專利名稱：雙丙戊酸鈉緩釋片及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種用于治療癲癇的緩釋制劑，其主要成分為雙丙戊酸鈉。
背景技術(shù)：
丙戊酸、2-丙戊酸及其衍生物廣泛地用于治療躁狂癥、偏頭痛和癲癇。這些化合物 在胃腸道內(nèi)解離成丙戊酸根離子。丙戊酸及其衍生物的一些物理性質(zhì)使其在配制成劑型時(shí)存在問(wèn)題。它們是液體或 迅速液化，且具有粘性。而且就性質(zhì)而言，大多數(shù)丙戊酸及其衍生物極其吸濕。丙戊酸及其 衍生物的這些物理化學(xué)性質(zhì)使其在制造藥物制劑時(shí)存在嚴(yán)重問(wèn)題。此外，丙戊酸及其衍生物的消除半衰期也較短，例如，已報(bào)道，成人中丙戊酸的半 衰期在6 17小時(shí)，兒童中為4 17小時(shí)，為保持合理穩(wěn)定的血漿濃度，需頻繁給藥，而這 又造成患者不方便，最終導(dǎo)致患者順應(yīng)性差且血漿濃度波動(dòng)大。美國(guó)專利6，419，953揭示一種緩釋骨架，它包括丙戊酸化合物、羥丙基甲基纖維 素、乳糖、微晶纖維素和平均粒徑為1 10 μ m的二氧化硅。該專利還揭示，將二氧化硅 和/或5%微晶纖維素加入到該發(fā)明親水骨架制劑中可使片劑硬度加倍。，然而，當(dāng)使用常 規(guī)級(jí)別的二氧化硅時(shí)，仍存在粘性問(wèn)題，并且只能通過(guò)使用平均粒度較小，約為1 ΙΟμπι 的特定級(jí)別的二氧化硅來(lái)克服。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供一種緩釋藥物制劑，該制劑包含約65% 約90%重量的選自 丙戊酸、丙戊酸的可藥用鹽或酯、雙丙戊酸鈉、和丙戊酰胺的活性成分、約15% 約25%重 量的低粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素、約2% 約10%重量的高粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素、和 約2% 約10%重量的潤(rùn)滑劑。該制劑的實(shí)施方式包括一個(gè)或多個(gè)下述特性。例如，能夠分解產(chǎn)生丙戊酸根離子 的藥物可以是丙戊酸及其藥物上可接受的鹽、酯和酰胺。丙戊酸鹽可以是雙丙戊酸鈉，含量 約占片劑總重量的約65% 約90%重量。本發(fā)明制劑可以是每天一次給藥，為片劑。低粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素可以是2%水溶液標(biāo)示粘度小于約1，OOOcP或標(biāo)示粘 度約為5 IOOcP的低粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素。低粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素存在的量可 以是片劑總重量的約15% 約25%重量。高粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素可以是2%水溶液標(biāo)示粘度大于約10，OOOcP或標(biāo)示 粘度約為10，000 100，OOOcP的高粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素。高粘度級(jí)羥丙基甲基纖維 素存在的量可以是片劑總重量的約2% 約10%重量。所述制劑還可包含一種或多種藥學(xué)上惰性的輔料。該一種或多種藥學(xué)上惰性的輔 料可以是一種或多種助流劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑和粘合劑。所述緩釋制劑可不含微晶纖維素。
另一方面，本發(fā)明提供了制備緩釋制劑的方法，該方法包括混合能夠分解產(chǎn)生丙 戊酸根離子的藥物、約15% 約25%重量的低粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素、約2% 約10% 重量的高粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素、和約2% 約10%重量的潤(rùn)滑劑以形成混合物；任選 地將該混合物造粒；潤(rùn)滑該化合物；壓制或填充到合適大小的固體劑型中。所述方法的實(shí)施方式包括一個(gè)或多個(gè)下述特性。例如，能夠分解產(chǎn)生丙戊酸根離 子的藥物可以是丙戊酸及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺，或者是雙丙戊酸鈉?？赏ㄟ^(guò)濕法造粒、干法造粒或熔融擠壓法進(jìn)行造粒。另一方面，本發(fā)明提供了需要這種治療的患者中治療躁狂癥、偏頭痛和癲癇的方 法。該方法包括給予包含能分解產(chǎn)生丙戊酸根離子的藥物、約15% 約25%重量的低粘 度級(jí)羥丙基甲基纖維素、約2% 約10%重量的高粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素、和約2% 約 10%重量的潤(rùn)滑劑的緩釋制劑。發(fā)明詳述本發(fā)明人現(xiàn)已開發(fā)了一種口服給藥的緩釋制劑，該緩釋制劑包含能分解產(chǎn)生丙戊 酸根離子的藥物、低粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素、高粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素和潤(rùn)滑劑。本發(fā) 明人發(fā)現(xiàn)，低粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素有助于維持骨架完整性，從而在控制藥物從骨架的 釋放中起重要作用。每天一次給藥后，緩釋制劑在延長(zhǎng)的時(shí)間范圍內(nèi)釋放藥物，以提供持續(xù)的藥物血 漿濃度。雙丙戊酸鈉是有效的抗癲癇劑，還可用于偏頭痛和雙相性情感障礙，類似于丙戊 酸，它在腸道中也可分解產(chǎn)生丙戊酸根離子。它是一種穩(wěn)定的配位化合物，包含1 1的丙 戊酸鈉和丙戊酸，在用0. 5當(dāng)量氫氧化鈉部分中和丙戊酸時(shí)形成。藥物的量可在制劑總重 量的約65% 90%之間變化。除了這些具體的化合物，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易明白，丙戊酸化合物的羧酸部 分可以各種方式官能化。這包括形成容易在體內(nèi)代謝產(chǎn)生丙戊酸鹽如丙戊酸酰胺的化合 物，以及該酸的其他藥學(xué)上可接受的酰胺和酯(即前藥)，也包括各種藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語(yǔ)“緩釋制劑”在這里包括能在延長(zhǎng)的時(shí)間周期內(nèi)緩慢釋放藥物的任何藥物組 合物，包括延長(zhǎng)釋放和控制釋放的制劑。術(shù)語(yǔ)“高粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素”在這里包括其2重量％水溶液的標(biāo)示粘度大 于約10，OOOcP的羥丙基甲基纖維素級(jí)別。術(shù)語(yǔ)“低粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素”在這里包括其2重量％水溶液的標(biāo)示粘度小 于約1，OOOcP的羥丙基甲基纖維素級(jí)別?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域已知的方法，例如，粉碎，混合，造粒，熔化，篩分，填充，干燥，模制， 浸漬，包衣，壓制中的一種或多種來(lái)制備緩釋藥物制劑。可通過(guò)濕法造粒來(lái)制備緩釋制劑，該方法包括，將在胃腸道內(nèi)能分解產(chǎn)生丙戊酸 根離子的藥物與一種或多種緩釋聚合物和任選地一種或多種藥學(xué)惰性輔料混合；將混合物 與造粒液，或粘合劑溶液/分散液進(jìn)行造粒；干燥和篩選顆粒；任選地與一種或多種藥學(xué)惰 性的顆粒外輔料混合；潤(rùn)滑顆粒/混合物；將潤(rùn)滑的混合物/顆粒壓制成大小合適的片劑； 和任選地用一種或多種成膜聚合物和包衣添加劑包衣。也可通過(guò)干法造粒來(lái)制備緩釋制劑。該方法包括將在胃腸道內(nèi)能分解產(chǎn)生丙戊酸根離子的藥物與一種或多種緩釋聚合物和任選地一種或多種藥學(xué)惰性輔料混合；通過(guò)壓 實(shí)機(jī)或擊壓法將混合物干法造粒；潤(rùn)滑顆粒/混合物；將潤(rùn)滑的混合物/顆粒壓制成大小 合適的片劑；和任選地用一種或多種成膜聚合物和包衣添加劑包衣。也可通過(guò)直接壓制法制備緩釋制劑，該方法包括將在胃腸道內(nèi)能分解產(chǎn)生丙戊 酸根離子的藥物與一種或多種緩釋聚合物和任選地一種或多種藥學(xué)惰性輔料混合；通過(guò)壓 實(shí)機(jī)或擊壓法將混合物干法造粒；潤(rùn)滑顆粒/混合物；將潤(rùn)滑的混合物直接壓制成大小合 適的片劑；和任選地用一種或多種成膜聚合物和包衣添加劑包衣。可通過(guò)熔融擠出法制備緩釋藥物制劑。該方法包括將在胃腸道內(nèi)能分解產(chǎn)生丙 戊酸根離子的藥物與一種或多種緩釋聚合物和任選地一種或多種藥學(xué)惰性輔料混合；熔融 混合物后，將其固化為致密體；破碎該致密體形成顆粒；任選地將一種或多種藥學(xué)惰性顆 粒外輔料混合；潤(rùn)滑顆粒/混合物；將潤(rùn)滑的混合物/顆粒壓制成大小合適的片劑；和任選 地用一種或多種成膜聚合物和報(bào)以添加劑包衣。在此使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的惰性輔料”包括固體劑型制造領(lǐng)域中使用的所 有輔料。例子包括粘合劑、稀釋劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑/助流劑、著色劑及其混合物中的一 種或多種。合適的粘合劑例子包括甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯 比咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、乙基纖維素、聚乙烯醇、支鏈淀粉、預(yù)膠凝的淀粉、瓊脂、藻酸鈉、 丙二醇及其混合物中的一種或多種。合適的稀釋劑包括碳酸鈣、二代磷酸鈣、三代磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉末 纖維素、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖輔料、果糖、高嶺土、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖 醇、淀粉、預(yù)膠凝淀粉、蔗糖、可壓制糖、糖果及其混合物中的一種或多種。表面活性劑包括適用于藥物劑型的非離子和離子(陽(yáng)離子、陰離子和兩性)表面 活性劑。這些包括聚乙氧基化脂肪酸及其衍生物，例如，聚乙二醇400 二硬脂酸酸酯、聚乙 二醇20- 二油酸酯、聚乙二醇4-150單二月桂酸sr、聚乙二醇_20硬脂酸甘油酯；醇-油 反酯化混合物，例如，聚乙二醇-6玉米油；聚甘油化脂肪酸，例如，聚甘油基-6五油酸酯，例 如，丙二醇單辛酸酯；單和二甘油，例如，蓖麻油酸甘油酯；留醇和留醇衍生物；脫水山梨糖 醇脂肪酸及其衍生物，例如，聚乙二醇-20脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸 酯；聚乙二醇烷基醚或酚，例如，聚乙二醇-20鯨蠟醚、聚乙二醇-10-100-壬基苯酚；糖酯 類，例如，蔗糖單棕櫚酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、稱作“泊洛沙姆”；離子型表面 活性劑，例如，己酸鈉、甘氨膽酸鈉、大豆卵磷脂、硬脂基延胡索酸鈉、丙二醇藻酸酯、辛基磺 基琥珀酸二鈉、棕櫚酰肉堿等。合適的潤(rùn)滑劑/增流劑包括膠體二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、 氫化蓖麻油、脂肪酸的蔗糖酯、微晶蠟、黃蜂蠟、白蜂蠟及其混合物中的一種或多種。如果需要，藥物制劑可任選地具有包含成膜聚合物的功能性和/或非功能性層包 衣。合適的成膜聚合物包括乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖 維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖 維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸苯偏三酸纖維素。下述實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，實(shí)施例是示例性目的而不應(yīng)理解為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1、2、3、4在快速混合造粒機(jī)中混合雙丙戊酸鈉、Methocel K-100M和Methocel K-4M。通過(guò) 將造粒液(50%乙醇)加入到藥物/聚合物混合物中，制備顆粒。在流化床干燥機(jī)中干燥所 得顆粒，通過(guò)合適的篩網(wǎng)篩分。將干燥的顆粒與滑石粉、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂混合，壓 制成合適大小的片劑，并用PEG400和Opardry水性分散液包衣。表1雙丙戊酸鈉緩釋片的組成
權(quán)利要求
1.緩釋片劑，其中包含a)約65% 約90%重量的選自丙戊酸、丙戊酸的可藥用鹽或酯、雙丙戊酸鈉、和丙戊 酰胺的活性成分；b)約15% 約25%重量的低粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素、和約2%-約10%重量高粘度 級(jí)羥丙基甲基纖維素；c)約2% 約10%重量潤(rùn)滑劑；其中所有重量百分比都是按所述片劑的總重量計(jì)的；
2.權(quán)利要求1的緩釋片劑，其中所述活性成分是雙丙戊酸鈉；
3.權(quán)利要求1中的緩釋片劑，其中包含約65% 約90%重量的雙丙戊酸鈉、約15% 約25%重量的低粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素、約2% -約10%重量的高粘度級(jí)羥丙基甲基纖 維素、和約2% 約10%重量的潤(rùn)滑劑；
4.用于壓制成緩釋片劑的顆?；旌衔铮鲱w粒組合物的粒徑介于約0.Imm 約 1.0mm之間，并包含a)約65% 約90%重量的選自丙戊酸、丙戊酸的可藥用鹽或酯、雙丙戊酸鈉和丙戊酰 胺的活性成分；b)約15% 約25%重量的低粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素、和約2%-約10%重量的高粘 度級(jí)羥丙基甲基纖維素；c)約2% 約10%重量的潤(rùn)滑劑；其中所有重量百分比都是按所述顆粒組合物的總重量計(jì)的；
5.權(quán)利要求4顆粒組合物，其中所述活性成分是雙丙戊酸鈉；
6.權(quán)利要求4顆粒組合物，其中按片劑的總重量計(jì)，包括約15% 約25%重量的低粘 度級(jí)羥丙基甲基纖維素、約2% -約10%重量的高粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素；
7.權(quán)利要求4顆粒組合物，其中按片劑的總重量計(jì)，所述潤(rùn)滑劑含量為約2 約10%重量；
8.用于壓制成緩釋片劑的顆粒混合物，其中包含約65% 約90%重量的雙丙戊酸鈉、 約15% 約25%重量的低粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素、約2% -約10%重量的高粘度級(jí)羥丙 基甲基纖維素、和約2% 約10%重量的潤(rùn)滑劑；
9.制備適于壓制成緩釋片劑的顆粒組合物的方法，其中包括下述步驟a)將約65% 約90%重量的雙丙戊酸鈉、約15% 約25%重量的低粘度級(jí)羥丙基甲 基纖維素、約2% -約10%重量的高粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素、和約2% 約10%重量的潤(rùn) 滑劑的混合物干混合，以形成干燥組分的均勻混合物；b)將步驟a)所得干燥均勻混合物濕法制粒；c)將步驟b)所得濕顆粒干燥并篩分以選擇平均粒徑小于約Imm的顆粒；
10.雙丙戊酸鈉緩釋片劑的制備方法，其中包括以下步驟a)將批量的雙丙戊酸鈉碾磨，并篩分以獲得粒徑小于0.3mm的雙丙戊酸鈉；b)將約65% 約90%重量的雙丙戊酸鈉、約15% 約25%重量的低粘度級(jí)羥丙基甲 基纖維素、約2% -約10%重量的高粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素、和約2% 約10%重量的潤(rùn) 滑劑的混合物干混合，以形成干燥組分的均勻混合物；c)將步驟b)所得干燥均勻混合物濕法制粒；d)將步驟c)所得濕顆粒干燥并篩分以選擇平均粒徑小于約Imm的顆粒；e)將步驟d)的混合顆粒壓片；
11.治療癲癇的方法，包括給需要這種治療的患者以每天一次的方式施用緩釋制劑，所 述緩釋片劑在基質(zhì)中包含日治療劑量的雙丙戊酸鈉，所述基質(zhì)包含a)約15% 約25%重量的低粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素；b)約2%-約10%重量的高粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素；c)約2% 約10%重量的潤(rùn)滑劑；其中所有重量百分比都是按所述片劑的總重量計(jì)的。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于治癲癇，含有雙丙戊酸鈉緩釋片的制備方法。該緩釋片包含雙丙戊酸鈉、緩釋材料、粘合劑、潤(rùn)滑劑；制備方法為將雙丙戊酸鈉與緩釋材料混合，得到混合物，加入粘合劑濕法制粒，干燥，整粒，加入混合均勻的其他輔料中，壓片，即得。該緩釋片能緩慢釋放24h，外觀良好，性質(zhì)穩(wěn)定，服用方便。
文檔編號(hào)A61P25/08GK102048722SQ20091021042
公開日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2009年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月2日
發(fā)明者侯鵬, 宋志濤, 張培龍, 張小華, 白沙沙, 石和鵬 申請(qǐng)人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)北京海燕藥業(yè)有限公司, 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司