劑都可以影響任何其它賦形劑的 選擇。例如，選擇特別的賦形劑可以阻止使用一種或多種額外的賦形劑，原因在于賦形劑的 組合會產生不希望的效果。本領域技術人員會能夠根據經驗確定將何種額外賦形劑（如果 需要）包括在本發(fā)明配制劑中。例如，環(huán)苯扎林HCl或阿米替林HCl能夠與至少一種藥學上 可接受的載體相組合，比如溶劑，填充劑，粘合劑，保濕劑，崩解劑，阻溶劑，崩解劑，助流劑， 吸收加速劑，潤濕劑，增溶劑，潤滑劑，甜味劑或矯味劑。"藥學上可接受的載體"是指與配 制劑其它成分相容且對接受者無害的任何稀釋劑或賦形劑。藥學上可接受的載體能夠基于 所希望的給藥途徑按照標準藥物實踐來選擇。
[0244] 填充劑
[0245] 在某些實施方式中，可以有益地在本發(fā)明組合物中包括填充劑。填充劑一般用于 藥物組合物中，以提供組合物的加合體積。填充劑是本領域熟知的。相應地，本文描述的填 充劑并不期望構成窮舉列表，而是僅提供可以用于本發(fā)明的組合物和方法中的示范性填充 劑。
[0246] 示范性填充劑可以包括碳水化合物，糖醇，氨基酸，和糖酸。填充劑包括但不限 于一種、二種或多種碳水化合物，淀粉，醛糖，酮糖，氨基糖類，甘油醛，阿拉伯糖，來蘇糖， 戊糖，核糖，木糖，半乳糖，葡萄糖，己糖，艾杜糖，甘露糖，塔羅糖，庚糖，葡萄糖，果糖，甲基 a-D-葡萄吡喃糖苷，麥芽糖，內酯，山梨糖，赤蘚糖，蘇阿糖，阿拉伯糖，阿洛糖，阿卓糖，古羅 糖，艾杜糖，塔羅糖，赤鮮酮糖，核酮糖，木酮糖，阿洛酮糖，塔格糖，氨基葡萄糖，半乳糖胺， 阿拉伯聚糖，果聚糖，脫氧半乳聚糖，半乳聚糖，聚半乳糖醛酸，葡聚糖，甘露聚糖，木聚糖， 菊糖，左聚糖，巖藻依聚糖，角叉菜膠，半乳糖卡諾糖（galactocarolose)，果膠，直鏈淀粉， 出芽短梗孢糖，糖原，支鏈淀粉，纖維素，微晶纖維素，石臍素，殼多糖，瓊膠糖，角蛋白，軟骨 素，皮膚素，透明質酸，黃嘌呤膠，蔗糖，海藻糖，右旋糖酐，乳糖，醛糖醇，肌醇，山梨醇，甘露 醇，甘氨酸，醛糖酸，糖醛酸，醛糖二酸，葡萄糖酸，異維生素C，維生素C，葡糖二酸，葡萄糖 醛酸，葡萄糖酸，葡糖二酸，半乳糖醛酸，甘露糖醛酸，神經氨酸，果膠酸，玉米淀粉，和藻酸。
[0247] 崩解劑
[0248] 在某些實施方式中，可以有益地在本發(fā)明組合物中包括崩解劑。崩解劑促進固 體組合物的破裂，使得便于遞送活性藥物組合物。崩解劑是本領域熟知的。一些崩解劑 已被稱為超級崩解劑，原因在于它們具有快速特性，并且可以在本發(fā)明上下文中用作崩解 劑。相應地，本文描述的崩解劑并不期望構成窮舉列表，而是僅提供可以用于本發(fā)明的組 合物和方法中的示范性崩解劑。示范性崩解劑包括交聚維酮，微晶纖維素，羧甲基纖維 素鈉，甲基纖維素，羥乙酸淀粉鈉，羧甲基交聯羧甲纖維素鈉鈣，聚乙烯基吡咯烷酮，低級 烷基-取代的羥基丙基纖維素，Indion 414,淀粉，預膠化淀粉，碳酸鈣，樹膠，藻酸鈉和 PearlitolFlash?。PearlitolF丨ash?丨（Roquette)是甘露醇-玉米淀粉崩解劑，特別 設計用于經口可分散片劑（ODT)。某些崩解劑具有泡騰品質。
[0249] 助流劑
[0250] 在某些實施方式中，可以有益地在本發(fā)明組合物中包括助流劑。助流劑促進粉末 自由流動的能力。助流劑是本領域熟知的。相應地，本文描述的助流劑并不期望構成窮舉 列表，而是僅提供可以用于本發(fā)明的組合物和方法中的示范性助流劑。示范性助流劑包括 膠體二氧化硅（二氧化硅），硬脂酸鎂，淀粉，滑石，甘油山崳酸酯，DL-亮氨酸，月桂基硫酸 鈉，硬脂酸鈣，和硬脂酸鈉。
[0251] 潤滑劑
[0252] 在某些實施方式中，可以有益地在本發(fā)明組合物中包括潤滑劑。潤滑劑幫助保持 組合物組分免于團集。潤滑劑是本領域熟知的。相應地，本文描述的潤滑劑并不期望構成窮 舉列表，而是僅提供可以用于本發(fā)明的組合物和方法中的示范性潤滑劑。示范性潤滑劑包 括硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，硬脂酸，硬脂富馬酸鈉，植物基脂肪酸，滑石，礦物油，輕質礦物油， 氫化植物油（例如花生油，棉籽油，向日葵油，芝麻油，橄欖油，玉米油，紅花油，canola油， 椰子油和大豆油），二氧化硅，硬脂酸鋅，油酸乙酯，月桂酸乙酯。
[0253] 甜味劑
[0254] 在某些實施方式中，可以有益地在本發(fā)明組合物中包括甜味劑。甜味劑通過向組 合物賦予甜味幫助改善組合物的適口性。甜味劑是本領域熟知的。相應地，本文描述的甜 味劑并不期望構成窮舉列表，而是僅提供可以用于本發(fā)明的組合物和方法中的示范性甜味 劑。示范性甜味劑包括而不限于選自下述的化合物：糖類比如單糖、二糖、三糖、多糖和低聚 糖；糖類比如蔗糖，葡萄糖（玉米糖漿），葡萄糖，轉化糖，果糖，麥芽糊精和聚右旋糖；糖精 及其鹽比如鈉和鈣鹽；環(huán)拉酸及其鹽；二肽甜味劑；氯化糖衍生物比如三氯半乳蔗糖和二 氫查耳酮；糖醇比如山梨醇、山梨醇糖漿、甘露醇、木糖醇、六-間苯二酚等，及其組合。氫化 淀粉水解產物和3, 6-二氫-6-甲基-1-1，2, 3-氧雜噻嗪-4-酮-2, 2-二氧化物的鉀、鈣和 鈉鹽也多有使用。
[0255] 香料
[0256] 在某些實施方式中，可以有益地在本發(fā)明組合物中包括香料。香料通過向組合物 賦予希望的味道幫助改善組合物的適口性。香料是本領域熟知的。相應地，本文描述的香 料并不期望構成窮舉列表，而是僅提供可以用于本發(fā)明的組合物和方法中的示范性香料。 示范性香料包括但不限于天然和/或合成的（即人工）化合物比如薄荷，胡椒薄荷，留蘭 香，冬綠，薄荷腦，茴香，櫻桃，草莓，西瓜，葡萄，香蕉，桃，菠蘿，杏，梨，木莓，梓檬，葡萄柚， 橙，李，蘋果，石灰，混合水果，西潘蓮果，石榴，巧克力（例如白巧克力、牛奶巧克力、黑巧克 力），香草，焦糖，咖啡，榛子，肉桂，其組合等。
[0257] 著色劑
[0258] 著色劑能夠用來顏色編碼組合物，例如指出治療劑的類型和劑量。著色劑是本領 域熟知的。相應地，本文描述的著色劑并不期望構成窮舉列表，而是僅提供可以用于本發(fā)明 的組合物和方法中的示范性著色劑。示范性著色劑包括但不限于天然和/或人工化合物比 如FD&C著色劑，天然汁濃縮物，色素比如氧化鈦、二氧化硅和氧化鋅，其組合等。
[0259] 聯合療法
[0260] 如上文描述，本發(fā)明組合物和方法可以用來治療PTSD，抑郁，纖維肌痛，外傷性腦 損傷，睡眠障礙，非恢復性睡眠，慢性痛，和焦慮障礙。所描述的治療方法中任一種也可以與 改善治療結果的心理治療干預進行組合。示范性心理治療干預的目的在于修飾創(chuàng)傷性記憶 或減少對創(chuàng)傷性記憶的情緒反應，包括心理疏導，認知行為治療和眼動脫敏和重處理，系統(tǒng) 脫敏，放松訓練，生物反饋，認知處理療法，應激灌輸訓練，堅定性訓練，暴露治療，組合的應 激灌輸訓練和暴露治療，組合的暴露治療和放松訓練和認知治療。在各情況下，干預目的牽 涉修飾創(chuàng)傷性記憶或減少對創(chuàng)傷性記憶的情緒反應。期望結果一般是PTSD癥狀的改善或 減少癥狀的發(fā)生，所述癥狀表現在生理學應答、焦慮、抑郁和疏離感方面。
[0261] 在本發(fā)明的某些實施方式中，組合物與藥物相組合，所述藥物可以進一步減 輕PTSD癥狀，抑郁，纖維肌痛，外傷性腦損傷，睡眠障礙，非恢復性睡眠，慢性痛或焦慮障 礙。藥物包括Q-I-腎上腺素能受體拮抗劑，(6-腎上腺素能拮抗劑，抗驚厥藥，選擇性 的5-羥色胺重攝取抑制劑，5-羥色胺-去甲腎上腺素重攝取抑制劑，和鎮(zhèn)痛藥。示范性 抗驚厥藥包括卡馬西平，加巴噴丁，拉莫三嗪，奧卡西平，普加巴林，噻加賓，托吡酯和丙戊 酸鹽。示范性a-1-腎上腺素能受體拮抗劑是哌唑嗪。示范性選擇性的5-羥色胺重攝取 抑制劑或5-羥色胺-去甲腎上腺素重攝取抑制劑包括安非他酮，西酞普蘭，去甲文拉法 辛（desvenlafaxine)，度洛西汀，依他普侖，氟西汀，依他普侖，氟伏沙明，米那普侖，帕羅西 汀，舍曲林，曲唑酮，和文拉法辛。示范性鎮(zhèn)痛藥包括普加巴林，加巴噴丁，對乙酰氨基酚， 曲馬多，和非留族抗炎藥物（例如，布洛芬和萘普生鈉）。能夠與本發(fā)明組合物組合使用的 額外藥物包括羥丁酸鈉，唑吡坦，普拉克索，莫達非尼，替馬西泮，扎來普隆，和阿莫達非尼 (armodafinil)〇
[0262] 應理解已描述的本發(fā)明的實施方式僅是本發(fā)明原理的某些施用的示例?；诒疚?的教導，本領域技術人員可以進行許多修飾而不背離本發(fā)明的真實主旨和范圍。
[0263] 提供下述實施例來代表本發(fā)明。這些實施例并不解釋為限制本發(fā)明范圍，原因在 于這些和其它相當的實施方式在參照本申請的公開、附圖和所附權利要求之后是明顯的。 實施例
[0264] 實施例1
[0265] 用熱分析技術來評價含有環(huán)苯扎林HCl (API)的藥物產品（片劑）的相容性。相 容性評價在1:1比率的API與許多可能賦形劑之間進行?；趯Ω鹘M分和對混合物記錄的 熱事件，分析進行如下：研究示差掃描量熱法（DSC)在API與賦形劑的混合物中記錄的峰。 評價在單個化合物與在瑪瑙研缽中研磨產品之后獲得的有關混合物之間的熱曲線的差異。 在40°C和50°C持續(xù)1個月的壓力條件之后，也評價最終藥物產品的穩(wěn)定性和相容性。
[0266] 采用下述原料：
[0267] 環(huán)苯扎林HCl
[0268] 硬脂富馬酸鈉
[0269] 磷酸氫鉀
[0270] 交聚維酮（Kollidon CL)
[0271] 膠體硅
[0272] Pearlitol Flash
[0273] Opadry 03F190003Clear
[0274] Opadryll 85F19000Clear
[0275]〃配制劑比率〃混合物用下述組成制備：2. 40mg環(huán)苯扎林HCl，31. 55mg甘露醇和 玉米淀粉，2. 00交聚維酮，0. 50mg膠體二氧化娃，0. 050mg硬脂富馬酸鈉，和1. 05磷酸氫二 鉀。
[0276] API和各賦形劑的等分試樣以1:1(除非另有指定）比率稱量，在瑪瑙研缽磨碎。 然后分析均質混合物。示差掃描量熱法（DSC)
[0277] DSC加熱曲線用TA 821DSC Mettler設備在下述條件下獲得：
[0278] 加熱速率：10°C/min
[0279] 環(huán)境：氣 30mL/min
[0280] 樣品架：普通敞口鋁盤
[0281] 溫度范圍：25°C至 250°C
[0282] 設備校準：銦樣品純度99. 999%
[0283] 對于單獨的環(huán)苯扎林HC1，在210°C至223°C檢測到熔化分解（在215. 2°C開始， A H = -96. 5J/g)(圖 1)。
[0284] 在環(huán)苯扎林HCl和硬脂富馬酸鈉的1:1混合物中，硬脂富馬酸鈉的吸熱轉變在 100°C至120°C被記錄（圖2)。未檢測到API過渡峰，但是觀察到物理相互作用。
[0285] 在環(huán)苯扎林HCl和硬脂富馬酸鈉的1:1混合物中，硬脂富馬酸鈉吸熱轉變在90°C 至120 °C被記錄（圖3)。在192 °C至216 °C檢測到API過渡峰（開始于202. 31 °C，AH =-50. 5J/g)。觀察到輕微的物理相互作用。在可能的溫度上升能夠誘導API變化的情況 下，該相互作用可能發(fā)生在片劑壓縮期間。
[0286] 在環(huán)苯扎林HCl和磷酸氫鉀的1:1混合物中，在API與賦形劑之間觀察到化學相 互作用（酸-堿）。觀察到40°C至60°C的轉變（圖4)，另外在高溫下API熔化峰是稍微可 視的。
[0287] 在配制劑比率中，在47°C觀察到峰，可能是由于水被K2HPO4吸收，另外在182°C至 210°C檢測到API熔化峰（開始于195. 6°C，A H = -31. 4/g)(圖5)。在較高溫度觀察到輕 微相互作用。
[0288] 在環(huán)苯扎林HCl和交聚維酮（Kollidon CL)的1:1混合物中，浸滲水的釋放在 30°C至110°C記錄到，隨后API的恪化/分解在210°C至223°C記錄到（開始于214. 4°C，A H =-37. 4J/g)(圖6)。未檢測到相互作用。
[0289] 在環(huán)苯扎林HCl和硅（膠體）的1:1混合物中，API熔化/分解峰在186°C至221 °C 記錄到（開始于207. 2°C，AH = -41. 4J/g)(圖7)。未檢測到相互作用，僅存在結晶度降 低。
[0290] 在環(huán)苯扎林HCl和PearlitolFlash?的1:1混合物，在130°C至168°C令人驚 訝地觀察到物理復合物相互作用峰（低共熔混合物）（開始于143. 2°C，AH = -151. 8J/g) (圖8)。未檢測到API轉變熔化，僅在較低溫度存在物理復合物融合。
[0291] 在配制劑混合物中，因為比率為約13:1的pegrlitol?: :api，Pearlitol?的恪 化峰在 150°C至 173°C檢測到（開始于 162. 0°C，AH = -172. 2J/g)(圖 9)，在 137°C至 151°C 先出現小峰（開始于142.2°C，AH = -12.2J/g)，原因在于兩個組分間的低共熔混合物。在 1:1混合物中觀察到相同行為。
[0292] 在環(huán)苯扎林HCl和Opadry Clear的1:1混合物中，PEG轉變在46°C至64°C容易地 觀察到，隨后API熔化/分解峰在180°C至218°C觀察到（開始于199. 0°C，AH = -45. 5J/ g)(圖10)。相互作用是由于恪化的Opadry。
[0293] 在環(huán)苯扎林HCl和Opadry II Clear的1:1混合物中，PEG轉變在44°C至65°C容 易地觀察到，隨后在PVA(聚乙烯醇）與API之間的相互作用峰在44°C至213°C觀察到（開 始于154. 9°C，AH = -32. 5Jig)(圖11)，這可以是由于API被賦形劑部分溶劑化。
[0294] 在配制劑混合物中，在124°C至170°C僅記錄到一個熱事件（開始于157. 0°C，AH =-164. IJig)(圖12)。該事件是PearlitolF丨ash?.導致的，原因在于其規(guī)模遮蔽了全 部其它轉變。此外，API與Pearlitol產生低共熔混合物（固態(tài)物理相互作用），其在142°C 檢測到。該物理相互作用能夠穩(wěn)定化配制劑和防止與賦形劑（例如Opadry I、0padray II 和K2HPO4)的其它相互作用。
[0295] 為了評價在API與賦形劑之間的相互作用，對于40°C和50°C儲存1個月的片劑進 行熱研究。將記錄的數據與在時間零分析的相同批次的熱特征比較。對環(huán)苯扎林HCl記錄 到兩個熱事件 ：第一事件是在146.0°(：的小事件，而第二事件是在136°(：至170°(：(開始于 158. 3°C，AH = -143. 2J/g)(圖 13)，主要是由于 Pearlitol Flash 的熔化。
[0296] 對環(huán)苯扎林HCl在40°C記錄到兩個熱事件：第一個是在145. 8°C的小個體，而 第二個是在134°C至171°C (開始于156.7°C，AH = -169.7J/g)(圖14)，主要是由于 Pearlitol Flash⑩的熔化。對環(huán)苯扎林HCl在50°C也記錄到兩個熱事件：第一個是在 146. 5°C的小個體，和第二個是在137°C至179°C (開始于158. 4°C，AH = -163. 3J/g)(圖 15)，主要是由于PearlitolFlash?的熔化。記錄的熱行為是相似的，并且在40°C和50°C 貯藏之后的片劑中并未觀察到相互作用。未再觀察到對二元混合物記錄的相互作用，可能 是由于API被PearlitolFlash?賦形劑稀釋和在API與潤滑劑硬脂富馬酸鈉之間減少 的接觸。
[0297] 總體來說，在賦形劑和API之間觀察到不同類型的相互作用。對硬脂富馬酸鈉觀 察到物理相互作用，特別是1:1比率，可能是由于部分的API溶劑化或在顆粒表面Cl與 Na +平衡離子間的反應。在配制劑比率中，該不相容性消失。甚至在40°C和50°C持續(xù)1個 月測試穩(wěn)定性的配制劑中，也未觀察到該相互作用。對磷酸氫鉀觀察到化學（酸-堿） 相互作用，均為1:1和配制劑比率。對硅（膠體）和Kollidon未觀察到相互作用。對 PearlitolFlash?.觀察到低共熔相互作用，原因在于存在甘露醇。在配制劑比率（約13:1 賦形劑：API)中，API的熱轉變被賦形劑復合物的形成（低共熔混合物）所完全位移。與 Opadry Clear的相互作用較小，并且是由于API轉變之前的PEG貢獻。與Opadry II Clear 的相互作用明顯，并且可以是由于存在部分溶劑化API的PVA(聚乙烯醇）。表1概括對環(huán) 苯扎林HCl API的各種賦形劑的觀察。
[0298] 表1:與API的賦形劑反應
[0299]
[0300]
[0301] ND:未測定
[0302] 實施例2
[0303] 如上文描述，熱分析技術還用來評價含有環(huán)苯扎林HCl (API)的藥物產品（片劑） 的相容性。在API與額外賦形劑之間以1:1比率進行相容性評價。I: IAPI-賦形劑混合物 以兩種不同方式形成：第一，僅通過混合，和第二，通過在瑪瑙研缽中強烈研磨。將對兩種不 同混合物記錄的熱行為與單一組分的那些比較?；趯Ω鹘M分和對混合物記錄的熱事件， 通過研究示差掃描量熱法（DSC)在API與賦形劑之間的混合物記錄的峰含義來進行分析。 另外，為了定義相互作用的性質，對某些樣品（API、賦形劑以及混合和研磨的混合物）進行 傅里葉變換紅外光譜與衰減全反射（FT-IR/ATR)和X射線粉末衍射（XRPD)并加以比較。
[0304] 采用下述原料：
[0305] 環(huán)苯扎林HCl
[0306] 無水磷酸二鈉
[0307] 磷酸二鈉二水合物
[0308] 磷酸二鈉七水合物
[0309] 枸櫞酸三鈉二水合物
[0310]
[0311] 山梨醇
[0312] 甘露醇
[0313] Mix API+無水磷酸二鈉
[0314] Mix API+磷酸二鈉二水合物
[0315] Mix API+磷酸二鈉七水合物
[0316] Mix API+枸櫞酸三鈉二水合物
[0317] Mix API+Effersoda?
[0318] Mix API+山梨醇
[0319] Mix API+甘露醇
[0320] 無水枸櫞酸鈉
[0321] 甘氨酸碳酸二鈉
[0322] Mix API+無水枸櫞酸鈉
[0323] Mix API+甘氨酸碳酸二鈉
[0324] API和各賦形劑的等分試樣以比率1:1稱量，在瑪瑙研缽磨碎。然后，分析均質混 合物。這些樣品混合物標記為〃B"，而僅機械的混合物標記為〃A"。
[0325] 示差掃描量熱法（DSC)
[0326] DSC加熱曲線用TA 821DSC Mettler設備在下述條件下獲得：
[0327] 加熱速率：10°C/min
[0328] 環(huán)境：氣 30mL/min
[0329] 樣品架：普通敞口鋁盤
[0330] 溫度范圍：25°C至 250°C
[0331]