專利名稱：1－取代基－α－磷酸酯－2－氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺、制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含氮雜環(huán)丙烷取代基的α-磷酸酯亞磺酰胺胺化合物，具體的說是一種1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺，系由1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺和亞膦酸鹽的負(fù)離子反應(yīng)而得，這類化合物是一種α、β-二氨基膦酸酯，同時也是合成其它α、β-二氨基膦酸酯及α、β-二氨基膦酸的關(guān)鍵中間體。
作為α-氨基酸的類似物，α-氨基膦酸具有極其廣泛的生理活性如酶抑制劑、生物增長速率調(diào)節(jié)劑、除草劑及其抗癌劑等，其生理活性往往與α位氨基酸的絕對構(gòu)型有關(guān)(Giannousis,P.P.；Bartlett,P.A.；J.Med.Chem.1987,30,1603)。所以不對稱合成α-氨基膦酸的報道近幾年有很多(Lefebvre,I.M.；Evans,S.A.Jr.J.Org.Chem.1997,62,7532)。關(guān)于、-二氨基酸的生理活性和合成的報道也很多(Luo,Y.；Blaskovich,M.A.；Lajoie,G.A.J.Org.Chem.1999,64,6106)，但作為它們的膦酸類似物一、-二氨基膦酸的不對稱合成和生理活性卻鮮有報道。顯然、-二氨基膦酸肯定具有一些獨特的生理活性。
本發(fā)明的目的是提供一種1-取代基-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺。該化合物是合成光學(xué)活性的、-二氨基膦酸的中間體，具體的是指1-取代基--磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺。
本發(fā)明的目的還提供一種1-取代基-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺的制備方法。
本發(fā)明另一目的是提供一種1-取代基-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺的用途。
本發(fā)明提供的1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺分子式為 其中，R1或R2=C1-10的烷基或環(huán)烷基、芳基或芳烷基。所述的芳基是 或萘基，式中R3、R4=C1-4的烷基、NH2、C1-8的伯胺或仲胺基、C1-3的烷氧基或烷巰；所述的芳烷基具有C6H5CnH2n的分子式，其中n=1-8。R5=C1-10的烷基或環(huán)烷基、芳烷基或芳基、C1-10的伯胺或仲胺基、C1-10的烷氧基或烷巰基。
本發(fā)明所述的1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺可以是(2S,3R,Rs)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺、(2S,3S,Rs)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺、(2R,3S,Ss)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺、(2R,3R,Ss)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺、(2S,3S,Ss)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺、(2S,3R,Ss)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺、(2R,3S,Rs)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺或(2R,3R,Rs)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺等。如(2R,3S,Ss)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺、(2R,3R,Ss)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺、(2S,3S,Ss)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺、(2S,3R,Ss)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺、(2R,3S,Rs)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺、(2R,3R,Rs)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺、(2S,3S,Rs)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺、(2S,3R,Rs)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺等。
本發(fā)明的1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺由本發(fā)明人發(fā)明的1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺為原料，與亞磷酸鹽的負(fù)離子反應(yīng)制得，二者的比例由所用的膦酸負(fù)離子決定。具體地說分子式為 的1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺為原料，與分子式為 的亞磷酸鹽的負(fù)離子反應(yīng)制得，在有機溶劑中和反應(yīng)溫度為-100至室溫時，1-取代-N-亞磺酰基-2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺和亞磷酸負(fù)離子的摩爾比為1∶0.5-5，反應(yīng)0.5-50小時。其中，亞磷酸鹽負(fù)離子上的M是鉀、鈉、鋰、鋅、鎂、鈣，R1、R2和R5同上所述。
本發(fā)明方法中，上述的1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺可以是不同的構(gòu)型，得到不同的構(gòu)型的1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺。如(2S,3R,Rs)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺和(2S,3S,Rs)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺是采用以(2S,Rs)-1-取代-N-亞磺酰基-2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺為原料，與亞磷酸負(fù)離子反應(yīng)制得，反應(yīng)可用下式表示 本發(fā)明所述的(2R,3R,Rs)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺胺和(2R,3S,Rs)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺是采用(2R,Rs)-1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺為原料，與亞磷酸負(fù)離子反應(yīng)制得，反應(yīng)可用下式表示 本發(fā)明所述的(2S,3R,Ss)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺和(2S,3S,Ss)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺是采用(2S,Ss)-1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺為原料，與亞磷酸負(fù)離子反應(yīng)制得，反應(yīng)可用下式表示 本發(fā)明所述的(2R,3R,Ss)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺和(2R,3S,Ss)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺是采用(2R,Ss)-1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺為原料，與亞磷酸負(fù)離子反應(yīng)制得，反應(yīng)可用下式表示 采用本發(fā)明方法時，反應(yīng)溫度過高產(chǎn)物不穩(wěn)定，反應(yīng)溫度過低會使反應(yīng)延長，推薦反應(yīng)溫度為-78至-40。反應(yīng)溶劑推薦為乙醚、甲苯、四氫呋喃、正己烷、苯等。
本發(fā)明的1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺是一種二氨基膦酸酯，具有生理活性。并且該1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺還能用于合成其它生理活性的二氨基膦酸酯和二氨基膦酸。
通過下述實施例將有助于理解本發(fā)明，但不限制本發(fā)明內(nèi)容。
實施例1(2R,3S,Ss)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺和(2R,3R,Ss)-1-芐基-α-二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺的制備。
往二(二乙氨基)亞膦酸(1-5mmol)的15ml四氫呋喃或乙醚溶液中，在-40℃至-78下，加入NaHMDS(1-5mmol)，攪拌1-60分鐘后，加入(2R,Ss)-1-芐基-N-對甲苯亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺(1mmol)的15ml四氫呋喃或乙醚溶液，攪拌1-10小時，加入1ml飽和NH4Cl，無水硫酸鈉干燥，柱層析，得無色油狀物460.5mg，產(chǎn)率為94％。31P NMR顯示(2R,3S,Ss)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺和(2R,3R,Ss)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺比例為38∶62。
(2R,3S,Ss)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺分析如下[α]D20=+51.7(C0.96,CHCl3)；IR(neat)2974,1216,1020,cm-1；EI-MSm/z(％)491(M+1,13),91(100)；1H NMR(CDCl3-D2O,300MHz)1.07-1.12(m,12H),1.56(d,J=6.3Hz,1H),1.98-2.10(m,2H),2.40(s,3H),2.93-3.19(m,9H),3.60(dd,JPH=12.8Hz,JHaHb=7.7Hz,1H),3.96(d,J=13.0Hz,1H),7.32-7.50(m,9H)；Anal.Caled.for C25H39N4O2PS:C,61.20；H,8.01,N,11.42,Found:C,61.31；H,7.81；N,11.56.
(2R,3R,Ss)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺分析如下[α]D20=+182.4(C1.1,CHCl3)；IR(neat)2972,1214,1020,cm-1；EI-MSm/z(％)491(M+1,16),91(100)；1H NMR(CDCl3-D2O,300MHz)1.12(t,J=7.1Hz,6H),1.17(t,J=7.2Hz,6H),1.31(d,J=5.4Hz,1H),1.81(d,J=3.1Hz,1H),1.91-1.96(m,1 H),2.38(s,3H),2.76(d,J=13.4Hz,1 H),3.05-3.23(m,8H),3.52(dd,JPH=11.1Hz,JHaHb=8.1Hz,1H),4.14(d,J=13.4Hz,1H),4.76(s,br,1H,NH),7.21-7.33(m,7H),7.66(d,J=8.2 Hz,2H)；Anal.Caled.for C25H39N4O2PS:C,61.20；H,8.01,N,11.42,Found:C,61.01；H,7.88；N,11.66.
實施例2(2R,3S,Ss)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺和(2R,3R,Ss)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺的制備。
往二(二乙氨基)亞膦酸(1-5mmol)的15ml四氫呋喃或乙醚溶液中，在-40℃至-78℃下，加入LiHMDS(1-5mmol)，攪拌1-60分鐘后，加入(2R,Ss)-1-芐基-N-對甲苯亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺(1mmol)的15ml四氫呋喃或乙醚溶液，攪拌1-10小時，加入1ml飽和NH4Cl，無水硫酸鈉干燥，柱層析，得無色油狀物465.6mg，產(chǎn)率為95％。31P NMR顯示(2R,3S,Ss)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺和(2R,3R,Ss)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺比例為16∶84。
數(shù)據(jù)分析如實施例1。
實施例3(2S,3S,Ss)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺和(2S,3R,Ss)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺的制備。
往二(二乙氨基)亞膦酸(1-5mmol)的15ml四氫呋喃或乙醚溶液中，在-40℃至-78℃下，加入NaHMDS(1-5mmol)，攪拌1-60分鐘后，加入(2S,Ss)-1-芐基-N-對甲苯亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺(1mmol)的15ml四氫呋喃或乙醚溶液，攪拌1-10小時，加入1ml飽和NH4Cl，無水硫酸鈉干燥，柱層析，得無色油狀物455.3 mg，產(chǎn)率為93％。31P NMR顯示(2S,3S,Ss)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺和(2S, 3R,Ss)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺比例為22∶78。
(2S,3S,Ss)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺分析如下[α]D20=+72.8(C 0.91,CHCl3)；IR(neat)3437,2974,1211,1019,cm-1；EI-MSm/z(％)491(M+1,9),91(100)；1H NMR(CDCl3-D2O,300MHz)1.06-1.16(m,12H),1.53(d,J=5.4Hz,1H),1.96-2.00(m,2H),2.40(s,3H),2.99-3.18(m,9H),3.76(dd,JPH=12.2Hz,JHaHb=5.7Hz,1H),3.98(d,J=13.3Hz,1H),4.73(s,br,1H,NH),7.26-7.36(m,7H),7.66(d,J=8.2Hz,2H)；Anal.Caled.for C25H39N4O2PS:C,61.20；H,8.01,N,11.42,Found:C,61.02；H,7.80；N,11.64.
(2S,3R,Ss)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺分析如下[α]D20=+24.9(C0.86,CHCl3)；IR(neat)2972,1215,1020,cm-1；EI-MSm/z(％)491(M+1,6),91(100)；1H NMR(CDCl3-D2O,300MHz)1.12(t,J=7.1Hz,6H),1.17(t,J=7.2Hz,6H),1.31(d,J=5.4Hz,1H),1.81(d,J=3.1Hz,1H),1.91-1.96(m,1H),2.38(s,3H),2.76(d,J=13.4Hz,1 H),3.05-3.23(m,8 H),3.52(dd,JPH=11.1Hz,JHaHb=8.1Hz,1H),4.14(d,J=13.4 Hz,1H),4.76(s,br,1H,NH),7.21-7.33(m,7H),7.66(d,J=8.2 Hz,2H)；Anal.Caled.for C25H39N4O2PS:C,61.20；H,8.01,N,11.42,Found:C,61.01；H,7.88；N,11.66.
實施例4(2S,3S,Ss)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺和(2S,3R,Ss)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺的制備。
往二(二乙氨基)亞膦酸(1-5mmol)的15ml四氫呋喃或乙醚溶液中，在-40℃(至-78℃下，加入LiHMDS(1-5mmol)，攪拌1-60分鐘后，加入(2S,Ss)-1-芐基-N-對甲苯亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺(1mmol)的15ml四氫呋喃或乙醚溶液，攪拌1-10小時，加入1ml飽和NH4Cl，無水硫酸鈉干燥，柱層析，得無色油狀物470.5mg，產(chǎn)率為96％。31P NMR顯示(2S,3S,Ss)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺和(2S,3R,Ss)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺比例為＜1∶99。
實施例5(2R,3S,Rs)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺和(2R,3R,Rs)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺的制備。
往二(二乙氨基)亞膦酸(1-5mmol)的15ml四氫呋喃或乙醚溶液中，在-40℃至-78℃下，加入NaHMDS(1-5mmol)，攪拌1-60分鐘后，加入(2R,Rs)-1-芐基-N-對甲苯亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺(1mmol)的15ml四氫呋喃或乙醚溶液，攪拌1-10小時，加入1ml飽和NH4Cl，無水硫酸鈉干燥，柱層析，得無色油狀物466.5 mg，產(chǎn)率為95％。31P NMR顯示(2R,3R,Rs)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺和(2R,3R,Rs)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺比例為78∶22。
(2R,3S,Rs)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺分析如下[α]D20=-25.1(C1.0,CHCl3)；IR(neat)2972,1215,1020,cm-1；EI-MSm/z(％)491(M+1,9),91(100)；1H NMR(CDCl3-D2O,300MHz)1.12(t,J=7.1Hz,6H),1.17(t,J=7.2Hz,6H),1.31(d,J=5.4Hz,1H),1.81(d,J=3.1Hz,1H),1.91-1.96(m,1H),2.38(s,3H),2.76(d,J=13.4Hz,1H),3.05-3.23(m,8H),3.52(dd,JPH=11.1Hz,JHaHb=8.1Hz,1H),4.14(d,J=13.4 Hz,1H),4.76(s,br,1H,NH),7.21-7.33(m,7H),7.66(d,J=8.2Hz,2H)；Anal.Caled.for C25H39N4O2PS:C,61.20；H,8.01,N,11.42,Found:C,61.11；H,7.84；N,11.61.
(2R,3R,Rs)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺分析如下[α]D20=-72.8(C1.01,CHCl3)；IR(neat)3437,2974,1211,1019,cm-1；EI-MS m/z(％)491(M+1,9),91(100)；1H NMR(CDCl3-D2O,300MHz)1.06-1.16(m,12H),1.53(d,J=5.4Hz,1H),1.96-2.00(m,2H),2.40(s,3H),2.99-3.18(m,9H),3.76(dd,JPH=12.2Hz,JHaHb=5.7Hz,1H),3.98(d,J=13.3Hz,1H),4.73(s,br,1H,NH),7.26-7.36(m,7H),7.66(d,J=8.2Hz,2H)；Anal.Caled.for C25H39N4O2PS:C,61.20；H,8.01,N,11.42,Found:C,61.11；H,7.75；N,11.68.
實施例6(2R,3S,Rs)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺和(2R,3R,Rs)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺的制備。
往二(二乙氨基)亞膦酸(1-5mmol)的15ml四氫呋喃或乙醚溶液中，在-40℃至-78℃下，加入LiHMDS(1-5mmo1)，攪拌1-60分鐘后，加入(2R,Rs)-1-芐基-N-對甲苯亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺(1mmol)的15ml四氫呋喃或乙醚溶液，攪拌1-10小時，加入1 ml飽和NH4Cl，無水硫酸鈉干燥，柱層析，得無色油狀物460.5 mg，產(chǎn)率為94％。31P NMR顯示(2R,3S,Rs)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺和(2R,3R,Rs)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺比例為＞99∶1。
數(shù)據(jù)分析如實施例5。
實施例7(2S,3S,Rs)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺和(2S,3R,Rs)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺的制備。
往二(二乙氨基)亞膦酸(1-5mmol)的15ml四氫呋喃或乙醚溶液中，在-40℃至-78℃下，加入NaHMDS(1-5mmol)，攪拌1-60分鐘后，加入(2S,Rs)-1-芐基-N-對甲苯亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺(1mol)的15ml四氫呋喃或乙醚溶液，攪拌1-10小時，加入1ml飽和NH4Cl，無水硫酸鈉干燥，柱層析，得無色油狀物460.5mg，產(chǎn)率為94％。31P NMR顯示(2S,3S,Rs)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺和(2S,3R,Rs)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺比例為62∶38。
(2S,3S,Rs)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺分析如下[α]D20=-181.0(C1.0,CHCl3)；IR(neat)2972,1214,1020,cm-1；EI-MSm/z(％)491(M+1,16),91(100)；1H NMR(CDCl3-D2O,300MHz)1.12(t,J=7.1Hz,6H),1.17(t,J=7.2Hz,6H),1.31(d,J=5.4Hz,1H),1.81(d,J=3.1Hz,1H),1.91-1.96(m,1H),2.38(s,3H),2.76(d,J=13.4Hz,1H),3.05-3.23(m,8H),3.52(dd,JPH=11.1Hz,JHaHb=8.1Hz,1H),4.14(d,J=13.4Hz,1H),4.76(s,br,1H,NH),7.21-7.33(m,7H),7.66(d,J=8.2Hz,2H)；Anal.Caled.for C25H39N4O2PS:C,61.20；H,8.01,N,11.42,Found:C,60.98；H,7.92；N,11.48.
(2S,3R,Rs)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺分析如下[α]D20=-52.1(C1.0,CHCl3)；IR(neat)2974,1216,1020,cm-1；EI-MSm/z(％)491(M+1,13),91(100)；1H NMR(CDCl3-D2O,300MHz)1.07-1.12(m,12H),1.56(d,J=6.3Hz,1H),1.98-2.10(m,2H),2.40(s,3H),2.93-3.19(m,9H),3.60(dd,JPH=12.8Hz,JHaHb=7.7Hz,1H),3.96(d,J=13.0Hz,1H),7.32-7.50(m,9H)；Anal.Caled.for C25H39N4O2PS；C,61.20；H,8.01,N,11.42,Found:C,61.00；H,8.10；N,11.66.
實施例8(2S,3S,Rs)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺和(2S,3R,Rs)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺的制備。
往二(二乙氨基)亞膦酸(1-5mmol)的15ml四氫呋喃或乙醚溶液中，在-40℃至-78℃下，加入LiHMDS(1-5mmol)，攪拌1-60分鐘后，加入(2S,Rs)-1-芐基-N-對甲苯亞磺酰基-2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺(1mmol)的15ml四氫呋喃或乙醚溶液，攪拌1-10小時，加入1ml飽和NH4Cl，無水硫酸鈉干燥，柱層析，得無色油狀物460.5mg，產(chǎn)率為94％。31P NMR顯示(2S,3S,Rs)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺和(2S, 3R,Rs)-1-芐基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮雜環(huán)丙烷對甲苯亞磺酰胺比例為86∶14。
實施例9(2R,3S,Ss)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺和(2R3R,Ss)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺的制備。
同實施例1或2操作，以(2R,Ss)-1-取代基(R1)-N-取代(R2)亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺為原料和M-OPR52反應(yīng)，結(jié)果如下
實施例10(2S,3S,Ss)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺和(2S,3R,Ss)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺的制備。
同實施例3或4操作，以(2S,Ss,)-1-取代基(R1)-N-取代(R2)亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺為原料和M-OPR52反應(yīng)，結(jié)果如下
實施例11(2R,3S,Rs)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺和(2R,3R,Rs)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺的制備。
同實施例5或6操作，以(2R,Rs)-1-取代基(R1)-N-取代(R2)亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺為原料和M-OPR52反應(yīng)，結(jié)果如下
實施例12(2S,3S,Rs)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺和(2S,3R,Rs)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺的制備。
同實施例7或8操作，以(2S,Rs)-1-取代基(R1)-N-取代(R2)亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺為原料和M-OPR52反應(yīng)，結(jié)果如下
其中實施例9-12中R1,R2,R5如下所示A:m-C7H15NHC6H4B:p-(C4H9)2NC6H4C:o-NH2C6H4D:m-EtOC6H4E:p-MeSC6H4F:p-C3H7C6H4G:C6H5C6H12H: I: J: K: L:CH3M:C(CH3)3N:C3H7O:C8H17P:C7H15Q: R:C6H4C3H7S:NHEtT:N(C7H15)2U:CH3OV:C7H15OW:EtS X:C6H13S
權(quán)利要求
1．一種具有多種手性中心的1-取代-膦酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺，其特征是具有如下分子式 ，其中R1，R2=C1-10的烷基或環(huán)烷基、芳基或芳烷基，所述的芳基是 或萘基，式中R3、R4=C1-4的烷基、NH2、C1-8的伯胺或仲胺基、C1-3的烷氧基或烷巰；所述的芳烷基具有C6H5CnH2n的分子式，其中n=1-8,R5=C1-10的烷基或環(huán)烷基、芳烷基或芳基、C1-10的伯胺或仲胺基、C1- 10的烷氧基或烷巰基。
2．一種如權(quán)利要求1所述的1-取代-膦酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺，其特征是具有如下分子式 的(2S,3R,Rs)-1-取代-膦酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺，其中R1、R2、R5同權(quán)利要求1所述。
3．一種如權(quán)利要求1所述的1-取代-膦酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺(，其特征是具有如下分子式 的2S,3R,Ss)-1-取代-膦酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺，其中R1、R2、R5同權(quán)利要求1所述。
4．一種如權(quán)利要求1所述的1-取代-膦酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺，其特征是具有如下分子式 的(2S,3S,Rs)1-取代-膦酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺，其中R1、R2、R5同權(quán)利要求1所述。
5．一種如權(quán)利要求1所述的1-取代--膦酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺，其特征是具有如下分子式 的(2S,3S,Ss)1-取代-膦酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺，其中R1、R2、R5同權(quán)利要求1所述。
6．一種如權(quán)利要求1所述的1-取代--膦酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺，其特征是具有如下分子式 的(2R,3R,Rs)1-取代-膦酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺，其中R1、R2、R5同權(quán)利要求1所述。
7．一種如權(quán)利要求1所述的1-取代--膦酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺，其特征是具有如下分子式 的(2R,3R,Ss)1-取代-膦酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺，其中R1、R2、R5同權(quán)利要求1所述。
8．一種如權(quán)利要求1所述的1-取代-膦酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺，其特征是具有如下分子式 的(2R,3S,Rs)1-取代--膦酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺，其中R1、R2、R5同權(quán)利要求1所述。
9．一種如權(quán)利要求1所述的1-取代--膦酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺，其特征是具有如下分子式 的(2R,3S,Ss)1-取代--膦酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺，其中R1、R2、R5同權(quán)利要求1所述。
10．一種如權(quán)利要求1所述的具有多種手性中心的1-取代--膦酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺類化合物的制備方法，其特征是分子為 的1-取代-N-亞磺酰基-2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺為原料，與分子式為 的亞磷酸鹽的負(fù)離子反應(yīng)制得，在有機溶劑中和反應(yīng)溫度為-100至室溫時，1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺和亞磷酸鹽的負(fù)離子的摩爾比為1∶0.5-5，反應(yīng)0.5-50小時，亞磷酸負(fù)離子上的M是鉀、鈉、鋰、鋅、鎂、鈣，其中R1、R2、R5同權(quán)利要求1所述。
11．如權(quán)利要求10所述的1-取代-膦酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺類化合物的制備方法，其特征是所述的1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺是(2S,Rs)-1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺、(2R,Rs)-1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺、2S,Ss)-1-取代-N-亞磺酰基-2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺或(2R,Ss)-1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺。
12．如權(quán)利要求10所述的1-取代--膦酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺類化合物的制備方法，其特征是反應(yīng)溫度為-78至-40。
13．如權(quán)利要求1所述的1-取代--膦酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺類化合物的用途，其特征是用于合成其它光學(xué)活性的α,β-二氨基膦酸或α,β-二氨基膦酸酯。
全文摘要
本發(fā)明是一種包括(2R,3R,Ss)、(2S,3R,Ss)、(2R,3R,Rs)、(2S,3R,Rs)、(2R,3S,Ss)、(2S,3S,Ss)、(2R,3S,Rs)和(2S,3S,Rs)－單一構(gòu)型在內(nèi)的1－取代－膦酸酯－2－氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺。該化合物系由光學(xué)活性的1－取代－N－亞磺?；?－氮雜環(huán)丙烷甲亞胺和亞膦酸酯負(fù)離子反應(yīng)所得。1－取代基－α－磷酸酯－2－氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺是一個具有生理活性的化合物,而且是合成其它光學(xué)活性的二氨基膦酸的中間體。
文檔編號C07F9/564GK1319601SQ0110548
公開日2001年10月31日 申請日期2001年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月28日
發(fā)明者侯雪龍, 李斌峰, 張明杰, 戴立信 申請人:中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所