專利名稱：制備吉非替尼的中間體及所述中間體的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種苯胺基喹唑啉化合物的化學改進方法和中間體，具體的說涉及制備上述中間體的方法，以及利用上述中間體制備吉非替尼的方法。
背景技術：
4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7_甲氧基-6-(3-嗎啡啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，Gefitinib,商品名易瑞沙，Iressa)是由Astra Zeneca公司開發(fā)的一種新型抗腫瘤藥物，是一種可口服的表皮生長因子(EGFR)酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，目前臨床主要用于非小細胞肺癌的治療。IreSSa2002年7月5日首次于日本厚生省批準上市用于治療不可手術或者晚期非小細胞肺癌(NSCLC)，2003年5月在美國和澳大利亞獲準作為NSCLC的三線單一治療藥物，2003年中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會對不能手術的NSCLC的治療指引中提出=Iressa推薦用于治療局部晚期或遠處轉移的非小細胞肺癌含鉬類方案及Docetaxel·化療失敗的病人。2005年2月25日經國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準正式在中國上市(商品通用名吉非替尼)，用于既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。其化學結構如下
權利要求
1.下式II的化合物，7-甲氧基-6-(3-羥基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮
2.下式VII的化合物
3.一種制備權利要求I中所述的式II化合物7-甲氧基-6-(3-羥基丙氧基)喹唑啉-4 (3H)-酮的方法，包括 a.使式VII化合物(當R1為COOH，COOMe時)，在甲酸和甲酰胺或甲脒鹽存在下進行成環(huán)反應； 或者， b.使式VII化合物(其中R1S-CN時)，即2-氨基-4-甲氧基-5-(3-羥基丙氧基)苯甲氰先進行水合作用處理后生成2-氨基-4-甲氧基-5- (3-羥基丙氧基)苯甲酰胺，然后在甲酸和甲酰胺或甲脒鹽存在下進行成環(huán)反應。
4.一種制備權利要求2中所述的式VII化合物的方法，包括 (1)使式III化合物
5.一種制備式VIII的方法，其特征在于使用權利要求I中所述的式II化合物與氯代試劑反應，側鏈羥基與喹唑啉酮的氯化過程中同時被氯代，
6.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟(I)中，式III化合物與式IV化合物的摩爾比在1:1. I 1:2. O之間，反應溫度30-130°C，優(yōu)選為80。。。
7.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所使用的混酸為硝酸和濃硫酸或硝酸和醋酸，反應溫度0-70°C，反應完成時，將反應混合物用堿的水溶液中和，萃取式V化合物到有機溶劑中。
8.根據權利要求4所述的制備方法，其中步驟(3)是在水溶性無機還原劑或合適的金屬催化劑存在下氫化來進行的，反應溫度10-130°C。
9.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于2-氨基-4-甲氧基-5-(3-羥基丙氧基)苯甲氰的水合作用是在堿金屬的極性質子溶劑中進行的，反應溫度為30-100°C。
10.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于反應溫度為40-150°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于制備吉非替尼的新的中間體，為結構式(II)所示的化合物7-甲氧基-6-(3-羥基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，本發(fā)明還公開了吉非替尼中間體的制備方法，包括(1)將式(IV)所示的3-取代丙醇衍生物進行偶聯(lián)反應，然后經過硝化反應，再還原生成式(VII)化合物，其中R1為-CN，COOH，COOMe；(2)使式VII化合物(當R1為COOH,COOMe時)進行成環(huán)反應，或者，使式VII化合物(其中R1為-CN時)先進行水合作用，然后進行成環(huán)反應，即得結構式(II)所示的化合物。該制備方法操作簡便，原料成本低，環(huán)保壓力小，適合工業(yè)化生產。
文檔編號C07C229/64GK102898384SQ20121028706
公開日2013年1月30日 申請日期2012年8月14日 優(yōu)先權日2012年8月14日
發(fā)明者蔣江平, 高玉賀 申請人:鄧俐麗