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一種布帕伐醌的制備方法

文檔序號(hào):9446477閱讀:595來(lái)源:國(guó)知局
一種布帕伐醌的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域,具體設(shè)及一種布帕伐釀的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 釀?lì)惢衔锸且环N含有兩個(gè)雙鍵的六碳原子環(huán)狀二酬結(jié)構(gòu)的芳香族有機(jī)化合物, 廣泛的存在于自然界中,許多重要中藥的主要有效成分就含有釀?lì)惢衔?,許多釀?lì)惢?物具有抗菌、抗病毒或抗腫瘤活性。
[0003] 布帕伐釀?dòng)⑽拿麨锽uparvaquone,化學(xué)名為2-[(4-叔下基環(huán)己基)甲基]-3-美圣 基-1,4-糞二酬,CAS號(hào):88426-33-9,其結(jié)構(gòu)式如下:
[0004]Pitman-Moore公司開發(fā)的一種治療牛泰勒焦蟲病的藥物,牛泰勒焦蟲病是一種對(duì) 牛危害嚴(yán)重的血液原蟲病。該病病原體經(jīng)婢傳給牛體后,在巨隧細(xì)胞、淋己細(xì)胞、紅細(xì)胞內(nèi) 寄生,引起W高熱、貧血、消瘦和體表淋己結(jié)腫脹為主要特征的臨床癥狀。該病流行有明顯 的季節(jié)性,發(fā)病季節(jié)為5~8月份;W6月齡到2歲的牛易感,從5月份開始,6~7月份達(dá) 到高峰,8月份逐漸平息,死亡率6%~60%?;歼^(guò)該病的幼牛帶蟲免疫可達(dá)2. 5~6年,環(huán) 境變劣時(shí)可再次發(fā)病。布帕伐釀?dòng)?991年在非洲、中東及遠(yuǎn)東的一部分國(guó)家上市,是目前 治療牛泰勒焦蟲病最有效的藥物,其治療劑量為2. 5毫克/公斤,治愈率大約在90%~98% 之間。
[0005] 文獻(xiàn)中報(bào)道的布帕伐釀的合成方法主要有下面幾種: 專利EP0077550B1Hudson,AlanThomas,RandallandAnthonyWinchester.中 公開了W2-氯-1,4-糞釀、對(duì)叔下基環(huán)己基乙酸為起始原料,在硝酸銀、過(guò)硫酸錠催化下, 發(fā)生自由基縮合反應(yīng),生成中間體2-[ (4-叔下基環(huán)己基)甲基]-3-氯-1,4-糞二酬,然后 再在堿性條件下水解生成布帕伐釀。該方法中用到了價(jià)格昂貴的硝酸銀作為脫簇試劑,且 在生產(chǎn)過(guò)程中銀鹽的回收也是一個(gè)不容忽視的問(wèn)題,運(yùn)直接推高了終產(chǎn)品布帕伐釀的生產(chǎn) 成本,而且在整個(gè)的生產(chǎn)過(guò)程中布帕伐釀總收率較低,文獻(xiàn)報(bào)道其合成收率大約維持在20% 左右,運(yùn)進(jìn)一步的推升了布帕伐釀的生產(chǎn)成本。
[0006] 專利CN101265172公開了W2-乙氧基-1,4糞釀、對(duì)叔下基環(huán)己基乙酸為起始原 料,在硝酸銀、過(guò)硫酸錠催化下,發(fā)生自由基縮合反應(yīng),生成中間體,然后再在堿性條件下水 解生成布帕伐釀。該方法中也用到了價(jià)格昂貴的硝酸銀作為脫簇試劑,且在生產(chǎn)過(guò)程中銀 鹽的回收也是一個(gè)不容忽視的問(wèn)題,運(yùn)直接推高了終產(chǎn)品布帕伐釀的生產(chǎn)成本,而且在整 個(gè)的生產(chǎn)過(guò)程中布帕伐釀總收率較低,文獻(xiàn)報(bào)道其合成收率大約維持在20%左右,運(yùn)進(jìn)一 步的推升了布帕伐釀的生產(chǎn)成本。
[0007]專利103483176A公開了W1,4-苯并化喃二酬、對(duì)叔下基環(huán)己基乙醒為原料,在 有機(jī)堿、乙酸參與下縮合生成2-[ (4-叔下基環(huán)己基)乙叉]-1,4-苯并化喃二酬,然后再在 甲醇鋼條件下重排生成布帕伐釀。該方法中用到了 1,4-苯并化喃二酬、對(duì)叔下基環(huán)己基乙 醒為原料進(jìn)行反應(yīng),運(yùn)兩種原料目前并無(wú)穩(wěn)定的市場(chǎng)供應(yīng)商,原料極不易得,原料來(lái)源是個(gè) 不可避免的難題,運(yùn)也直接提升了該路線合成布帕伐釀的難度,也直接的提高了使用該路 線合成布帕伐釀的成本。
[0008]因此,需要進(jìn)一步尋找簡(jiǎn)單方便、成本低、收率高、安全環(huán)保的布帕伐釀的制備方 法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為了解決上述的技術(shù)問(wèn)題,本發(fā)明提供了一種簡(jiǎn)單、有效、低成本的布帕伐釀的制 備方法。
[0010] 本發(fā)明是通過(guò)下述的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的: 一種布帕伐釀的制備方法,包含W下步驟: (1) 將對(duì)叔下基環(huán)己基乙酸溶于二氯甲燒中,用二氯亞諷進(jìn)行酷化制備對(duì)叔下基環(huán)己 基乙酷氯,然后對(duì)叔下基環(huán)己基乙酷氯與2-琉基化晚氧化物鋼鹽在縛酸劑存在下反應(yīng),制 備對(duì)叔下基環(huán)己基乙酸2-琉基化晚氧化物醋; (2) 取步驟(1)制得的對(duì)叔下基環(huán)己基乙酸2-琉基化晚氧化物醋溶于甲苯中,加 入1,4-糞釀,加熱回流反應(yīng),反應(yīng)一段時(shí)間后濃縮反應(yīng)液,向剩余物中加入乙醇,一定溫 度下加熱3小時(shí),生成固體,過(guò)濾、干燥得2-[(4-叔下基環(huán)己基)甲基]-3- (2-化晚硫 基)-1,4-糞二酬; (3) 取步驟(2)制得的2-[(4-叔下基環(huán)己基)甲基]-3- (2-化晚硫基)-1,4-糞二酬 溶于甲醇中,加入適量的=水合憐酸鐘、水,在一定溫度下反應(yīng)兩小時(shí),過(guò)濾,濾液用正戊燒 萃洗,水相用濃鹽酸酸化至PH=4~5,過(guò)濾、干燥生成的固體,得布帕伐釀粗品,精制得到布 帕伐釀。
[0011] 上述的布帕伐釀的制備方法中,所述步驟(3 )的精制方法為將布帕伐釀粗品熱溶 于異丙醇中,用活性炭脫色,熱濾液冷卻析晶,過(guò)濾、干燥后得布帕伐釀精品。
[0012] 上述的布帕伐釀的制備方法,所述步驟(1)中所述對(duì)叔下基環(huán)己基乙酸與二氯甲 燒的質(zhì)量體積比為1:6. 67,單位g:血,對(duì)叔下基環(huán)己基乙酸與二氯亞諷的摩爾比為1:3 ;對(duì) 叔下基環(huán)己基乙酸與2-琉基化晚氧化物鋼鹽的摩爾比為1 :1~1. 5 ;所用的縛酸劑為S乙 胺;所述步驟(1)中對(duì)叔下基環(huán)己基乙酷氯與2-琉基化晚氧化物鋼鹽縮合反應(yīng)在室溫下進(jìn) 行,反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。
[0013] 優(yōu)選的,上述的布帕伐釀的制備方法中,所述對(duì)叔下基環(huán)己基乙酸與2-琉基化晚 氧化物鋼鹽的摩爾比為1:1. 2。增加或減少2-琉基化晚氧化物鋼鹽的用量均會(huì)造成對(duì)叔下 基環(huán)己基乙酸2-琉基化晚氧化物醋收率的降低(收率分別為90%、85%),且降低2-琉基化 晚氧化物鋼鹽的用量,產(chǎn)物收率降的更低(收率為85%)。
[0014]上述的布帕伐釀的制備方法中,所述步驟(2)中1,4-糞釀與對(duì)叔下基環(huán)己基乙酸 2-琉基化晚氧化物醋的摩爾比為1:1~1. 5;反應(yīng)所用的溶劑為甲苯;加熱回流反應(yīng)反應(yīng) 時(shí)間為6小時(shí),降低反應(yīng)溫度或減少反應(yīng)時(shí)間均會(huì)降低產(chǎn)品的收率;甲苯溶液濃縮后殘留 物加入乙醇進(jìn)一步反應(yīng),反應(yīng)溫度為45~55°C,反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。
[0015] 優(yōu)選的,上述的布帕伐釀的制備方法,所述步驟(2)中1,4-糞釀與對(duì)叔下基環(huán)己 基乙酸2-琉基化晚氧化物醋的摩爾比為1:1. 1。降低對(duì)叔下基環(huán)己基乙酸2-琉基化晚氧 化物醋的用量導(dǎo)致2-[(4-叔下基環(huán)己基)甲基]-3- (2-化晚硫基)-1,4-糞二酬的產(chǎn)率 降低,增加其用量對(duì)產(chǎn)品的收率影響不大,但相對(duì)會(huì)增加產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。
[0016] 上述的布帕伐釀的制備方法中,所述步驟(3)中2-[(4-叔下基環(huán)己基)甲 基]-3- (2-化晚硫基)-1,4-糞二酬與S水合憐酸鐘的摩爾比為1:2. 5~4. 2 ;2-[ (4-叔 下基環(huán)己基)甲基]-3- (2-化晚硫基)-1,4-糞二酬與甲醇的質(zhì)量體積比為1:2.3,單位 g:mL;甲醇與水的體積比為1:2. 4,單位血:血。
[0017] 優(yōu)選的,上述的布帕伐釀的制備方法中,所述步驟(3)中2-[(4-叔下基環(huán)己基)甲 基]-3- (2-化晚硫基)-1,4-糞二酬與S水合憐酸鐘的摩爾比為1:3. 3。降低S水合憐酸 鐘的用量會(huì)直接造成產(chǎn)品的收率降低,增加=水合憐酸鐘的用量對(duì)產(chǎn)品的收率沒(méi)影響,但 會(huì)增加產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。
[0018] 上述的布帕伐釀的制備方法,所述步驟(4)中布帕伐釀粗品重結(jié)晶所用的溶劑為 異丙醇,布帕伐釀粗品與異丙醇的質(zhì)量體積比為1:20,單位g:mL。
[0019] 上述的布帕伐釀的制備方法,詳細(xì)步驟為: (1) 將對(duì)叔下基環(huán)己基乙酸在室溫條件下溶于二氯甲燒中,冰水浴冷卻,于10~15°C 下加入二氯亞諷,撤除冰水浴,加熱反應(yīng)體系至回流狀態(tài)下反應(yīng)4小時(shí),得對(duì)叔下基環(huán)己 基乙酷氯,反應(yīng)體系常壓下加熱濃縮,濃縮完畢后,在加入適量的二氯甲燒進(jìn)一步濃縮移除 殘留的二氯亞諷,然后將剩余物溶于二氯甲燒中,加入2-琉基化晚氧化物鋼鹽,再加入適 量的=乙胺,室溫?cái)埌?小時(shí)后,加入適量的水萃洗,移除無(wú)機(jī)物,二氯甲燒相濃縮得固體, 即為對(duì)叔下基環(huán)己基乙酸2-琉基化晚氧化物醋粗品,不經(jīng)過(guò)純化,直接用于下一步; (2) 將1,4-糞釀,對(duì)叔下基環(huán)己基乙酸2-琉基化晚氧化物醋溶于甲苯中,加熱反應(yīng)體 系至回流狀態(tài),反應(yīng)6小時(shí),然后濃縮,得固體,向該剩余固體中加入乙醇,在45~55 °C加熱 3小時(shí),冷卻得固液混合物,生成的固體過(guò)濾,濾餅用乙醇洗涂,干燥得2-[ (4-叔下基環(huán)己 基)甲基]-3- (2-化晚硫基)-1,4-糞二酬粗品,不用進(jìn)一步純化,直接用于下一步反應(yīng); (3) 將2-[ (4-叔下基環(huán)己基)甲基]-3-(2-化晚硫基)-1,4-糞二酬置于反應(yīng)容器中, 室溫下加入甲醇、=水合憐酸鐘、水,加熱反應(yīng)體系至50~55°C,在該溫度下反應(yīng)2小時(shí),然 后冷卻,過(guò)濾除去無(wú)機(jī)物,濾液用正戊燒萃洗,然后分液,水相用濃鹽酸酸化至PH=4~5,有 大量固體產(chǎn)生,生成的固體過(guò)濾,濾餅用水洗涂,然后40°C下干燥得布帕伐釀粗品。
[0020] (4)將布帕伐釀粗品置于反應(yīng)容器中,加入適量異丙醇,加熱至回流,固體完全溶 解澄清,加入活性炭脫色0. 5小時(shí),然后熱過(guò)濾移除活性炭,熱濾液自然冷卻至室溫析晶, 然后將體系置于零下l〇°C進(jìn)一步析晶10小時(shí),所得的固體過(guò)濾,濾餅用冷乙醇洗涂,濾餅 在5
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