一種吉非替尼組合物片劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種吉非替尼組合物片劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]肺癌指的是肺部組織內(nèi)細(xì)胞生長失去控制的疾病。這種細(xì)胞生長可能會造成轉(zhuǎn)移，侵入相鄰的組織和滲透到肺部以外。絕大多數(shù)肺癌是肺部惡性上皮細(xì)胞腫瘤，由上皮細(xì)胞病變而造成。
[0003]基于肺癌的生物學(xué)特性、治療和預(yù)后，世界衛(wèi)生組織(WHO)將其分為兩大類:非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC，見NCCN小細(xì)胞肺癌指南)。非小細(xì)胞肺癌主要包括2種類型:
[0004](I)非鱗狀細(xì)胞癌(包括腺癌、大細(xì)胞癌、其他細(xì)胞類型)；
[0005](2)鱗狀細(xì)胞(表皮樣)癌。腺癌是美國最常見的肺癌類型，也是非吸煙患者中發(fā)生率最高的類型。
[0006]1>發(fā)病機制
[0007]和其他許多癌癥類似，肺癌的發(fā)生源于癌基因的激活，或抑癌基因的喪失活性。表皮生長因子受體(EGFR)控制著細(xì)胞的分裂，凋零，抑制血管生成，和腫瘤侵蝕。在非小細(xì)胞肺癌中EGFR基因突變和擴增很常見。
[0008]2> 病因
[0009]吸煙是肺癌的主要危險因素，在所有的肺癌死亡中，85%?90%可歸因于吸煙患肺癌的相關(guān)危險也增加。氡氣是226鐳的衰變產(chǎn)物，有放射性，是肺癌發(fā)病的第二大原因。據(jù)美國環(huán)?？偸鸬墓烙?，不吸煙者中肺癌主要病因是氡氣，而被動吸煙也是重要因素。這種同位素的衰變可以產(chǎn)生一些釋放α粒子的物質(zhì)，這些物質(zhì)可破壞細(xì)胞，從而增加細(xì)胞惡變的可能。研究數(shù)據(jù)提示，當(dāng)前吸煙或以前吸煙的絕經(jīng)后婦女不應(yīng)接受激素替代治療，因激素替代治療可增加非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的死亡風(fēng)險。
[0010]3>流行病學(xué)
[0011]肺癌是全球最常見的癌癥之一，每年有120萬新增病例。NSCLC占所有肺癌病例的85%以上。
[0012]在美國，肺癌是癌癥死亡的主要原因。2010年美國肺癌和支氣管癌的新發(fā)病例估計有222，500例(男性116，750例，女性105，770例)，死亡157，300例。肺癌的常見癥狀包括咳嗽、呼吸困難、體重下降和胸痛。有癥狀的患者更有可能存在慢性阻塞性肺病。同時，肺癌是我國發(fā)病率最高的癌癥，年發(fā)病率為35/10萬(即每十萬人就有35人患肺癌)。2000年至2005年，中國肺癌病例數(shù)上升了 30.5%。流行病學(xué)回顧研究表明，肺癌已經(jīng)成為我國第一致死癌，每年有60萬患者死于癌癥。
[0013]4> 危害
[0014]非小細(xì)胞肺癌晚期患者通常感覺疲乏、體重減輕、食欲下降等，同時還出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽、咯血等局部癥狀。更顯著的是生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，存活率急劇減少。
[0015]5>目前臨床上常用藥物
[0016]I 970s年代發(fā)展的第一代化療藥(多柔比星[doxorubicin]，氨甲喋呤[metothrexate]，長春新堿[vincristine])基本上無效;在80年代發(fā)展的第二代藥物中(順鉑，依托泊苷，長春花堿)，基于順鉑-藥物伴有產(chǎn)生某些治療進展，雖然僅輕微改善患者生存，但在許多情況中仍被建議是首選方法。在1990s年代順鉑，與第三代化合物(吉西他濱，紫衫烷類)一起被批準(zhǔn)，雖然只有輕微地改善患者生存，但是被世界普遍用于治療晚期NSCLC?，F(xiàn)需要發(fā)現(xiàn)一種療效更顯著的、準(zhǔn)確作用于靶點的、不良反應(yīng)較小的藥物。
[0017]靶向治療具有選擇性好、低毒性特點是近年腫瘤學(xué)界的研究熱點之一，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)的出現(xiàn)給腫瘤患者帶來了新的希望。新一代化學(xué)子彈藥物吉非替尼，是第一個被批準(zhǔn)的用于治療NSCLC可逆性EGFR抑制劑。于2005年，阿斯利康公司的吉非替尼(商品名:易瑞沙)進入我國市場，獲得SFDA批準(zhǔn)用于經(jīng)過化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。
[0018]吉非替尼主要用于常規(guī)化療無效的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，易瑞沙(吉非替尼)在中國的臨床試驗顯示，對于晚期非小細(xì)胞肺癌客觀緩解率為27%，中位無進展生存期為97天，中位總生存期為11個月，有效性均高于同期的其它藥物，在特羅凱上市前，易瑞沙是唯一的針對非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物，2008年樣本醫(yī)院銷售額為2.05億元，而全球2008年銷售額則為2.65億美元。
[0019]部分臨床試驗顯示，厄洛替尼對于晚期常規(guī)化療無效的非小細(xì)胞療效優(yōu)于吉非替尼，其中無進展存活期和總存活期都有所提高，但這種療效的優(yōu)越性缺乏足夠的臨床試驗支持。并且特羅凱的定價比易瑞沙更高，前者的每月藥費約為19800元，后者約為16500元。因此，吉非替尼更具有一定的優(yōu)勢。
[0020]隨著國內(nèi)外用藥市場的逐漸接軌以及國民醫(yī)療消費水平的提高，靶向抗腫瘤藥在國內(nèi)樣本醫(yī)院市場也表現(xiàn)出強勁增長的態(tài)勢。用于治療NSCLC的吉非替尼為抗腫瘤小分子靶向制劑具有高靶向性、療效顯著、不良反應(yīng)較小的特點，提高了患者的生存質(zhì)量，現(xiàn)已成為臨床用藥的未來趨勢和倍受矚目的品種。目前，抗腫瘤小分子靶向藥物中的吉非替尼、伊馬替尼、舒尼替尼、達(dá)沙替尼、拉帕替尼等已是臨床中的主要品種。2008年，國內(nèi)22個重點城市樣本醫(yī)院用藥市場使用的抗腫瘤小分子靶向制劑中，吉非替尼、厄洛替尼、伊馬替尼、索拉非尼、舒尼替尼5個品種已超過了5億多元人民幣，因此，吉非替尼會有更大的市場份額和經(jīng)濟效益。
[0021]吉非替尼商品名易瑞沙，是阿斯利康公司研發(fā)的一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，適用于治療既往接受過化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，其作用機制主要是通過抑制EGFR自身磷酸化而阻滯傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，實現(xiàn)靶向治療，有良好的耐受性。英國曾尼卡有限公司(阿斯利康前身之一)在CNl I 8242 IA中披露了吉非替尼的結(jié)構(gòu)、制備方法和制藥用途。UUS577059、肌2005070909、0附02584720、0附033194224、0附011484394等文獻(xiàn)記載了吉非替尼的合成及精制方法，但所有這些專利中記載的方法存在工藝穩(wěn)定性低、析晶不徹底、溶劑回收困難等缺點，不適用于大規(guī)模生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0022]本發(fā)明的一個目的是解決至少上述問題和/或缺陷，并提供至少后面將說明的優(yōu)點。
[0023]為了實現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的這些目的和其它優(yōu)點，提供了一種吉非替尼組合物片劑，所述片劑的成分按重量百分比計包括:吉非替尼晶體45?55%、乳糖一水合物28?32%、微晶纖維素8?12%、3.5?4.5%聚維酮K30、十二烷基硫酸鈉0.2?0.5%、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4?6%、硬脂酸鎂0.5?1.5%。
[0024]優(yōu)選的是，所述片劑的成分按重量百分計包括:吉非替尼晶體50%、乳糖一水合物29.7%,微晶纖維素10 % ,4%聚維酮K30、十二烷基硫酸鈉0.3 %、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5 %、硬脂酸鎂I %。
[0025]優(yōu)選的是，所述聚維酮K30由魔芋葡甘聚糖替代。
[0026]本發(fā)明還提供一種上述的吉非替尼組合物片劑的制備方法，包括以下步驟:
[0027]步驟一、將吉非替尼晶體與乳糖一水合物、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉在300?500r/min的轉(zhuǎn)速下，混合均勻，粉碎，過100?200目的篩網(wǎng)，得到100?200目的混合物顆粒；
[0028]步驟二、將聚維酮K30或魔芋葡甘聚糖與十二烷基硫酸鈉加入體積比為1:2?4的純化水和乙醇中，攪拌均勻得到制粒液體，將制粒液體加入混合物顆粒中，攪拌均勻，過濾、制粒，得到濕顆粒，將濕顆粒在60?80°C下干燥得到干顆粒，控制干顆粒游離水分<1.2%;將所述干顆粒過20?30目的篩網(wǎng)，得到20?30目的干顆粒;所述聚維酮K30或魔芋葡甘聚糖與體積比為1:2?4的純化水和乙醇的重量比為1:2?4;
[0029]步驟三、向所述20?30目的干顆粒中加入硬脂酸鎂，攪拌均勻，得到混合物；
[0030]步驟四、將步驟三得到的混合物干燥，使其中水分<1.2 %，然后進行壓片，并對所述壓片進行包衣，得到吉非替尼組合物片劑。
[0031 ]優(yōu)選的是，所述制粒液體加入混合物顆粒中的方式為:將制粒液體輸入到施加有電壓的不銹鋼噴頭內(nèi)，在不銹鋼噴頭上通過高壓電源施加高壓靜電，將制粒液體從不銹鋼噴頭噴出并噴射到盛有的混合物顆粒的接收裝置中，其中，在噴射過程中，接收裝置中設(shè)置的攪拌器對混合顆粒進行攪拌;高壓電源的輸出電壓為8?15kv、接收裝置與不銹鋼噴頭噴射口之間距離為10?15cm、制粒液體的流速為5?10mL/h不銹鋼噴頭的內(nèi)徑為0.5?1.2mm。
[0032]優(yōu)選的是，所述壓片的硬度在5-8kgf。
[0033]優(yōu)選的是，所述包衣使所述壓片增重2_4wt%;所述包衣采用的包衣液為15被％的Opadry II的水溶液。
[0034]優(yōu)選的是，所述吉非替尼晶體的制備方法為:將重量比為1:4?6的吉非替尼粗品和聚丙烯酸甲酯加入到N，N-二甲基甲酰胺溶液中，攪拌至完全溶解，得到混合物溶液，將混合物溶液輸入到施加有電壓的不銹鋼噴頭內(nèi)，在不銹鋼噴頭上通過高壓