環(huán)苯扎林鹽酸鹽和阿米替林鹽酸鹽的低共熔混合物配制劑的制作方法
【專利說(shuō)明】環(huán)苯扎林鹽酸鹽和阿米替林鹽酸鹽的低共熔混合物配制劑
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年3月15日提交的U. S.臨時(shí)專利申請(qǐng)61/792, 757的優(yōu)先權(quán)和 權(quán)益,通過(guò)援引將其內(nèi)容和公開(kāi)全部并入本文。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 環(huán)苯扎林或3-(5H-二苯并[a,d]環(huán)庚烯-5-亞基)-N,N-二甲基-1-丙胺由 U. S.食品和藥物局于1977首次批準(zhǔn)用于治療局部來(lái)源的急性肌肉痙攣。(Katz,W.,等人, Clinical Therapeutics 10:216-228(1988))。阿米替林或 3-(10,11-二氫-5H-二苯并 [a,d]環(huán)庚烯-5-亞基)-N,N-二甲基-1-丙胺由U. S.食品和藥物局首次批準(zhǔn)用于治療抑 郁。
[0005] 隨后的研究已經(jīng)顯示環(huán)苯扎林也有效地治療纖維肌痛綜合征,創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙 (PTSD),外傷性腦損傷(TBI),廣泛性焦慮癥和抑郁。另外,環(huán)苯扎林作為改善睡眠品質(zhì)的 藥劑、作為睡眠加深劑或用于治療睡眠失調(diào)的效用也已得以研究。然而,雖然FDA-批準(zhǔn)的 治療劑應(yīng)對(duì)疼痛和情緒,目前并無(wú)FDA-批準(zhǔn)的應(yīng)對(duì)與纖維肌痛綜合征有關(guān)的受干擾的睡 眠和疲勞的治療。用環(huán)苯扎林治療可以特別地用于治療由纖維肌痛綜合征導(dǎo)致、被纖維肌 痛綜合征惡化或與纖維肌痛綜合征有關(guān)的睡眠失調(diào),延長(zhǎng)的疲勞,慢性疲勞,慢性疲勞綜合 征,睡眠障礙,精神性疼痛障礙,慢性疼痛綜合征(II型),藥物給予,自身免疫性疾病,應(yīng)激 或焦慮,或用于治療由睡眠失調(diào)引起的或被睡眠失調(diào)惡化的疾病,和所述疾病的癥狀。參見(jiàn) 例如U. S.專利號(hào)6, 395, 788和6, 358, 944,通過(guò)援引并入本文。
[0006] 在與某些賦形劑組合的情況下,環(huán)苯扎林HCl或阿米替林HCl活性藥物成分(或 APIs)在用于口服給藥的丸劑、片劑或膠囊配制劑中是穩(wěn)定的。然而,環(huán)苯扎林HCl或阿 米替林HCl在口服咽下(經(jīng)口或po)時(shí)具有緩慢的吸收。為了加速吸收,已配制各種舌下 (SL)制劑形式的含有環(huán)苯扎林HCl或阿米替林HCl的片劑。然而,舌下和口服配制劑都能 夠具有APIs和物理組合物本身的穩(wěn)定性問(wèn)題,特別是在存在堿化劑(在環(huán)苯扎林HCl或阿 米替林HCl溶解之后增加溶液pH的化合物)的情況下。因此,增加環(huán)苯扎林HCl或阿米替 林HCl (存在或不存在堿化劑)在配制劑中的穩(wěn)定性的方法或組合物將是有用的。 發(fā)明概要
[0007] 本發(fā)明的一些實(shí)施方式是:
[0008] 1.藥物組合物,包含甘露醇和環(huán)苯扎林HCl的低共熔混合物。
[0009] 2.實(shí)施方式1的藥物組合物,包含60 % -90 %環(huán)苯扎林HCl和40 % -10 %甘露醇, 按重量計(jì)。
[0010] 3.實(shí)施方式2的藥物組合物,包含選自下述的環(huán)苯扎林HCl和甘露醇的量:60% ±2%環(huán)苯扎林HCl和40% ±2%甘露醇,65% ±2%環(huán)苯扎林HCl和35% ±2%甘露醇, 70% ±2%環(huán)苯扎林HCl和30% ±2%甘露醇,75% ±2%環(huán)苯扎林HCl和25% ±2%甘露 醇,80% ±2%環(huán)苯扎林HCl和20% ±2%甘露醇,85% ±2%環(huán)苯扎林HCl和15% ±2% 甘露醇,和90% ±2%環(huán)苯扎林HCl和10% ±2%甘露醇,按重量計(jì)。
[0011] 4.實(shí)施方式3的藥物組合物,包含75% ±2%環(huán)苯扎林HCl和25% ±2%甘露醇, 按重量計(jì)。
[0012] 5.實(shí)施方式1-4中任一項(xiàng)的藥物組合物,其中環(huán)苯扎林HCl:甘露醇摩爾比是 I. 76±0. 1〇
[0013] 6.實(shí)施方式1-5中任一項(xiàng)的藥物組合物,其中環(huán)苯扎林HCl是微?;沫h(huán)苯扎林 HCl 0
[0014] 7.實(shí)施方式1-6中任一項(xiàng)的藥物組合物,還包含堿化劑。
[0015] 8.實(shí)施方式7的藥物組合物,其中堿化劑是K2HP04。
[0016] 9.實(shí)施方式7的藥物組合物,其中堿化劑是Na2HP04。
[0017] 10.實(shí)施方式7的藥物組合物,其中堿化劑是無(wú)水枸櫞酸三鈉。
[0018] 11.制備實(shí)施方式1-10中任一項(xiàng)的低共熔混合物組合物的方法,包括混合環(huán)苯扎 林HCl和甘露醇或者研磨環(huán)苯扎林HCl和甘露醇。
[0019] 12.實(shí)施方式11的方法,包括研磨環(huán)苯扎林HCl和甘露醇。
[0020] 13.實(shí)施方式12的方法,其中環(huán)苯扎林HCl和甘露醇在高剪切制粒機(jī)中研磨。
[0021] 14.實(shí)施方式11的方法,包括混合環(huán)苯扎林HCl和甘露醇。
[0022] 15.實(shí)施方式14的方法,其中環(huán)苯扎林HCl和甘露醇經(jīng)由壓縮來(lái)混合。
[0023] 16.實(shí)施方式15的方法,其中環(huán)苯扎林HCl和甘露醇經(jīng)由碾壓來(lái)壓縮。
[0024] 17.制備實(shí)施方式1-10中任一項(xiàng)的低共熔混合物組合物的方法,包括噴霧干燥環(huán) 苯扎林HCl和甘露醇。
[0025] 18.實(shí)施方式11-17中任一項(xiàng)的方法,其中環(huán)苯扎林HCl是微?;沫h(huán)苯扎林 HCl 0
[0026] 19.實(shí)施方式11-18中任一項(xiàng)的方法,其中所述藥物組合物包含堿化劑。
[0027] 20.實(shí)施方式19的方法,其中堿化劑是K2HP04。
[0028] 21.實(shí)施方式19的方法,其中堿化劑是Na2HP04。
[0029] 22.實(shí)施方式19的方法,其中堿化劑是無(wú)水枸櫞酸三鈉。
[0030] 23.藥物組合物,包含甘露醇和阿米替林HCl的低共熔混合物。
[0031] 24.實(shí)施方式23的藥物組合物,其中所述低共熔混合物于133±3°C熔化。
[0032] 25.實(shí)施方式23的藥物組合物,包含60% -90 %阿米替林HCl和40% -10 %甘露 醇,按重量計(jì)。
[0033] 26.實(shí)施方式25的藥物組合物,包含選自下述的阿米替林HCl和甘露醇的量: 40% ±2%阿米替林HCl和60% ±2%甘露醇,45% ±2%阿米替林HCl和55% ±2%甘露 醇,50% ±2%阿米替林HCl和50% ±2%甘露醇,55% ±2%阿米替林HCl和45% ±2% 甘露醇,60 % ±2 %阿米替林HCl和40 % ±2 %甘露醇,65 % ±2 %阿米替林HCl和35 % ±2%甘露醇,70 % ±2%阿米替林HCl和30 % ±2%甘露醇,75 % ±2%阿米替林HCl和 25% ±2%甘露醇,80% ±2%阿米替林HCl和20% ±2%甘露醇,85% ±2%阿米替林HCl 和15% ±2%甘露醇,和90% ±2%阿米替林HCl和10% ±2%甘露醇,按重量計(jì)。
[0034] 27.實(shí)施方式26的藥物組合物,包含75% ±2%阿米替林HCl和25% ±2%甘露 醇,按重量計(jì)。
[0035] 28.實(shí)施方式26的藥物組合物,包含50% ±2%阿米替林HCl和50% ±2%甘露 醇,按重量計(jì)。
[0036] 29.實(shí)施方式23-28中任一項(xiàng)的藥物組合物,其中阿米替林HCl是微?;陌⒚滋?林 HCl。
[0037] 30.實(shí)施方式23-29中任一項(xiàng)的藥物組合物,還包含堿化劑。
[0038] 31.實(shí)施方式30的藥物組合物,其中堿化劑是K2HP04。
[0039] 32.實(shí)施方式30的藥物組合物,其中堿化劑是Na2HP04。
[0040] 33.實(shí)施方式30的藥物組合物,其中堿化劑是無(wú)水枸櫞酸三鈉。
[0041] 34.實(shí)施方式1-10和23-33中任一項(xiàng)的藥物組合物,其中甘露醇是P甘露醇。
[0042] 35.實(shí)施方式34的藥物組合物,其中該組合物包含環(huán)苯扎林HCl并且所述低共熔 混合物于143. 6±3°C熔化。
[0043] 36.實(shí)施方式1-10和23-33中任一項(xiàng)的藥物組合物,其中甘露醇是S甘露醇。
[0044] 37.實(shí)施方式36的藥物組合物,其中該組合物包含環(huán)苯扎林HCl并且所述低共熔 混合物于134°C ±3°C熔化。
[0045] 38.制備實(shí)施方式23-35中任一項(xiàng)的低共熔混合物組合物的方法,包括混合阿米 替林HCl和甘露醇或者研磨阿米替林HCl和甘露醇。
[0046] 39.實(shí)施方式38的方法,包括研磨阿米替林HCl和甘露醇。
[0047] 40.實(shí)施方式39的方法,其中阿米替林HCl和甘露醇在高剪切制粒機(jī)中研磨。
[0048] 41.實(shí)施方式38的方法,包括混合阿米替林HCl和甘露醇。
[0049] 42.實(shí)施方式41的方法,其中阿米替林HCl和甘露醇經(jīng)由壓縮來(lái)混合。
[0050] 43.實(shí)施方式42的方法,其中阿米替林HCl和甘露醇經(jīng)由碾壓來(lái)壓縮。
[0051] 44.制備實(shí)施方式23-34和36中任一項(xiàng)的低共熔混合物組合物的方法,包括噴霧 干燥阿米替林HCl和甘露醇。
[0052] 45.實(shí)施方式38-44中任一項(xiàng)的方法,其中阿米替林HCl是微粒化的阿米替林 HCl 0
[0053] 46.實(shí)施方式38-45中任一項(xiàng)的方法,其中所述藥物組合物包含堿化劑。
[0054] 47.實(shí)施方式46的方法,其中堿化劑是K2HP04。
[0055] 48.實(shí)施方式46的方法,其中堿化劑是Na2HP04。
[0056] 49.實(shí)施方式46的方法,其中堿化劑是無(wú)水枸櫞酸三鈉。
[0057] 50.實(shí)施方式11-22和38-49中任一項(xiàng)的方法,其中所述低共熔混合物組合物包含 P甘露醇。
[0058] 51.實(shí)施方式50的方法,其中所述組合物包含環(huán)苯扎林HCl并且低共熔混合物于 143. 6±3°C熔化。
[0059] 52.實(shí)施方式11-22和38-49中任一項(xiàng)的方法,其中所述低共熔混合物組合物包含 S甘露醇。
[0060] 53.實(shí)施方式52的方法,其中所述組合物包含環(huán)苯扎林HCl并且所述低共熔混合 物于134°C ±3°C熔化。
【附圖說(shuō)明】
[0061] 圖1 :環(huán)苯扎林HCl的DSC加熱曲線。
[0062] 圖2 :環(huán)苯扎林HCl+硬脂富馬酸鈉1:1的DSC加熱曲線。
[0063] 圖3 :環(huán)苯扎林HCl+硬脂富馬酸鈉的DSC加熱曲線,配制劑比率。
[0064] 圖4 :環(huán)苯扎林HCl+磷酸氫鉀1:1的DSC加熱曲線。
[0065] 圖5 :環(huán)苯扎林HCl+磷酸氫鉀的DSC加熱曲線,配制劑比率。
[0066] 圖6 :環(huán)苯扎林HCl+交聚維酮(KollidonCL) 1:1的DSC加熱曲線。
[0067] 圖7 :環(huán)苯扎林HCl+硅(膠體)1:1的DSC加熱曲線。
[0068] 圖8 :環(huán)苯扎林HCl+PearlitolF丨ash? 1:1的DSC加熱曲線。
[0069] 圖9 :環(huán)苯扎林HCl+PearlitolF丨ash?的DSC加熱曲線,配制劑比率。
[0070] 圖 10 :環(huán)苯扎林HCl+OpadryClear1:1 的DSC加熱曲線。
[0071] 圖 11 :環(huán)苯扎林HCl+OpadryIIClear1:1 的DSC加熱曲線。
[0072] 圖12 :DSC加熱曲線,相對(duì)最終配制劑混合物。
[0073] 圖13 :DSC加熱曲線,相對(duì)時(shí)間零的環(huán)苯扎林HCl片劑。
[0074] 圖14 :DSC加熱曲線,相對(duì)在40°C的環(huán)苯扎林HCl片劑。
[0075] 圖15 :DSC加熱曲線,相對(duì)在50°C貯藏之后的環(huán)苯扎林HCl片劑。
[0076] 圖16 :環(huán)苯扎林HCl的DSC加熱曲線。
[0077] 圖17 :環(huán)苯扎林HCl+無(wú)水磷酸鈉1:1 (混合物A)的DSC加熱曲線。
[0078] 圖18 :環(huán)苯扎林HCl+無(wú)水磷酸鈉1:1 (混合物B)的DSC加熱曲線。
[0079] 圖19 :環(huán)苯扎林HCl+無(wú)水磷酸鈉1:1 (混合物A&B)的DSC加熱曲線的比較。
[0080] 圖20 :環(huán)苯扎林HCl+磷酸鈉二水合物1:1 (混合物A)的DSC加熱曲線。
[0081] 圖21 :環(huán)苯扎林HCl+磷酸鈉二水合物1:1 (混合物B)的DSC加熱曲線。
[0082] 圖22 :環(huán)苯扎林HCl+磷酸鈉二水合物1:1 (混合物A&B)的DSC加熱曲線的比較。
[0083] 圖23 :環(huán)苯扎林HCl+磷酸鈉七水合物1:1 (混合物A)的DSC加熱曲線。
[0084] 圖24 :環(huán)苯扎林HCl+磷酸鈉七水合物1:1 (混合物B)的DSC加熱曲線。
[0085] 圖25 :環(huán)苯扎林HCl+磷酸鈉七水合物1:1 (混合物A&B)的DSC加熱曲線的比較。
[0086] 圖26 :環(huán)苯扎林HCl+枸櫞酸鈉二水合物1:1 (混合物A)的DSC加熱曲線。
[0087] 圖27 :環(huán)苯扎林HCl+枸櫞酸鈉二水合物1:1 (混合物B)的DSC加熱曲線。
[0088] 圖28 :環(huán)苯扎林HCl+枸櫞酸鈉二水合物1:1 (混合物A&B)的DSC加熱曲線的比 較。
[0089] 圖 29 :環(huán)苯扎林HCi+Effers〇d:a?Effers:o:?l.a?.?: 1:1 (混合物 A)的DSC加熱 曲線。
[0090]圖 30 :環(huán)苯扎林HCl+EffersodaC?_Tersodai)?: 1:1 (混合物B)的DSC加 熱曲線。
[0091] 圖31:環(huán)苯扎林HCl+Effersoda? 1:1 (混合物A&B)的DSC加熱曲線的比較。
[0092] 圖32 :環(huán)苯扎林HCl+山梨醇1:1 (混合物A)的DSC加熱曲線。
[0093] 圖33 :環(huán)苯扎林HCl+山梨醇1:1 (混合物B)的DSC加熱曲線。
[0094] 圖34 :環(huán)苯扎林HCl+山梨醇1:1 (混合物A&B)的DSC加熱曲線的比較。
[0095] 圖35 :環(huán)苯扎林HCl+山梨醇1:1 (混合物B)的重疊XRPD圖譜。
[0096] 圖36 :環(huán)苯扎林HCl+甘露醇1:1 (混合物A)的DSC加熱曲線。
[0097] 圖37 :環(huán)苯扎林HCl+甘露醇I: I (混合物B)的DSC加熱曲線。
[0098] 圖38 :環(huán)苯扎林HCl+甘露醇1:1 (混合物A&B)的DSC加熱曲線的比較。
[0099] 圖39 :環(huán)苯扎林HCl+無(wú)水枸櫞酸鈉1:1 (混合物A)的DSC加熱曲線。
[0100] 圖40 :環(huán)苯扎林HCl+無(wú)水枸櫞酸鈉1:1 (混合物A)的DSC加熱曲線。
[0101] 圖41 :環(huán)苯扎林HCl+無(wú)水枸櫞酸鈉1:1 (混合物A&B)的DSC加熱曲線的比較。
[0102] 圖42 :環(huán)苯扎林HCl+甘氨酸碳酸二鈉1:1 (混合物A)的DSC加熱曲線。
[0103] 圖43 :環(huán)苯扎林HCl+甘氨酸碳酸二鈉1:1 (混合物B)的DSC加熱曲線。
[0104] 圖44 :環(huán)苯扎林HCl+甘氨酸碳酸二鈉1:1 (混合物A&B)的DSC加熱曲線的比較。
[0105] 圖45 :環(huán)苯扎林HCl+無(wú)水枸櫞酸鈉1:1 (混合物A)的FT-IR/ATR重疊譜圖。
[0106] 圖46 :環(huán)苯扎林HCl+無(wú)水枸櫞酸鈉1:1 (混合物A)的FT-IR/ATR重疊譜圖。
[0107] 圖47 :環(huán)苯扎林HCl+無(wú)水枸櫞酸鈉1:1 (混合物A)的FT-IR/ATR重疊譜圖。
[0108] 圖48 :環(huán)苯扎林HCl+無(wú)水枸櫞酸鈉1:1 (混合物A&B)的FT-IR/ATR重疊譜圖。
[0109] 圖49 :環(huán)苯扎林HCl+甘氨酸碳酸二鈉1:1 (混合物A)的FT-IR/ATR重疊譜圖。
[0110] 圖50 :環(huán)苯扎林HCl+甘氨酸碳酸二鈉1:1 (混合物A)的FT-IR/ATR重疊譜圖。
[0111] 圖51 :環(huán)苯扎林HCl+甘氨酸碳酸二鈉1:1 (混合物A)的FT-IR/ATR重疊譜圖。
[0112] 圖52 :環(huán)苯扎林HCl+甘氨酸碳酸二鈉1:1 (混合物A&B)的FT-IR/ATR重疊譜圖。
[0113] 圖53 :環(huán)苯扎林HCl的DSC加熱曲線。
[0114] 圖54 :甘露醇P形式的DSC加熱曲線。
[0115] 圖55 :環(huán)苯扎林HCl和甘露醇的混合物于15%的API的DSC加熱曲線。
[0116] 圖56 :環(huán)苯扎林HCl和甘露醇的混合物于30%的API的DSC加熱曲線。
[0117] 圖57 :環(huán)苯扎林HCl和甘露醇的混合物于40%的API. 44的DSC加熱曲線。
[0118] 圖58 :環(huán)苯扎林HCl和甘露醇的混合物于45%的API的DSC加熱曲線。
[0119] 圖59 :環(huán)苯扎林HCl和甘露醇的混合物于50%的API的DSC加熱曲線。
[0120] 圖60 :環(huán)苯扎林HCl和甘露醇的混合物于65%的API的DSC加熱曲線。
[0121] 圖61 :環(huán)苯扎林HCl和甘露醇的混合物于75%的API的DSC加熱曲線。
[0122] 圖62 :環(huán)苯扎林HCl和甘露醇的混合物于80%的API的DSC加熱曲線。
[0123] 圖63 :環(huán)苯扎林HCl和甘露醇的混合物于90%的API的DSC加熱曲線。
[0124] 圖64 :環(huán)苯扎林HCl和甘露醇的混合物于95%的API的DSC加熱曲線。
[0125] 圖65 :環(huán)苯扎林HCl與甘露醇的二元混合物的相圖。
[0126] 圖66 :熔化焓作為API百分比的函數(shù)的圖。
[0127] 圖67 :環(huán)苯扎林HCl的XRPD圖。
[0128] 圖68 :環(huán)苯扎林HCl的XRH)峰(表)。
[0129] 圖69 :甘露醇P形式的XRPD圖。
[0130] 圖70 :甘露醇形式的XRH)峰(表)。
[0131] 圖71 :純化合物和低共熔混合物的重疊XRPD圖譜。
[0132] 圖72 :純化合物和混合物的重疊XRPD圖譜。
[0133] 圖73 :甘露醇峰在14. 1-15° 2 0范圍的線性。
[0134] 圖 74 :API 峰在 12. 5-13. 3° 2 9 范圍的線性。
[0135] 圖75 :阿米替林HCl的DSC加熱曲線。
[0136] 圖76 :阿米替林HCl+硬脂富馬酸鈉1:1的DSC加熱曲線。
[0137] 圖77 :阿米替林HCl+硬脂酸1:1的DSC加熱曲線。
[0138] 圖78 :阿米替林HCl+甘油二山崳酸酯1:1的DSC加熱曲線。
[0139] 圖79 :阿米替林HCl+硬脂酸鎂1:1的DSC加熱曲線。
[0140] 圖 80 :阿米替林 HCl+Pearlitol Flash 1:1 的 DSC