專利名稱：：果糖脂質(zhì)體注射劑及其新應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及果糖的一種注射劑，尤其是涉及果糖脂質(zhì)體注射劑及其在治療糖尿病的藥物中的新應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：果糖(D-fructose)是一種左旋六碳糖，為葡萄糖的異構(gòu)體，能量和體液補(bǔ)充劑。果糖比葡萄糖更易形成糖原，主要在肝臟通過果糖激酶代謝，易于代謝為果酸，迅速轉(zhuǎn)化為能量。藥動(dòng)學(xué)資料表明，健康人持續(xù)輸入果糖可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度68毫摩爾/升，體內(nèi)ATP和無機(jī)磷均下降到穩(wěn)態(tài)水平，肝臟清除率為0.53毫升/克(肝重)/分鐘，細(xì)胞內(nèi)代謝符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。果糖藥理作用基本上與葡萄糖相同，具有直接供給熱能、補(bǔ)充體液及營(yíng)養(yǎng)全身的功效。果糖靜脈給藥后在體內(nèi)代謝卻比葡萄糖快，易被機(jī)體吸收利用，且不依賴胰島素，對(duì)血糖影響小，更適宜于糖尿病、肝病病人供給能量、補(bǔ)充體液。果糖用于燒傷術(shù)后感染等胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下或不適宜使用葡萄糖時(shí)需補(bǔ)充水分或能源的患者的體液補(bǔ)充治療。目前，市場(chǎng)上銷售的產(chǎn)品是果糖注射液和注射用果糖無菌粉，均為采用普通的生產(chǎn)工藝制得。果糖注射液始終處于水溶液狀態(tài)，無論是在生產(chǎn)還是存儲(chǔ)過程中的振蕩及光照下都易于氧化分解，特別是高溫滅菌時(shí)更容易氧化和水解，導(dǎo)致患者出現(xiàn)蕁麻疹等輸液反應(yīng)，不利于其廣泛長(zhǎng)期使用。專利文獻(xiàn)CN1608674A公開了復(fù)方果糖注射液，包含果糖與無配伍禁忌的治療性藥物。專利文獻(xiàn)CN1650873A公開了由無菌粉配制的果糖注射液。專利文獻(xiàn)CN1602881A中介紹了一種注射用果糖的制備方法，由果糖和甘露醇組成，混合無菌分裝制得，同樣采用普通的配方和生產(chǎn)工藝，并沒有解決其穩(wěn)定性問題。自20世紀(jì)60年代末Rahman等人首先將脂質(zhì)體作為藥物載體應(yīng)用以來，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)展，脂質(zhì)體制備工藝逐步完善，脂質(zhì)體作用機(jī)制進(jìn)一步闡明，脂質(zhì)體成為當(dāng)前研究的熱門
技術(shù)領(lǐng)域：
。已經(jīng)證明，脂質(zhì)體適合體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，更為重要的是脂質(zhì)體作為藥物載體不僅可以提高藥物的穩(wěn)定性，還可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用。本發(fā)明人在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，經(jīng)過長(zhǎng)期認(rèn)真的研究，意想不到地發(fā)現(xiàn)將屬于靶向給藥系統(tǒng)的新劑型脂質(zhì)體應(yīng)用于果糖注射制劑中，很好解決了果糖長(zhǎng)期放置穩(wěn)定性不好的問題，從而完成了本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容針對(duì)目前的果糖注射劑穩(wěn)定性不好的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種具有良好穩(wěn)定性的果糖脂質(zhì)體注射劑，通過逆相蒸發(fā)法用脂質(zhì)體進(jìn)行包裹，解決了上述存在的問題。雖然現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)教導(dǎo)了脂質(zhì)體可以用于提高活性成分的穩(wěn)定性和生物利用度，但是現(xiàn)有技術(shù)并沒有明確教導(dǎo)果糖注射液可以制成脂質(zhì)體包裹的果糖的注射液，并且通過3不同的脂質(zhì)體原料制成具有期望效果的果糖脂質(zhì)體注射液是需要付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的，非顯而易見的，具有創(chuàng)造性。本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下一種果糖脂質(zhì)體注射劑，包含重量份計(jì)的以下組分果糖l份大豆卵磷脂3-20份膽固醇0.5-8份泊洛沙姆1880.3-10份滲透壓調(diào)節(jié)劑0-5份藥學(xué)上可接受的緩沖溶液1-5份作為本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方案，包含重量份計(jì)的以下組分果糖l份大豆卵磷脂4-12份膽固醇0.8-5份泊洛沙姆1880.5-3份滲透壓調(diào)節(jié)劑0-1.5份藥學(xué)上可接受的緩沖溶液2-4份滲透壓調(diào)節(jié)劑為調(diào)節(jié)藥液和血漿具有相同滲透壓的溶液，50ml以上輸液制劑中的滲透壓應(yīng)為等滲或偏高滲，不會(huì)引起血象的任何異常變化。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑有氯化鈉、葡萄糖、甘油、丙二醇、山梨醇、木糖醇、氯化鉀、乳酸鈉、氨基酸類、右旋糖酐、明膠、聚維酮類、淀粉衍生物等。本發(fā)明中的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、甘油、丙二醇中的一種或幾種，優(yōu)選為氯化鈉和葡萄糖。上述果糖脂質(zhì)體注射劑中，緩沖溶液選自pH為5.0-6.0的磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種，優(yōu)選為醋酸-醋酸鈉緩沖液、磷酸二氫鉀_磷酸氫二鉀緩沖液和枸櫞酸_枸櫞酸鈉緩沖液。上述果糖脂質(zhì)體注射劑還可加入1-40份優(yōu)選為8-12重量份的凍干支持劑制成凍干制劑，所述凍干支持劑選自甘露醇、葡萄糖、海藻糖、乳糖、蔗糖、山梨醇、氯化鈉、甘氨酸中的一種或多種，優(yōu)選為重量比為3:1的甘露醇和甘氨酸的組合。本發(fā)明還提供了一種果糖脂質(zhì)體注射劑的制備方法，制備步驟為(1)將配方量的大豆卵磷脂、膽固醇和泊洛沙姆188溶于適量的有機(jī)溶劑中；(2)將配方量的果糖和滲透壓調(diào)節(jié)劑溶于適量的水中；(3)將二者混合，攪拌，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當(dāng)混合物達(dá)到粘稠狀態(tài)時(shí)，再加入緩沖鹽溶液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘留有機(jī)溶劑，超聲，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機(jī)中，攪拌勻質(zhì)，得混懸液；(4)將上述混懸液過濾，分裝，滅菌，得果糖脂質(zhì)體注射液；或者將配方量的凍干支持劑溶于適量的水中，加入上述混懸液中，攪拌混勻，過濾，冷凍干燥，得果糖脂質(zhì)體凍干劑。上述所述的制備方法，有機(jī)溶劑選自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種，優(yōu)選為體積比為1:2乙醇和乙醚的混合溶劑；4有機(jī)溶劑的量?jī)?yōu)選為大豆卵磷脂、膽固醇和泊洛沙姆188重量總和的6-10倍體積。上述所述的制備方法，步驟(2)中溶解果糖和滲透壓調(diào)節(jié)劑的水量?jī)?yōu)選是二者重量總和的5-20倍體積。上述所述的制備方法，步驟(3)中二者混合后攪拌20-30min，轉(zhuǎn)速300-500r/min;超聲10-20min，高速勻質(zhì)攪拌機(jī)中高速攪拌10-20min，轉(zhuǎn)速12000-15000r/min。作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的果糖脂質(zhì)體注射劑的制備方法，包括如下步驟(1)將配方量的大豆卵磷脂、膽固醇和泊洛沙姆188溶于三者重量總和的6-10倍體積的有機(jī)溶劑中；(2)將配方量的果糖和滲透壓調(diào)節(jié)劑溶于二者重量總和的5-20倍體積的水中；(3)將二者混合，攪拌20-30min，轉(zhuǎn)速300-500r/min，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當(dāng)混合物達(dá)到粘稠狀態(tài)時(shí)，再加入pH為5.0-6.0的緩沖鹽溶液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘留有機(jī)溶劑，超聲10-20min，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機(jī)中，攪拌勻質(zhì)10-20min，轉(zhuǎn)速12000-15000r/min，得混懸液；(4)將上述混懸液過濾，分裝，滅菌，得果糖脂質(zhì)體注射液；或者將8-12重量份的凍干支持劑溶于其重量的5-20倍體積的水中，加入上述混懸液中，攪拌混勻，過濾，冷凍干燥，得果糖脂質(zhì)體凍干劑。本發(fā)明提供的果糖脂質(zhì)體注射劑，進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，在高溫4(TC、相對(duì)濕度75%±5%條件下加速試驗(yàn)6個(gè)月，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)沒有明顯變化；在高溫25t:、相對(duì)濕度60%±10%條件下長(zhǎng)期試驗(yàn)18個(gè)月，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)沒有明顯變化。由于果糖注射液對(duì)于糖尿病并高血壓、手術(shù)、創(chuàng)傷后的患者的血糖、血壓的影響較傳統(tǒng)的葡萄糖注射液或生理鹽水的影響相對(duì)較小，因此常與其他注射藥品配伍使用，但是由于果糖注射液自身特點(diǎn)，濃度大，體積小，存在多種配伍禁忌，不利于果糖注射的廣泛使用。本發(fā)明的果糖脂質(zhì)體注射液濃度較小，可以擴(kuò)大體積到500ml，提高了果糖注射液作為稀釋劑的使用范圍，有利于臨床的廣泛使用。本發(fā)明的目的在于還提供一種果糖注射劑在制備治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的果糖脂質(zhì)體制劑，進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)、異常毒性試驗(yàn)和熱源檢查，均符合規(guī)定，安全性得到證明。本發(fā)明提供的果糖脂質(zhì)體注射劑，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有意想不到的效果，主要優(yōu)點(diǎn)如下(1)果糖被包裹于脂質(zhì)體內(nèi)，解決了穩(wěn)定性不好的問題，保證了產(chǎn)品質(zhì)量；(2)藥物載體脂質(zhì)體體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，而且可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用；(3)采用常規(guī)的工藝設(shè)備，可工業(yè)規(guī)模、高效率生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，是一種獨(dú)特和普遍適用的，低成本的工業(yè)化制備方法。具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1果糖脂質(zhì)體注射液的制備配方果糖大豆卵磷脂膽固醇泊洛沙姆188氯化鈉12.5g75g37.5g22.5g2.25gpH值5.3醋酸-醋酸鈉緩沖液50g制備工藝(1)將75g大豆卵磷脂、37.5g膽固醇、22.5g泊洛沙姆188溶于850ml體積比為1:2的乙醇和乙醚混合溶劑中；(2)將果糖12.5g和氯化鈉2.25g溶于250ml水中；(3)將二者混合，攪拌20min，轉(zhuǎn)速300r/min，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當(dāng)混合物達(dá)到粘稠狀態(tài)時(shí)，再加入50gpH5.3醋酸-醋酸鈉緩沖液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘留的乙醇和乙醚混合溶劑，超聲20min，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機(jī)中，攪拌勻質(zhì)攪拌勻質(zhì)10min，轉(zhuǎn)速15000r/min，，得混懸液；(4)將上述混懸液過濾，分裝，滅菌，得果糖脂質(zhì)體注射液。對(duì)比例1果糖脂質(zhì)體注射液的制備(比較加入的脂質(zhì)體原料成分不同)配方果糖12.5g蛋黃卵磷脂75g膽固醇37.5g吐溫8022.5g氯化鈉2.25gpH值5.3醋酸-醋酸鈉緩沖液50g制備方法同實(shí)施例l，加入本發(fā)明優(yōu)選范圍之外的組分，制得果糖脂質(zhì)體注射液。實(shí)施例2果糖脂質(zhì)體注射液的制備配方果糖25g大豆卵磷脂100g膽固醇20g泊洛沙姆18812.5g葡萄糖25gpH值5.5磷酸二氫鉀_磷酸氫二鉀緩沖液50g制備工藝(1)將100g大豆卵磷脂、20g膽固醇、12.5g泊洛沙姆188溶于1000ml體積比為1:2的乙醇和乙醚混合溶劑中；(2)將果糖25g和葡萄糖25g溶于500ml水中；(3)將二者混合，攪拌30min，轉(zhuǎn)速500r/min，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當(dāng)混合物達(dá)到粘稠狀態(tài)時(shí)，再加入50gpH值5.5磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀緩沖液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘留的乙醇和乙醚混合溶劑，超聲10min，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機(jī)中，攪拌勻質(zhì)20min，轉(zhuǎn)速12000r/min，得混懸液；(4)將上述混懸液過濾，分裝，滅菌，得果糖脂質(zhì)體注射液。對(duì)比例2果糖脂質(zhì)體注射液的制備(比較加入的組分的含配方果糖25g大豆卵磷脂90g膽固醇泊洛沙姆188注射液t不同)pH值5.5磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀緩沖液制備方法同實(shí)施例2，加入本發(fā)明組分優(yōu)選含〗18g12g25g50g范圍之外的組合，制得果糖脂質(zhì)體實(shí)施例3果糖脂質(zhì)體注射液的制備配方果糖50g大豆卵磷脂600g膽固醇250g泊洛沙姆188150g氯化鈉4.5gpH值5.6枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液100g制備工藝(1)將600g大豆卵磷脂、250g膽固醇、150g泊洛沙姆188溶于6000ml體積比為1:2的乙醇和乙醚混合溶劑中；(2)將果糖50g和氯化鈉4.5g溶于500ml水中；(3)將二者混合，攪拌20min，轉(zhuǎn)速400r/min，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當(dāng)混合物達(dá)到粘稠狀態(tài)時(shí)，再加入100gpH值5.6枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘留的乙醇和乙醚混合溶劑，超聲20min，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機(jī)中，攪拌勻質(zhì)lOmin，轉(zhuǎn)速13000r/min，得混懸液；(4)將上述混懸液過濾，分裝，滅菌，得果糖脂質(zhì)體注射液。實(shí)施例4果糖脂質(zhì)體凍干劑的制備配方果糖12.5g大豆卵磷脂150g膽固醇10g泊洛沙姆18837.5g甘露醇120g甘氨酸40gpH值5.5磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀緩沖液50g制備工藝(1)將150g大豆卵磷脂、10g膽固醇、37.5g泊洛沙姆188溶于2000ml體積比為1:2的乙醇和乙醚混合溶劑中；(2)將果糖12.5g溶于200ml水中;(3)將二者混合，攪拌30min，轉(zhuǎn)速300r/min，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當(dāng)混合物達(dá)到粘稠狀態(tài)時(shí)，再加入50gpH值5.4磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀緩沖液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘留的乙醇和乙醚混合溶劑，超聲10min，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機(jī)中，攪拌勻質(zhì)20min，轉(zhuǎn)速15000r/min，得混懸液；(4)將120g甘露醇和40g甘氨酸溶于1200ml水，加入上述混懸液中，攪拌混勻，過濾，冷凍干燥，得果糖脂質(zhì)體凍干劑。實(shí)施例5果糖脂質(zhì)體凍干劑的制備配方果糖25g大豆卵磷脂100g膽固醇125g泊洛沙姆18812.5g甘露醇225g甘氨酸75gpH值5.5磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀緩沖液100g制備工藝實(shí)施例4，得果糖脂質(zhì)體凍干劑。實(shí)施例6穩(wěn)定性考察將以上各實(shí)施例及其對(duì)比例制備的產(chǎn)品與上市的果糖注射液(江蘇正大豐海制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)07121965-4)和注射用果糖(海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)200811072)進(jìn)行加速6月和長(zhǎng)期18月的穩(wěn)定性考察，結(jié)果如下表lO天結(jié)果'^澄明度含量(％)~~買施例1無色澄明液體對(duì)比例1無色澄明液體實(shí)施例2無色澄明液體對(duì)比例2無色澄明液體實(shí)施例3無色澄明液體實(shí)施例4白色塊狀物實(shí)施例5白色塊狀物上市粉針白色粉末上市注船夜無色澄明液體表2加速6月試驗(yàn)結(jié)果999999999定定定定定定定定定見見見,見見見見見丸丸丸丸丸丸4^丸丸合合合合合合合合合守守守守守守守守守8<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)加速3月、6月，長(zhǎng)期12月、18月時(shí)對(duì)比例制備的產(chǎn)品和上市的果糖注射液、注射用果糖澄明度不符合規(guī)定，pH值下降較大，含量降低明顯；而本發(fā)明制備的樣品外觀性狀沒有明顯變化，澄明度、pH值、含量也沒有明顯的變化。說明本發(fā)明制備的樣品長(zhǎng)期貯存質(zhì)量穩(wěn)定性更好。權(quán)利要求一種果糖脂質(zhì)體注射劑，其特征在于包含重量份計(jì)的以下組分果糖1份大豆卵磷脂3-20份膽固醇0.5-8份泊洛沙姆1880.3-10份滲透壓調(diào)節(jié)劑0-5份藥學(xué)上可接受的緩沖溶液1-5份2.根據(jù)權(quán)利要求1的果糖脂質(zhì)體注射劑，其特征在于包含重量份計(jì)的以下各組分藥學(xué)上可接受的緩沖溶液2-4份。3.根據(jù)權(quán)利要求1和2任一項(xiàng)所述的果糖脂質(zhì)體注射劑，其特征在于滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、甘油、丙二醇中的一種或幾種。4.根據(jù)權(quán)利要求1和2任一項(xiàng)所述的果糖脂質(zhì)體注射劑，其特征在于藥學(xué)上可接受的緩沖溶液選自pH為5.0-6.0的磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。5.根據(jù)權(quán)利要求1和2任一項(xiàng)所述的果糖脂質(zhì)體注射劑，其特征在于組分還可包括凍干支持劑，重量份數(shù)為l-40份，選自甘露醇、葡萄糖、海藻糖、乳糖、蔗糖、山梨醇、氯化鈉、甘氨酸中的一種或多種。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的果糖脂質(zhì)體注射劑，其特征在于凍干支持劑選自甘露醇和甘氨酸的混合物，二者的重量比為3:1。7.—種制備權(quán)利要求1-6所述的果糖脂質(zhì)體注射劑的方法，其制備步驟包括(1)將配方量的大豆卵磷脂、膽固醇和泊洛沙姆188溶于適量的有機(jī)溶劑中；(2)將配方量的果糖和滲透壓調(diào)節(jié)劑溶于適量的水中；(3)將二者混合，攪拌，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當(dāng)混合物達(dá)到粘稠狀態(tài)時(shí)，再加入適量緩沖鹽溶液水相，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘留有機(jī)溶劑，超聲，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機(jī)中，攪拌勻質(zhì)，得混懸液；(4)將上述混懸液過濾，分裝，滅菌，得果糖脂質(zhì)體注射液；或者將配方量的凍干支持劑溶于適量的水中，加入上述混懸液中，攪拌混勻，過濾，冷凍干燥，得果糖脂質(zhì)體凍干劑。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于有機(jī)溶劑選自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于有機(jī)溶劑選自乙醇和乙醚的混合溶劑，二者體積比為l:2。10.權(quán)利要求1-9所述的果糖注射劑在制備治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用。大豆卵磷脂膽固醇4-12份0.8-5份0.5-3份0-1.5份泊洛沙姆188滲透壓調(diào)節(jié)劑全文摘要本發(fā)明公開了一種果糖脂質(zhì)體注射劑及其新應(yīng)用，所述果糖脂質(zhì)體注射劑包含果糖1份、大豆卵磷脂3-20份、膽固醇0.5-8份、泊洛沙姆1880.3-10份、滲透壓調(diào)節(jié)劑0-5份、藥學(xué)上可接受的緩沖溶液1-5份。文檔編號(hào)A61K9/19GK101721365SQ20091023031公開日2010年6月9日申請(qǐng)日期2009年11月10日優(yōu)先權(quán)日2009年11月10日發(fā)明者陶靈剛申請(qǐng)人:陶靈剛