(yīng)約16小時(shí)，TLC檢測(cè)至原 料2基本反應(yīng)完全，然后自然降至室溫，再降至0~5°C保溫1~2小時(shí)，抽濾得化合物3。
[0015] b. 1的制備
[0016] 將3和堿混合，然后加入溶劑，升溫至40~60°C攪拌30min，固體溶解后加入4,然 后升溫至60~90°C，攪拌反應(yīng)約8~18小時(shí)，TLC檢測(cè)至原料5基本反應(yīng)完全，然后自然 降至室溫，再降至0~5°C保溫1~2小時(shí)，抽濾得化合物1。
[0017] c.4的制備
[0018] 將7-羥基-2 (1H)-喹啉銅（式5)加入到有機(jī)溶劑中，然后加入堿，升溫至50~ 70°C攪拌30min，固體溶解后加入1-溴4-氯丁烷，然后升溫至60~90°C，攪拌反應(yīng)約8~ 18小時(shí)，TLC檢測(cè)至原料5基本反應(yīng)完全，然后自然降至室溫，再降至0~5°C保溫1~2小 時(shí)，抽濾得化合物4。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步地詳細(xì)說(shuō)明，但是本發(fā)明要求保護(hù)的范圍并不 局限于實(shí)施例表示的范圍。
[0020] 實(shí)施例1
[0021 ] 1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪鹽酸鹽化合物的3制備
[0022] 將4-胺基苯并[b]噻吩14. 92g(100mmol)與二（2-氯乙基）胺鹽酸鹽 17. 85g(100mmol)加入到反應(yīng)瓶中，再加入對(duì)甲苯磺酰胺0. 86g(5mmol)和二甲苯225mL，于 120~150°C下攪拌反應(yīng)16小時(shí)。然后自然降至室溫，再降至0°C保溫2小時(shí)，抽濾得類(lèi)白 色固體結(jié)晶21.66g，收率85. 0%，純度98%。
[0023] iH-NMlUDMSO-df；)δppm:3.24-3. 35 (8H，m)，6.94 (lH，d，J= 7·6Ηζ)，7.31 (lH，dd，J =7. 8Hz，7. 8Hz)，7. 50 (1H，d，J= 5. 5Hz)，7. 68 (1H，d，J= 8. 1Hz)，7. 73 (1H，d，J= 5. 5Hz)， 9. 36 (2H,brs).
[0024] 實(shí)施例2
[0025] 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4基-哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮化合物1 的制備
[0026] 將1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪鹽酸鹽14. 01g(55mmol)、碳酸鈉 15. 90g(150mmol)、水140mL和甲醇70mL加入到反應(yīng)瓶中，升溫至50°C攪拌30min，固體溶 解后加入7- (4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮12. 58g(50mmol)，然后升溫至70°C，攪拌反應(yīng) 約16小時(shí)，然后自然降至室溫，再降至0°C保溫2小時(shí)，抽濾得類(lèi)白色固體結(jié)晶20. 70g，收 率 95. 5%，純度 98%。
[0027] 匪R(DMS0-d6)δppm:1· 6-1. 75(2H，m)，1. 75-1. 9(2H，m)，2. 45(2H，t，J= 7Hz)，2. 5-2. 8 (4H，m)，2. 9-3. 2 (4H，m)，4. 06 (2H，t，J= 6. 5Hz)，6. 31 (1H，d，J= 9. 5Hz)， 6. 75-6. 85 (2H，m)，6. 89 (1H，d，J= 7. 5Hz)，7. 28 (1H，dd，J= 8Hz，8Hz)，7. 40 (1H，d，J= 5. 5Hz)，7. 55 (1H，d，J= 9.SHz)，7. 62 (1H，d，J= 8Hz)，7. 70 (1H，d，J= 5. 5Hz)，7. 81 (1H， d，J= 9. 5Hz)，11. 59(1H，bs).
[0028] 實(shí)施例3
[0029] 7- (4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮化合物的4制備
[0030] 將7-羥基-2(1H)-喹啉銅16. 12g(100mmol)加入到反應(yīng)瓶中，然后加入甲醇 160mL，再加入氫氧化鉀7. 01g(125mm〇l)，升溫至50°C攪拌30min，固體溶解后加入1-溴 4-氯丁烷51. 44g(300mmol)，然后升溫至回流，攪拌反應(yīng)16小時(shí)，然后自然降至室溫，再降 至0~5°C保溫2小時(shí)，抽濾得類(lèi)白色固體結(jié)晶20. 44g，收率81. 2%，純度95%。
[0031] ^-NMR(DMS0-d6)δppm： 1. 95-2. 15 (4H,m), 3. 60-3. 70 (2H,m),4. 10(2H,t,J= 5. 6Hz)，6. 56 (1H，dd，J= 9. 0Hz，3. 8Hz)，6. 82 (1H，dd，J= 8. 7Hz，2. 4Hz)，6. 86 (1H，d，J= 2. 3Hz)，7. 45 (1H，d，J= 8. 7Hz)，7. 75 (1H，d，J= 9. 4Hz)，12. 55 (1H，brs)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式1化合物的制備方法，該方法包括下述步驟： a. 將4-胺基苯并[b]噻吩（式2)與二（2-氯乙基）胺鹽酸鹽相混合，加入一定量的 對(duì)甲苯磺酰胺（PTSA)和有機(jī)溶劑，于120~150°C下攪拌反應(yīng)約16小時(shí)，TLC檢測(cè)至原料 2基本反應(yīng)完全，然后自然降至室溫，再降至0~5°C保溫1~2小時(shí)，抽濾得化合物3 ;b. 將3和堿混合，然后加入溶劑，升溫至40~60°C攪拌30min，固體溶解后加入4,然 后升溫至60~90°C，攪拌反應(yīng)約8~18小時(shí)，TLC檢測(cè)至原料5基本反應(yīng)完全，然后自然 降至室溫，再降至0~5°C保溫1~2小時(shí)，抽濾得化合物1 ;〇2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（1)化合物的制備方法，其特征在于步驟a中所述的甲苯 磺酰胺（PTSA)的量為5~10% (mol)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（1)化合物的制備方法，其特征在于步驟a中所述的有機(jī) 溶劑為二甲苯、乙二醇單乙醚、二甲基乙酰胺及二甲基甲酰胺中的一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（1)化合物的制備方法，其特征在于步驟b中所述的堿為 氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸銫及三乙胺中的一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（1)化合物的制備方法，其特征在于步驟b中所述的溶劑 為水，或水與甲醇、異丙醇、乙腈及丙酮中的一種的組合，其體積比為2 : 1。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種式(1)所示的化合物brexpiprazole的制備方法，尤其是以4-胺基苯并[b]噻吩為起始原料合成哌嗪環(huán)，避開(kāi)重金屬鈀催化反應(yīng)，減少合成步驟和雜質(zhì)，降低成本的制備方法。
【IPC分類(lèi)】C07D409/12
【公開(kāi)號(hào)】CN105461703
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410853528
【發(fā)明人】彭錦安, 周革文
【申請(qǐng)人】深圳市泛谷藥業(yè)股份有限公司
【公開(kāi)日】2016年4月6日
【申請(qǐng)日】2014年12月29日