一種丙戊酸鈉藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及含有丙戊酸鋼的藥物組合物及其制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 丙戊酸鋼是一種一線廣譜抗癒痛藥?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
丙戊酸鋼化學(xué)名為2-丙基戊酸鋼，分子式；CsHis化〇2,分子量為166. 2,為白色無(wú)莫結(jié)晶 狀可溶于水的粉末，是一種較好的抗癒痛藥物，適用于各種癒痛（小發(fā)作、病灶性癒痛、精 神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作和混合發(fā)作）W及癒痛造成的性格行為障礙的預(yù)防和治療，可制備成口服制 劑和注射制劑。目前口服制劑規(guī)格有片劑；100mg、200mg，糖漿劑；5ml;200mg、500mg。丙戊 酸鋼可靜脈滴注給藥，單獨(dú)治療或者輔助治療單獨(dú)發(fā)作的復(fù)雜部分性癒痛或者伴發(fā)其他類 型癒痛的復(fù)雜部分性發(fā)作，還適用于單獨(dú)治療或者輔助治療單純或復(fù)雜性癒痛失神發(fā)作， W及輔助治療包括癒痛失神發(fā)作在內(nèi)的多種類型癒痛發(fā)作（韓容等，丙戊酸鋼注射液，《臨 床藥物治療雜志》，2006年4卷3期）。上市銷售的注射用丙戊酸鋼為冷凍干燥產(chǎn)品，其存 在W下缺陷和不足；①藥物凍干成型不好，外觀松散、不均一；②藥物復(fù)溶性不好，即注射 前用注射用溶劑溶解慢、溶解不完全；送樣的缺點(diǎn)會(huì)給臨床用藥帶來(lái)W下危害：未溶顆粒 栓塞血管；未溶顆粒刺激血管導(dǎo)致靜脈炎；注射性疼痛等等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 基于上述原因，申請(qǐng)人針對(duì)丙戊酸鋼注射液中雜質(zhì)A(正戊酸)、總雜質(zhì)、丙戊酸鋼 含量為基礎(chǔ)，進(jìn)行多次創(chuàng)造性的研究，得到一種新的藥物組合物，該藥物組合物制備的制劑 中雜質(zhì)A含量?。环€(wěn)定性研究表明，本發(fā)明藥物組合物制劑雜質(zhì)A含量、總雜含量W及丙戊 酸鋼含量變化小。
[0004] 本發(fā)明提供了一種含有丙戊酸鋼的組合物，該組合物包含丙戊酸鋼、二甲基己醜 胺、丙二醇、Η居基氨基甲焼。
[0005] 本發(fā)明提供了有上述含有丙戊酸鋼的組合物制成的注射液。
[0006] 本發(fā)明還提供了制備上述含有丙戊酸鋼的組合物制成的制劑的方法。
[0007] 本發(fā)明通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
[0008]-種含有丙戊酸鋼的藥物組合物，該藥物組合物包含丙戊酸鋼、二甲基己醜胺、丙 二醇、二居基氨基甲焼、抗氧化劑。
[0009] 所述的二甲基己醜胺與丙戊酸鋼的重量比為（1.4-1. 8): 1。
[0010] 所述的二甲基己醜胺與丙戊酸鋼的重量比優(yōu)選（1.6-1. 7): 1。
[0011] 所述的丙二醇與丙戊酸鋼的重量比為（0. 45-0. 65) :1。
[0012] 所述的丙二醇與丙戊酸鋼的重量比優(yōu)選（0. 50-0. 55) : 1。
[0013] 所述的抗氧化劑選自己二胺四己酸二鋼、亞硫酸鋼、焦亞硫酸鋼、硫代硫酸鋼中的 一種或幾種。
[0014] 所述抗氧化劑為己二胺四己酸二鋼、亞硫酸鋼的組合物。
[0015] 所述抗氧化劑由重量比為（1-3) :50的己二胺四己酸二鋼與亞硫酸鋼組成。
[0016] 一種含有丙戊酸鋼的藥物組合物制備成注射液。
[0017] 一種制備含有丙戊酸鋼的藥物組合物的藥物制劑的方法，包括W下步驟： 將丙戊酸鋼、抗氧化劑溶于二甲基己醜胺中，加丙二醇，用Η居基氨基甲焼調(diào)節(jié)抑值 至8. 3-8. 5,用活性炭0. 05%處理，過(guò)濾，加注射用水至1000ml，灌封，10(TC流通滅菌30分 鐘即得。
[0018] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有W下優(yōu)點(diǎn)和積極效果： 1、 本發(fā)明提供一種新的含有丙戊酸鋼的組合物； 2、 本發(fā)明所述的藥物組合物適合于大生產(chǎn)； 3、 本發(fā)明所述的藥物組合物的穩(wěn)定性好。
【具體實(shí)施方式】
[0019] W下通過(guò)【具體實(shí)施方式】的描述對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但送并非是對(duì)本發(fā)明的限 巧||，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可W做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本 發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。 實(shí)施例
[0020] 、溶劑篩選試驗(yàn)I 試驗(yàn)藥物： 試驗(yàn)1組巧戊酸鋼115mg，亞硫酸鋼5mg，二甲基己醜胺甘氨酸187mg。
[00川 試驗(yàn)2組巧戊酸鋼115mg，亞硫酸鋼5mg，丙二醇62mg。
[0022] 試驗(yàn)3組：丙戊酸鋼115mg，亞硫酸鋼5mg，二甲基己醜胺甘氨酸187mg，丙二醇 62mg。
[002引試驗(yàn)4組巧戊酸鋼115mg，亞硫酸鋼5mg。
[0024]試驗(yàn)1組制備方法；將丙戊酸鋼115mg與亞硫酸鋼5mg溶于187mg二甲基己醜胺 中，用氨氧化鋼調(diào)節(jié)抑值至8. 5,加注射用水至全量，常法制成注射劑，10(TC流通滅菌30分 鐘即得。
[002引試驗(yàn)2組制備方法；將丙戊酸鋼115mg與亞硫酸鋼5mg溶于丙二醇62mg，用氨氧 化鋼調(diào)節(jié)抑值至8. 5,加注射用水至全量，常法制成注射劑，10(TC流通滅菌30分鐘即得。
[0026] 試驗(yàn)3組制備方法；將丙戊酸鋼115mg與亞硫酸鋼5mg溶于187mg二甲基己醜 胺中，加丙二醇62mg，用氨氧化鋼調(diào)節(jié)抑值至8. 5,加注射用水至全量，常法制成注射劑， 10(TC流通滅菌30分鐘即得。
[0027] 試驗(yàn)4組制備方法；將丙戊酸鋼115mg與亞硫酸鋼5mg溶于200mg水中，用氨氧化 鋼調(diào)節(jié)抑值至8. 5,加注射用水至全量，常法制成注射劑，10(TC流通滅菌30分鐘即得。
[002引【有關(guān)物質(zhì)】取本品1瓶，置分液漏斗中，加水5ml，加稀硫酸5ml，振搖使溶解，用二 氯甲焼提取3次，每次20ml，合并二氯甲焼液，置100ml量瓶中，用二氯甲焼稀釋至刻度，搖 勻，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用二氯甲焼稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì) 照溶液；取2-苯己醇20mg，置10ml量瓶中，加二氯甲焼溶解并稀釋至刻度，搖勻，取1ml，置 25ml量瓶中，加供試品溶液1ml，用二氯甲焼稀釋至刻度，搖勻，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液。 照氣相色譜法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄VE)試驗(yàn)，W聚己二醇（PEG-20M)為固定液 的毛細(xì)管色譜柱；起始溫度為13(TC，維持20分鐘，再W每分鐘fTC的速率升溫至20(TC，維 持15分鐘；進(jìn)樣口溫度為22(TC;檢測(cè)器溫度為22(TC。取系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液1μ1，注入 氣相色譜儀，記錄色譜圖，2-苯己醇峰與丙戊酸峰的分離度應(yīng)大于3. 0。取對(duì)照溶液1μ1， 注入氣相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20% ;再精密量取 供試品溶液和對(duì)照溶液各1μ1，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的 3倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的 0. 15倍（0. 15%)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0. 5倍（0. 5%)。
[0029]本發(fā)明所述的雜質(zhì)A的化學(xué)名稱為正戊酸，分子式為C5Hw〇2，在色譜系統(tǒng)條件下 的相對(duì)保留時(shí)間為0.7。
[0030]【含量測(cè)定】照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄VD)測(cè)定。
[0031] 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基娃焼鍵合硅膠為填充劑；W己 臘-0. 05mol/L磯酸二氨鋼溶液(用稀磯酸調(diào)節(jié)抑值至3. 0) (50:50)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng) 為210nm。理論板數(shù)按丙戊酸峰計(jì)算不低于3000。精密量取對(duì)照品溶液10μ1，連續(xù)進(jìn)樣6 次。
[0032] 測(cè)定法精密量取本品適量，用流動(dòng)相定量稀釋制成每1ml中約含丙戊酸Img的溶 液，精密量取1〇μ1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取丙戊酸鋼對(duì)照品，同法測(cè)定。按外 標(biāo)法W峰面積計(jì)算供試品中丙戊酸（CsHie〇2)的含量。
[0033] 試驗(yàn)方法取樣品，于4(TC溫度下放置10天，于第10天分別取樣，檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)及 含量，結(jié)果見(jiàn)表1 ;取樣品，置于照度為45001x±5001x的強(qiáng)光下放置10天，于第10天分別 取樣，檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)及含量，結(jié)果見(jiàn)表2。
[0034] 表1 4(TC溫度下不同制劑雜質(zhì)含量比較
表2強(qiáng)光條件下不同制劑雜質(zhì)含量比較
試驗(yàn)小結(jié)：上述試驗(yàn)表明，w二甲基己醜胺甘氨酸、丙二醇、二甲基己醜胺甘氨酸和丙 二醇為輔料的藥物組合物，其各雜質(zhì)含量W及總雜質(zhì)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，申請(qǐng)人為了獲得 質(zhì)量更加優(yōu)秀的產(chǎn)品質(zhì)量，進(jìn)行進(jìn)一步的研究。
[0035] 、溶劑篩選試驗(yàn)II 取樣品，取試驗(yàn)1組、試驗(yàn)2組、試驗(yàn)3組制劑，在6(TC±rc條件下放置10天，于第10 天取樣檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表3。
[0036] 表3 6(TC溫度下不同制劑雜質(zhì)含量比較
試驗(yàn)結(jié)論；通過(guò)6(TC高溫試驗(yàn)，試驗(yàn)1組、試驗(yàn)2組的制劑已經(jīng)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要 求，而試驗(yàn)3組符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，因此申請(qǐng)人選擇二甲基己醜胺甘氨酸和丙二醇為丙 戊酸鋼藥物組合物成分。
[0037] 、抗氧化