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【發(fā)明內(nèi)容】

[0031] 本發(fā)明的目的之一是提供一種具有內(nèi)化作用的腫瘤靶向脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)；
[0032] 本發(fā)明的目的之二是提供酸敏感聚乙二醇-腙鍵-單長鏈有機(jī)酸偶聯(lián)物的合成方 法；
[0033] 本發(fā)明的目的之三提供具有內(nèi)化作用的酸敏感腫瘤靶向脂質(zhì)體制劑的制備方法。
[0034] 本發(fā)明的上述目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：
[0035] 針對現(xiàn)有的脂質(zhì)體制劑所存在的缺乏細(xì)胞內(nèi)化作用，難以溶酶體逃逸，不能實(shí)現(xiàn) 靶向亞細(xì)胞器，以及PEG水化層對修飾分子的"阻礙"作用等缺陷，本發(fā)明人通過銳意研究 首先發(fā)現(xiàn)，將一種無生物活性、無免疫原性的富有精氨酸殘基的短肽作為修飾分子，配合使 用臨界膠束濃度較大，具有酸敏感特性的聚乙二醇-腙鍵-單長鏈有機(jī)酸偶聯(lián)物，采用易于 工業(yè)化生產(chǎn)的薄膜水化法或高壓均質(zhì)法制備得到具有內(nèi)化作用的酸敏感藥物脂質(zhì)體制劑， 解決了現(xiàn)有的脂質(zhì)體制劑在實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向中的技術(shù)問題。該制劑包封率、粒徑符合脂質(zhì)體 用藥要求，具有較強(qiáng)的酸敏感性，溶血性較低，屬于無毒載體，具有細(xì)胞內(nèi)化作用，體外細(xì)胞 藥效和體內(nèi)荷瘤小鼠腫瘤部位制劑分布均高于目前市售的長循環(huán)脂質(zhì)體劑型，從而完成了 本發(fā)明。
[0036] 1.本發(fā)明第一方面提供了一種具有內(nèi)化作用的腫瘤靶向脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)，包括脂 質(zhì)體及藥
[0037] 物活性成分；其中所述脂質(zhì)體由磷脂，膽固醇包含磷脂、膽固醇及其衍生物、細(xì)胞 穿透肽-長鏈有機(jī)酸偶聯(lián)物（如CPP-STR)和聚乙二醇-腙鍵-長鏈有機(jī)酸偶聯(lián)物（如 mPEG-Hz-STR)構(gòu)成。其中所述具有內(nèi)化作用的腫瘤靶向脂質(zhì)體的粒徑在50nm~500nm之 間，優(yōu)選IOOnm~300nm之間。
[0038] 本發(fā)明的給藥系統(tǒng)中，酸敏感特性的聚乙二醇-腙鍵-長鏈有機(jī)酸偶聯(lián)物合成方 法見本發(fā)明的第二方面。在給藥系統(tǒng)中，聚乙二醇mPEG分子量為500Da~5000Da，優(yōu)選 2000Da ;該偶聯(lián)物的密度為磷脂物質(zhì)的量的5%~20%。優(yōu)選8%。
[0039] 本發(fā)明的給藥系統(tǒng)中，CPP為多聚精氨酸短肽，優(yōu)選GGRRRRRRRRR ;CPP通過脂質(zhì)體 表面的活化的長鏈有機(jī)酸直接偶聯(lián)，制備工藝見本發(fā)明的第三方面。在給藥系統(tǒng)中，CPP密 度為磷脂物質(zhì)的量的2%~8%。優(yōu)選4%。
[0040] 本發(fā)明的給藥系統(tǒng)中所述的磷脂選擇天然、半合成、全合成磷脂及其衍生物。優(yōu)選 的方案是所述磷脂選自但并不限于下屬的大豆卵磷脂（SPC)、蛋黃卵磷脂（EPC)、卵磷脂酰 甘油（EPG)、多烯磷脂酰膽堿、磷脂酸、心肌磷脂、鞘磷脂、磷脂酸絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂 酰乙醇胺、氫化大豆磷脂（HSPC)、氫化蛋黃卵磷脂（HEPC)、全合成磷脂，如C3至C30的各種 合成磷脂，如二硬脂酰磷脂酰膽堿（DSPC)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿（DPPC)、二油酰磷脂酰膽 堿（DOPC)、二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿（DMPC)、二月桂酰磷脂酰膽堿（D乙PC)、二硬脂酰磷脂酰 甘油（鈉鹽DSPG)、二棕櫚酰磷脂酰甘油（鈉鹽DPPG)、L-a-二肉豆蘧酰磷脂酰甘油（鈉 鹽DMPG)、二月桂酰磷脂酰甘油（DLPG)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE)、二棕櫚酰磷脂酰乙 醇胺（DPPE)、二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE)、二肉豆蘧酰磷脂酰乙醇胺（DMPE)、二月桂酰磷 脂酰乙醇胺（DLPE)、雙二硬脂酰磷脂酰甘油（鈉鹽）、雙二棕櫚酰磷脂酰甘油（鈉鹽）、雙二 肉豆蘧酰磷脂酰甘油（鈉鹽）、雙二月桂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰肌醇、二棕櫚酰磷 脂酰肌醇、二肉豆蘧酰磷脂酰肌醇、二月桂酰磷脂酰肌醇、棕櫚酰油酰磷脂酰膽堿、棕櫚酰 亞油酰磷脂酰膽堿、硬脂酰亞油酰磷脂酰膽堿、硬脂酰有酰磷脂酰膽堿、硬脂?；ㄉ南?磷脂酰膽堿。
[0041] 本發(fā)明具體實(shí)施例中優(yōu)選大豆卵磷脂。
[0042] 本發(fā)明的給藥系統(tǒng)中所述的膽固醇及其衍生物（如膽固醇半琥珀酸酯）、谷甾醇 等其他脂質(zhì)體。制備脂質(zhì)體中，加入膽固醇、谷留醇作為脂質(zhì)體的附加成分，用來降低磷脂 的流動性，有利于負(fù)載親脂性藥物。
[0043] 本發(fā)明具體實(shí)施例中優(yōu)選膽固醇。
[0044] 本發(fā)明的給藥系統(tǒng)中所述的長鏈有機(jī)酸，選擇硬脂酸、棕櫚酸、油酸、肉豆蘧酸。
[0045] 本發(fā)明具體實(shí)施例中優(yōu)選硬脂酸。
[0046] 本發(fā)明的給藥系統(tǒng)所載藥物為抗腫瘤藥物，包括蒽醌類抗生素鹽酸阿霉素、阿霉 素、表阿霉素、柔紅霉素，鉬類藥物，如卡鉬、草酸鉬、依鉬、乙酸鉬、順鉬，環(huán)磷酰胺、放線菌 素、博來霉素、正定霉素、絲裂霉素、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡氮芥（BCNU)、甲基-CCNU、鬼 臼