專利名稱：西酞普蘭鹽的提純方法
技術領域：
本發(fā)明涉及西酞普蘭的提純方法。
技術背景西酞普蘭是高選擇性的5-HT再攝取抑制劑。在體外突觸體研究中顯示， 西酞普蘭抑制5-HT再攝取的選擇性分別為抑制去甲腎上腺素和多巴胺再攝 取的4000倍和20000倍以上，這一選擇作用高于其它抗抑郁藥，如丙咪嗪、 阿米替林、帕拉西汀、氟西汀、非莫西汀和氯米帕明等的選擇性的數(shù)倍以上。 西酞普蘭作為第二代抗抑郁藥，其療效與常用的三環(huán)類抗抑郁藥基本相似， 明顯的優(yōu)勢為復發(fā)率低、耐受性好、不良反應少和低毒長效。西酞普蘭氫溴酸鹽于1989年由丹麥隆德貝克(Limdbeck)制藥廠首先在 歐州上市。近年來，西酞普蘭也有用于高血壓和癡呆癥治療的專利和研究資 料報道。西酞普蘭在臨床上常以鹽的形式使用，其中以氫溴鹽為主，也有草 酸鹽等。西酞普蘭氫溴酸鹽的結構如式如下制備西酞普蘭氫溴酸鹽的路線有:<formula>formula see original document page 4</formula> 3、以5-氰基苯酞為起始原料的路線. 方法 1、 2均需用到劇毒的氰化鈉、氰化亞銅或其它氰化鹽，并且在氰化反應中存在未反應的溴代物原料分離的問題。較有工業(yè)實用價值的方法為路線3。在路線3中，從二醇化合物的環(huán)化反應中，大都有采用60%的硫酸或磷 酸進行環(huán)化，存在耗酸量大的問題。個別文獻介紹用20%的磷酸代替60%的 酸進行環(huán)化，盡管用酸量減少了，但仍存在用大量氨水的中和問題。上述三 種方法都存在反應單元長、反應成本高，母液無法循環(huán)使用，并帶來了大量 的生產廢水等問題。此外，西酞普蘭的提純大多采用甲醇一異丙醇或丙酮作為溶劑進行多次 重結晶，操作復雜、周期長、效率低、成本高、安全性差、環(huán)境污染難以控
發(fā)明內容本發(fā)明的目的是簡化生產步驟，提供一種低成本和低污染提純西酞普蘭 鹽的方法。制備西酞普蘭的方法包括制備未縮合的二醇化合物，在50—iocrc下， 將目標產品西酞普蘭鹽對應的酸的水溶液和二醇化合物混合攪拌，使二醇化 合物進行縮合并生成與酸對應的酞普蘭鹽，其中二醇化合物為上述反應體系中還可以加入甲苯作為溶劑，降低反應體系粘度。 上述酸是形成目標產品西酞普蘭鹽對應的酸，包括氫溴酸、鹽酸、氫碘 酸、氫氟酸、對甲苯磺酸、甲基磺酸、草酸、甲酸、乙酸、羥基乙酸、酒石 酸、檸檬酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸或已二酸。例如目標產品是 西酞普蘭氫溴酸鹽，反應體系則使用氫溴酸，如目標產品是西酞普蘭草酸鹽， 反應體系則使用草酸。上述反應體系溫度優(yōu)選范圍是70—9(TC 。酸的用量在二醇化合物等摩爾量的情況下均有效果，但從產物在體系中 析出效果、收率、純度等方面的考慮，選用二醇化合物與目標產品西酞普蘭鹽對應的酸的摩爾比為i : 1 10較為合理，優(yōu)選是i : 5 6。上述酸的濃度最好是3 10摩爾/升。如目標產品是西酞普蘭氫溴酸鹽， 反應體系中選用的酸為氫溴酸，濃度最好是40 60%，為提高綜合收率和對 溴化氫氣體的控制，氫溴酸重量百分比濃度優(yōu)選為50~55%。
上述反應體系的攪拌反應時間可采用石油醚和乙酸乙酯組成的展開劑(石油醚與乙酸乙酯體積比為'5 :4 )跟蹤至反應結束，通常需要2 5小時。' 本發(fā)明提純西酞普蘭鹽的方法是采用純水和與西酞普蘭成鹽對應酸配成的稀酸作為溶解和重結晶溶劑。例如提純西酞普蘭氫溴酸鹽，采用純水和氫溴酸配成的稀氫溴酸酸作為溶解和重結晶溶劑。在稀酸中，與西酞普蘭成鹽對應酸的濃度最好是0.1~3摩爾/升，優(yōu)選是0.3-1摩爾/升。本發(fā)明用純水和西酞普蘭鹽成鹽的對應酸的結合代替有機溶劑作溶媒進 行重結晶，降低生產成本和環(huán)境污染，避免有機溶劑的處理，制得的產品純 度在99.5%以上。
具體實施方式
實施例1:是西酞普蘭氫溴酸鹽的制備。先制備二醇化合物，在裝有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計的2000毫升的三口燒瓶中，將含約120克二醇 化合物和與200毫升重量百分比濃度為50%的氫溴酸水溶液加入三口燒瓶中。 攪拌升溫至90°C，保溫反應，用石油醚和乙酸乙酯組成的展開劑(石油醚與 乙酸乙酯體積比為5:4 )跟蹤至反應結束約需要3小時。加入200毫升水， 加入適量的活性碳脫色，過濾，濾液冷卻至20°C，析晶，過濾，離心甩干。 于5(TC真空干燥，得白色或微黃色固體128.9克。兩步反應收率90.8%。體系 發(fā)生的化學反應如下實施例2:是西酞普蘭氫溴酸鹽的制備。先制備二醇化合物，在裝有機 械攪拌、回流冷凝管、溫度計的2000毫升的三口燒瓶中，將約120克二醇化合物，和860毫升甲苯的混合溶液與200毫升重量百分比濃度為50%的氫溴 酸溶液加入三口燒瓶中。攪拌升溫至90°C，保溫反應，用石油醚和乙酸乙酯 組成的展開劑(石油醚與乙酸乙酯體積比為5:4)跟蹤至反應結束約需要3 小時。加入500毫升水，減壓蒸出甲苯回收備用。加入適量的活性碳脫色， 過濾，濾液冷卻至2(TC，析晶，過濾，離心甩干。于50。C真空干燥，得白色 或微黃色固體129.5克。兩步反應收率91.2。/。。體系發(fā)生的化學反應與實施例 l相同。實施例3:是西酞普蘭氫溴酸鹽的純化。將實施例1和實施例2制得的西 酞普蘭氫溴酸鹽粗品100克溶于360毫升水和40毫升重量百分比濃度為50% 的氫溴酸的混合液中，加熱升溫至55-60°C，攪拌至全溶后，加入適量活性 炭，繼續(xù)保溫攪拌30分鐘后，趁熱過濾，用少量熱水洗滌濾渣，合并濾液， 濾液減壓濃縮到有結晶析出，放置冷卻至室溫析晶。過濾，濾餅用適量冰水 洗滌，50。C真空干燥得白色固體93.3克，熔點175-178。C，收率93.3%，產 品純度99.8%。
權利要求
1.一種提純西酞普蘭鹽的方法，其特征在于，采用純水和與西酞普蘭成鹽對應酸配成的稀酸作為溶解和重結晶溶劑對西酞普蘭鹽進行提純。
2. 根據(jù)權利要求1所述方法，其特征在于，所述稀酸中，酸的濃度為0.1 3 摩爾/升。
3. 根據(jù)權利要求2所述方法，其特征在于，所述稀酸中酸的濃度為0.3 1 摩爾/升。
4. 根據(jù)權利要求1~3任一權利要求所述方法，其特征在于，所述西酞普 蘭鹽是西酞普蘭氫溴酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開一種西酞普蘭的提純方法，采用純水和與西酞普蘭成鹽對應酸配成的稀酸作為溶解和重結晶溶劑對西酞普蘭鹽進行提純，降低生產成本和環(huán)境污染，避免有機溶劑的處理，制得的產品純度在99.5％以上。
文檔編號C07D307/00GK101157674SQ20071016999
公開日2008年4月9日 申請日期2005年7月12日 優(yōu)先權日2005年7月12日
發(fā)明者劉志平, 莊景發(fā), 李友成, 肖克強, 袁愛國, 黃偉鵬 申請人:廣東西隴化工有限公司