r>[0209] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含環(huán)苯扎林HCl和甘露醇或阿米替林HCl和甘 露醇的低共熔混合物藥物組合物，其中甘露醇呈其P多晶型形式。在某些實(shí)施方式中，本 發(fā)明提供包含環(huán)苯扎林HCl和甘露醇或阿米替林HCl和甘露醇的低共熔混合物藥物組合 物，其中甘露醇呈其S多晶型形式。在某些實(shí)施方式中，包含多晶型形式甘露醇的藥物 組合物是舌下組合物。在某些實(shí)施方式中，包含P多晶型形式甘露醇的藥物組合物是口服 組合物。在某些實(shí)施方式中，包含S多晶型形式甘露醇的藥物組合物是舌下組合物。在某 些實(shí)施方式中，包含S多晶型形式甘露醇的藥物組合物是口服組合物。在組合物是口服組 合物的特別實(shí)施方式中，口服組合物生物等價(jià)于5mg環(huán)苯扎林HCl 口服片劑（例如弗來瑞 爾5mg)。在組合物是口服組合物的特別實(shí)施方式中，口服組合物生物等價(jià)于IOmg環(huán)苯扎林 HCl 口服片劑（例如弗來瑞爾IOmg)。弗來瑞爾片劑由羥基丙基纖維素，羥基丙基甲基纖維 素，鐵氧化物，乳糖，硬脂酸鎂，淀粉，和二氧化鈦構(gòu)成。在普通健康志愿者中劑量給藥IOmg t. i. d.的情況下，穩(wěn)態(tài)AUC(在劑量給藥之后4天）是177ng. hr/mL(范圍80-319ng. hr/ mL)而Cmax是25. 9ng/mL(范圍12. 8-46. Ing/mL)。經(jīng)口給予環(huán)苯扎林的額外的藥代動(dòng)力 學(xué)特性能夠參見例如 Winchell et al.，J Clin Pharmacol. 42(1) :61_9 (2002) and Hucker et al.，J Clin Pharmacol. 17(11-12):719-27(1977)。
[0210] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含甘露醇和環(huán)苯扎林HCl的低共熔混合物的組 合物。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含甘露醇和阿米替林HCl的低共熔混合物的組合 物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解這些組合物可以適于以各種方式比如本文描述的那些來給藥。 例如，組合物可以適于經(jīng)口給藥（給藥，其中環(huán)苯扎林或阿米替林在胃腸道中吸收），或經(jīng) 粘膜吸收（例如舌下、頰或鼻內(nèi)吸收，或通過吸入）。
[0211] 制備低共熔混合物組合物的方法
[0212] 本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解本發(fā)明低共熔混合物組合物能夠按照許多已知方法中的 任一種來制備。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供產(chǎn)生本發(fā)明低共熔混合物組合物的方法，包 括研磨API (環(huán)苯扎林HCl或阿米替林HC1)和甘露醇，混合API (環(huán)苯扎林HCl或阿米替林 HC1)和甘露醇，或其組合。例如，API和甘露醇能夠在瑪瑙研缽中研磨或在高剪切制粒機(jī)中 混合。高剪切混合用高速葉輪和切碎刀片均勻混合各成分來合并干燥粉末。某些顆粒尺寸 減小是可能的，原因在于剪切力和混合葉片的高速度。APl和甘露醇也能夠在Turbula?. 搖動(dòng)器-攪拌器中研磨和混合。在某些實(shí)施方式中，API和甘露醇能夠經(jīng)由壓縮例如經(jīng)由 碾壓來混合。碾壓迫使細(xì)粉末進(jìn)入兩個(gè)相反旋轉(zhuǎn)的乳輥之間并將原料擠壓為密實(shí)固體或片 (稱為薄片）。降低薄片的尺寸直至它們達(dá)到希望的顆粒尺寸。在某些實(shí)施方式中，能夠熔 化甘露醇和與環(huán)苯扎林HCl或阿米替林HCl混合以形成低共熔混合物組合物。在某些實(shí)施 方式中，API是微?；腁PI (例如微粒化的環(huán)苯扎林HCl或微?；陌⒚滋媪諬C1)。
[0213] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供產(chǎn)生本發(fā)明低共熔混合物組合物的方法，包括噴 霧干燥API (環(huán)苯扎林HCl或阿米替林HC1)和甘露醇的溶液。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解噴霧 干燥是慣例，和噴霧干燥的參數(shù)能夠不加過度實(shí)驗(yàn)地確定。例如，噴霧干燥能夠在下述條件 中任意下進(jìn)行：
[0214] T入口（°C ):120
[0215] T出口（°C ) :73-76
[0216]加料速率（ml/min) :4
[0217]流速（L/h) :600
[0218]吸入（100% ) : 100
[0219] S壓力（毫巴）：2-10
[0220] 這些條件也可以擴(kuò)大規(guī)模以提供更高通量的制備。
[0221 ] 檢測低共熔混合物組合物的方法
[0222] 檢測低共熔混合物組合物的方法是熟知的。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解低共熔混合物 組合物能夠通過這些方法中的任意來檢測。例如，快速示差掃描量熱法（"DSC")能夠用來 檢測低共熔熔點(diǎn)：評(píng)價(jià)從低共熔混合物熔化記錄的熱量并將其與低共熔混合物組合物的熔 化熱比較。在DSC緩慢掃描期間，坩堝中增加的溫度促進(jìn)低共熔混合物的形成，甚至在兩種 組分（比如甘露醇和環(huán)苯扎林HC1)可以在實(shí)驗(yàn)開始之前并未混合的情況下亦是如此。與 之相對(duì)，快速DSC掃描減少低共熔混合物組合物能夠在坩堝中形成的時(shí)間，原因在于坩堝 內(nèi)的溫度在分析期間快速增加并且快速達(dá)到甘露醇熔化的值。又一有用方法是測量壓實(shí)力 vs. DSC低共熔熔點(diǎn)。在該方法中，混合物用已知比率制備，然后使其經(jīng)受充分定義的壓實(shí) 力。然后進(jìn)行DSC分析，然后記錄低共熔混合物熔化的熱vs力，并作圖。將這些值與用低 共熔混合物比率獲得的那些比較，提供低共熔混合物在配制劑中的百分比。
[0223] 能夠用來檢測低共熔混合物在組合物中的量的額外方法是比較抗拉強(qiáng)度和壓縮 力。在該方法中，片劑僅用甘露醇和API制備，使用不同的壓縮力。對(duì)于制備的各片劑，校 正形成的低共熔混合物的百分比vs片劑的抗拉強(qiáng)度。在抗拉強(qiáng)度與緊密接觸面積之間存 在成比例的線性相關(guān)。該相關(guān)的斜率提供形成的低共熔混合物的百分比。
[0224] 在低共熔混合物組合物在制劑中的百分比與組合物中粉末的孔隙率之間存在線 性相關(guān)。在該方法中，標(biāo)準(zhǔn)曲線能夠產(chǎn)生如下：用不同比率的組分制備樣品，其中組分中的 至少一種具有各種不同的顆粒尺寸，測量比表面積和粉末的孔隙率，并且將孔隙率對(duì)低共 熔混合物百分比作圖。因?yàn)閮蓚€(gè)參數(shù)之間存在線性相關(guān)，該相關(guān)的斜率通過對(duì)低共熔混合 物的記錄提供形成的低共熔混合物的百分比。
[0225] 溶解速率也能夠用來檢測低共熔混合物的百分比，原因在于低共熔混合物可以具 有更高的溶解度和更高的生物利用度。在該方法中，計(jì)算單一組分的內(nèi)在溶解速率（在經(jīng) 定義且適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中用盤式樣品架），隨后計(jì)算低共熔混合物的溶解速率。基于熱力學(xué)參數(shù) (熵），低共熔混合物應(yīng)具有比其它混合物更快的溶解速率。通過這些分析，也可能獲得有 關(guān)片劑在生物利用度方面效能的信息。該途徑也能夠評(píng)價(jià)低共熔混合物vs單獨(dú)組分的混 合物的更高生物利用度。
[0226] 掃描電子顯微鏡（SEM)能夠用來各純組分、低共恪混合物和混合物的掃描EM，和 通過指出不同形狀的顆粒觀察不同的晶體形態(tài)。
[0227] 給予低共熔混合物組合物的方法
[0228] 給予藥物本發(fā)明組合物至受試者的適當(dāng)方法將取決于例如受試者年齡，受試者在 給予時(shí)間活動(dòng)或不活動(dòng)，受試者在給予時(shí)間是否經(jīng)歷疾病或條件的癥狀，癥狀的程度，和 API的化學(xué)和生物學(xué)特性（例如溶解度、可消化性、生物利用度、穩(wěn)定性和毒性）。在某些實(shí) 施方式中，給予藥物組合物用于口服或經(jīng)粘膜吸收。
[0229] 給予組合物用于口服吸收的方法是本領(lǐng)域熟知的。例如，組合物可以通過片劑、膠 囊、丸劑或粉末口服給予。在這些實(shí)施方式中，組合物在吞咽之后通過胃腸道吸收。在某些 實(shí)施方式中，組合物缺少薄膜或膜（例如半透性膜）。
[0230] 給予組合物用于經(jīng)粘膜吸收的方法是本領(lǐng)域熟知的。例如，可以給予組合物用于 通過含化片劑、糖錠、頰用粉末和頰用噴霧溶液來進(jìn)行頰吸收。可以給予組合物用于通過舌 下片劑、舌下膜、液體、舌下粉末和舌下噴霧溶液來進(jìn)行舌下吸收。在某些實(shí)施方式中，組合 物缺少薄膜或膜（例如半透性膜）?？梢越o予組合物用于通過鼻噴霧劑來進(jìn)行鼻內(nèi)吸收。 可以給予組合物用于通過霧化組合物和可吸入干燥粉末來進(jìn)行肺吸收。因?yàn)楦事洞挤勰┦?U.S.的吸入產(chǎn)品（商品名：Arido〗?; Pharmaxis Ltd.)，吸入劑可以是特別有益的給藥 形式。在經(jīng)由噴霧劑或霧化組合物給予時(shí)，組合物可以用鹽水制備為溶液，采用苯甲醇或其 它適宜的防腐劑，或包括增強(qiáng)生物利用度的吸收促進(jìn)劑，碳氟化合物，和/或其它溶劑化或 分散劑。
[0231] 劑量和劑量給藥方案能夠通過本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)待治療受試者的需要來確定。 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以考慮的因素是比如受試者的年齡或重量，待治療的疾病或病癥的嚴(yán)重 性，和受試者對(duì)治療的應(yīng)答。本發(fā)明組合物能夠例如按需或每日給予。在某些實(shí)施方式中， 組合物能夠在睡眠之前立即或在睡眠之前數(shù)小時(shí)給予。在睡眠之前給藥可以是有益的，原 因在于其在治療的疾病或病癥的癥狀開始之前提供治療效果。劑量給藥可以發(fā)生在變化時(shí) 間間隔內(nèi)。例如，劑量給藥方案可以持續(xù)1周，2周，3周，4周，5周，6周，7周，8周，9周，10 周，11周，12周或更長。在某些實(shí)施方式中，劑量給藥方案將持續(xù)1個(gè)月，2個(gè)月，3個(gè)月，4 個(gè)月，5個(gè)月，6個(gè)月，7個(gè)月，8個(gè)月，9個(gè)月，10個(gè)月，11個(gè)月，12個(gè)月或更長。
[0232] 治療用途
[0233] 本發(fā)明藥物組合物可以用于治療或預(yù)防纖維肌痛綜合征也稱為纖維織炎的發(fā) 展（參見，例如，Moldofsky 等人，? J Rheumatol38 (12) :2653-2663(2011)和 Thomas, J Rheumatol 38(12) :2499-2500(2011))。纖維肌痛是慢性的非炎性風(fēng)濕病。The American College of Rheumatology(ACR)在 1990 年公開了纖維肌痛的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（Wolfe, F.，et al.，Arthritis and Rheumatism 33:160-172(1990))。隨后，對(duì)于 ACR 標(biāo)準(zhǔn)的修改被公開 (Wolfe et al.，J Rheumatol 38(6): 1113-22(2011))。診斷標(biāo)準(zhǔn)也被國際工作組網(wǎng)絡(luò)公 開，稱為〃Outcome Measures in Rheumatology〃臨床試驗(yàn)或 0MERACT (Mease P，et al. J Rheumatol. 2009 ;36 (10) : 2318-29.)。纖維肌痛傳統(tǒng)地表征為僵硬或彌漫性痛，疼痛，肌痛， 睡眠失調(diào)或疲勞。疼痛一般是廣泛的且一般集中在特定的"脆弱點(diǎn)〃，其在被觸摸時(shí)可以帶 來廣泛的疼痛和肌肉痙攣。其它癥狀包括精神和情緒失調(diào)比如注意力不集中和易怒，神經(jīng) 精神癥狀比如抑郁和焦慮，關(guān)節(jié)腫脹，頭痛，麻木。纖維肌痛與未使精神恢復(fù)的睡眠，疲倦， 睡意，反流，意識(shí)模糊和認(rèn)知受損包括多任務(wù)處理困難有關(guān)。纖維肌痛也常常與睡眠障礙， 疲勞，非恢復(fù)性睡眠，焦慮和抑郁共病。本發(fā)明的組合物和方法能夠用來治療上述病癥中的 任一種及其任意組合。
[0234] -些從業(yè)者將纖維肌痛進(jìn)一步分類兩類一原發(fā)纖維肌痛或繼發(fā)-伴隨纖維肌 痛。一般地，原發(fā)纖維肌痛綜合征能夠視為不存在又一顯著病癥時(shí)發(fā)生的纖維肌痛，而繼 發(fā)-伴隨纖維肌痛能夠視為在存在又一顯著醫(yī)學(xué)障礙時(shí)發(fā)生的纖維肌痛，所述醫(yī)學(xué)障礙可 以是由患者纖維肌痛引起的或僅與其有關(guān)。繼發(fā)或伴隨的纖維肌痛能夠包括患者中的纖維 肌痛，其患有經(jīng)典或明確類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，膝或手骨關(guān)節(jié)炎，腰痛綜合征，頸痛綜合征，癌痛 綜合征，顳頌關(guān)節(jié)病癥，偏頭痛，絕經(jīng)，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和間質(zhì)膀胱炎或疼痛性膀胱綜合征 (或其組合）。
[0235] 本發(fā)明組合物也可以用于治療或預(yù)防創(chuàng)傷性事件之后的PTSD癥狀的發(fā)展（起始、 實(shí)變或永久化）。創(chuàng)傷性事件定義為直接個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，其牽涉真實(shí)或威脅性的死亡或嚴(yán)重傷 害，或?qū)€(gè)體完整性的其它威脅，或見到牽涉死亡、傷害或威脅他人物理完整性的事件；或 知曉出乎意料或暴力的死亡，嚴(yán)重傷害，或家庭成員或其它關(guān)系密切者經(jīng)歷的死亡威脅或 傷害。直接經(jīng)歷的創(chuàng)傷性事件包括但不限于軍事格斗，暴力人身襲擊（性襲擊、物理侵襲、 搶劫、劫奪），被綁架，被劫持為人質(zhì)，恐怖分子侵襲，折磨，監(jiān)禁為戰(zhàn)爭或集中營囚犯，天然 或人為災(zāi)難，嚴(yán)重汽車事故，或診斷患有威脅生命的疾病。對(duì)于兒童，性創(chuàng)傷性事件可以包 括發(fā)展不適當(dāng)?shù)男越?jīng)驗(yàn)而無威脅或真實(shí)的暴力或傷害。見到的事件包括但不限于觀察他人 由于暴力襲擊、事故、戰(zhàn)爭或?yàn)?zāi)難的嚴(yán)重傷害或非自然死亡或者出乎意料地見到尸體或身 體部分。知曉他人經(jīng)歷的事件可以包括但不限于暴力人身襲擊，嚴(yán)重事故，或家庭成員或親 密朋友經(jīng)歷的嚴(yán)重傷害，知曉家庭成員或親密朋友的突然的出乎意料的死亡，或知曉孩子 患生命威脅的疾病。如果應(yīng)激原是人類原因（例如折磨或強(qiáng)奸），則障礙可以是特別嚴(yán)重的 或長期持續(xù)的。PTSD癥狀的引發(fā)一般在創(chuàng)傷性事件后立即發(fā)生，在此期間PTSD癥狀出現(xiàn)并 且變得日漸嚴(yán)重。關(guān)于PTSD如何發(fā)展的一種理論是，存在一種〃學(xué)習(xí)〃或強(qiáng)化過程，在此 期間創(chuàng)傷記憶在頭腦中根深蒂固。由于這些記憶變得更固定（稱為實(shí)變的過程），癥狀比如 閃回和噩夢的嚴(yán)重性和頻率增加。在該關(guān)鍵時(shí)間期間的干預(yù)可以預(yù)防一些患者發(fā)展出充分 發(fā)展的PTSD。PTSD癥狀的實(shí)變一般在創(chuàng)傷性事件后數(shù)周和數(shù)月期間發(fā)生。人關(guān)于事件的 記憶變得固結(jié)為高度生動(dòng)且牢固的記憶，其以增加的頻率再次經(jīng)驗(yàn)比如閃回或噩夢。在該 時(shí)間期間，覺醒過度癥狀和回避行為能夠變得日漸嚴(yán)重和使人無能力。一旦創(chuàng)傷性記憶固 結(jié)則發(fā)生PTSD癥狀的永久化，并且再次經(jīng)歷的癥狀（閃回和噩夢）和覺醒過度癥狀變得持 續(xù)且保持在功能上使患者無能力的水平。
[0236] 本發(fā)明組合物可以用來在創(chuàng)傷性事件之后各種時(shí)間間隔治療不同階段的PTSD發(fā) 展。例如，治療PTSD的初始階段可以需要在創(chuàng)傷性事件之后快速給藥本發(fā)明組合物，例如 在第一周內(nèi)，在第二周內(nèi)，在第三周內(nèi)，或在第四周內(nèi)或更晚。通過對(duì)比，在治療PTSD的實(shí) 變階段時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠在創(chuàng)傷性事件之后較晚和在癥狀發(fā)展期間較晚地給予本發(fā) 明組合物，例如在第一個(gè)月內(nèi)，在第二個(gè)月內(nèi)，或在第三個(gè)月內(nèi)或更晚。PTSD的永久化階段 可以用本發(fā)明組合物治療，在創(chuàng)傷性事件之后3個(gè)月或更長給予，例如在第三個(gè)月內(nèi)，在第 四個(gè)月內(nèi)，在第五個(gè)月內(nèi)或更晚。作為初始、實(shí)變或永久化階段治療的結(jié)果，PTSD癥狀將被 改善或消除。
[0237] 本發(fā)明組合物也能夠用來治療外傷性腦損傷（TBI)。TBI與睡眠障礙，睡眠失調(diào)， 疲勞，非恢復(fù)性睡眠，焦慮和抑郁有關(guān)。本發(fā)明的組合物和方法也能夠用來治療上述病癥中 的任一種，與治療TBI組合或獨(dú)立于治療TBI。
[0238] 本發(fā)明組合物也能夠用于慢性創(chuàng)傷性腦?。–TE)。CTE與睡眠障礙，睡眠失調(diào)，疲 勞，非恢復(fù)性睡眠，焦慮和抑郁有關(guān)。本發(fā)明的組合物和方法也能夠用來治療上述病癥中的 任一種，與治療CTE組合或獨(dú)立于治療CTE。
[0239] 本發(fā)明的組合物和方法可以用來治療睡眠障礙或睡眠失調(diào)?！ㄋ哒系K〃 可以是四種主要類別的睡眠功能障礙中的任一種（DSM-IV，pp. 551-607 ;也參見The International Classification of Sleep Disorders: (ICSD)Diagnostic and Coding Manual, 1990, American Sleep Disorders Association) 〇 一個(gè)類別的原發(fā)睡眠障礙包含 不由又一精神障礙、物質(zhì)或一般醫(yī)學(xué)病癥導(dǎo)致的睡眠障礙。它們包括而不限于原發(fā)失眠癥， 原發(fā)睡眠過度，發(fā)作性睡病，生理節(jié)律睡眠障礙，夢魘障礙，夜驚癥，夢游癥障礙，REM睡眠行 為障礙，睡眠癱瘓，晝/夜反轉(zhuǎn)和其它有關(guān)的障礙；物質(zhì)誘發(fā)的睡眠障礙；和一般醫(yī)學(xué)病癥 導(dǎo)致的睡眠障礙。原發(fā)失眠癥非恢復(fù)性睡眠由DSM-IV-TR描述為原發(fā)失眠癥的類型，其中 主要問題是沒有精神的或精神未恢復(fù)的覺醒感覺。第二類別包含可歸因于物質(zhì)、包括藥物 和藥物濫用的那些睡眠障礙。第三類別包含一般醫(yī)學(xué)病癥對(duì)睡眠/覺醒系統(tǒng)的作用導(dǎo)致的 睡眠失調(diào)。第四類別的睡眠障礙包含可鑒定的精神障礙比如情緒或焦慮障礙導(dǎo)致的那些。 第五類別的睡眠障礙包含描述為非恢復(fù)性睡眠的那些。DSM-IV-TR中非恢復(fù)性睡眠的一個(gè) 定義是原發(fā)失眠癥類型（Al. 3)，其中主要問題是沒有精神的或精神未恢復(fù)的覺醒感覺。各 類別睡眠障礙的癥狀是本領(lǐng)域已知的。〃睡眠紊亂〃可以是精神恢復(fù)性睡眠的病損。上述 臨床診斷可以基于患者自身描述清醒時(shí)的疲勞感覺或患者報(bào)告低劣睡眠質(zhì)量來進(jìn)行。所述 良好睡眠質(zhì)量的阻礙可以描述為淺睡眠或頻繁覺醒，其可以與周期交替模式（CAP)A2或A3 速率或周期持續(xù)時(shí)間或標(biāo)準(zhǔn)化的CAP A2+A3增加，該增加取決于非REM睡眠的CAP (A2+A3) / CAP(A1+A2+A3)(參見例如 Moldofsky 等人，J Rheumatol 38(12) :2653-2663(2011)和 Thomas，J Rheumatol 38(12) :2499-2500(2011))，非 REM 睡眠中的 a 節(jié)律污染，或在更深 的身體恢復(fù)性睡眠期間缺少S波有關(guān)。所述〃睡眠失調(diào)〃可以或可以不上升至如DSM-IV 中所定義的"睡眠障礙"水平，但是它們可以共享一種或多種共同癥狀。睡眠失調(diào)的癥狀是 本領(lǐng)域已知的。在已知癥狀中包括迷亂感，疲倦，感覺衰弱和在清醒時(shí)間期間集中注意力困 難。可以用本發(fā)明方法和組合物治療的睡眠相關(guān)性病癥尤其是睡眠障礙（例如，內(nèi)在睡眠 障礙比如主觀感覺性失眠，心理生理性失眠癥，自發(fā)失眠癥，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征， 中樞型睡眠呼吸暫停綜合征，中央肺泡通氣不足綜合征，不寧腿綜合征，和周期性肢體運(yùn)動(dòng) 障礙；外部睡眠障礙比如環(huán)境睡眠障礙，調(diào)節(jié)睡眠障礙，受限睡眠障礙，興奮劑-依賴性睡 眠障礙，醇依賴性睡眠障礙，毒素誘導(dǎo)的睡眠障礙，有關(guān)睡眠開始的障礙，催眠藥依賴性睡 眠障礙，不適當(dāng)?shù)乃咝l(wèi)生，高原失眠，不足睡眠綜合征，夜間進(jìn)食綜合征，和夜間飲酒綜合 征；和生理節(jié)律睡眠障礙比如時(shí)差綜合征，延緩睡眠階段綜合征，晚期睡眠階段綜合征，換 班睡眠障礙，非24小時(shí)睡眠覺醒障礙，和無規(guī)律睡眠覺醒模式），深眠狀態(tài)（例如喚起障礙 比如夢游癥，精神混亂喚起，和睡眠驚恐和睡眠覺醒過渡障礙比如節(jié)律性運(yùn)動(dòng)障礙，夢囈和 睡眠開始，和夜間腿痙攣），和與醫(yī)學(xué)或精神病學(xué)病癥或障礙有關(guān)的睡眠障礙。本發(fā)明組合 物也能夠用來治療肌肉痙攣。肌肉痙攣能夠與肌肉痛例如背痛有關(guān)。本發(fā)明的組合物和方 法也能夠用來治療上述病癥中的任一種，與治療肌肉痙攣組合或獨(dú)立于治療肌肉痙攣。
[0240] 堿化劑
[0241] 本發(fā)明組合物可以包括堿化劑。如本文所用，〃堿化劑〃是指提高含有環(huán)苯扎林 HCl或阿米替林HCl的溶液的pH的試劑（例如，增加包含環(huán)苯扎林HCl或阿米替林HCl的 液體局部pH的物質(zhì)，包括磷酸二氫鉀（磷酸一鉀，一堿式磷酸鉀，KH 2PO4)，磷酸氫二鉀（磷 酸二鉀，二堿式磷酸鉀，K2HPO 4)，磷酸三鉀（K3PO4)，磷酸二氫鈉（磷酸一鈉，一堿式磷酸鈉， NaH 2PO4)，磷酸氫二鈉（磷酸二鈉，二堿式磷酸鈉，Na2HPO4)，磷酸三鈉（Na 3PO4)，無水枸櫞酸 三鈉，碳酸氫鹽或碳酸鹽，硼酸鹽，氫氧化物，硅酸鹽，硝酸鹽，溶解的氨，某些有機(jī)酸的共輒 堿（包括碳酸氫鹽），和硫化物）。不受理論限制，堿化劑提供有益藥代動(dòng)力學(xué)，其歸因于包 含環(huán)苯扎林HCl或阿米替林HCl的藥物組合物，但是其也可以由于在HCl與堿化劑之間的 相互作用使環(huán)苯扎林HCl或阿米替林HCl不穩(wěn)定。從而，如本文描述的低共熔混合物組合 物可以特別可用于包含堿化劑的組合物。
[0242] 賦形劑
[0243] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物可用作藥物。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供本 發(fā)明組合物在制備藥物中的用途。在某些實(shí)施方式中，在本發(fā)明組合物中可以有益地包括 一種或多種賦形劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解選擇任一賦形