專利名稱：布洛芬鈉片劑和制備包含布洛芬鈉的藥物組合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及與其他市售的布洛芬鈉相比具有相對(duì)較低的鈉量的新的布洛芬鈉芯和包衣片劑/膠囊形片劑組合物，以及制備這些布洛芬鈉芯和相應(yīng)的藥學(xué)可接受的組合物的方法。所述布洛芬鈉芯以及包衣的芯布洛芬鈉組合物和制劑是有利的，因?yàn)樗试S形成基于所述片劑/膠囊形片劑組合物，患者的最大每日鈉量小于140mg/天的片劑/膠囊形片劑芯，此外提供了布洛芬鈉片劑/膠囊形片劑芯和相應(yīng)的包衣布洛芬鈉芯，所述芯顯示改善的物理穩(wěn)定性、較高的片劑/膠囊形片劑硬度和較高的布洛芬鈉芯強(qiáng)度，并與優(yōu)良的溶解和生物利用度性質(zhì)相配合和平衡。所 述藥學(xué)可接受的布洛芬鈉芯和包衣的芯組合物、制劑及其制備方法還是進(jìn)一步有利的，因?yàn)樗鼈兇笈康剡M(jìn)行商業(yè)生產(chǎn)而沒有不可接受數(shù)量的有缺陷片劑。
背景技術(shù)：
布洛芬的固體劑型是公知的。盡管布洛芬的片劑組合物是商業(yè)銷售的，但是片劑較差的可壓性、穩(wěn)定性和崩解性仍然是關(guān)鍵性的制劑問題。盡管一般情況下在較低壓力下形成的片劑也會(huì)比在較高壓力下形成的片劑更快地溶解，但是在較低壓力下形成的片劑通常具有很高的脆碎性。國際專利公開WO 2004/035024A1是布洛芬鈉劑型的一個(gè)典型例子。但是，所述片劑只具有充分但不最佳的硬度，并包含很大的總鈉量，這對(duì)于患者是不利的，特別是對(duì)于這種非處方藥的頻繁和每日使用者而言更是如此。此外，攝入前這些片劑的剝落和破裂或?qū)е旅科幕钚猿煞謩┝坎淮_定和芯的缺損，包括黏貼和粘附。此外，很高的脆碎性也會(huì)使片劑破裂，導(dǎo)致在工廠處理期間的浪費(fèi)。本發(fā)明解決了與現(xiàn)有技術(shù)有關(guān)的這些和其他問題。本發(fā)明提供了一種改善的布洛芬鈉片劑芯，相對(duì)于市售的布洛芬鈉劑型其具有較低的鈉量，此外提供具有與良好的溶解性、較低的脆碎性和高度穩(wěn)定性相平衡的最佳硬度的片劑/膠囊形片劑，其具有制備方法成本效率高的附加優(yōu)點(diǎn)。發(fā)明綜述本發(fā)明有利地提供一種藥物組合物，包含芯，所述芯包含布洛芬鈉，基于所述組合物，具有較低的鈉量。本發(fā)明提供片劑或膠囊形片劑形式的藥物組合物，還包含至少一層包衣，其中通過服用兩顆所述芯的人獲得的布洛芬的Tmax是約40分鐘或更小。本發(fā)明提供藥物組合物，其中所述芯還包含至少一種粘合劑。本發(fā)明提供藥物組合物，其中所述芯的布洛芬鈉是以二水合物的形式存在的，其中基于所述藥物組合物的芯重量，二水合布洛芬鈉是以50-90%重量的量存在的。本發(fā)明提供藥物組合物，為包衣片劑或包衣膠囊形片劑的形式，在25°C下，在40mL的無二氧化碳的水中所述藥學(xué)可接受的組合物的水溶液的pH范圍是6. 0-8. O。本發(fā)明也提供藥物組合物，還包含基于所述藥物組合物的芯重量為O. 1-20%重量的一種或多種其他賦形劑，其中基于所述藥物組合物的芯重量，所述一種或多種藥學(xué)可接受的粘合劑和其他賦形劑是以10-50%重量的量存在的。本發(fā)明提供藥物組合物，其硬度大于30N，并且其中基于所述藥物組合物的芯重量，所述一種或多種藥學(xué)可接受的包衣是以O(shè). 1-10%重量的量存在的。本發(fā)明提供藥物組合物，患者的最大每日鈉量小于140mg/天，包括約134mg/天或更小，并且在需要布洛芬鈉治療的患者的六次給藥中每日有用的鈉量為22. 3mg/劑量單元。本發(fā)明提供一種制備包含布洛芬鈉芯的藥物組合物的方法，所述組合物具有較低的小于140mg/天的每日鈉量，其中通過服用兩顆所述芯的人獲得的布洛芬的Tmax是約40分鐘或更小，還包括將所述藥物組合物壓入到硬度大于30N的芯中的步驟。藥學(xué)可接受的組合物和制備布洛芬鈉芯和相應(yīng)的包衣片劑和膠囊形片劑的方法得到了很高的布洛芬鈉芯強(qiáng)度和硬度，與市售的布洛芬鈉制劑相比，具有較低的鈉量，此外提供具有優(yōu)良的溶解性質(zhì)和生物活性的布洛芬鈉片劑。本發(fā)明還提供一種制備布洛芬鈉組合物的方法。所述方法包括將布洛芬鈉與適當(dāng)?shù)馁x形劑組合。此外，提供制備片劑和膠囊形片劑的方法，經(jīng)優(yōu)化的所述方法可以最有效地大批量地制備片劑和膠囊形片劑。所附的詳述、實(shí)施例和附圖 進(jìn)一步詳細(xì)地說明本發(fā)明及其優(yōu)點(diǎn)。附圖簡(jiǎn)述表I顯示了布洛芬鈉片劑藥品的代表性組合物和所述制劑中賦形劑的功能。表2顯示了包含乳糖的布洛芬鈉片劑藥品的代表性組合物和所述制劑中賦形劑的功能。圖I顯示了制造256. 25mg布洛芬鈉片劑的代表性流程圖。表3概述了用于制造256. 25mg包衣片劑的代表性布洛芬鈉制劑。表4概述了用于制造256. 27mg包衣片劑的包含乳糖的代表性布洛芬鈉制劑。表5概述了用于制造包衣布洛芬鈉片劑和膠囊形片劑的包衣系統(tǒng)。表6概述了用于制備布洛芬鈉芯的滾壓參數(shù)。表7概述了布洛芬鈉片劑壓片數(shù)據(jù)。表8概述了布洛芬鈉膠囊形片劑(caplet)壓片數(shù)據(jù)。表9概述了布洛芬鈉包衣片劑的硬度數(shù)據(jù)。表10概述了布洛芬鈉包衣片劑的硬度數(shù)據(jù)。表11概述了過程中布洛芬鈉片劑的統(tǒng)計(jì)。表12概述了過程中布洛芬鈉片劑的硬度數(shù)據(jù)。表13概述了過程中布洛芬鈉膠囊形片劑的硬度數(shù)據(jù)。表14概述了包含乳糖的布洛芬鈉批次的大塊脆碎性數(shù)據(jù)。表15 (a)，3 (b)和3 (c)顯示了布洛芬鈉片劑的代表性組合物。這些數(shù)據(jù)用于實(shí)施例4所述的生物研究。表16概述了布洛芬鈉的醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)。表17概述了 IBU藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。圖2 :顯示了實(shí)施例4的生物研究中隨時(shí)間的布洛芬平均血漿濃度測(cè)定值。原型I-III分別對(duì)應(yīng)實(shí)施例10的制劑1-111(表15 (a)-15 (C))。圖3顯示了實(shí)施例4的生物研究中隨時(shí)間的布洛芬平均血漿濃度測(cè)定值(半對(duì)數(shù)標(biāo)度)。原型I-III分別對(duì)應(yīng)實(shí)施例10的制劑1-111(表15 (a)-15 (C))。圖4顯示了實(shí)施例4的生物研究中在前2小時(shí)中布洛芬平均血漿濃度測(cè)定值。原型I-III分別對(duì)應(yīng)實(shí)施例10的制劑1-111(表15 (a)-15 (C))。圖5概述了大量布洛芬鈉組合物在25°C /60%相對(duì)濕度(RH)下的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。圖6概述了大量布洛芬鈉組合物在25 °C /60%相對(duì)濕度(RH)和25 V /60%相對(duì)濕度(RH)S下的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。圖7概述了大量布洛芬鈉組合物在30°C /65%相對(duì)濕度(RH)和30°C /60%相對(duì)濕度(RH)S下的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。圖8概述了布洛芬鈉組合物在30°C /65%相對(duì)濕度(RH)和30°C /65%相對(duì)濕度(RH) S下的溶解性數(shù)據(jù)。圖9概述了大量布洛芬鈉組合物在40°C /75%相對(duì)濕度(RH)和30°C /60%相對(duì)濕度(RH)U下的溶解性數(shù)據(jù)。

圖10概述了大量布洛芬鈉組合物在40° C /75%相對(duì)濕度(RH)和40°C /75%相對(duì)濕度(RH)S下的溶解性數(shù)據(jù)。圖11概述了大量布洛芬鈉組合物在25°C /60%相對(duì)濕度(RH)U下的溶解性數(shù)據(jù)。圖12概述了大量布洛芬鈉組合物在25°C /60%相對(duì)濕度(RH)和25°C /60%相對(duì)濕度(RH)S下的溶解性數(shù)據(jù)。圖13概述了大量布洛芬鈉組合物在30°C /65%相對(duì)濕度(RH)和30°C /60%相對(duì)濕度(RH)U下的溶解性數(shù)據(jù)。圖14概述了大量布洛芬鈉組合物在30°C /65%相對(duì)濕度(RH)和30°C /65%相對(duì)濕度(RH)S下的溶解性數(shù)據(jù)。圖15概述了大量布洛芬鈉組合物在40°C /75%相對(duì)濕度(RH)和30°C /60%相對(duì)濕度(RH)U下的溶解性數(shù)據(jù)。圖16概述了概述了大量布洛芬鈉組合物在40°C /75%相對(duì)濕度(RH)和40 0C /75%相對(duì)濕度(RH) S下的溶解性數(shù)據(jù)。詳述本發(fā)明提供布洛芬鈉芯和通過壓片形成的相應(yīng)包衣片劑和膠囊形片劑。本文所述的成分和方法允許制備具有有利性質(zhì)的片劑和膠囊形片劑，所述性質(zhì)包括快速溶解和優(yōu)良的片劑強(qiáng)度。本文使用的詞語“片劑”是意欲包括片劑、膠囊形片劑、膠囊型片劑、丸劑或其任何其他的同義詞。此外，“片劑”涉及任何形狀的小的、基本上為固體的藥片形式的藥物組合物。片劑形狀可以是圓柱形、球形、矩形、囊狀或不規(guī)則的。本文使用的術(shù)語“約”(“about”)(或“近似”(“approximately”))是指給定一個(gè)特定值的性質(zhì)和確定其的方法的情況下，所述特定值可以具有本領(lǐng)域技術(shù)人員可接受的范圍。片劑強(qiáng)度一般是通過直徑壓力試驗(yàn)(也稱作Brazilian試驗(yàn))測(cè)定的。參見，例如 Pharmaceutical Dosage Forms Tablets.3rd Edition. Vol. I. Larry Augsburger 和Stephen Hoag編著.pg 606。當(dāng)片劑以一定的方式破裂時(shí),可以將結(jié)果評(píng)價(jià)作抗拉強(qiáng)度。更普遍地，片劑破裂時(shí)的最大負(fù)荷稱作抗壓強(qiáng)度或壓碎力。牛頓(N)是該測(cè)定的SI單位，但是，有時(shí)使用強(qiáng)Cobb單位(SCU)和千克力(Kp)。得到充分強(qiáng)度的片劑是重要的，以避免在壓片之后的操作、包衣期間和運(yùn)輸包裝好的產(chǎn)品時(shí)出現(xiàn)破裂。本發(fā)明的片劑也包括一種或多種水溶性賦形劑。賦形劑是布洛芬鈉芯或包衣中除了活性物質(zhì)以外的任何成分，包括粘合劑、稀釋劑、崩解劑、調(diào)味劑、著色劑、助流劑、酸味劑和甜味劑。對(duì)于本發(fā)明的目的而言，“粘合劑”是指在制粒前或期間加入的一種或多種成分，以形成顆粒和/或在壓片期間促進(jìn)粘合緊湊。本發(fā)明的粘合劑至少包括微晶纖維素(MCC)和甘露醇。MCC是一種成分，在剪切力下在水中形成由數(shù)以百萬的不溶性微晶組成的立體基質(zhì)，所述微晶形成極其穩(wěn)定、觸變性的凝膠。作為一種天然物質(zhì)，它已被證明是穩(wěn)定、安全和生理學(xué)惰性的。由于其獨(dú)特的可壓性和負(fù)載量，微晶纖維素(MCC)在制片領(lǐng)域是已知的。作為固體劑型的一種賦形劑，它顯示優(yōu)良的性質(zhì)。它在較大范圍的壓縮力下可壓性良好，具有很高的粘合力，并產(chǎn)生非常硬、穩(wěn)定但崩解迅速的片劑。其他優(yōu)點(diǎn)包括脆碎性低、固有的潤(rùn)滑性以及在所有粘合劑中最高的稀釋能力。這些性質(zhì)使得MCC作為滾壓、直接壓片和濕法制粒制備的制劑的填充劑和粘合劑是特別有價(jià)值的。甘露醇，優(yōu)選具有中等粒徑的噴霧干燥的D-甘露醇也是優(yōu)良的具有良好可壓性的稀釋劑-粘合劑。出于其粘合性質(zhì)，本文也認(rèn)識(shí)和利用二氧化硅。普通技術(shù)人員將 會(huì)進(jìn)一步意識(shí)到，可以加入其他粘合劑，以配制本文所關(guān)注的組合物。片劑也可以包含一種或多種助流物質(zhì)，其改善粉末混合物的流動(dòng)性并減小片劑的重量差異。助流劑例如二氧化硅可以用于本發(fā)明。普通技術(shù)人員將會(huì)進(jìn)一步意識(shí)到，可以加入或替換其他助流劑，以配制本文所關(guān)注的組合物。此外，本發(fā)明的片劑可以包括潤(rùn)滑劑，以在壓片后促進(jìn)完成后的片劑從模具中彈出并防止片劑粘附到?jīng)_頭面上和相互粘附。本文關(guān)注的兩種這樣的成分是MCC和月桂硫酸鈉。此外，布洛芬鈉作為活性成分的獨(dú)特性質(zhì)是它本身是一種良好的潤(rùn)滑劑。普通技術(shù)人員將會(huì)進(jìn)一步意識(shí)到，可以加入或替換其他潤(rùn)滑劑，以配制本文所關(guān)注的組合物。本文使用的術(shù)語“崩解劑”是指確保包含本發(fā)明的藥物制劑的藥物組合物在水(或體內(nèi)含水液體)中崩解的一種或多種物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，崩解組分包括微晶纖維素(MCC)加上交聚維酮、海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸鈣、離子交換樹脂、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、硅酸鈣、金屬碳酸鹽、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣或磷酸鈣中的一種或多種。普通技術(shù)人員將會(huì)進(jìn)一步意識(shí)到，可以加入或替換其他崩解劑，以配制本文所關(guān)注的組合物。本文的稀釋劑廣義上是指除了活性藥物以外加入片劑和膠囊形片劑中的惰性成分或填充劑。甘露醇和MCC連同它們的其他性質(zhì)一起都視為稀釋劑。普通技術(shù)人員將會(huì)進(jìn)一步意識(shí)到，可以加入或替換其他稀釋劑，以配制本文所關(guān)注的組合物。此外以及任選地，可以包括藥物制劑中常用的其他物質(zhì)，例如香料(例如焦糖香料、草莓香料、覆盆子香料、樓桃香料、magnasweet 135、key lime香料、葡萄香料、水果提取物和原糖果(prosweet))、增香劑和甜味劑(例如，三氯庶糖、阿司帕坦、糖精鈉、山梨醇、葡萄糖、蔗糖)、酸味劑(例如檸檬酸)、染料或著色劑。普通技術(shù)人員將會(huì)進(jìn)一步意識(shí)到，可以加入或替換其他調(diào)味劑，以配制本文所關(guān)注的組合物。本文使用的“具有較低的鈉量”是指藥學(xué)可接受的組合物提供的最大每日鈉量小于 140mg/ 天。21 CFR 201.64 “Labeling Requirements for Over-the-Counter Drugs”討論了 OTC藥品中鈉量的問題。如果最大每日劑量包括每日140mg以上量的鈉，必須標(biāo)出警告。如果所標(biāo)注的產(chǎn)品的最大每日劑量中所存在鈉的量大于140mg時(shí)，用于口服攝取的OTC藥品的標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)包含標(biāo)題為“警告”(“Warning”)的下列語句(或者如果與其他警告語句出現(xiàn)時(shí)為“Warnings”)“如果您[in bold type] [bullet]1需要限制含鈉的飲食時(shí),在使用前咨詢醫(yī)生”。本文所述的本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是不需要這種警告。需要注意的是，140mg/天的總鈉量可以分為多次給藥提供。例如，實(shí)施例2公開了一種包含256. 27mg布洛芬鈉的片劑。這相當(dāng)于200mg布洛芬的劑量。由于使用了僅包含少量鈉的賦形劑，實(shí)施例2的單個(gè)片劑或膠囊形片劑提供約23mg/劑量單元的鈉量。服用這種片劑時(shí)，個(gè)體可以服用6單位劑量，這仍然低于1200mg/天的最大每日所允許的OTC布洛芬劑量，并低于140mg/天的鈉閾值。需要注意的是，根據(jù)本發(fā)明，在本發(fā)明的組合物可以存在少量的其他鈉，例如實(shí)施例2的月桂硫酸鈉(SLS)。但是，本發(fā)明的組合物仍然提供了小于140mg/天的總鈉量。制藥工業(yè)使用各種方法配制片劑中藥物。至于用于制片的各成分或各成分的亞組的制備，本文所述的本發(fā)明的組合物的優(yōu)選方法是滾壓(roller compaction)。在具有所有益處的同時(shí)，制粒方法可以提供例如改善物質(zhì)流動(dòng)行為和含量均一性，滾壓為潮濕、溶劑或熱(干燥)敏感性化合物提供了超越濕法制粒的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)。在滾壓中，向兩個(gè)反向旋轉(zhuǎn)的滾筒中加入粉末，由于摩擦，反向旋轉(zhuǎn)的滾筒會(huì)把粉末引入到滾筒之間并壓制粉末。滾壓表面上看似一種簡(jiǎn)單的方法，但是由于很多物質(zhì)性質(zhì)和 機(jī)械變量，其基本機(jī)制是復(fù)雜的，所述物質(zhì)性質(zhì)和機(jī)械變量涉及例如物質(zhì)流動(dòng)性、抗?jié)L筒表面的摩擦、可壓性、壓片能力、彈性、透氣性、滾筒表面、滾筒大小、滾筒壓力、滾筒縫隙、滾筒速度、進(jìn)料方法和條件(重力或螺旋、螺旋方式、真空與否)和進(jìn)料壓。實(shí)際上，滾壓制備和方法的進(jìn)步仍然極大地依賴于經(jīng)驗(yàn)、試驗(yàn)與誤差以及實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)。顯然需要發(fā)展?jié)L壓產(chǎn)品的工藝開發(fā)和擴(kuò)大規(guī)模的方法，其基于對(duì)基本原理的了解但也可用于實(shí)際應(yīng)用。在滾壓法中一般有三種可控參數(shù)滾筒壓力、滾筒縫隙(或者，當(dāng)沒有縫隙控制時(shí)，貝1J為可以通過進(jìn)料螺旋速度控制的帶(ribbon)厚度)和滾筒速度。由于粉末混合物進(jìn)入帶中壓為一體是在滾壓期間粉末中機(jī)械應(yīng)激(正常應(yīng)力和切應(yīng)力)的結(jié)果，可以通過檢驗(yàn)它們與正常(壓片)應(yīng)力和切應(yīng)力的關(guān)系來研究所有的參數(shù)。保護(hù)片劑的基本特征的使本發(fā)明的片劑形成所需形狀的任何方法都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在制備片劑組合物期間片劑組分的混合和研磨可以通過導(dǎo)致所述組合物混合變成基本均勻的任何方法來完成。一旦制成片劑組合物，它們可以成各種形狀。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述片劑組合物壓成一定形狀。該方法可以包括將所述片劑組合物放入模具中，并向該組合物施加壓力以使該組合物變成與該組合物接觸的模具的表面的形狀。在最常用的壓片中可調(diào)節(jié)的參數(shù)可以極大地影響本文所述的本發(fā)明所關(guān)注的片劑的極限強(qiáng)度和穩(wěn)定性。這些參數(shù)包括所制形狀、預(yù)壓強(qiáng)度、壓片力、轉(zhuǎn)頭(turret)速度是可調(diào)節(jié)的，并影響片劑硬度和芯缺陷，包括制成芯的原始顆粒的粘棍(picking)和粘附力。與其他布洛芬鈉劑型相比，所述布洛芬鈉的制劑的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，用布洛芬鈉配制能夠形成具有較低鈉量的布洛芬鈉芯，并且還提供顯示改善的物理穩(wěn)定性、較高的芯硬度和較高的芯強(qiáng)度的片劑，并配合優(yōu)良的溶解性和生物利用度性質(zhì)。本發(fā)明的布洛芬鈉組合物的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，當(dāng)前在市場(chǎng)上銷售的布洛芬制劑包含難溶性酸形式的活性成分。本發(fā)明的布洛芬鈉芯和組合物的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提供具有必要的穩(wěn)定性和溶解性(包括例如所需的Tmax)的穩(wěn)定的包衣片劑/膠囊形片劑。除了其他最佳的參數(shù)外，本發(fā)明的布洛芬鈉組合物具有改善的Tmax。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，提供一種包含芯的藥物組合物，所述芯包含布洛芬鈉，所述組合物具有較低的鈉量。在本發(fā)明的全文中，短語“片芯”是指沒有糖或膜包衣的片劑或膠囊形片劑。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，提供片劑或膠囊形片劑形式的藥物組合物，還包含至少一層包衣。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，提供一種包含芯的藥物組合物，所述芯包含布洛芬鈉，所述組合物中布洛芬鈉與總鈉量的比率是約11 : I。所述藥物組合物還包含包衣的芯，所述芯包含布洛芬鈉，所述包衣的芯具有小于23mg/劑量單元的鈉量。還提供藥物組合物，其中通過服用兩顆所述芯的人獲得的布洛芬的Tmax是約40分鐘或更小。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，提供藥物組合 物，其中所述芯還包含至少一種粘合劑。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述組合物包含至少一種粘合劑。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┑睦邮翘抢缯崽?、葡萄糖、果糖和乳糖，己糖類例如甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇，水解或酶分解性淀粉例如麥芽糖糊精，環(huán)糊精例如P-和I-環(huán)糊精及其組合。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述布洛芬鈉片劑是以二水合物的形式存在的。在本發(fā)明的全文中，短語“水合布洛芬鈉”包含布洛芬鈉的所有水合物，包括二水合布洛芬鈉、外消旋布洛芬的鈉鹽，以及對(duì)映體S(+)_布洛芬和R(-)_布洛芬的鈉鹽和這些對(duì)映體的混合物的鈉鹽。優(yōu)選使用S(+)_水合布洛芬鈉，特別是外消旋水合布洛芬鈉。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述合布洛芬鈉是二水合布洛芬鈉。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，可以向本發(fā)明的芯和相應(yīng)的組合物中加入布洛芬的其他鹽形式。典型的例子包括但不限于，布洛芬鈣、布洛芬鉀、布洛芬賴氨酸鹽、布洛芬精氨酸鹽、布洛芬的碳酸鹽、磷酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、氧化物、氫氧化物、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽或丙酸鹽，特別是堿式鈉鹽、檸檬酸三鈉鹽、酒石酸二鈉鹽、酒石酸二鉀鹽、氧化鎂、氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸鎂、碳酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸三鈣、乙酸鈉、乙酸鉀、丙酸鈉等，堿式氨基酸例如賴氨酸和精氨酸，及其組合。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，提供pH 6. 0-8. O的無碳酸鹽的芯和相應(yīng)的組合物。所述芯和組合物導(dǎo)致在酸性介質(zhì)中形成顯著超飽和的溶液，這有助于快速再吸收。與已知的布洛芬藥物相比，因此本發(fā)明在作用位點(diǎn)達(dá)到更快速有效的血液水平和濃度，因此使鎮(zhèn)痛作用加速起效，并在作用位點(diǎn)更快地達(dá)到最大血液水平和濃度。通過很多的體內(nèi)研究已經(jīng)證實(shí)，常規(guī)的布洛芬制劑僅在施用后約I. 5小時(shí)才能達(dá)到最大血液水平。相對(duì)與比，使用本發(fā)明的片劑在約35分鐘后就已達(dá)到最大血液水平，而不崩解。因此本發(fā)明的片劑允許特別快速地治療疼痛，并減小患者服用另外的片劑而導(dǎo)致鎮(zhèn)痛作用起效過慢的危險(xiǎn)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，基于所述藥物組合物的重量，所述布洛芬鈉片劑包含以50-99. 9%重量的量存在的二水合布洛芬鈉。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，基于所述藥物組合物的重量，所述布洛芬鈉片劑包含以60-90 %重量的量存在的二水合布洛芬鈉。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述布洛芬鈉片劑還包含一種或多種其他賦形劑或填充劑。所述藥物組合物是包衣片劑或包衣膠囊形片劑的形式，所述藥學(xué)可接受的組合物的水溶液的pH范圍是6. 0-8.0。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述布洛芬鈉片劑還包含一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑，基于所述藥物組合物，所述賦形劑是以10-50%重量的量存在的。優(yōu)選使用水溶性的賦形齊U。優(yōu)選的適當(dāng)?shù)馁x形劑的例子是糖例如蔗糖、葡萄糖、果糖和乳糖，己糖類例如甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇，水解或酶分解性淀粉例如麥芽糖糊精，環(huán)糊精例如P-和I-環(huán)糊精，非交聯(lián)(水溶性)聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇類，聚乙二醇類，聚丙二醇類，有機(jī)或無機(jī)酸的堿金屬鹽類、堿土金屬鹽類和銨鹽，特別是鈉、鉀、鎂和鈣鹽例如氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸鎂、二檸檬酸三鎂、二檸檬酸三鈣、乳酸鈣、葡糖酸鈣、磷酸氫鈣等。特別優(yōu)選的賦形劑是己糖類例如山梨醇和甘露醇、非交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、麥芽糖糊精和氯化鈉，特別是水溶性非交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，其顯然也適合延遲布洛芬在胃中的沉淀。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述藥物組合物包含包衣的芯，其具有至少一種包衣，包括糖或膜包衣，其中任何常規(guī)的糖和膜包衣材料基本上都適合作為包衣材料。所述包衣的厚度并不關(guān)鍵；但是，基于所述片劑芯的重量，所述包衣的比例僅是約1-10%重量，包括約3-6%重量。在實(shí)施例中可以發(fā)現(xiàn)適當(dāng)和示例性的包 衣和包衣材料。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述布洛芬鈉片劑/膠囊形片劑具有大于30N的硬度。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述布洛芬鈉片劑/膠囊形片劑具有大于40N的硬度。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述布洛芬鈉片劑/膠囊形片劑具有大于80N的硬度。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述布洛芬鈉片劑/膠囊形片劑具有大于90N的硬度。所述片劑也可以用快速溶解的水溶性聚合膜包衣來包被。膜包衣是指通常通過噴霧技術(shù)將薄的、均勻的，典型地為聚合性膜沉積到底物上。膜包衣法的優(yōu)點(diǎn)包括最終劑型的增重最小，減少操作時(shí)間以及改善對(duì)破碎的抵抗力。任選地，所述包衣組合物包含調(diào)味劑，以掩蔽活性成分的味道和氣味。此外，拋光劑例如巴西棕櫚蠟可以用作包衣過程的一部分。普通技術(shù)人員將會(huì)進(jìn)一步意識(shí)到，可以加入或替換其他包衣材料，以配制本文所關(guān)注的組合物。此外，膜包衣法以外的方法都是本文關(guān)注的。
實(shí)施例實(shí)施例I下面是本發(fā)明人關(guān)注的制劑的實(shí)施方案。布洛芬鈉片劑，200mg是圓形的，米色(beige)膜包衣片劑,用黑墨銘印，每劑量單元包含256. 25mg的二水合布洛芬鈉(相當(dāng)于200mg劑量的布洛芬)。表I概述了一種布洛芬鈉片劑藥品的組成和賦形劑在該制劑中的功能。表I :布洛芬鈉片劑藥品的組成
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其包含芯，所述芯包含布洛芬鈉，所述組合物具有較低的鈉含量。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的藥物組合物，其為還包含至少一層包衣的片劑或膠囊形片劑的形式。
3.—種藥物組合物，其包含芯，所述芯包含布洛芬鈉，所述組合物的布洛芬鈉與總鈉量的比是約11 I。
4.一種藥物組合物，其包含包衣的芯，所述芯包含布洛芬鈉，所述包衣的芯的鈉量小于23mg/劑量單元。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)的藥物組合物，其中通過服用兩顆所述芯的人獲得的布洛芬的Tmax是約40分鐘或更小。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述芯還包含至少一種粘合劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述芯還包含至少兩種粘合劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述片芯的布洛芬鈉是以二水合物的形式存在的。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其中基于所述藥物組合物的芯重量，二水合布洛芬鈉是以50-90%重量的量存在的。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其中基于所述藥物組合物的芯重量，二水合布洛芬鈉是以60-80%重量的量存在的。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其中基于所述藥物組合物的芯重量，水合布洛芬鈉是以60-70%重量的量存在的。
12.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)的藥物組合物，基于所述藥物組合物的芯重量，還包含量為0. 1-20%重量的一種或多種其他賦形劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)的藥物組合物，其中基于所述藥物組合物的芯重量，所述一種或多種藥學(xué)可接受的粘合劑和其他賦形劑是以10-50%重量的量存在的。
14.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)的藥物組合物，其硬度大于30N。
15.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)的藥物組合物，其硬度大于40N。
16.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)的藥物組合物，其硬度大于80N。
17.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)的藥物組合物，其中基于所述藥物組合物的芯重量，所述一種或多種藥學(xué)可接受的包衣是以0. 1-10%重量的量存在的。
18.—種制備包含布洛芬鈉的芯的藥物組合物的方法，所述藥物組合物提供低的每日鈉量，所述方法包括將所述藥物組合物壓成硬度大于30N的芯的步驟。
19.一種制備包含芯的藥物組合物的方法，所述芯含有布洛芬鈉，所述方法包括將布洛芬鈉和一種或多種賦形劑壓成芯并將所述芯包衣，所述包衣的芯硬度大于30N，所述包衣的芯鈉量小于23mg/劑量單元。
20.一種制備包含芯的藥物組合物的方法，所述芯包含布洛芬鈉，所述組合物的布洛芬鈉與總鈉量的比是約11 I。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，所述組合物提供小于140mg/天的最大每日鈉量。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中通過服用兩顆所述芯的人獲得的布洛芬的Tmax是約40分鐘或更小。
23.根據(jù)權(quán)利要求20或22的方法，所述芯還包含至少一種粘合劑和至少一種包衣，并且所述藥物組合物為片劑或膠囊形片劑的形式。
24.根據(jù)權(quán)利要求20或22的方法，所述芯還包含至少一種粘合劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求20或22的方法，其中所述芯的布洛芬鈉是以二水合物的形式存在的。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中基于所述藥物組合物的芯重量，二水合布洛芬鈉是以50-90%重量的量存在的。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中基于所述藥物組合物的芯重量，二水合布洛芬鈉是以60-90%重量的量存在的。
28.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中基于所述藥物組合物的芯重量，二水合布洛芬鈉是以60-80%重量的量存在的。
29.根據(jù)權(quán)利要求22或24的方法，壓制過的組合物的硬度大于40N。
30.根據(jù)權(quán)利要求22或24的方法，壓制過的組合物的硬度大于80N。
31.根據(jù)權(quán)利要求22或24的方法，其中基于所述藥物組合物的芯，所述藥學(xué)可接受的的一種或多種粘合劑和其他賦形劑是以10-50%重量的量存在的。
32.根據(jù)權(quán)利要求22或24的方法，其中基于所述藥物組合物的芯重量，所述一種或多種藥學(xué)可接受的包衣是以0. 1-10%重量的量存在的。
33.一種包含布洛芬鈉芯的藥物組合物，其中通過服用與400mg布洛芬相當(dāng)?shù)牧康娜双@得的布洛芬的Tniax是約40分鐘或更小。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的藥物組合物，其硬度大于40N。
全文摘要
描述了布洛芬鈉組合物以及制備包含布洛芬鈉的片劑和膠囊形片劑的方法。該制劑是有利的，因?yàn)樗试S形成具有較低鈉量的片劑，此外還提供顯示改善的物理穩(wěn)定性、較高的片硬度和高強(qiáng)度，并配合優(yōu)良的溶解和生物利用度性質(zhì)的片劑。該制劑和方法還更近一步地有利，因?yàn)樗鼈兛梢源笈康厣a(chǎn)而沒有不可接受數(shù)量的有缺陷片劑。
文檔編號(hào)A61K9/28GK102802613SQ201080027819
公開日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2010年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月22日
發(fā)明者J·J·塞爾, A·L·康德, A·P·泰勒, B·R·肖 申請(qǐng)人:惠氏有限責(zé)任公司