一種蛋白或多肽藥物載藥組織粘貼膜及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種蛋白或多肽藥物載藥組織粘貼膜及其制備方法，該載藥組織粘貼膜可通過外科手術(shù)植入病患組織部位進行局部直接緩釋控釋給藥治療各種疾病。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著科技的迅速發(fā)展，大量新種類的藥物不斷被發(fā)現(xiàn)，但是目前阻止很多新藥物臨床使用的最大障礙就是缺乏有效的給藥技術(shù)?，F(xiàn)有技術(shù)中很多給藥技術(shù)存在無法真正針對病灶，緩釋難以有效控制等問題，這些問題會導(dǎo)致全身給藥、給藥劑量大、副作用大、靶向性差、進入細胞內(nèi)部的藥物劑量少，達不到臨床治療效果。所以對于絕大多數(shù)藥物，具體如蛋白或多肽藥物，其在載體方面也都存在各種類似的需要改善的問題，所以對于給藥系統(tǒng)，尤其是載體方面的研究越來越受到重視。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點，本發(fā)明的目的在于提供一種蛋白或多肽藥物載藥組織粘貼膜及其制備方法和用途，該載藥組織粘貼膜可通過外科手術(shù)植入病患組織部位，進行局部直接緩釋控釋給藥治療各種疾病，用于解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題。
[0004]為實現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的，本發(fā)明第一方面提供一種載藥組織粘貼膜，更具體為蛋白或多肽藥物載藥組織粘貼膜，所述載藥組織粘貼膜包括交替疊加的陽離子層和陰離子層，所述陽離子層和陰離子層中的至少一層為藥物層、或所述陽離子層和陰離子層中的至少一層含有帶電荷的藥物，所述藥物為蛋白或多肽藥物。
[0005]具體的，所述陽離子層整體上顯示為正電荷，所述陰離子層整體上顯示為負電荷。
[0006]當所述陽離子層和陰離子層中的至少一層為藥物層時，作為藥物層的陽離子層和/或陰離子層為帶電荷的藥物，不作為藥物層的陽離子層可含有帶陽離子基團的載體材料，不作為藥物層的陰離子層可含有帶陰離子基團的載體材料。
[0007]當所述陽離子層和陰離子層中的至少一層含有帶電荷的藥物時，陽離子層可含有帶陽離子基團的載體材料，陰離子層可含有帶陰離子基團的載體材料。
[0008]在本發(fā)明所提供的載藥組織粘貼膜中，所述帶陽離子基團的載體材料為本身帶有正電荷或在溶于溶劑發(fā)生電離后帶有正電荷的材料，在本發(fā)明一實施方式中可以是溶于水發(fā)生電離后，帶有正電荷的物質(zhì)。
[0009]所述帶陽離子基團的載體材料優(yōu)選為可體內(nèi)降解的生物相容性材料。
[0010]具體的，所述帶陽離子基團的載體材料可選自帶陽離子基團的有機高分子聚合物、帶陽離子基團的多聚糖、帶陽離子基團的多肽、帶陽離子基團的蛋白、以及陽離子脂質(zhì)體等中的一種或多種的組合。
[0011]所述有機高分子聚合物具體指由許多相同的結(jié)構(gòu)單元(一種結(jié)構(gòu)單元或多種結(jié)構(gòu)單元)通過共價鍵重復(fù)連接而成的高分子量化合物，在本發(fā)明一實施方式中，具體可選用的帶陽離子基團的有機高分子聚合物包括但不限于:聚乙烯亞胺、樹形聚酰胺胺高分子、陽離子聚酯(具體例子如陽離子聚磷酸酯、聚磷酰酯、聚甲基丙烯酸酯等)、聚乙烯基吡啶等中的一種或多種的組合。
[0012]所述多聚糖具體指一分子水解時可以生成多個單糖，更具體為十個以上單糖的糖，所述帶陽離子基團的多聚糖可以是本身帶陽離子基團的多聚糖，也可以是通過改性獲得的帶有陽離子基團的多聚糖。對多聚糖進行改性以使其帶有陽離子基團的技術(shù)為本領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)，具體可以是在側(cè)鏈上接枝氨基等方法。在本發(fā)明一實施方式中，具體可選用的帶陽離子基團的多聚糖包括但不限于:殼聚糖及其衍生物(具體例子如殼聚糖季銨鹽、低取代度羧甲基殼聚糖、三甲基殼聚糖、含咪唑基殼聚糖、巰基化殼聚糖等)、陽離子淀粉及衍生物(具體例子如帶有陽離子基團的環(huán)糊精等)以及其他帶有陽離子基團的多聚糖中的一種或多種的組合。
[0013]所述帶陽離子基團的多肽或蛋白可以是本身帶有陽離子基團的多肽或蛋白，也可以是通過改性獲得的帶有陽離子基團的多肽或蛋白。在本發(fā)明一實施方式中，具體可選用的帶陽離子基團的多肽或蛋白包括但不限于:聚賴氨酸或聚精氨酸及他們的衍生物(具體衍生物的例子如:在多肽上引入PEG、半乳糖、乳糖、葉酸、轉(zhuǎn)鐵蛋白等)、膠原、明膠、血清白蛋白等中的一種或多種的組合。由于一些蛋白(如膠原、明膠、血清白蛋白等)在不同PH值下既可能顯示為帶正電荷，也可能顯示為帶負電荷(在低于等電點的PH值下帶有正電荷，在高于等電點的PH值下帶有負電荷)，所以此類物質(zhì)既可作為陽離子層，也可作為陰離子層。
[0014]所述陽離子脂質(zhì)體可選用本領(lǐng)域各種陽離子脂質(zhì)體，具體可選用的例子包括但不限于:用DOTMA類似體、D0TAP、亞精胺膽固醇制備的陽離子脂質(zhì)體。
[0015]在本發(fā)明所提供的載藥組織粘貼膜中，所述帶陰離子基團的載體材料為本身帶有負電荷或在溶于溶劑發(fā)生電離后帶有負電荷的材料，在本發(fā)明一實施方式中可以是溶于水發(fā)生電離后，帶有負電荷的物質(zhì)。
[0016]所述帶陰離子基團的載體材料優(yōu)選為可體內(nèi)降解的生物相容性材料。
[0017]具體的，所述帶陰離子基團的載體材料可選自帶陰離子基團的有機高分子聚合物、帶陰離子基團的多聚糖、帶陰離子基團的多肽、帶陰離子基團的蛋白、以及陰離子脂質(zhì)體等中的一種或多種的組合。
[0018]在本發(fā)明一實施方式中，具體可選用的帶陰離子基團的有機高分子聚合物包括但不限于:如CNl 524184A中給出的由二羧酸構(gòu)成的陰離子。
[0019]所述帶陰離子基團的多聚糖可以是本身帶陰離子基團的多聚糖，也可以是通過改性獲得的帶有陰離子基團的多聚糖。對多聚糖進行改性以使其帶有陰離子基團的技術(shù)為本領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)，具體為如陰離子淀粉等(更具體的例子如羧甲基淀粉等)。在本發(fā)明一實施方式中，具體可選用的帶陰離子基團的多聚糖包括但不限于:羧甲基纖維素、羧甲基殼聚糖、透明質(zhì)酸、海藻酸、羧甲基淀粉、硫酸軟骨素、肝素及他們的衍生物、以及其他帶有陰離子基團的多聚糖等中一種或多種的組合。
[0020]所述帶陰離子基團的多肽可以是本身帶有陰離子基團的多肽，也可以是通過改性獲得的帶有陰離子基團的多肽。在本發(fā)明一實施方式中，具體可選用的帶陰離子基團的多肽包括但不限于:聚谷氨酸或聚天冬氨酸及其衍生物、膠原、明膠等中的一種或多種的組入口 ο
[0021]所述陰離子脂質(zhì)體可選用本領(lǐng)域各種陰離子脂質(zhì)體，具體可選用的例子包括但不限于:AS-ODNs陰離子脂質(zhì)體、D0PG/D0PE陰離子脂質(zhì)體等。
[0022]在本發(fā)明所提供的載藥組織粘貼膜中，所述帶電荷的藥物具體可以是帶正電荷的藥物和/或帶負電荷的藥物，只要其帶有電荷，均可被用于作為藥物層或包含于所述載藥組織粘貼膜中，其包含的量一般為有效治療量。治療有效量對應(yīng)于治療適應(yīng)癥的目的，具體指一用量在經(jīng)過適當?shù)慕o藥期間后，能夠達到治療適應(yīng)癥的效果。治療具體包括藥學(xué)和/或生理效果的預(yù)防性、治愈性或緩和性處置。該效果較佳地是指醫(yī)療上可減少適應(yīng)癥的一種或多種癥狀或者完全消除適應(yīng)癥，或阻滯、延遲適應(yīng)癥的發(fā)生和/或降低適應(yīng)癥發(fā)展或惡化的風(fēng)險。
[0023]具體的，當所述陽離子層和陰離子層中的至少一層為藥物層時，所述藥物層具體可選用帶電荷的藥物，具體來說，當陽離子層為藥物層時，其可包括帶正電荷的藥物，而當陰離子層為藥物層時，其可包括帶負電荷的藥物。
[0024]更具體的，對于帶正電荷的藥物來說，當陽離子層的至少一層為藥物層時，帶正電荷的藥物可作為藥物層，與臨近的陰離子層形成靜電作用；當其作為藥物包含于陽離子層和/或陰離子層中時，其可位于陽離子層中與臨近的陰離子層形成靜電作用，從而穩(wěn)定地被包含于所述載藥組織粘貼膜中，或可位于陰離子層中，帶正電荷的藥物與帶陰離子基團的載體材料作用后，該層整體上仍顯示為負電荷，與帶陽離子基團的載體材料形成靜電作用，從而穩(wěn)定地被包含于所述載藥組織粘貼膜中。而對于帶負電荷的藥物來說，當陰離子層的至少一層為藥物層時，帶負電荷的藥物可作為藥物層，與臨近的陽離子層形成靜電作用；當其作為藥物包含于陽離子層和/或陰離子層中時，其可位于陰離子層中與臨近的陽離子層形成靜電作用，從而穩(wěn)定地被包含于所述載藥組織粘貼膜中，或可位于帶陽離子基團材料沖層中，帶負電荷的藥物與帶陽離子基團的載體材料作用后，該層整體上仍顯示為正電荷，與帶陰離子基團的載體材料形成靜電作用，從而穩(wěn)定地被包含于所述載藥組織粘貼膜中。
[0025]所述帶電荷的藥物，具體為帶電荷的蛋白或多肽藥物，可以是一些本身即帶有電荷的蛋白或多肽藥物，也可以是一些蛋白或多肽藥物經(jīng)與帶電荷(正電荷或負電荷)物質(zhì)或材料結(jié)合或包裹形成的帶有電荷的藥物復(fù)合體。將藥物與帶電荷(正電荷或負電荷)物質(zhì)或材料結(jié)合或包裹形成的帶有電荷的藥物復(fù)合體的方法為本領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)，具體的藥物復(fù)合體包括但不限于藥物脂質(zhì)體、藥物磷脂、藥物與陰離子基團材料形成的聚合物、藥物與陽離子基團材料形成的聚合物等。藥物復(fù)合體的形式可以是微球、微囊、微粒、微團、膠束等。
[0026]具體的，所述藥物為蛋白或多肽藥物，所述多肽藥物包括多肽或其衍生物，具體包括但不限于細胞靶向多肽(具體如含-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸、纈氨酸-甘氨酸-纈氨酸-丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸、異亮氨酸-賴氨酸-纈氨酸-丙氨酸-纈氨酸片段的多肽等)、抗菌肽等;所述蛋白藥物包括蛋白或其衍生物，具體包括但不限于細胞因子、抗體、配體、糖蛋白、凝血因子、干擾素等。
[0027]在本發(fā)明所提供的載藥組織粘貼膜中，陽離子層和陰離子層交替疊加，并可通過靜電吸引力結(jié)合，形成供載藥的組織粘貼膜，所述陽離子層整體上顯示為正電荷，所述陰離子層整體上顯示為負電荷。具體可以是陽離子層材料和帶陰離子層材料通過靜電吸引力進行交替沉積的方法，如聚電解質(zhì)層層自組裝法等。其對于陽離子層和陰離子層交替疊加的次數(shù)沒有特殊限制