一種苯并噻庚英衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機化合物領(lǐng)域，具體涉及一種苯并噻庚英衍生物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 二苯噻庚英（Dosul印in)是新合成的三環(huán)抗抑郁藥，其主要抑郁作用為使突觸處 的單胺吸收障礙，而抗膽鹼、對腦電波覺醒反應(yīng)的抑制及強化麻醉等作用比丙咪嗪和阿米 替林弱，是口渴、便秘、瞌睡等副作用較少的三環(huán)抗抑郁藥。工藤（1953)、高橋（1983)兩篇 報導(dǎo)用雙盲試驗發(fā)現(xiàn)，其抗抑郁作用與阿米替林相同，甚至更好，而副作用更少。
[0003] -般認為，Dosul印in對抑郁癥或抑郁狀態(tài)的療效與阿米替林相似，而副作用輕 而少，安全度高，因而能廣泛用于老年人，是其特點。日本科學(xué)家閃本康太郎研宄發(fā)現(xiàn)以 25~IOOmg/日的中小劑量即有充分抗抑郁作用，同時單獨給藥即可奏良效，并且副作用 較少，可廣泛用于老年人。
[0004] 二苯噻庚英（Dosulepin)是三環(huán)類抗抑郁藥，結(jié)構(gòu)與阿米替林相似，鎮(zhèn)靜及抗焦 慮作用較強。該藥在日本從1985年用于臨床，報告較多，一般認為對各種抑郁癥、抑郁狀 態(tài)有效，藥理特點與阿米替林相近，副作用較少。日本楠木四郎等人的研宄結(jié)果為以往有 關(guān)服藥報告相一致，中度以上改善者占52%，輕度以上改善者占81%，療效滿意。因副 作用較少，安全，更適合于門診患者使用。
[0005] 綜上所述，噻庚英是一種大有前景的新型藥物，然而目前噻庚英類藥物種類較 少，市場上更未見苯并噻庚英衍生物藥物，苯并噻庚英衍生物藥物具有很大的市場空間。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 發(fā)明目的：本發(fā)明的目的在于提供一種苯并噻庚英衍生物，本發(fā)明還提供了該衍 生物的制備方法。
[0007] 技術(shù)方案：本發(fā)明所述苯并噻庚英衍生物的結(jié)構(gòu)式為：
[0008]
【主權(quán)項】
1. 一種苯并噻庚英衍生物，其特征在于：所述苯并噻庚英衍生物的結(jié)構(gòu)式為： 其中，E1= E2= CO2R;
R SC2-C3的烷基A1為氫或C ^C3的烷基；R2為氫或C ^C3的烷基；R3為鹵素。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并噻庚英衍生物，其特征在于：所述苯并噻庚英衍生物的 結(jié)構(gòu)式為：
3. -種權(quán)利要求1或2任一項所述的苯并噻庚英衍生物的制備方法，其特征在于，包括 以下步驟： a、 前體合成； b、 目標產(chǎn)物合成； c、 純化。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯并噻庚英衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟a包 括以下步驟： (1) 以氫化鈉為催化劑，將化合物1與炔丙基溴加入到無水乙腈中冰水浴，攪拌反應(yīng) 7_8h，產(chǎn)物加水洗絳，用乙酸乙酯萃取，減壓旋干，柱層析，得到固體產(chǎn)物，即化合物2 ; (2) 將化合物2與化合物3混合在Pd (PPh3) 2C12/Cul的無水無氧催化體系中，以三乙胺 作堿，以無水乙腈為溶劑，室溫下攪拌反應(yīng)ll_2h，產(chǎn)物用水洗滌，用乙酸乙酯萃取，減壓旋 干，柱層析，得到固體產(chǎn)物，即前體化合物4。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的苯并噻庚英衍生物的制備方法，其特征在于：所述化合物1 為丙二酸二乙酯或丙二酸二異丙酯；化合物3為苯乙炔基溴或間甲基苯乙炔基溴。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的苯并噻庚英衍生物的制備方法，其特征在于：所述化合物 1與炔丙基溴的摩爾比為I :2. 2-3. 2 ;所述化合物2與化合物3的摩爾比為I :2. 2-3. 2 ; 所述Pd(PPh3) 2(：12與CuI的摩爾比為3:1 ;所述柱層析時乙酸乙酯與石油醚的體積比為 1:80-100。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的苯并噻庚英衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟b為： 在90-1KTC的條件下，將步驟a所制備的前體化合物4在化合物5中按摩爾比1:1反應(yīng) 18-24h，得化合物6。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的苯并噻庚英衍生物的制備方法，其特征在于：所述化合物5 為2-氯噻吩或2-溴噻吩。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的苯并噻庚英衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟c為： 將步驟b制備的化合物6用水洗滌，乙酸乙酯萃取，減壓旋干，柱層析，分離得到固體，即苯 并噻庚英衍生物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的苯并噻庚英衍生物的制備方法，其特征在于：所述柱層析時 乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:40-80。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種苯并噻庚英衍生物，本發(fā)明還提供了該衍生物的制備方法，制備方法包括如下步驟a、前體合成；b、目標產(chǎn)物合成；c、純化。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種全新的多取代苯并噻庚英的合成方法，生成一系列新的苯并噻庚英衍生物。相對于噻庚英衍生物，本發(fā)明制備的苯并噻庚英衍生物有更多環(huán)的存在，其結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜多樣，在化工生產(chǎn)、臨床醫(yī)藥中也將表現(xiàn)出更加廣闊的用途前景。
【IPC分類】C07D337-08
【公開號】CN104744430
【申請?zhí)枴緾N201410834190
【發(fā)明人】胡益民, 徐奎
【申請人】安徽師范大學(xué)
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2014年12月27日