鏈球菌性肛周疾病、鏈球菌中毒性休克綜合征、跖溝狀角化病、腋毛菌病、膿皮病、外耳道感 染、綠甲綜合征、螺旋體病、壞死性筋膜炎、分枝桿菌皮膚感染（例如尋常狼瘡、皮膚瘰疬、 疣狀結(jié)核、結(jié)合疹、結(jié)節(jié)性紅斑、硬結(jié)性紅斑、結(jié)核樣型麻風或瘤型麻風的皮膚表征、麻風結(jié) 節(jié)性紅斑、皮膚堪薩斯分枝桿菌、瑪爾摩分枝桿菌、斯氏分枝桿菌、猿分枝桿菌、戈登氏分枝 桿菌、嗜血分枝桿菌、鳥分枝桿菌、胞內(nèi)分枝桿菌、龜分枝桿菌（包括膿腫分枝桿菌）或偶 發(fā)分枝桿菌感染、游泳池（或魚缸）肉芽腫、淋巴結(jié)炎和布魯里潰瘍?。˙airnsdale潰瘍、 Searles'潰瘍、Kakerifu潰瘍或Toro潰瘍））、以及感染濕疹（eczma)、燒傷、擦傷和皮膚創(chuàng) 傷。
[0051] 本發(fā)明所用的組合物可以以包裝或分配裝置呈現(xiàn)，所述包裝或分配裝置可包含一 個或多個包含活性成分的單位劑量形式。所述包裝可，例如包含金屬或塑料箱，例如泡罩包 裝。當組合物意在作為兩種分開的組合物給予時，這些可呈現(xiàn)為雙包裝形式。
[0052] 藥物組合物也可以以在單個包裝中包含整個療程的"病人包裝"的形式開藥給病 人，通常為泡罩包裝。病人包裝具有優(yōu)于傳統(tǒng)處方的優(yōu)勢，其優(yōu)勢在于藥師將病人的藥用物 與大量供給品分開，因為病人總是取得在病人包裝中含有的包裝插頁，而在傳統(tǒng)處方中病 人通常將其遺失）。已經(jīng)顯示包裝插頁改善病人對醫(yī)師吩咐的遵從性。
[0053] 通過包含指導病人正確使用本發(fā)明的包裝插頁的單個病人包裝或每種組合物的 病人包裝的方式給予本發(fā)明組合是本發(fā)明期需特征。
[0054] 本發(fā)明進一步的實施方案提供了包括至少一種本發(fā)明組合的活性成分和包含指 導本發(fā)明組合的使用的信息插頁的病人包裝。
[0055] 粘菌素給予的合適劑量和劑型在Colomycin?的產(chǎn)品標簽中描述，其可在http:// www. medicines, org. uk/emc/medicine/6301/SPC/Colomycin+Tablets/上找到〇
[0056] 齊多夫定給予的合適劑量和劑型在Retrovir? 口服溶液或膠囊的產(chǎn)品 標簽中描述^ 其可在 http://www. medicines, org. uk/emc/medicine/12444/SPC/ Retrovir+250mg+Capsules/上找到 〇
[0057] 多粘菌素B的給予途徑和劑量通常由給藥醫(yī)師確定。通常，多粘菌素B通過局部、 肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)或眼部途徑給予，取決于細菌感染的性質(zhì)。
[0058] 通過包含指導病人正確使用本發(fā)明的包裝插頁的單個病人包裝或每種組合物的 病人包裝的方式給予本發(fā)明組合是本發(fā)明期需特征。
[0059] 本發(fā)明進一步的實施方案提供了包括至少一種本發(fā)明組合的活性成分和包含指 導本發(fā)明組合物使用的信息插頁的病人包裝。
[0060] 用于治療所需的活性成分的量會隨待治療病況的性質(zhì)以及病人的年齡和病況而 變化，并且將最終由監(jiān)護醫(yī)師或獸醫(yī)來定奪。然而一般而言成人治療采用的劑量會通常在 每天0.02-5000 mg，優(yōu)選每天1-1500 mg的范圍內(nèi)。期需的劑量可方便地以單個劑量或以 合適的間隔給予的分開劑量呈現(xiàn)，例如每天二、三、四或更多亞劑量。
[0061] 牛物學檢驗 可用于確定活性成分的生物學（例如殺菌或抗微生物）活性的檢驗程序包括本領(lǐng)域技 術(shù)人員已知的用于確定下列的那些： (a) 對臨床上潛伏細菌的殺菌活性；和 (b) 對對數(shù)期細菌的抗微生物活性。
[0062]關(guān)于上述（a)，用于確定對臨床上潛伏細菌的殺菌活性的方法包括在本領(lǐng)域技術(shù) 人員所已知的條件（例如TfeKiers,價收及/scoKe/y 1，895-910 (2002)中所述的 那些，該公開內(nèi)容因此通過引用結(jié)合）下確定檢驗化合物的最低靜止-殺滅濃度（Minimum Stationary-cidal Concentration, "MSC"）或最低休眠-殺滅濃度（Minimum Dormi cidal Concentration, "MDC")。
[0063] 例如，W02000028074描述了篩選化合物以確定其殺死臨床上潛伏微生物的能力的 合適方法。典型的方法可包括以下步驟： (1) 使細菌培養(yǎng)物生長至穩(wěn)定期； (2) 用一種或多種抗微生物劑以足以殺死生長細菌的濃度和/或時間處理穩(wěn)定期的 培養(yǎng)物，從而選擇表型性耐受的亞群； (3) 用一種或多種檢驗化合物或劑孵育表型性耐受的亞群樣品；和 (4) 評估對表型性耐受的亞群的抗微生物作用。
[0064] 根據(jù)該方法，表型性耐受的亞群可被視為體內(nèi)保留代謝活性并且可導致疾病復發(fā) 或發(fā)作的臨床上潛伏細菌的代表。
[0065] 關(guān)于上述（b)，用于確定抗對數(shù)期細菌的活性的方法包括在標準條件（即本領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的條件，例如W0 2005014585中描述的那些，其公開內(nèi)容藉此通過引用結(jié)合） 下確定檢驗化合物的最小抑菌濃度（"MIC"）或最小殺菌濃度（"MBC")。這類方法的具體 實例在下文描述。 實施例
[0066]實施例1:使用棋盤法，齊多夫定與粘菌素的組合抗對數(shù)期大腸桿菌和肺炎克雷 伯氏菌的體外活性 細菌牛長 大腸桿菌和肺炎克雷伯氏菌的對數(shù)期生長如本領(lǐng)域所述進行。
[0067]化合物及其制備 HT0120663 :齊多夫定 使用棋盤法，HT0120663與粘菌素組合抗對數(shù)期大腸桿菌
HT0120663:在組合前MIC為4噸/ml，而如果與2噸/ml的粘菌素組合，降低到1噸/ml〇
[0068] 粘菌素：在組合前粘菌素的MIC為4噸/ml，而當與2噸/ml的HT0120663組合時， 其降低到0.25 噸/ml。
[0069]FIC指數(shù)為0?156,指示協(xié)同作用的組合。
[0070] 使用上述技術(shù)，通過棋盤分析針對包括NDM-1菌株在內(nèi)的91種革蘭氏陰性抗生 素-耐受細菌確定了 HT0120663與粘菌素的組合。這些細菌均選自大腸桿菌、肺炎克雷伯 氏菌或KES (克雷伯氏菌、腸桿菌和沙雷氏菌）細菌群?？傮w結(jié)果在表中示出；
使用棋盤法針對包括7種NDM-1菌株在內(nèi)的91種革蘭氏陰性抗生素-耐受臨床分離 物檢驗了 HT0120663與粘菌素的組合。在26種菌株中見到協(xié)同活性，而在65種菌株中均 未顯示組合的相互作用。未觀察到拮抗作用。
[0071]實施例2 圖1使用時間-殺菌曲線顯示HT0120663與粘菌素的組合抗對數(shù)期克雷伯氏菌。
[0072] 4噸/ml的HT0120663顯示在6小時內(nèi)殺滅1 log細菌，隨后細菌再次生長。16 呢/ml的粘菌素顯示長達6小時的抑菌。然而，HT0120663與粘菌素的組合增加了兩種藥物 的殺菌活性且在24小時內(nèi)完全除掉10 7個細菌，其表現(xiàn)出顯著的協(xié)同活性。
【主權(quán)項】
1. 一種將齊多夫定與選自粘菌素和多粘菌素B的多粘菌素組合用于治療微生物感染 的用途。2. 權(quán)利要求1的用途，其中所述抗微生物劑為粘菌素。3. 前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述微生物感染由大腸桿菌、葡萄球菌、鏈球 菌、芽孢桿菌、腸桿菌、流感嗜血桿菌、腸球菌、分枝桿菌或克雷伯氏菌引起。4. 權(quán)利要求3的用途，其中所述感染由大腸桿菌或克雷伯氏菌引起。5. 權(quán)利要求1-6中任一項的用于治療結(jié)核病、炭疽、膿腫、尋常痤瘡、放線菌病、哮喘、 細菌性痢疾、細菌性結(jié)膜炎、細菌性角膜炎、細菌性陰道病、肉毒中毒、布魯里潰瘍、骨與關(guān) 節(jié)感染、支氣管炎（急性或慢性）、普魯氏菌病、燒傷創(chuàng)面、貓抓熱、蜂窩織炎、軟下疳、膽管 炎、膽囊炎、皮膚白喉、囊性纖維化、膀胱炎、彌漫性泛細支氣管炎、白喉、齲齒、上呼吸道疾 病、濕疹、膿胸、心內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜炎、腸熱病、腸炎、附睪炎、會厭炎、erysipelis、丹毒、類 丹毒、紅癬、眼部感染、癤、加特納菌陰道炎、胃腸道感染（胃腸炎）、生殖系統(tǒng)感染、齦炎、淋 病、腹股溝肉芽腫、哈弗希爾熱、燒傷感染、牙科手術(shù)后的感染、口部感染、與假肢有關(guān)的感 染、腹內(nèi)膿腫、軍團病、麻風病、鉤端螺旋體病、李斯特菌病、肝膿腫、萊姆病、性病性淋巴肉 芽腫、乳腺炎、乳突炎、腦膜炎和神經(jīng)系統(tǒng)感染、足分支菌病、諾卡菌病、非特異性尿道炎、目艮 炎、骨髓炎、耳炎、睪丸炎、胰腺炎、甲溝炎、盆腔腹膜炎、腹膜炎、腹膜炎伴闌尾炎、咽炎、蜂 窩織炎、品他病、瘟疫、胸腔積液、肺炎、術(shù)后傷口感染、術(shù)后氣性壞疽、前列腺炎、假膜性結(jié) 腸炎、鸚鵡熱、肺氣腫、腎盂腎炎、膿皮病、Q熱、鼠咬熱、網(wǎng)狀細胞增多癥、篦麻毒素中毒、里 特爾病、沙門菌病、輸卵管炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、膿毒性感染、敗血病、竇炎、皮膚感染、梅毒、全 身感染、扁桃腺炎、中毒性休克綜合征、沙眼、土拉菌病、傷寒、斑疹傷寒、尿道炎、傷口感染、 雅司病、曲霉病、念珠菌病、隱球菌病、黃癬、組織胞漿菌病、擦爛、毛霉菌病、癬、甲癬、花斑 癬、癬菌病和孢子絲菌病、或由MSSA、MRSA、表皮葡萄球菌、無乳鏈球菌、釀膿鏈球菌、大腸桿 菌、肺炎克雷伯氏菌、產(chǎn)酸克雷伯氏菌、奇異變形桿菌、雷極變形桿菌、普通變形桿菌、流感 嗜血桿菌、糞腸球菌和屎腸球菌感染的用途。6. -種用于治療微生物感染的藥物組合物，包含齊多夫定與選自粘菌素和多粘菌素B 的多粘菌素的組合、藥學上可接受的輔藥、稀釋劑或載體。7. 權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述多粘菌素為粘菌素。8. 權(quán)利要求6或7的藥物組合物，其配制為用于口服或局部給予的。9. 一種包含齊多夫定與選自粘菌素和多粘菌素B的多粘菌素的組合的產(chǎn)品，作為在治 療微生物感染中同時、分開或連續(xù)使用的組合制劑。10. 治療微生物感染的方法，其包括將齊多夫定連同選自粘菌素和多粘菌素B的多粘 菌素，作為在治療微生物感染中同時、分開或連續(xù)使用的組合制劑給予需要該治療的病人。
【專利摘要】本發(fā)明涉及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑例如齊多夫定與抗微生物劑的組合用于殺死臨床潛伏的與微生物感染相關(guān)的微生物的用途，并且涉及包含抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑例如齊多夫定和抗微生物劑的用于治療微生物感染的新型組合。
【IPC分類】A61K38/12, A61K31/513, A61P31/00
【公開號】CN105120870
【申請?zhí)枴緾N201480017520
【發(fā)明人】胡彥民, P.A.科茨
【申請人】赫爾普百治療有限公司
【公開日】2015年12月2日
【申請日】2014年3月20日
【公告號】CA2906263A1, WO2014147405A1