專(zhuān)利名稱(chēng)：放療增敏劑2－取代氨基－3－氰基－5－硝基吡啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種硝基苯類(lèi)生物前藥，尤其涉及一種硝基吡啶類(lèi)化合物及其制備方法。
實(shí)體腫瘤組織中存在的乏氧細(xì)胞對(duì)離子輻射和化療藥物的不敏感性成為腫瘤治療的難題之一。近年來(lái)發(fā)展的醌類(lèi)、氮氧化物和硝基芳烴類(lèi)生物還原劑對(duì)乏氧細(xì)胞的選擇性滅殺作用，已得到了臨床驗(yàn)證。其中硝基芳烴類(lèi)生物前藥本身毒性很低，能在腫瘤乏氧細(xì)胞中選擇性還原活化成細(xì)胞毒素-芳胺或芳羥胺從而殺死乏氧細(xì)胞，其作用機(jī)理如下所示而在機(jī)體正常細(xì)胞中，由于氧的逆轉(zhuǎn)作用不活化成細(xì)胞毒素。因此既能提高放療和化療效果，又可減輕對(duì)機(jī)體的傷害。因此，硝基咪唑類(lèi)和硝基苯類(lèi)生物前藥都受到廣泛的重視。如文獻(xiàn)(解荷芝，生物還原性藥物與腫瘤治療，藥學(xué)進(jìn)展，1997,Vol 21,2:83-87)所報(bào)道的化合物RSU1069，其結(jié)構(gòu)式如下 該化合物顯示出離體和整體乏氧細(xì)胞毒性作用，能提高輻射敏感性，但神經(jīng)毒性及胃腸道毒性較大，限制了其用藥劑量。
本發(fā)明的目的在于公開(kāi)一種一類(lèi)新的乏氧選擇性活化硝基芳烴類(lèi)生物還原前藥2-取代氨基-3-氰基-5-硝基吡啶及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)毒性較大的缺陷。
本發(fā)明所說(shuō)的化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下所示 其中Nu代表N(H)0～1[(CH2)1～4(OH)0～2]1～2、NHAr或 其中Ar為苯，吡啶，噻唑等；優(yōu)選的Nu為N(CH2CH2OH)2或NHCH2CH2OH；優(yōu)選的化合物為2-[雙-(β-羥乙基)氨基]-3-氰基-5-硝基吡啶(Ⅰa)；2-(β-羥乙基氨基)-3-氰基-5-硝基吡啶(Ⅰb)；上述化合物是這樣制備的以2-氯-3-氰基-5-硝基吡啶為起始原料，在去酸試劑和溶劑中與相應(yīng)的胺反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中采用常規(guī)的方法收集目標(biāo)化合物——2-取代氨基-3-氰基-5-硝基吡啶。
反應(yīng)時(shí)間為1～3小時(shí)，反應(yīng)溫度為0～150℃，優(yōu)選溫度為30～80℃；所說(shuō)的2-氯-3-氰基-5-硝基吡啶的制備方法在文獻(xiàn)(Fanta E.P.,Stein R.,TheCondensation of Sodium Nitromalonaldehyde with Cyanoacetamide.J.Am.Chem.Soc.1955,77:1045-1046)中已經(jīng)公開(kāi)報(bào)道；所說(shuō)的胺為羥基胺中的一種；所說(shuō)的溶劑為C1～C4的單元醇，優(yōu)選溶劑為乙醇；所說(shuō)的去酸試劑為醋酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺等，優(yōu)選為醋酸鈉。各種原料的摩爾比例為2-氯-3-氰基-5-硝基吡啶∶去酸試劑∶溶劑=1∶(1～2)∶(1～10)；優(yōu)選的比例為1∶1.5∶5；其反應(yīng)通式為 采用上述方法所獲得的化合物具有較好的放療及化療增敏作用。由于吡啶基和氰基的親水性，且不含亞丙啶基，因此既不易透過(guò)血腦屏障，降低了神經(jīng)毒性，又有較好的胃腸道耐受性。
實(shí)施例12-[雙-(β-羥乙基)氨基]-3-氰基-5-硝基吡啶(Ⅰa)的制備 將0.5g(3.38mmol)2-氯-3-氰基-5-硝基吡啶、0.28g乙酸鈉、0.47g二乙醇胺無(wú)水乙醇5ml(4.45mmol)和加入到25ml圓底燒瓶中，回流1小時(shí)，減壓蒸去溶劑，冷卻，加入20ml水，有大量固體產(chǎn)生，過(guò)濾得到黃色固體，用乙醇重結(jié)晶，活性碳脫色，得黃色針狀晶2-[雙-(β-羥乙基)氨基]-3-氰基-5-硝基吡啶0.71g，收率83.3％,mp132-132.5℃。
IR(KBr壓片，cm-1)3200(b,υO(shè)H),2250(m,υCN),1320(s),1100(s),760(s)元素分析分子式C10H12N4O4實(shí)測(cè)值(％)C 47.60；H 4.75；N 22.21；計(jì)算值(％)C 47.61；H 4.76；N 22.221H-NMR(ppm,DMSO)3.69(m,4H,N-CH2),3.98(m,4H,CH2-O),4.94(t,2H,OH),8.72(s,1H,pyridine-H),9.07(s,1H,pyridine-H)1HNMR(ppm,D2O交換)3.73(m,4H,N-CH2),3.99(m,4H,CH2-O),8.68(s,1H,pyridine-H),9.06(s,1H,pyridine-H)。
實(shí)施例22-(β-羥乙基氨基)-3-氰基-5-硝基吡啶(Ⅰb)的制備 將0.5g(3.38mmol)2-氯-3-氰基-5-硝基吡啶、0.28g乙酸鈉、0.24g(3.93mmol)乙醇胺和5ml無(wú)水乙醇加入到25ml圓底燒瓶中，30℃下攪拌1小時(shí)，有黃色沉淀產(chǎn)生，過(guò)濾得到黃色固體，用乙醇重結(jié)晶、活性碳脫色，得黃色針狀晶體2-(β-羥乙基氨基)-3-氰基-5-硝基吡啶0.59g，收率80.8％，mp172-173℃元素分析分子式C8H8N4O3實(shí)測(cè)值(％)C 46.10；H 3.74；N 27.19；計(jì)算值(％)C 46.10；H 3.83；N 26.851H-NMR(ppm,DMSO)3.57(m,4H,CH2-CH2),3.80(b,1H,-OH),8.38(s,1H,-NH),8.77(s,1H,pyridine-H),9.10(s,1H,pyridine-H)8.17(t,1H,pyridine-H),8.95(s,1H,pyridine-H)。
權(quán)利要求
1．放療增敏劑2-取代氨基-3-氰基-5-硝基吡啶，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)通式 其中Nu代表N(H)0～1[(CH2)1～4(OH)0～2]1～2、NHAr或 其中Ar為苯，吡啶，噻唑。
2．如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Nu為N(CH2CH2OH)2或NHCH2CH2OH。
3．如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所說(shuō)的化合物為2-[雙-(β-羥乙基)氨基]-3-氰基-5-硝基吡啶(Ⅰa)或2-(β-羥乙基氨基)-3-氰基-5-硝基吡啶(Ⅰb)。
4．如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于以2-氯-3-氰基-5-硝基吡啶為起始原料，在去酸試劑和溶劑中與相應(yīng)的胺反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中采用常規(guī)的方法收集目標(biāo)化合物——2-取代氨基-3-氰基-5-硝基吡啶；反應(yīng)時(shí)間為1～3小時(shí)，反應(yīng)溫度為0～150℃；胺為羥基胺中的一種；溶劑為C1～C4的單元醇；去酸試劑為醋酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或三乙胺；各種原料的摩爾比例為2-氯-3-氰基-5-硝基吡啶∶去酸試劑∶溶劑=1∶(1～2)∶(1～10)；
5．如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為30～80℃；溶劑為乙醇；去酸試劑為醋酸鈉；各種原料的摩爾比例為2-氯-3-氰基-5-硝基吡啶∶去酸試劑∶溶劑=1∶1.5∶5。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種放療增敏劑2－取代氨基－3－氰基－5－硝基吡啶及其制備方法。該化合物具有較好的放療及化療增敏作用。由于吡啶基和氰基的親水性,且不含亞丙啶基,因此既不易透過(guò)血腦屏障,降低了神經(jīng)毒性,又有較好的胃腸道耐受性。其結(jié)構(gòu)通式如圖。
文檔編號(hào)C07D409/00GK1314346SQ01105569
公開(kāi)日2001年9月26日 申請(qǐng)日期2001年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月6日
發(fā)明者虞心紅, 彭藝閣, 何忠, 張延鋒, 鄭蓉, 侯志安, 沈永嘉, 田禾 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)