專利名稱：作為抗高膽固醇血癥藥的2－氮雜環(huán)丁烷酮的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及取代的2-氮雜環(huán)丁烷酮(azetidinones)及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，且涉及其單用或與其他活性劑聯(lián)用治療高膽固醇血癥并用于預(yù)防、停止或減慢動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)病癥與疾病的發(fā)展。
幾十年前已清楚升高的血膽固醇是冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病的主要危險(xiǎn)因素，且有許多研究顯示通過脂質(zhì)降低療法可減少CHD發(fā)生的危險(xiǎn)。在1987年以前，脂質(zhì)降低物質(zhì)基本上局限于低飽和脂肪及膽固醇飲食、膽汁酸多價(jià)螯合劑(考來烯胺和考來替泊)、煙酸(niacin)、氯貝特(fibrates)和普羅布考。令人遺憾的是，所有這些治療的療效或耐受性有限或二者均有限。添加或不添加煙酸的脂質(zhì)降低飲食和膽汁酸多價(jià)螯合劑的組合可達(dá)到LDL(低密度脂蛋白)膽固醇顯著降低并伴隨HDL(高密度脂蛋白)膽固醇升高。但是，該療法不易于給藥或耐受并因此除在?？浦|(zhì)門診外其經(jīng)常不成功。氯貝特類引起LDL膽固醇溫和降低伴隨HDL膽固醇升高且顯著降低甘油三酯，并且因?yàn)榱己媚褪苄运愿鼜V泛使用這些藥物。普羅布考僅僅引起LDL膽固醇略微降低并降低HDL膽固醇，由于HDL膽固醇水平和CHD危險(xiǎn)之間強(qiáng)烈反相關(guān)，普羅布考通常不建議使用。隨著在1987年洛伐他汀這種首個(gè)HMG-CoA還原酶抑制劑可處方獲得，內(nèi)科醫(yī)師第一次能夠得到血漿膽固醇顯著降低并幾乎沒有不良反應(yīng)。
近來研究明確證明洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀即HMG-CoA還原酶抑制劑類的所有成員減慢冠狀動(dòng)脈及頸動(dòng)脈中粥樣硬化病變的發(fā)展。辛伐他汀和普伐他汀也顯示出降低冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病的危險(xiǎn)，且辛伐他汀通過斯堪的那維亞人辛伐他汀生存研究(Scandinayian Simvastatin Survival Study)顯示非常顯著降低冠狀死亡和總死亡率。這個(gè)研究也為減少腦血管疾病提供了一些證據(jù)。雖然辛伐他汀使冠狀發(fā)病率和死亡率顯著降低，但是在患者治療中危險(xiǎn)實(shí)際上仍然存在。例如，在斯堪的那維亞人辛伐他汀生存研究中，對(duì)病程超過5年研究，冠狀死亡危險(xiǎn)降低42％仍然有5％受治療患者死于他們的疾病。明顯的需要進(jìn)一步降低危險(xiǎn)。
已出現(xiàn)一類更新近的抗高血脂藥包括膽固醇吸收的抑制劑。該類中第一種獲得管理局批準(zhǔn)的化合物為依澤替米貝，目前在美國(guó)以商品名ZETIA上市。依澤替米貝具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)并在美國(guó)專利No′s Re.37721及5,846,966中描述 在WO2002/066464A1(Kotobuki Pharmaceutical Co.申請(qǐng))，及US2002/0137689A1(Glombik等)中描述了另外的膽固醇生物合成抑制劑。WO2002/066464A1公開了促使血清脂質(zhì)減少的化合物，通式為 其中，除其他定義外，A1、A3和A4還可為
且其中R2為-CH2OH、-CH2OC(O)-R1或-CO2R1；R3為-OH或-OC(O)R1，及R4為-(CH2)kR5(CH2)i-其中k和i為0或者1或大于1的整數(shù)，且k+i為10或小于10的整數(shù)；且R5為單鍵、-CH＝CH-、-OCH2-、羰基或-CH(OH)。
US2002/0137689A1公開了促使血清脂質(zhì)減少的化合物，通式為 其中，除其它定義外，R1、R2、R3、R4、R5、R6還可各自獨(dú)立為(C0-C30)-亞烷基-(LAG)，其中亞烷基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被--O--、--(C＝O)--、--CH＝CH--、--C≡C--、--N((C1-C6)-烷基)-、--N((C1-C6)-烷基苯基)或--NH--取代，且(LAG)為糖殘基、二糖殘基、三糖殘基、四糖殘基；糖酸或氨基糖。
在發(fā)現(xiàn)用于高脂血癥及動(dòng)脈粥樣硬化疾病的新型療法的努力中，本發(fā)明提供了新型的膽固醇吸收抑制劑，如下所述。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的提供了式I的新型的膽固醇吸收抑制劑及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。
本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種抑制膽固醇吸收的方法，包括給予需要這種治療的患者治療上有效量的式I化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種降低血漿膽固醇水平尤其LDL-膽固醇，及治療高膽固醇血癥的方法，包括給予需要這種治療的患者治療上有效量的式I化合物。
作為進(jìn)一步的目的，一旦在臨床上證實(shí)，本發(fā)明不僅提供停止或減慢動(dòng)脈粥樣硬化疾病進(jìn)展的方法而且提供預(yù)防或降低正發(fā)展的動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)的方法，包括給予有正發(fā)展的動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)或已患動(dòng)脈粥樣硬化疾病的患者預(yù)防上或治療上有效量的、適當(dāng)?shù)氖絀化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是本發(fā)明化合物在制造用于治療、預(yù)防或降低發(fā)展這些疾病的危險(xiǎn)的藥物上的用途。
本發(fā)明的其他目的是提供制備式I化合物的方法且提供包含這些化合物的新型藥用組合物。另外的目的隨下文詳述將是顯而易見的。
發(fā)明詳述本發(fā)明的這種新型膽固醇吸收抑制劑為式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯 其中Ar1及Ar2獨(dú)立選自芳基和R4-取代芳基；
X、Y及Z獨(dú)立選自-CH2-、-CH(C1-6烷基)-和-C(C1-6烷基)2-；R選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CO)NR6R7、糖殘基、二糖殘基、三糖殘基和四糖殘基；R1選自氫、C1-6烷基和芳基或R與R1共同為氧代；R2選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R3選自氫、-C1-6烷基和芳基或R2與R3共同為氧代；q、r及t各自獨(dú)立選自0和1；m、n及p各自獨(dú)立選自0、1、2、3和4；條件是q和r中至少一個(gè)為1，且m、n、p、q和r的總和為1、2、3、4、5或6；條件是如果p為0及r為l，m、q和n的總和為1、2、3、4或5；R4為1-5個(gè)取代基，每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O-C1-5烷基-OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O-C1-10烷基-COOR6、-O-C1-10烷基-CONR6R7和氟；R6、R7及R8各自獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、芳基和芳基取代的C1-6烷基；R9獨(dú)立選自C1-6烷基、芳基和芳基取代的C1-6烷基；R5選自(a)-R10-R11，其中R10選自-S-、-S(O)-、-SO2-和被1-3個(gè)選自-C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-CF3、-OCF3、-NR6R7和-F的取代基取代的-C1-6正烷基；(b)-R12-R13，其中R12選自(i)鍵和(ii)選自-S-、-S(O)-、-SO2-、-C1-6正烷基和-C1-6正烷基-N(R6)-的一個(gè)成員，其中烷基未被取代或被1-3個(gè)選自-OH、氧代、-C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-CF3、-OCF3、-NR6R7和-F的取代基取代，且條件是當(dāng)R12為鍵時(shí)則t為1；R11選自糖殘基、二糖殘基、三糖殘基和四糖殘基；R13選自
(a)硫糖殘基，選自 其中R14每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立選自(i)連接鍵和(ii)選自-F、-H、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OCF3、-OH、-O-PG、OR11和-OR13的成員，且條件是(A)R14中有且僅有一個(gè)為連接鍵，(B)與羰基相鄰的R14不為-F，且(C)R14中不超過一個(gè)選自-OR11和-OR13；(b)氟糖殘基，選自 其中R14每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立選自(i)連接鍵和(ii)選自-F、-H、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OCF3、-OH、-O-PG、-OR11和-OR13的成員，且條件是(A)R14中有且僅有一個(gè)為連接鍵，(B)R14中至少有一個(gè)為-F，(C)與羰基相鄰的R14不為-F，且(C)R14中不超過一個(gè)選自-OR11和-OR13；
其中R15每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立選自(i)連接鍵和(ii)選自-H、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OCF3、-OH、-O-PG、-OR11、-OR13、-SR11、-SR13、-NR6R11和-NR6R13的成員，且條件是(A)R15中有且僅有一個(gè)為連接鍵和(B)R15中不超過一個(gè)選自-OR11、-OR13、-SR11、-SR13、-NR6R11和-NR6R13；R16各自獨(dú)立選自-H和-F；PG為羥基保護(hù)基；且條件是R5由不超過4個(gè)糖殘基與連接在一起的R13定義內(nèi)成員的任意組合組成，且R17選自-H、-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CF3、-CN、-NR6R7和鹵素。
在式I的一個(gè)實(shí)施方案中，-(O)t-R5部分連接到苯環(huán)的氮雜環(huán)丁烷酮對(duì)位上，且R5基團(tuán)由-R10或-R12與一個(gè)或兩個(gè)糖殘基和連接在一起的R13定義內(nèi)成員的組合組成。
在本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案中，為式Ia化合物
在第二個(gè)實(shí)施方案的式Ia化合物內(nèi)，優(yōu)選-(O)t-R5部分連接到苯環(huán)的氮雜環(huán)丁烷酮對(duì)位上，且R5基團(tuán)由一個(gè)或兩個(gè)糖殘基和連接在一起的R13定義內(nèi)成員的組合組成。
在第一個(gè)實(shí)施方案和第二個(gè)實(shí)施方案均有的一類中，t為1、R5為-R12-R13、且R12為鍵；這樣式I中-(O)t-R5部分等同于-OR13。在本類的第一個(gè)亞類中，R13為硫糖。在第一個(gè)亞類內(nèi)的實(shí)例包括但不限于 在本類的第二個(gè)亞類中，R13為 1位的R15為連接鍵且所有其余R15基團(tuán)為-OH；或1位的R15為連接鍵，4位的R15為-OR11且其余R15基團(tuán)為-OH。在該亞類內(nèi)化合物的實(shí)例包括但不限于
在第一個(gè)實(shí)施方案和第二個(gè)實(shí)施方案均有的第二類中，t為0及R5為-R10-R11；這樣式I中(O)t-R5部分等同于-R10-R11。在本類的亞類中，R11為糖殘基或二糖基。在該亞類內(nèi)優(yōu)選的化合物中R10為-S-或-CF2-。在該亞類內(nèi)化合物的實(shí)例包括但不限于 本文所用術(shù)語“糖殘基”指得自具有3-7個(gè)碳原子的醛糖和酮糖的單糖，其可為非環(huán)狀或環(huán)狀且可屬于D型或L型，并其范圍內(nèi)包括氨基糖、糖醇及糖酸的殘基。本文所用術(shù)語“糖殘基”不包括本文中單獨(dú)定義的硫糖或氟糖。氨基糖為其中醇羥基被氨基取代的單糖。
術(shù)語糖、糖(saccharide)和碳水化合物(carbohydrate)可互換使用。大多數(shù)單糖以環(huán)狀半縮醛或半縮酮存在，并可為α或β端基異構(gòu)構(gòu)型。3元環(huán)的環(huán)狀構(gòu)型稱為環(huán)丙糖(oxiroses)，4元環(huán)的環(huán)狀構(gòu)型稱為環(huán)丁糖(oxetoses)，5元環(huán)的環(huán)狀構(gòu)型稱為呋喃糖，6元環(huán)的環(huán)狀構(gòu)型稱為吡喃糖，7元環(huán)的環(huán)狀構(gòu)型稱為環(huán)庚糖。優(yōu)選環(huán)狀糖殘基，尤其5元環(huán)(呋喃糖)和6元環(huán)(吡喃糖)。
低聚糖是其中單糖單元通過糖苷鍵結(jié)合的化合物，包括氧糖苷鍵及碳糖苷鍵。根據(jù)單元數(shù)目稱為二糖、三糖、四糖等。本文中也將二糖(disaccharide)稱為二糖(disugar)，三糖(trisaccharide)稱為三糖(trisugar)及四糖(tetrasaccharide)稱為四糖(tetrasugar)。
本文中所用術(shù)語“硫糖”為其中醛糖或酮糖的環(huán)狀構(gòu)型的環(huán)氧原子被硫取代的環(huán)化(cyclized)的單糖。在式I范圍內(nèi)的硫糖一般實(shí)例包括 其中R15具有上文定義。硫糖的實(shí)例包括但不限于5-硫-吡喃葡萄糖、5-硫-吡喃甘露糖、5-硫-吡喃半乳糖、和5-硫-吡喃巖藻糖(fucopyranose)。優(yōu)選環(huán)狀5-元硫糖(呋喃糖)和6-元硫糖(吡喃糖)。
式I內(nèi)包括的氟糖殘基為在環(huán)上被一個(gè)或多個(gè)氟取代的6-元環(huán)狀糖。
R11(即糖、二糖、三糖及四糖)的羥基和R13(即硫糖、氟糖及其中定義的另外環(huán)烷基環(huán))的羥基的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基(在上文定義中表示為“PG”)包括但不限于已知的適于作為糖保護(hù)基的基團(tuán)，例如芐基、乙?；?、苯甲?；⑹宥』交坠柰榛?、三甲基甲硅烷基、對(duì)-甲氧基芐基、苯亞甲基(benzylidine)和甲氧基甲基。已經(jīng)在標(biāo)準(zhǔn)教科書例如Greene，T和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1999中找到需要選擇性添加及除去這種保護(hù)基的條件。
在R13的定義內(nèi)，R14或R15的一個(gè)為適當(dāng)?shù)摹斑B接鍵”。如式1中定義的R13，一個(gè)或多個(gè)選自硫糖殘基、氟糖殘基、如R13(c)-(1)中定義的環(huán)烷基環(huán)殘基和糖殘基(即單糖)的殘基任意組合，可一個(gè)接一個(gè)連接在一起，在鏈中最多可達(dá)到4個(gè)殘基。為簡(jiǎn)潔起見，R13(c)-(1)中定義的環(huán)烷基環(huán)殘基統(tǒng)稱為“擬糖”(“sugar mimetics”)。
R5可由R12以及與之連接的選自硫糖殘基、氟糖殘基及擬糖的單一R13組成(即當(dāng)無一個(gè)R14基團(tuán)為-OR11或-OR13，或無一個(gè)R15基團(tuán)為-OR13、-SR11、-SR13、-NR6R11或NR6R13)。如果R5由R12以及與之連接的單一的R13單元組成，則R13的連接鍵連接到R12；或者如果R12為鍵，那么“t”必須是1且R13的連接鍵連接到-(O)-，示例如下 如果選自糖殘基、硫糖殘基、氟糖殘基和擬糖的第二個(gè)殘基連接到第一個(gè)R13單元(即如果在第一個(gè)R13殘基中一個(gè)R14為-OR11或-OR13，或者一個(gè)R15為-OR13、-SR11、-SR13、-NR6R11或-NR6R13)，那么第二個(gè)殘基的連接鍵使第二個(gè)殘基連接到第一個(gè)R13單元，同理使另外的殘基在鏈中多達(dá)4個(gè)。如果在鏈中有4個(gè)殘基，則第四個(gè)殘基不能被-OR11、-OR13、-OR13、-SR11、-SR13、-NR6R11和NR6R13的任何一個(gè)取代。
在選擇本發(fā)明化合物中，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到各種取代基即R1、R2等按照熟知的化學(xué)結(jié)構(gòu)連接性和穩(wěn)定性原理選擇。如果任何變量(例如R1、R2等)在任何組分中或在式I中出現(xiàn)超過一次，則每次出現(xiàn)的變量各自獨(dú)立定義。同樣，允許取代基和/或變量的組合，只要這種組合使化合物穩(wěn)定。
式I化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心且因此可存在外消旋化合物、外消旋混合物、單一對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體混合物、非對(duì)映混合物及單一的非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明意圖包括式I化合物的所有這種同分異構(gòu)形式。式I化合物的所有這種同分異構(gòu)形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本文中描述的一些化合物含有烯屬雙鍵，并除非另有說明，其意味著包括E和Z幾何異構(gòu)體。另外，本發(fā)明的一些結(jié)晶形式化合物可以多晶型物存在且其均包括在本發(fā)明內(nèi)。另外，本發(fā)明的一些化合物可與水或普通有機(jī)溶劑形成溶劑化物。這種溶劑化物也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本文中術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指本發(fā)明中采用的通常由游離酸與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿或無機(jī)堿反應(yīng)制備的化合物的無毒鹽，尤其自陽離子例如鈉、鉀、鋁、鈣、鋰、鎂、鋅和四甲基銨形成的鹽，及自例如以下的胺形成的鹽氨、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、氟普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、1-對(duì)-氯芐基-2-吡咯烷-1′-基-甲基苯并咪唑、二乙胺、哌嗪、嗎啉、2，4，4-三甲基-2-戊胺(pentamine)和三(羥基甲基)氨基甲烷。
如果本發(fā)明化合物是堿性的，則可自藥學(xué)上可接受的無毒酸包括無機(jī)酸和有機(jī)酸制備鹽。這種酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、杏仁酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等。特別優(yōu)選檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
藥學(xué)上可接受的酯的實(shí)例包括，但不限于-C1-4烷基和被苯基-二甲基氨基-和乙?；被〈?C1-4烷基。本文中“-C1-4烷基”包括直鏈的或支鏈的含有1-4個(gè)碳原子的脂肪鏈，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、仲丁基和叔丁基。
術(shù)語“患者”包括使用本活性劑預(yù)防或治療疾病的哺乳動(dòng)物，尤其是人。給予患者藥物包括自我給藥及由其他人給藥。患者可以是需要治療所患疾病或醫(yī)學(xué)病癥，或者需要預(yù)防性治療以通過抑制膽固醇吸收而預(yù)防或降低疾病和醫(yī)學(xué)病癥發(fā)生的危險(xiǎn)。
術(shù)語“治療上有效量”是指使組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人產(chǎn)生研究者、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其他臨床醫(yī)師需要的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的藥物或藥用制劑的量。術(shù)語“預(yù)防上有效量”是指預(yù)防或降低組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人產(chǎn)生研究者、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其他臨床醫(yī)師需要預(yù)防的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)疾病發(fā)生的危險(xiǎn)的藥物量。特別的，選擇患者接受的劑量使LDL膽固醇得到所需的降低，也可隨時(shí)間逐步增加患者接受的劑量使得到所需LDL水平。利用本發(fā)明化合物的給藥方案的選擇要符合許多因素包括患者的體型、物種、年齡、體重、性別和醫(yī)學(xué)狀況；要治療疾病的嚴(yán)重性；選定的用于治療的化合物的效力；給藥途徑；及患者的腎功能和肝功能。為確定需要預(yù)防、逆轉(zhuǎn)或停止疾病發(fā)展的治療上有效劑量或預(yù)防上有效劑量的目的而考慮的這些因素在普通臨床醫(yī)師的權(quán)限范圍之內(nèi)。
本發(fā)明化合物是膽固醇吸收抑制劑，且在單獨(dú)使用或與其他活性劑例如抗動(dòng)脈粥樣硬化劑及更具體的膽固醇生物合成抑制劑例如HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)用時(shí)，其有利于降低血漿膽固醇水平，尤其降低血漿LDL膽固醇水平。這樣本發(fā)明提供了抑制膽固醇吸收的方法及治療脂質(zhì)紊亂包括高膽固醇血癥的方法，包括給予需要這種治療的人治療上有效量的式I化合物。進(jìn)一步的提供了預(yù)防或降低正發(fā)展的動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)的方法，一旦其在臨床上證實(shí)則也提供了停止或減慢動(dòng)脈粥樣硬化疾病發(fā)展的方法，包括給予處于動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)或已經(jīng)患有動(dòng)脈粥樣硬化疾病的哺乳動(dòng)物預(yù)防上或治療上有效量的適當(dāng)?shù)氖絀化合物。
動(dòng)脈粥樣硬化包括內(nèi)科醫(yī)師在醫(yī)學(xué)相關(guān)領(lǐng)域?qū)嵺`中認(rèn)識(shí)與理解的血管疾病和病癥。動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病包括血管再造術(shù)后繼發(fā)的再狹窄，冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病(也稱為冠狀動(dòng)脈疾病或缺血性心臟病)，腦血管疾病包括多發(fā)性腦梗死性癡呆和外周血管疾病包括勃起機(jī)能障礙均是動(dòng)脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)并因此屬于術(shù)語“動(dòng)脈粥樣硬化”及“動(dòng)脈粥樣硬化疾病”的范疇。
可給予式I化合物預(yù)防或降低冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病事件、腦血管疾病事件、和/或間歇性跛行事件發(fā)生或復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)的可能性。冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病包括CHD死亡、心肌梗塞(即心肌梗死)和冠狀動(dòng)脈重建術(shù)。腦血管疾病包括缺血性或出血性卒中(也稱為卒中綜合征)和短暫腦缺血發(fā)作。間歇性跛行是外周血管疾病的臨床表現(xiàn)。本文中所用術(shù)語“動(dòng)脈粥樣硬化疾病事件”包括冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病事件、腦血管疾病事件和間歇性跛行。先前患有一種或多種非致命動(dòng)脈粥樣硬化疾病事件的人具有復(fù)發(fā)這種事件的潛在性。
相應(yīng)的，本發(fā)明也提供了一種預(yù)防或降低首發(fā)或繼發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化疾病事件的危險(xiǎn)的方法，包括給予處于這種事件危險(xiǎn)中的患者預(yù)防上有效量的式I化合物。患者在給藥時(shí)間內(nèi)可患有或未患動(dòng)脈粥樣硬化疾病，或處于正發(fā)展的動(dòng)脈粥樣硬化疾病的危險(xiǎn)之中。
用本方法治療的人包括處于正發(fā)展的動(dòng)脈粥樣硬化疾病的危險(xiǎn)之中的及患有動(dòng)脈粥樣硬化疾病的人。在醫(yī)學(xué)相關(guān)領(lǐng)域?qū)嵺`中普通醫(yī)師已經(jīng)知道了標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)脈粥樣硬化疾病危險(xiǎn)因素。這種已知的危險(xiǎn)因素包括但不限于高血壓、抽煙、糖尿病、低水平的高密度脂蛋白(HDL)膽固醇和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病家族史。公開的用于確定處于正發(fā)展的動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的人的準(zhǔn)則見全美膽固醇教育計(jì)劃(National Cholesterol Education Program)，專家組對(duì)成人高血膽固醇的檢測(cè)、評(píng)估和治療的第二份報(bào)告(Second report of the Expert Panel onDetection，Evaluation，and Treatment of High B1ood Cholesterol in Adults)(成人治療組II)，National Institute of Health，National Heart Lung andBlood Institute，NIH Publication No.93-3095，1993，9月；縮編版專家組對(duì)成人高血膽固醇的檢測(cè)、評(píng)估和治療，(Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults)，全美膽固醇教育計(jì)劃(NCEP)專家組對(duì)成人高血膽固醇的檢測(cè)、評(píng)估和治療的第二份報(bào)告的摘要(成人治療組Il)，JAMA，1993，269，第3015-23頁。鑒別出的具有一種或多種上述危險(xiǎn)因素的人被認(rèn)為包括在看作處于正發(fā)展的動(dòng)脈粥樣硬化疾病的危險(xiǎn)的人群中。鑒別出的具有一種或多種上述危險(xiǎn)因素的人，和已經(jīng)患有動(dòng)脈粥樣硬化的人均包括在看作處于動(dòng)脈粥樣硬化疾病事件的危險(xiǎn)的人群中。
每日口服式I化合物的量為約0.1mg/kg-約30mg/kg體重，優(yōu)選約0.1mg/kg-約15mg/kg體重。對(duì)于一個(gè)70kg的平均體重來說，每日口服藥物的劑量水平為約5mg-約1000mg。然而，劑量應(yīng)隨上述注意因素而變化，包括特定化合物的效力。雖然本發(fā)明活性藥物可以分劑量給予，例如每日給予2-4次，但是優(yōu)選單劑量的活性藥物。例如，每日給藥劑量可選自但不限于5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、40mg、50mg、75mg、80mg、100mg和200mg。
在本治療方法中采用的活性藥物可以口服劑型方式給予例如片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、混懸劑、糖漿劑和乳劑。優(yōu)選口服制劑。
對(duì)于式I化合物，可經(jīng)任何藥學(xué)上可接受途徑并以任何藥學(xué)上可接受的劑型給予活性藥物。其包括使用口服的常規(guī)快速釋放、時(shí)間控制釋放和緩慢釋放(腸溶衣)藥用劑型。藥學(xué)領(lǐng)域中普通技術(shù)人員已知本發(fā)明使用的另外的藥用組合物；例如參見Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA。
在本發(fā)明的方法中，活性藥物典型的以與適當(dāng)?shù)乃幱孟♂寗?、輔料或載體(本文中統(tǒng)稱為“載體”物質(zhì))的混合物的形式給藥，并就預(yù)期給藥形式選定適當(dāng)?shù)膭┬?，即口服片劑、膠囊劑、酏劑、糖漿劑等，并按照常規(guī)藥學(xué)實(shí)踐給藥。
例如，為以片劑或膠囊劑形式口服給藥，該活性藥物組分可與無毒、藥學(xué)上可接受的、惰性載體結(jié)合，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、改良糖、改良淀粉、甲基纖維素及其衍生物、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇及其他還原性糖和非還原性糖、硬脂酸鎂、硬脂酸(steric acid)、硬脂酰醇富馬酸鈉、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸鈣等。為以液體形式口服給藥，該藥物組分可與無毒、藥學(xué)上可接受的惰性載體結(jié)合，例如乙醇、甘油、水等。另外，如果需要或必需，適當(dāng)?shù)恼澈蟿?、?rùn)滑劑、崩解劑和著色劑及調(diào)味劑也可合并進(jìn)混合物中。也可加入穩(wěn)定劑例如抗氧化劑，例如丁基化的羥基苯甲醚(BHA)、2，6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚(BHT)、沒食子酸丙基酯(propylgallate)、抗壞血酸鈉、檸檬酸、偏亞硫酸氫鈣(calcium metabisulphite)、氫醌和7-羥基香豆素，特別是BHA、沒食子酸丙基酯及其組合從而使劑型穩(wěn)定。如果式I化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑例如辛伐他汀制備在一起，則在組合物中優(yōu)選至少使用一種穩(wěn)定劑。其他適當(dāng)?shù)慕M分包括明膠、增甜劑、天然的或合成的膠質(zhì)例如阿拉伯膠，西黃蓍膠或海藻酸鹽、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蜂蠟等。
也可以脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)形式給予活性藥物，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡脂質(zhì)體。可自多種磷脂例如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿產(chǎn)生脂質(zhì)體。
也可通過使用單克隆抗體作為偶聯(lián)化合物分子的單獨(dú)載體轉(zhuǎn)運(yùn)活性藥物。活性藥物也可與作為靶向藥物載體的可溶聚合物偶聯(lián)。這種聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃復(fù)聚物、聚羥基-丙基-異丁烯酰胺-苯酚、聚羥基-乙基-天冬酰胺(aspartamide)-苯酚或棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷-聚賴氨酸。此外，活性藥物可偶聯(lián)到一類利于控制藥物釋放的生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸共聚物、聚ε(polyepsilon)己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃(polydihydropyrans)、聚腈基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兼性嵌段共聚物。
本發(fā)明也包括用于制備藥用組合物的方法，包括將式I化合物和藥學(xué)上可接受載體混合。也包括通過將式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合制造的藥用組合物。
在寬的實(shí)施方案中，一種或多種任何適當(dāng)?shù)牧硗獾幕钚詣┛稍趩蝿┝恐苿┲信c式I化合物聯(lián)合使用，或可在分離劑量制劑中同時(shí)或順序給予患者活性劑?？膳c式I化合物合并給予一種或多種另外的活性劑。這一種或多種另外的活性劑可為調(diào)脂劑(lipid modifymgagents)，特別是膽固醇生物合成抑制劑；或具有其他藥學(xué)活性的藥劑；或改善脂質(zhì)效力及其他藥學(xué)活性均具有的藥劑?？刹捎玫牧硗獾幕钚詣┑膶?shí)例包括但不限于HMG-CoA還原酶抑制劑，其包括內(nèi)酯化或二羥基開放酸(open acid)的形式的他汀類及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，包括但不限于洛伐他汀(參見美國(guó)專利號(hào)4,342,767)、辛伐他汀(參見美國(guó)專利號(hào)4,444,784)、二羥基開放酸(open-acid)辛伐他汀，特別是其銨鹽或鈣鹽；普伐他汀，特別是其鈉鹽(參見美國(guó)專利號(hào)4,346,227)；氟伐地汀，特別是其鈉鹽(參見美國(guó)專利號(hào)5,354,772)；阿托伐他汀，特別是其鈣鹽(參見美國(guó)專利號(hào)5,273,995)；匹伐他汀也稱為NK-104(參見PCT國(guó)際公開號(hào)WO 97/23200)和羅蘇伐他汀，(CRESTOR；參見美國(guó)專利號(hào)5,260,440，和Drugs of the Future，1999，24(5)，511-513頁)；HMG-CoA合酶抑制劑；角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑(也稱為角鯊烯合酶抑制劑)；脂酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑包括選擇性抑制ACAT-1或ACAT-2的抑制劑，也包括ACAT-1和ACAT-2的雙重抑制劑；微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)抑制劑；普羅布考；煙酸；膽固醇吸收抑制劑例如在美國(guó)專利號(hào)5,767,115和5,846,966中描述的SCH-58235；膽汁酸多價(jià)螯合劑；LDL(低密度脂蛋白)受體誘導(dǎo)劑；血小板聚集抑制劑，例如糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體拮抗劑和阿斯匹林；人過氧化物體增殖物激活受體γ(PPARγ)激動(dòng)劑包括通常稱為格列酮類(glitazones)的化合物例如曲格列酮、吡格列酮和羅格列酮，并包括在已知噻唑烷二酮類的結(jié)構(gòu)類內(nèi)的化合物，也包括噻唑烷二酮類結(jié)構(gòu)類以外的那些PPARγ激動(dòng)劑；PPARα激動(dòng)劑例如氯貝丁酯、非諾貝特包括微粉化非諾貝特、和吉非貝齊；PPAR雙重α/γ激動(dòng)劑；維生素B6(也稱為吡哆醇)及其藥學(xué)上可接受的鹽例如鹽酸鹽；維生素B12(也稱為氰鈷維他命(cyanocobalamin))；葉酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯例如鈉鹽和甲基葡萄糖胺鹽；抗氧化維生素例如維生素C和E及β-胡蘿卜素；β-受體阻斷劑；血管緊張素II拮抗劑例如氯沙坦；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑例如依那普利和卡托普利；鈣通道阻滯劑例如硝苯地平和地爾硫(diltiazam)；內(nèi)皮肽(endothelian)拮抗劑；增強(qiáng)ABCl基因表達(dá)的藥劑；FXR配體包括抑制劑和激動(dòng)劑；及LXR配體包括這種受體的所有亞型例如LXRα與LXRβ的抑制劑和激動(dòng)劑；二磷酸酯化合物例如阿侖膦酸鈉；和環(huán)氧化酶2抑制劑例如羅非考昔與塞來考昔。此外，本發(fā)明的式Is化合物例如化合物I，在AIDS感染的患者中可與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用用于治療抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療有關(guān)的脂質(zhì)異常情況，例如但不限于本發(fā)明化合物與HIV蛋白酶抑制劑例如茚地那韋、inelfinavir、利托那韋和沙奎那韋聯(lián)用。
治療上或預(yù)防上有效量的適當(dāng)?shù)氖絀化合物可用于制備藥物，有利于抑制膽固醇吸收，通過抑制膽固醇吸收也有利于治療和/或降低疾病的危險(xiǎn)和受影響的狀況，例如治療脂質(zhì)紊亂，預(yù)防或降低正發(fā)展的動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)，一旦其在臨床上證實(shí)則中止或減慢動(dòng)脈粥樣硬化疾病發(fā)展，并且預(yù)防或降低首發(fā)或繼發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化疾病事件的危險(xiǎn)。例如，該藥物可由約5mg-約1000mg的式I化合物組成。也可用一種或多種另外的活性劑例如上文中描述的活性劑制備包含式I的藥物。
可使用適當(dāng)?shù)脑?，根?jù)下列方案和實(shí)施例的程序制備并通過下列特定實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式I化合物。此外，通過使用本文中描述的程序，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易的制備本文中要求保護(hù)的本發(fā)明另外的化合物。然而，在實(shí)施例中說明的化合物不應(yīng)解釋為僅形成本發(fā)明中考慮的唯一的一種。實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明了本發(fā)明化合物的制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易的理解下列制備程序的條件和方法的已知變化可用來制備這些化合物。除非另有說明，所有溫度為攝氏溫度。
術(shù)語“適當(dāng)體積”指向反應(yīng)混合物中加入的濃度有利于合成反應(yīng)進(jìn)行的溶劑的量。有利于合成的濃度依賴于反應(yīng)的性質(zhì)，且有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)其應(yīng)是熟知的。術(shù)語“多種色譜技術(shù)”指在合成有機(jī)化學(xué)中典型使用的技術(shù)。這些技術(shù)包括但不限于高效液相色譜(包括正常-反相與手性-相)、超臨界流體色譜、制備薄層色譜、硅膠或反相硅膠快速色譜、離子交換色譜和徑向色譜。術(shù)語“直到確信完成”指操作者確定的應(yīng)該終止反應(yīng)的點(diǎn)。操作者可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的許多方法設(shè)置這個(gè)時(shí)間點(diǎn)為原料消失點(diǎn)或產(chǎn)物形成點(diǎn)，或可接受的原料轉(zhuǎn)換為產(chǎn)物的點(diǎn)。這些方法包括但不限于Tlc或HPLC聯(lián)用質(zhì)譜(LC/MS)。
本文中所用的一些縮寫包括Ac 酰基(CH3C(O)-)9-BBN 9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷Bn 芐基calc. 已計(jì)算的Celite CeliteTM硅藻土DCM 二氯甲烷DIPEA 二異丙基乙基胺DMAP4-二甲基氨基吡啶equiv. 當(dāng)量Et 乙基EtOAc 乙酸乙酯H 小時(shí)HPLC高效液相色譜Lg 離去基團(tuán)MOM 甲氧基甲基Me 甲基Min 分鐘m.p.熔點(diǎn)MS 質(zhì)譜
PMB 對(duì)-甲氧基芐基Ph苯基Pr丙基ipr 異丙基p-TSA 對(duì)甲苯磺酸r.t. 室溫t 叔TBAF 氟化四丁基銨TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基TBDPS 叔丁基苯基甲硅烷基Tf三氟甲磺酸酯(Triflate)或三氟甲磺酸酯TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃Tlc 薄層色譜E(OAc)為 E(OBn)為 反應(yīng)方案A-C說明了結(jié)構(gòu)式I的本發(fā)明化合物合成中采用的通常方法。除非另有說明所有取代基具有如上文定義。
反應(yīng)方案A說明了優(yōu)選的用于糖基化產(chǎn)生通式I(4)的方法。此處，具有2-氮雜環(huán)丁烷酮膽固醇吸收抑制劑的主鏈的類型1的硫醇或酚作為糖基受體。該糖基供體為類型2的化合物，其可得自適當(dāng)保護(hù)的單糖或多糖。在寡糖合成中廣泛使用的糖基供體包括三氯亞氨代乙酸酯類、硫醚類和鹵化物。在三氯亞氨代乙酸酯方法中，通常通過“活化劑”例如三氟化硼二乙基醚配合物或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯的催化劑用途促進(jìn)糖基化反應(yīng)。如果路易斯酸具有和底物或其保護(hù)基反應(yīng)的潛力，則可選擇性使用弱的金屬(milder metal)鹽例如溴化鈷、三氟甲磺酸銅(II)或三氟甲磺酸銀(Whitfield，D.M.；Douglas，S.P.Glycoconjugate Journal，1996，13，5)。對(duì)于基于硫醚的糖基供體，可采用汞鹽或其他親硫金屬鹽作為活化劑。已經(jīng)很好證明了通過使用糖基供體形成糖苷鍵的方法和關(guān)于糖基供體/受體的定義，且這種方法可在Schmidt，R.R.Angew.Chern.Int.Ed.1986，25，212；和Toshima，K.；Tatsuta，K.Chem.Rev.1993，93，1503中找到。因此使糖基受體1與糖基供體2反應(yīng)從而制得類型3的化合物?？赏ㄟ^下文討論的色譜技術(shù)分離潛在獲得的α-端基異構(gòu)體和β-端基異構(gòu)體的混合物。進(jìn)一步的，可在操作者認(rèn)為適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，在此階段或在合成程序中稍后階段分離這種潛在的端基異構(gòu)體混合物。
類型4化合物合成中下一階段包括糖單元的脫保護(hù)。已經(jīng)充分證明了使用糖及糖衍生物保護(hù)基例如本文中所述的保護(hù)基促進(jìn)所需反應(yīng)并使不需要的副反應(yīng)降到最低。需要加入或除去保護(hù)基的條件可在標(biāo)準(zhǔn)教科書例如Greene，T，和Wuts，P.G.M.，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1999中找到。通常在糖合成中使用乙酸鹽、芐基、對(duì)甲氧基芐基、亞芐基和叔丁基二苯基甲硅烷基作為羥基保護(hù)基，且本領(lǐng)域技術(shù)人員已知選擇性除去這些基團(tuán)的條件。例如，如果以乙酸乙酯保護(hù)3中單糖或多糖單元的羥基，則可用氫氧化鋰或氫氧化鈉的堿性水解作用有效分開該保護(hù)基而制得類型4的化合物。
方案A
反應(yīng)方案B說明了可用于合成通式I(8和9)的二糖、三糖或四糖的通常策略。每個(gè)可思考兩種方法產(chǎn)生這種衍生物。一種方法是如在上文方案A中所述使用標(biāo)準(zhǔn)糖苷鍵形成方法將預(yù)構(gòu)建的多糖連接到1上。但是，在一些實(shí)例中，在第一個(gè)糖衍生物連接到2-氮雜環(huán)丁烷酮核上后可需要加入另外的糖單元。這可通過使用方案A中概括的方法首先構(gòu)建一種化合物例如5完成，其合并有一個(gè)正交的保護(hù)性糖單元(方案B)。然后可選擇性除去5中不同的保護(hù)性糖單元的羥基。例如，如果以對(duì)-甲氧基芐基(PMB)衍生物保護(hù)5中糖單元的C-4羥基，則可在甲硅烷基及芐基保護(hù)基存在下與試劑例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)反應(yīng)選擇性除去該保護(hù)基，從而制得類型7化合物。另一方面，如果需要將另外的糖單元連接到5的C-6羥基，可通過與試劑例如TBAF反應(yīng)選擇性除去叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)保護(hù)基而制得類型6化合物。然后可以如方案A中所述將第二個(gè)糖單元偶合到C-4或C-6羥基而制得8或9。
方案B 反應(yīng)方案C說明了合成具有芳基C-糖苷鍵的通式I(14)化合物的優(yōu)選方法。類型10的糖內(nèi)酯前體可商業(yè)上購得或使用糖化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法合成得到。保護(hù)羥基的糖內(nèi)酯的合成實(shí)例可在下列文獻(xiàn)找到Shunya，T.；Nakata，T.J.Org.Chem.2002，16，5739；Li，X.；Ohtake，H.；Takahashi，H.；Ikegami，S.Syn.Lett.2001，1885；Hungerford，N.L.；Claridge，T.D.；Watterson，M.P.；Alpin，R.T.；Moreno，A.；Fleet，G.W.J.J.Chem.Soc.Perkin.Trans.2000，21，3666；Harris，J.M.；Keraenen，M.D.；Nguyen，H.；Yound，V.G.；O′Doherty，G.A.Carbohydr.Res.2000，328，17；Yuasa，H.；Tamura，J.；Hashimoto，H.J.Chem.Soc.Perkin.Trans.11990，10，2763。如下可將糖內(nèi)酯10轉(zhuǎn)換為類型11的烯醇醚或偕-二氟烯醇醚。對(duì)未氟酯化(non-fluoronated)烯醇醚，可容易得到的糖內(nèi)酯與Tebbe試劑(Tebbe，F(xiàn).N.；Parshall，G.W.Reddy，G.S.J.Am.Chem.Soc.1977，100，3611)在甲苯和THF的混合物中反應(yīng)而制得外-亞甲基糖(例如參見RajanBabu，T.V.；Reddy，G.S.J.Org.Chem.1986，51，5458)。通過內(nèi)酯前體10和二溴二氟甲烷、三(二甲基氨基)膦及鋅在溶劑例如THF中反應(yīng)容易地制備糖偕-二氟烯醇醚(例如參見Houlton，J.S；Motherwell，W.B.；Ross，B.C.；Tozer，M.J.；Williams，D.J.；和Slawin，A.M.Z.Tetrahedron 1993，49，8087)?？赏ㄟ^三氟甲磺酸酯12和自烯化的糖前體11經(jīng)硼氫化反應(yīng)得到的烷基硼(alkylboron)試劑的Suzuki偶聯(lián)完成在糖的端基異構(gòu)(anomeric)位的碳-碳鍵形成反應(yīng)產(chǎn)生類型13的C-苷。例如，在溶劑例如二甲基甲酰胺中，在適當(dāng)?shù)拟Z催化劑例如二氯[1，1’-二(二苯基膦基二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加成物存在下，11和適當(dāng)?shù)呐饸浠噭├?-BBN或二硼烷進(jìn)行硼氫化反應(yīng)，然后在原位和三氟甲磺酸酯12偶聯(lián)，順利反應(yīng)而生成類型13的C-苷(例如參見Johns，B.A.；Pan，Y.T.；Elbein，A.D.Johnson，C.R.J.Am.Chem.Soc.1997，119，4856)。然后羥基保護(hù)的C-苷可整體脫保護(hù)制得14，或正交脫保護(hù)而連接如方案B所述的另外的糖基。
方案C
反應(yīng)方案1-19闡明了在結(jié)構(gòu)式I的本發(fā)明化合物合成中采用的方法。除非另有說明，所有取代基具有上文的定義。
實(shí)施例1方案1 乙酸(1S)-1-(4-氟苯基)-3-[(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-羥基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-3-基]丙基酯(15)(本文也稱作E(OAc)OH)的制備以前已經(jīng)描述，并可根據(jù)在Vaccaro.W.D.；Davis、H.R.Jr.Bioorg.Med.Chem.Lezt.1998，8，313.中概括的方法制備中間體15。
實(shí)施例2
方案2 (4S)-3-[(5S)-5-(芐氧基)-5-(4-氟苯基)戊?；?pentanoyl)]-4-苯基-1，3-唑烷-2-酮(16)的制備在0℃下向(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-4-苯基-1，3-唑烷-2-酮(根據(jù)WO 02/079174A2，2002制備)(1.0當(dāng)量)在適當(dāng)體積的二甲基甲酰胺中的溶液加入氫化鈉(1.5當(dāng)量，60％分散于礦物油內(nèi))并在室溫下攪拌所得混合物40分鐘。然后冷卻反應(yīng)物至0℃并加入芐基溴(1.2當(dāng)量)，攪拌下使反應(yīng)物升溫至室溫直到確信反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物倒入水中并用EtOAc抽提3次。用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌合并的有機(jī)提取物，干燥(Na2SO4)，過濾，并在真空中濃縮濾液?？赏ㄟ^采用多種色譜技術(shù)完成粗品殘余物的純化而制得16。
實(shí)施例3方案3
步驟A4-(乙酰基硫基)苯甲酸(17)的制備在0℃下邊攪拌邊向4-巰基苯甲酸(1.0當(dāng)量)加入適當(dāng)體積的乙酸酐和吡啶(1∶1)，并使溶液升溫至室溫且陳化(age)直到確信反應(yīng)完全。將混合物倒入水中并用EtOAc抽提3次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，干燥(MgSO4)，過濾，并在真空中濃縮濾液?？赏ㄟ^采用多種色譜技術(shù)完成粗品殘余物的純化而制得17。
步驟BS-[4-(羥基甲基)苯基]硫代乙羥酸酯(ethanethioate)(18)的制備在-10℃下向17(1.0當(dāng)量)在適當(dāng)體積THF中的溶液緩慢加入硼烷-THF絡(luò)合物(2.5當(dāng)量)。使反應(yīng)物升溫至室溫并攪拌直到確信反應(yīng)完全。通過緩慢添加適當(dāng)體積的水猝滅反應(yīng)混合物，用1N鹽酸水溶液稀釋并用EtOAc抽提3次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，干燥(Na2SO4)，過濾，并在真空中濃縮濾液?？赏ㄟ^采用多種色譜技術(shù)完成粗品殘余物的純化而制得18。
步驟CS-(4-甲?；交?硫代乙羥酸酯(ethanethioate)(19)的制備可根據(jù)下列程序(例如參見Shiozaki，M.J.Org.Chem.1991，56，528)制備化合物19。在-78℃下向草酰氯(1.6當(dāng)量)在適當(dāng)體積DCM中的溶液加入二甲基亞砜(2.3當(dāng)量)溶液并攪拌所得溶液15分鐘。經(jīng)注射器向前述反應(yīng)混合物中滴加醇18(1.0當(dāng)量)的DCM溶液。45分鐘后，加入三乙胺(5.0當(dāng)量)并在-78℃下攪拌溶液15分鐘，然后除去冷卻浴并在室溫下陳化反應(yīng)直到確信反應(yīng)完全。用水猝滅反應(yīng)混合物，將其倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，并用EtOAc抽提3次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，干燥(Na2SO4)，過濾，并在真空中濃縮濾液?？赏ㄟ^采用多種色譜技術(shù)完成粗品殘余物的純化而制得19。
步驟DS-(4-{(E)-[(4-氟苯基)亞胺基]甲基}苯基)硫代乙羥酸酯(ethanethioate)(20)的制備在適當(dāng)體積苯中加熱19(1.0當(dāng)量)和4-氟苯胺(1.0當(dāng)量)混合物到回流共沸(azeotrophic)除去水。當(dāng)反應(yīng)確信完成時(shí)，冷卻反應(yīng)混合物至室溫并蒸發(fā)揮發(fā)物。可通過采用多種色譜技術(shù)完成粗品殘余物的純化而制得20。
步驟ES-{4-[((1S，2R，5S)-5-(芐氧基)-1，5-雙(4-氟苯基)-2-{[(4S)-2-氧代-4-苯基-1，3-唑烷-3-基]羰基}戊基)氨基]苯基}硫代乙羥酸酯(ethanethioate)(21)的制備在-70℃下向16(1.0當(dāng)量)在適當(dāng)體積甲苯中的溶液滴加四氯化鈦(1.05當(dāng)量)。45分鐘后，滴加DIPEA(2.0當(dāng)量)并在-0℃下攪拌所得混合物2小時(shí)。向上述反應(yīng)混合物中滴加20在適當(dāng)體積DCM中的溶液并同時(shí)維持內(nèi)部溫度低于-50℃。在-60℃下攪拌反應(yīng)混合物直到確信反應(yīng)完全。通過緩慢加入適當(dāng)體積的乙酸猝滅反應(yīng)物。30分鐘后，在0℃下將反應(yīng)物倒入2NH2SO4，并在30分鐘后加入EtOAc且劇烈攪拌該雙相混合物30分鐘。分離有機(jī)層并用EtOAc再抽提水相兩次。用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，干燥(Na2SO4)，過濾，并在真空中濃縮濾液。可通過采用多種色譜技術(shù)純化粗品殘余物而制得21。
步驟FS-{4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(芐氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯基}硫代乙羥酸酯(22)的制備向21(1.0當(dāng)量)在適當(dāng)體積甲苯中的溶液加入N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.7當(dāng)量)并將所得溶液加熱至90℃約2小時(shí)，然后冷卻至65℃。加入氟化四丁基銨水合物(0.05當(dāng)量)并陳化反應(yīng)直到確信反應(yīng)完全。用適當(dāng)體積的甲醇猝滅反應(yīng)并蒸發(fā)揮發(fā)物?？赏ㄟ^采用多種色譜技術(shù)純化粗品殘余物而制得22。
步驟G(3R，4S)-3-[(3S)-3-(芐氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-(4-巰基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(23)(本文也稱為E(OBn)SH)的制備向22(1.0當(dāng)量)在適當(dāng)體積的水/THF(0.5∶1)中的溶液加入氫氧化鋰(4.0當(dāng)量)并在室溫下攪拌所得混合物直到確信反應(yīng)完全。濃縮反應(yīng)混合物然后將其倒入飽和氯化銨水溶液中并用EtOAc抽提3次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，干燥(Na2SO4)，過濾，并在真空中濃縮濾液而制得23，其可使用多種色譜技術(shù)純化。
實(shí)施例4方案4
(3R，4S)-3-[(3S)-3-(芐氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-(4-羥基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(24)(本文也稱為E(OBn)OH)的制備可根據(jù)適當(dāng)修改的方案3，步驟D-G中描述的程序自(4-氟苯基)胺和乙酸4-甲酰基苯基酯制備化合物24。
實(shí)施例5方案5 乙酸(1S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-(4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}苯基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]丙酯(25)(本文也稱為E(OAc)OTf)的制備向中間體15(1.0當(dāng)量)在適當(dāng)體積的DCM中的溶液加入DMAP(0.1當(dāng)量)和三乙胺(1.1當(dāng)量)。冷卻反應(yīng)物至-78℃，并經(jīng)注射器滴加三氟甲烷磺酸酐。在-78℃下攪拌反應(yīng)物直到確信反應(yīng)完全。將混合物倒入冷的、飽和的氯化銨水溶液中，并用EtOAc抽提3次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，干燥(MgSO4)，過濾，并在真空中濃縮濾液。可通過采用多種色譜技術(shù)完成粗品殘余物的純化而制得25。
實(shí)施例6
方案6 化合物42和43的制備步驟A2，3-二-O-芐基-4，6-O-亞芐基-1-O-(2，2，2-三氯亞氨代乙?；?ethanimidoyl))-α-D-吡喃葡萄糖(27)的制備可根據(jù)下列程序(例如參見Xu，W.；Springfield，S.A.；Koh，J.T.Carb.Res.2000，169)制備三氯亞氨代乙酸酯(Trichloroacetimidate)27。向26(根據(jù)Liotta，L.J.；Capotosts，R.D.；Garbitt，R.A.；Horan，B.M.；Kelly，P.J.；Koleros，A.P.；Brouillette，L.M.；Kuhn，A.M.；Targontsidis，S.Carb.Res.2001，331，247制備)在適當(dāng)體積DCM中的溶液加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和三氯乙腈并在室溫下攪拌所得溶液直到確信反應(yīng)完全。可通過采用多種色譜技術(shù)完成粗品殘余物的純化而制得27。
步驟B乙酸(1S)-3-[(2S，3R)-2-{4-[(2，3-二-O-芐基-4，6-O-亞芐基-β-D-吡喃葡萄糖)氧基]苯基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-3-基]-1-(4-氟苯基)丙酯(28)的制備可根據(jù)下列程序(例如參見Vaccaro.W.D.；Davis，H.R.Jr.Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，313)制備化合物28。在-25℃下向27(1.0當(dāng)量)和15(1.2當(dāng)量)在適當(dāng)體積DCM中的溶液內(nèi)加入三氟化硼合乙醚(0.1當(dāng)量)，并使所得反應(yīng)混合物維持在-20℃-10℃直到確信反應(yīng)完全。將混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，并用EtOAc抽提3次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，干燥(MgSO4)，過濾，并在真空中濃縮濾液?？赏ㄟ^采用多種色譜技術(shù)完成粗品殘余物的純化而制得28。
步驟C乙酸(1S)-3-[(2S，3R)-2-{4-[(2，3-二-O-苯基-β-D-吡喃葡萄糖)氧基]苯基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-3-基]-1-(4-氟苯基)丙酯(29)的制備用適當(dāng)體積的0.01N硫酸處理化合物28直到確信反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，并用EtOAc抽提3次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，干燥(MgSO4)，過濾，并在真空中濃縮濾液?？赏ㄟ^采用多種色譜技術(shù)完成粗品殘余物的純化而制得29。
步驟D乙酸(1S)-3-[(2S，3R)-2-[4-({2，3-二-O-芐基-6-O-[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]-β-D-吡喃葡萄糖}氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-3-基]-1-(4-氟苯基)丙酯(30)的制備可根據(jù)下列程序(例如參見Tokutake，S.；Uchida，R.；Kotani，K.；Saito，K.；Yamaji，N.Carb.Res.1993，238，109)制備化合物30。向29(1.0當(dāng)量)和咪唑(12當(dāng)量)在適當(dāng)體積二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)加入叔丁基氟二苯基甲硅烷(4.0當(dāng)量)，并在室溫下攪拌所得溶液直到確信反應(yīng)完全。加入甲苯并用水、鹽水洗滌混合物，干燥(Na2SO4)，過濾，并在真空中濃縮濾液。然后可通過采用多種色譜技術(shù)純化粗品殘余物而制得30。
步驟E乙酸(1S)-3-[(2S，3R)-2-(4-{[2，3-二-O-芐基-6-O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-4-O-(4-甲氧基芐基)-β-D-吡喃葡萄糖]氧基}苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-3-基]-1-(4-氟苯基)丙酯(31)的制備可根據(jù)下列程序(例如參見Reddy，K.K.；Saady，M.；Falck，J.R.J.Org.Chem.1995，60，3385)制備化合物31。向30在適當(dāng)體積的無水乙醚中的溶液加入三氯亞氨代乙酸4-甲氧基芐基酯(2.5當(dāng)量)和三苯基碳正離子(carbenium)四氟硼酸鹽(0.03當(dāng)量)，并在室溫下攪拌所得溶液直到確信反應(yīng)完成。然后將反應(yīng)混合物倒入10％碳酸氫鈉水溶液中并用EtOAc抽提3次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，干燥(MgSO4)，過濾，并在真空中濃縮濾液?？赏ㄟ^采用多種色譜技術(shù)完成粗品殘余物的純化而制得31。
步驟F乙酸(1S)-3-[(2S，3R)-2-(4-{[2，3-二-O-芐基-4-O-(4-甲氧基芐基)-β-D-吡喃葡萄糖]氧基}苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-3-基]-1-(4-氟苯基)丙酯(32)的制備向31的THF(1.0當(dāng)量)溶液中加入TBAF(2.0當(dāng)量)并在室溫下攪拌所得溶液直到確信反應(yīng)完全?？赏ㄟ^采用多種色譜技術(shù)完成粗品殘余物的純化而制得32。
步驟G乙酸(1S)-3-[(2S，3R)-2-(4-{[2，3-二-O-芐基-6-脫氧-6-碘-4-O-(4-甲氧基芐基)-β-D-吡喃葡萄糖]氧基}苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-3-基]-1-(4-氟苯基)丙酯(33)的制備可根據(jù)下列方法(例如參見Sollogogoub，M.；Pearce，A.J.；Herault，A.；和Sinay，P.TetrahedronAsymmetry 2000，11，283)制備碘化物33。在室溫下向32(1.0當(dāng)量)在適當(dāng)體積無水甲苯中的溶液內(nèi)加入咪唑(3.0當(dāng)量)、三苯基膦(1.5當(dāng)量)和碘(1.1當(dāng)量)。在室溫和70℃之間攪拌反應(yīng)混合物直到確信反應(yīng)完全。冷卻至室溫，用飽和硫代硫酸鈉水溶液猝滅反應(yīng)，并在攪拌5分鐘后用EtOAc抽提。用水洗滌有機(jī)提取物，干燥(MgSO4)，過濾，并在真空中濃縮濾液。然后可通過采用多種色譜技術(shù)純化粗品殘余物而制得33。
步驟H乙酸(1S)-3-[(2S，3R)-2-(4-{[2，3-二-O-芐基-6-脫氧-4-O-(4-甲氧基芐基)-β-D-木(xylo)-己(hex)-5-烯吡喃糖基(enopyranosyl)]氧基}苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-3-基]-1-(4-氟苯基)丙酯(34)的制備可根據(jù)下列方法(例如參見Sollogogoub，M.；Pearce，A.J.；Herault，A.；和Sinay，P.TetrahedronAsymmetry 2000，11，283)制備烯烴34。在室溫下向劇烈攪拌的碘化物33(1.0當(dāng)量)在適當(dāng)體積無水二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)加入氫化鈉(10當(dāng)量，60％分散于礦物油內(nèi))。反應(yīng)完全后，冷卻反應(yīng)混合物至0℃并經(jīng)緩慢加入適當(dāng)體積的甲醇猝滅。在真空中除去溶劑且殘余物分配于DCM和水之間。用DCM抽提水層3次并用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，干燥(MgSO4)，過濾，并在真空中濃縮濾液?？赏ㄟ^采用多種色譜技術(shù)純化粗品殘余物而制得34。
步聚I乙酸(1S)-3-[(2S，3R)-2-[4-({(1R，2S，3R，4S)-2，3-二(芐氧基)-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-5-氧代環(huán)己基}氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-3-基]-1-(4-氟苯基)丙酯(35)的制備可根據(jù)下列方法(例如參見Boyer，F(xiàn)-D；和Lallemand，J.-Y.Tetrahedron 1994，50，10433)制備酮35。向烯烴34(1.0當(dāng)量)在適當(dāng)體積的水-丙酮(1∶2)中的溶液內(nèi)加入乙酸汞(II)(1.12當(dāng)量)和乙酸(6.0當(dāng)量)并在回流下攪拌所得混合物直到確信反應(yīng)完全。冷卻到室溫后，在減壓下蒸發(fā)有機(jī)溶劑并用DCM抽提水相3次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，干燥(MgSO4)，過濾，并在真空中濃縮濾液?？赏ㄟ^采用多種色譜技術(shù)完成粗品殘余物的純化而制得35。
步驟J乙酸(1S)-3-[(2S，3R)-2-[4-({(1R，2S，3S，4R)-2，3-二(芐氧基)-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-5-亞甲基環(huán)己基}氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-3-基]-1-(4-氟苯基)丙酯(36)的制備可根據(jù)下列程序(例如參見Sollogogoub，M.；Pearce，A.J.；Herault，A.；和Sinay，P.TetrahedronAsymmetry，2000，11，283)制備烯烴36。在-45℃、氬氣下向35(1.0當(dāng)量)在適當(dāng)體積的無水甲苯/THF中的溶液內(nèi)加入吡啶(0.18當(dāng)量)并然后加入Tebbe試劑(3.0當(dāng)量)(Tebbe，F(xiàn).N.；Parshall，G.W.；Reddy，G.S.J.Am.Chem.Soc.1978，100，3611)。然后在-45℃下攪拌反應(yīng)物1小時(shí)，在0℃下攪拌1小時(shí)，并最后在室溫下攪拌直到確信反應(yīng)完全。冷卻反應(yīng)混合物至0℃并小心逐滴加入氫氧化鈉水溶液(15％)。混合物升溫至室溫并用DCM稀釋。攪拌15分鐘后，通過Celite和MgSO4過濾混合物，用DCM洗滌。在真空中濃縮濾液并通過采用多種色譜技術(shù)純化粗品殘余物而制得36。
步驟K乙酸(1S)-3-[(2S，3R)-2-[4-({(1R，2S，4R，5R)-2，3-二(芐氧基)-5-(羥基甲基)-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]環(huán)己基}氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-3-基]-1-(4-氟苯基)丙酯(37)的制備可根據(jù)下列方法(例如參見Sollogogoub，M.；Pearce，A.J.；Herault，A.；和Sinay，P.TetrahedronAsymmetry 2000，11，283)制備醇37。在室溫、氬氣下向36(1.0當(dāng)量)在適當(dāng)體積無水THF中的溶液內(nèi)加入BH3·THF(2.0當(dāng)量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物直到確信反應(yīng)完全。加入適當(dāng)體積的乙醇、氫氧化鈉水溶液(3M)和過氧化氫水溶液(30％)并在室溫下攪拌該混合物直到氧化完全。將反應(yīng)混合物倒入冰水中并攪拌大約5分鐘。用DCM抽提水層3次，并干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)，過濾，并在真空中濃縮濾液。然后可通過采用多種色譜技術(shù)純化粗品殘余物而制得37。
步驟L乙酸{(1R，2R，3S，4S，5R)-5-{4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(乙酰基氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}-3，4-二(芐氧基)-2-[(4-甲氧基芐基)氧基]環(huán)己基}甲酯(38)的制備可通過適當(dāng)修改方案3的步驟A中描述的程序制備化合物38。
步驟M乙酸[(1R，2R，3S，4S，5R)-5-{4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(乙酰基氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}-3，4-二(芐氧基)-2-羥基環(huán)己基]甲酯(39)的制備可根據(jù)下列程序(例如參見Reddy，K.K.；Saady，M.；Falck，J.R.J.Org.Chem.1995，60，3385)制備化合物39。向38在適當(dāng)體積的DCM-水(20∶1)中的溶液內(nèi)加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(2.0當(dāng)量)并在室溫下攪拌所得溶液直到確信反應(yīng)完全。然后將反應(yīng)混合物倒入10％碳酸氫鈉水溶液中，并用DCM抽提3次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，干燥(MgSO4)，過濾，并在真空中濃縮濾液?？赏ㄟ^采用多種色譜技術(shù)完成粗品殘余物的純化而制得39。
步驟N(1R，2S，3S，6R)-4-{4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(乙?；趸?-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯氧基}-6-[(乙?；趸?甲基]-2，3-二(芐氧基)環(huán)己基2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲基酯(glucopyranosiduronate)(40)的制備可通過適當(dāng)修改上述步驟B中描述的程序自39和2，3，4-三-O-乙?；?1-O-(2，2，2-三氯亞氨代乙?；?-D-吡喃葡萄糖醛酸甲基酯(glucopyranuronate)制備化合物40。
步驟O41的制備可通過適當(dāng)修改上述步驟B中描述的程序自6-O-乙?；?2，3，4-三-O-芐基-1-O-(2，2，2-三氯亞氨代乙酰基)-α-D-吡喃葡萄糖(根據(jù)Wang，Y.；Mao，J.；Cai，M.Synth.Commun.1999，29，2093制備)制備化合物41。
步驟P(1R，2R，3R，4R，6R)-4-(4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}苯氧基)-2，3-二羥基-6-(羥基甲基)環(huán)己基D-吡喃葡萄糖醛酸(glucopyranosiduronic acid))(42)或(1R，2R，3R，4R，6R)-4-(4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}苯氧基)-2，3-二羥基-6-(羥基甲基)環(huán)己基β-D-吡喃葡萄糖苷(43)的制備A部分化合物40或41(1.0當(dāng)量)和10％鈀碳(Pd on carbon)(20％重量比)在適當(dāng)體積的乙醇、乙酸或其混合物中，在大氣壓下氫化直到確信反應(yīng)完全。所得混合物通過Celite的短柱過濾，用乙醇充分洗脫。在真空中濃縮濾液。B部分向上述產(chǎn)物(1.0當(dāng)量)中任何一個(gè)的THF-甲醇-水(2∶1∶1)溶液內(nèi)加入氫氧化鋰(10當(dāng)量)并在室溫下攪拌所得溶液直到確信反應(yīng)完全。用1N鹽酸水溶液中和反應(yīng)混合物，在真空中濃縮，倒入水中并用EtOAc抽提3次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，干燥(Na2SO4)，過濾，并在真空中濃縮濾液。然后可通過采用多種色譜技術(shù)純化粗品殘余物而制得42或43。
實(shí)施例7方案7
化合物49的制備步驟A4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(芐氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯基2，3，4-三-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲基酯(44)的制備可通過適當(dāng)修改方案6的步驟B中描述的程序自24和2，3，4-三-O-芐基-1-O-(2，2，2-三氯亞氨代乙?；?-α-D-吡喃葡萄糖醛酸甲基酯(glucopyranuronate)(根據(jù)Schmidt，R.R.；Grundler，G.Synthesis，1981，885制備)制備化合物44。
步驟B4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(芐氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯基2，3，4-三-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸(glucopyranosiduronic acid)(45)的制備可通過適當(dāng)修改方案6的步驟P(B)部分中描述的程序化合物45。
步驟C46的制備可通過下列程序(例如參見Shiozaki，M.J.Org.Chem.1991，56，528)制備化合物46。在0℃-5℃下向酸45在適當(dāng)體積DCM中的溶液內(nèi)加入3-氯過苯甲酸(1.2當(dāng)量)和1，3-二環(huán)己基碳二亞胺。使所得反應(yīng)混合物升溫至室溫，并陳化直到確信反應(yīng)完全。過濾反應(yīng)混合物并在真空中濃縮濾液。然后可通過采用多種色譜技術(shù)純化粗品殘余物而制得46。
步驟D47的制備可根據(jù)下列程序(例如參見Shiozaki，M.J.Org.Chem.1991，56，528)制備化合物47。向酯46(1.0當(dāng)量)的THF溶液中加入0.1M氫氧化鈉(2.5當(dāng)量)并在室溫下攪拌所得溶液直到確信反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物倒入水中并用EtOAc抽提3次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，干燥(Na2SO4)，過濾，并在真空中濃縮濾液。然后可通過采用多種色譜技術(shù)純化粗品殘余物而制得47。
步驟E4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(芐氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯基2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-6，6-二氟-β-D-木-己(hex)-5-烯吡喃糖苷(enopyranoside)(48)的制備A部分參見方案3的步驟C。B部分可根據(jù)下列方法(例如參見Houlton，J.S；Motherwell，W.B.；Ross，B.C.；Tozer，M.J.；Williams，D.J.；和Slawin，A.M.Z.Tetrahedron 1993，49，8087)自上述A部分的產(chǎn)物制備偕-二氟烯醇醚48。使用冷卻的注射器向冷的(-20℃)自上述A部分所得產(chǎn)物(1.0當(dāng)量)的THF溶液適當(dāng)濃縮物加入二溴二氟甲烷(4.5當(dāng)量)。然后向劇烈攪拌的溶液中加入三(二甲基氨基)膦(phoshine)(4.5當(dāng)量)。在室溫下攪拌該混合物30分鐘，然后加入鋅粉(4.5當(dāng)量)和另一部分的三(二甲基氨基)膦(0.2當(dāng)量)并加熱該混合物至回流直到確信反應(yīng)完全。將混合物冷卻至室溫并加入乙醚。倒出醚層并用乙醚洗滌殘余物。用飽和硫酸銅溶液洗滌合并的有機(jī)提取物直到溶液保持藍(lán)色，然后用水及鹽水洗滌。有機(jī)物經(jīng)干燥(MgSO4)，過濾，并在真空中濃縮濾液?？赏ㄟ^采用多種色譜技術(shù)完成粗品殘余物的純化而制得48。
步驟F(3R，4S)-4-(4-{[(1S，3R，4R，5S，6R)-2，2-二氟-4，5，6-三羥基-3-(羥基甲基)環(huán)己基]氧基}苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]氧代氮雜環(huán)丁烷-2-酮(49)可通過適當(dāng)修改方案6的步驟I-K中及方案6的步驟P(A部分)中描述的一般程序制備化合物49。
實(shí)施例8方案8 化合物51的制備步驟A4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}苯基5-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷(51)的制備可根據(jù)適當(dāng)修改方案6的步驟B及方案6的步驟P(B部分)中描述的一般程序自15和50(根據(jù)Izumi，M.；Suhara，Y.；Ichikawa，Y.J.Org.Chem.1998，63，4811制備)制備化合物51。
實(shí)施例9方案9
化合物53的制備步驟A4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(芐氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?1，5-二硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷(52)的制備可根據(jù)適當(dāng)修改方案6的步驟B中描述的程序自23和50制備化合物52。
步驟B4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}苯基-1，5-二硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷(53)的制備可通過下列方法(例如參見Rodebaugh，R.；Debenham，J.S.；和Fraser-Reid，B.Tetrahedron Lett.1996，37，5447)制備化合物53。在0℃下向52的無水DCM溶液內(nèi)加入三氯化鐵(12當(dāng)量)。當(dāng)確信反應(yīng)完全時(shí)，將反應(yīng)物倒入水中并用DCM抽提3次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，干燥(MgSO4)，過濾，并在真空中濃縮濾液?？赏ㄟ^采用多種色譜技術(shù)完成粗品殘余物的純化而制得脫芐基的物質(zhì)。然后該產(chǎn)物經(jīng)過方案6的步驟P(B部分)中描述的反應(yīng)過程從而制得化合物53。
實(shí)施例10方案10 4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}苯基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷(54)的制備可根據(jù)適當(dāng)修改方案9的步驟A-B中概括的程序自23和2，3，4-三-O-乙?；?1-O-(2，2，2-三氯亞氨代乙?；?trichloroethanimidoyl))-D-吡喃葡萄糖醛酸甲基酯(glucopyranuronate)制備化合物52。
實(shí)施例11方案11 化合物58的制備步驟A56的制備可根據(jù)方案3的步驟C中描述的一般程序，接著方案6的步驟J中描述的一般程序自55(根據(jù)Izumi，M.；Suhara，Y.；Ichikawa，Y.J.Org.Chem.1998，63，4811制備)制備化合物56。
步驟B57的制備可根據(jù)下列程序(例如參見Johns，B.A.；Pan，Y.T.；Elbein，A.D.Johnson，C.R.J.Am.Chem.Soc.1997，119，4856)制備化合物57。室溫下向56(1.0當(dāng)量)在適當(dāng)體積的THF中的溶液內(nèi)加入9-BBN(2.0當(dāng)量)，并在室溫及回流條件之間攪拌所得溶液大約4小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫并加入3M K3PO4水溶液(2.6當(dāng)量)。約15分鐘后，經(jīng)套管加入三氟甲磺酸酯25(0.9當(dāng)量)和二氯[1，1′-二(二苯基膦二茂鐵(phosphinoferrocene))鈀(II)DCM加成物(0.1當(dāng)量)的二甲基甲酰胺溶液。在室溫下攪拌所得混合物直到確信反應(yīng)完全。將混合物倒入水中，并用EtOAc抽提3次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，干燥(MgSO4)，過濾，并在真空中濃縮濾液。可通過采用多種色譜技術(shù)完成粗品殘余物的純化而制得57。
步驟C58的制備可根據(jù)方案6的步驟P中描述的一般程序制備化合物58。
實(shí)施例12方案12 步驟A60的制備可通過適當(dāng)修改方案11的步驟B-C中描述的一般程序自59(根據(jù)Houlton，J.S；Motherwell，W.B.；Ross，B.C.；Tozer，M.J.；Williams，D.J.；和Slawin，A.M.Z.Tetrahedron 1993，49，8087制備)和25制備化合物60。
實(shí)施例13方案13 化合物63的制備步驟A3，4，5，7-四-O-乙?；?2，6-脫水-1-脫氧-1，1-二氟-2-硫代-D-葡萄-庚(hept)-1-烯糖醇(enitol)(61)的制備可根據(jù)方案7的步驟F(B部分)中描述的一般程序自56a(參見方案11，步驟A)制備化合物61。
步驟B62的制備可通過適當(dāng)修改方案11的步驟B中描述的一般程序制備化合物62。
步驟C63的制備可通過適當(dāng)修改方案6的步驟O(B部分)中描述的一般程序制備化合物63。
實(shí)施例14方案14
化合物66的制備步驟A(1R，2R，3S，4S，6R)-4-{4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(乙?；趸?-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]芐基}-6-[(乙?；趸?甲基]環(huán)己烷-1，2，3-三基三乙酸酯(65)的制備可通過適當(dāng)修改方案11的步驟B中概括的程序自64(根據(jù)Gomez，A.M.；Danelon，G.O.；Valverde，S.；Lopez，J.C.J.Org.Chem.1998，63，9626制備)制備化合物65。
步驟B(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{[(1S，2S，3R，4R，5R)-2，3，4-三羥基-5-(羥基甲基)環(huán)己基]甲基}苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(66)的制備通過適當(dāng)修改實(shí)施例6的步驟P(B部分)概括的程序自65制備化合物66。
實(shí)施例15方案15
化合物77的制備步驟A2，6-脫水-3，4，5-三-O-芐基-1-脫氧-1，1-二氟-7-O-(甲氧基甲基)-L-葡萄-庚(hept)-1-烯糖醇(enitol)(73)的制備可根據(jù)下列程序(例如參見Tokutake，S.；Uchida，R.；Kotani，K.；Saito，K.；Yamaji，N.Carb.Res.1993，238，109)自67(根據(jù)Nicolaou，K.C.；Florke，H.；Egan，M.G.；Barth，T.；Estevez，V.A.Tetrahedron Lett.1995，36，1775制備)化合物68。向67(1.0當(dāng)量)在適當(dāng)體積的DCM中的溶液內(nèi)加入氯甲基甲基醚(5.0當(dāng)量)和DIPEA(5.0當(dāng)量)并在室溫和60℃之間攪拌該混合物直到確信反應(yīng)完全。在真空中蒸發(fā)混合物并使用多種色譜技術(shù)純化終產(chǎn)物。
步驟B(69)的制備可通過適當(dāng)修改的方案6的步驟F，及隨后方案3的步驟C中描述的一般程序從68制備化合物69。然后所得醛可通過下列反應(yīng)條件而制得相應(yīng)的酸(例如參見Shiozaki，M.J.Org.Chem.1991，56，528)。向上述醛(1.0當(dāng)量)在適當(dāng)體積的乙腈-四氯化碳-水(2∶2∶3)中的溶液內(nèi)加入高碘酸鈉(4.0當(dāng)量)和四氧化釕水合物(0.13當(dāng)量)并在室溫下攪拌所得混合物直到確信反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯抽提3次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，干燥(Na2SO4)，過濾，并在真空中濃縮濾液?？赏ㄟ^采用多種色譜技術(shù)純化粗品殘余物而制得酸69。
步驟C2，6-脫水-3，4，5-三-O-芐基-1-脫氧-1，1-二氟-7-O-(甲氧基甲基)-L-葡萄-庚(hept)-1-烯糖醇(enitol)(70)的制備可通過適當(dāng)修改方案7的步驟C-E中描述的一般程序從69制備化合物70。
步驟D{(1R，3S，4S，5S，6R)-4，5，6-三(芐氧基)-2，2-二氟-3-[(甲氧基甲氧基)甲基]環(huán)己基}甲醇(71)的制備可通過適當(dāng)修改方案6的步驟I-K中描述的一般程序制備化合物71。
步驟E[((lR，2R，3R，5S，6S)-2，6-二(芐氧基)-3-[(芐氧基)甲基-4，4-二氟-5-[(甲氧基甲氧基)甲基]環(huán)己基}氧基)甲基]苯(72)的制備可通過適當(dāng)修改方案2中描述的一般程序制備化合物72。
步驟F{(1S，3R，4R，5R，6S)-4，5，6-三(芐氧基)-3-[(芐氧基)甲基]-2，2-二氟環(huán)己基}甲醇(73)的制備可根據(jù)下列方法(例如參見Hanessian，S.；Delorme，D.；Dufrense，Y.Tetrahedron Lett.1984，25，2515)制備化合物73。向冷的(-30℃)72(1.0當(dāng)量)在適當(dāng)體積DCM中的溶液內(nèi)加入三甲基溴甲硅烷(4.0當(dāng)量)。在-30℃下攪拌所得溶液1小時(shí)，然后在0℃下攪拌直到確信反應(yīng)完全。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，并用EtOAc抽提3次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，干燥(MgSO4)，過濾，并在真空中濃縮濾液?？赏ㄟ^采用多種色譜技術(shù)完成粗品殘余物的純化而制得73。
步驟G(1S，3R，4R，5S，6S)-4，5，6-三(芐氧基)-3-[(芐氧基)甲基]-2，2-二氟環(huán)己醇(74)的制備可通過適當(dāng)修改方案3的步驟C中描述的一般程序，隨后通過如上述步驟B中描述氧化為酸，接著如方案7的步驟C-D中描述轉(zhuǎn)換為叔醇從而制備化合物74。
步驟H(3R，4R，5S，6R)-4，5，6-三(芐氧基)-3-[(芐氧基)甲基]-2，2-二氟環(huán)己酮(75)的制備可通過適當(dāng)修改方案3的步驟C中描述一般程序制備化合物75。
步驟I({[(1R，2R，5S，6S)-5，6-二(芐氧基)-2-[(芐氧基)甲基]-4-(二氟亞甲基)-3，3-二氟環(huán)己基]氧基}甲基)苯(76)的制備可通過下列方法(例如參見Schwarz，S.；Thieme，I.；Kosemund，D.；Undeutsch，B.；Kummer，M.；Gorls，H.；Romer，W.；Kaufenann，G.；Elger，W.；Hillisch，A.；Schneider，B.Phamiazie 2001，56，843)制備化合物76。在-70℃下向膦酸二乙基二氟甲基酯(1.0當(dāng)量)在適當(dāng)體積的乙二醇二甲基醚/正戊烷(5∶1)中的溶液內(nèi)加入叔丁基鋰(1.0當(dāng)量)，并攪拌所得溶液15分鐘。加入酮75(0.4當(dāng)量)在適當(dāng)體積的乙二醇二甲基醚/正戊烷(5∶1)中的溶液。將反應(yīng)混合物保持在-70℃下30分鐘，然后緩慢蒸餾直到反應(yīng)混合物達(dá)到80℃，并最終加熱到回流直到確信反應(yīng)完全。冷卻到室溫后，用水猝滅反應(yīng)，過濾并在真空中濃縮濾液。可通過采用多種色譜技術(shù)完成粗品殘余物的純化而制得76。
步驟J(3R，4S)-4-(4-[[(1S，3R，4R，5S，6S)-2，2-二氟-4，5，6-三羥基-3-(羥基甲基)環(huán)己基](二氟)甲基]苯基}-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(77)的制備可通過適當(dāng)修改方案11的步驟B-C中描述一般程序制備化合物77。
實(shí)施例16方案16 化合物78的制備(3R，4S)-4-(4-{[(1S，3R，4R，5R，6S)-2，2-二氟-4，5，6-三羥基-3-(羥基甲基)環(huán)己基]甲基}苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(78)的制備可根據(jù)適當(dāng)修改方案11的步驟A-C中描述的一般程序自75和25制備化合物78。
實(shí)施例17方案17
化合物80的制備步驟A(1R，2S，3R，4R)-4-[(乙酰基氧基)甲基]-6-氧代環(huán)己烷-1，2，3-三基三乙酸酯(triyl triacetate)(79)的制備在-78℃下使臭氧液面下通入(bubbled through)64(1.0當(dāng)量)在適當(dāng)體積的DCM中的溶液直到確信反應(yīng)完全。然后使氮?dú)馔ㄈ朐撊芤褐钡竭^量臭氧被除去。加入二甲基硫醚(10當(dāng)量)并邊攪拌邊使溶液升溫至室溫。蒸發(fā)揮發(fā)物并使用多種色譜技術(shù)純化產(chǎn)物79。
步驟B(3R，4S)-4-(4-{二氟[(1R，2S，3S，4R，5R)-2，3，4-三羥基-5-(羥基甲基)環(huán)己基]甲基}苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(80)的制備可根據(jù)適當(dāng)修改方案15的步驟I-J中描述的一般程序制備化合物80。
實(shí)施例18方案18 化合物82的制備步驟A(3R，4S)-3-[(3S)-3-(芐氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-(4-{[(1R，2R，3S，4R，5R)-2，3，4-三(芐氧基)-5-(羥基甲基)環(huán)己基]硫基}苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(81)的制備可根據(jù)適當(dāng)修改方案6的步驟B、步驟P(B部分)及步驟G-K中描述的一般程序自6-O-乙?；?2，3，4-三-O-芐基-1-O-(2，2，2-三氯亞氨代乙酰基)-α-D-吡喃葡萄糖(根據(jù)Wang，Y.；Mao，J.；Cai，M.Synth.Commun.1999，29，2093制備)和23制備化合物81。
步驟B(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{[(1R，2R，3S，4R，5R)-2，3，4-三羥基-5-(羥基甲基)環(huán)己基]硫基}苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(82)的制備可根據(jù)適當(dāng)修改方案9的步驟B(A部分)中描述的一般程序制備化合物82。
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯 其中Ar1及Ar2獨(dú)立選自芳基和R4-取代芳基；X、Y及Z獨(dú)立選自-CH2-、-CH(C1-6烷基)-和-C(C1-6烷基)2-；R選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CO)NR6R7、糖殘基、二糖殘基、三糖殘基和四糖殘基；R1選自氫、C1-6烷基和芳基或R與R1共同為氧代；R2選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R3選自氫、-C1-6烷基和芳基或R2與R3共同為氧代；q、r及t各自獨(dú)立選自0和1；m、n及p各自獨(dú)立選自0、1、2、3和4；條件是q和r中至少一個(gè)為1，且m、n、p、q和r的總和為1、2、3、4、5或6；且條件是如果p為0及r為1，m、q和n的總和為1、2、3、4或5；R4為1-5個(gè)取代基，每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O-C1-5烷基-OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O-C1-10烷基-COOR6、-O-C1-10烷基-CONR6R7和氟；R6、R7及R8每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、芳基和芳基取代的C1-6烷基；R9獨(dú)立選自C1-6烷基、芳基和芳基取代的C1-6烷基；R5選自(a)-R10-R11，其中R10選自-S-、-S(O)-、-SO2-和被1-3個(gè)選自-C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-CF3、-OCF3、-NR6R7和-F的取代基取代的-C1-6正烷基；(b)-R12-R13，其中R12選自(i)鍵和(ii)選自-S-、-S(O)-、-SO2-、-C1-6正烷基和-C1-6正烷基-N(R6)-的成員，其中烷基未被取代或被1-3個(gè)選自-OH、氧代、-C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-CF3、-OCF3、-NR6R7和-F的取代基取代，且條件是當(dāng)R12為鍵時(shí)則t為1；R11選自糖殘基、二糖殘基、三糖殘基和四糖殘基；R13選自(a)硫糖殘基，選自 其中R14每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立選自(i)連接鍵和(ii)選自-F、-H、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OCF3、-OH、-O-PG、-OR11和-OR13的成員，且條件是(A)R14中有且僅有一個(gè)為連接鍵，(B)與羰基相鄰的R14不為-F，且(C)R14中不超過一個(gè)選自-OR11和-OR13；(b)氟糖殘基，選自 其中R14每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立選自(i)連接鍵和(ii)選自-F、-H、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OCF3、-OH、-O-PG、-OR11和-OR13的成員，且條件是(A)R14中有且僅有一個(gè)為連接鍵，(B)R14中至少有一個(gè)為-F，(C)與羰基相鄰的R14不為-F，且(D)R14中不超過一個(gè)選自-OR11和-OR13； 其中R15每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立選自(i)連接鍵和(ii)選自-H、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OCF3、-OH、-O-PG、-OR11、-OR13、-SR11、-SR13、-NR6R11和-NR6R13的成員，且條件是(A)R15中有且僅有一個(gè)為連接鍵和(B)R15中不超過一個(gè)選自-OR11、-OR13、-SR11、-SR13、-NR6R11和-NR6R13；R16每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立選自-H和-F；PG為羥基保護(hù)基；且條件是R5由不超過4個(gè)糖殘基和連接在一起的R13定義內(nèi)成員的任意組合組成，且R17選自-H、-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CF3、-CN、-NR6R7和鹵素。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中-(O)t-R5部分連接到苯環(huán)的氮雜環(huán)丁烷酮對(duì)位上，且R5基團(tuán)由-R10或-R12與一個(gè)或兩個(gè)糖殘基和連接在一起的R13定義內(nèi)成員的組合組成。
3.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其具式Ia
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R5基團(tuán)由一個(gè)或兩個(gè)糖殘基和連接在一起的R13定義內(nèi)成員的組合組成。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中t為1、R5為-R12-R13，且R12為鍵。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R13為硫糖。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中R13為 1位的R15為連接鍵。
8.權(quán)利要求7的化合物，選自其中(a)所有其余R15基團(tuán)為-OH的化合物；和其中(b)4位的R15為-OR11且其余R15基團(tuán)為-OH的化合物。
9.權(quán)利要求2的化合物，其中t為0且R5為-R10-R11。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R11為糖殘基或二糖殘基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R10選自-S-及-CF2-。
12.一種降低血漿膽固醇水平的方法，包括給予需要這種治療的患者治療上有效量的權(quán)利要求1的化合物。
13.一種治療高膽固醇血癥的方法，包括給予需要這種治療的患者治療上有效量的權(quán)利要求1的化合物。
14.一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法，包括給予需要這種治療的患者治療上有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15.一種降低動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)的方法，包括給予需要這種治療的患者預(yù)防上有效量的權(quán)利要求1的化合物。
16.一種降低有發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化疾病危險(xiǎn)的方法，包括給予有發(fā)生這種危險(xiǎn)的患者預(yù)防上有效量的權(quán)利要求1的化合物。
17.一種藥用組合物，包含權(quán)利要求1的化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I的新型膽固醇吸收抑制劑及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。本發(fā)明化合物有利于降低血漿膽固醇水平尤其LDL－膽固醇，并用于治療和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病發(fā)生。
文檔編號(hào)C07D405/10GK1870988SQ200480031555
公開日2006年11月29日 申請(qǐng)日期2004年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月30日
發(fā)明者H·I·辛斯, F·烏賈因瓦拉, M·麥科斯, R·W·邁爾斯 申請(qǐng)人:默克公司