專利名稱：奧扎格雷鈉脂質(zhì)體注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)體制劑，具體涉及奧扎格雷鈉脂質(zhì)體注射劑及其制法，
屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
奧扎格雷(英文名ozagrd)，其化學(xué)名稱為反式-3-[4-(lH-咪唑基-l-甲基) 苯基]-2-丙烯酸，分子式C13H12N202，分子量228.25，結(jié)構(gòu)式為
為一種高效、選擇性血栓素合成酶抑制劑，通過抑制血栓烷A2(TXA2)的合成及 促進(jìn)前列環(huán)素(PGI2)的生成，從而具有抗血小板聚集、降低血液粘度、促進(jìn) 血栓分解和擴(kuò)張血管作用等作用。因而，其特別適用于抑制大腦血管痙攣，增 加大腦血流量，改善大腦內(nèi)微循環(huán)障礙和能量代謝異常，改善蛛網(wǎng)膜下腔出血 術(shù)后患者的大腦局部缺血癥狀和腦血栓(急性期)患者的運(yùn)動失調(diào)。臨床上將 其廣泛用于治療急性血栓性腦梗塞和腦梗塞所伴隨的運(yùn)動障礙。
但是奧扎格雷在水中的溶解度較小，因此，本領(lǐng)域通常將其制成鈉鹽(即， 奧扎格雷鈉，英文名sodiumozagrel)，以提高其水溶性，但是，當(dāng)將其制成鈉 鹽后，其在水溶液中的穩(wěn)定性下降(參見JP2001316265)。目前，奧扎格雷在市 場上銷售的主要是奧扎格雷鈉的注射液，但由于鈉鹽的穩(wěn)定性問題及注射劑本 身的特征，這種鈉鹽制劑在貯存過程中可部分異構(gòu)化，轉(zhuǎn)為順式咪唑甲基肉桂 酸，或者出現(xiàn)奧扎格雷二聚體以及其他不溶性物質(zhì)，不僅貯存時(shí)間較短，運(yùn)輸 上很不方便，還有可能給臨床用藥帶來其它潛在的問題。
而目前對于奧扎格雷(鈉)凍干技術(shù)的研究僅僅停留在將奧扎格雷鈉直接凍 干或直接加入凍干保護(hù)劑冷凍干燥，存在的最大缺點(diǎn)就是復(fù)溶后的澄明度問題， 復(fù)溶后溶液中存在色點(diǎn)、色塊現(xiàn)象、溶液渾濁、澄清度較差、且有懸浮顆粒的
4現(xiàn)象。這些問題一直沒有得到很好的解決。
因此，存在進(jìn)一步的需要，以提供穩(wěn)定性更好的奧扎格雷鈉制劑。本發(fā)明人 經(jīng)過長期認(rèn)真的研究，意想不到地發(fā)現(xiàn)了將耙向給藥系統(tǒng)的一種新劑型脂質(zhì)體 應(yīng)用于奧扎格雷鈉注射制劑中，解決了奧扎格雷鈉的穩(wěn)定性和析晶問題，從而 完成了本發(fā)明。
脂質(zhì)體(liposomes)最初是由英國學(xué)者Bangham和Standish將磷脂分散在水 中進(jìn)行電鏡觀察時(shí)發(fā)現(xiàn)的。磷脂分散在水中自然形成多層泡囊，每層均為脂質(zhì) 的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開，雙分子層厚度約4nm，后來將 這種類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子小囊成為脂質(zhì)體。
脂質(zhì)體研究是當(dāng)前一個十分活躍的領(lǐng)域，脂質(zhì)體最早是指天然脂類化合物懸 浮在水中形成的具有雙層封閉結(jié)構(gòu)的泡囊，現(xiàn)在也可以由人工合成的磷脂化合 物來制備。20世紀(jì)60年代末Rahman等人首先將脂質(zhì)體作為藥物載體應(yīng)用，近 年來，隨著生物技術(shù)的不斷進(jìn)展，脂質(zhì)體制備工藝逐步完善，脂質(zhì)體作用機(jī)制 進(jìn)一步闡明，加之脂質(zhì)體適合體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，特別是大量試 驗(yàn)數(shù)據(jù)證明脂質(zhì)體作為藥物載體可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少 藥物副作用，并減少藥物劑量等優(yōu)點(diǎn)。然而在工業(yè)上制備符合穩(wěn)定性要求的藥 物脂質(zhì)體實(shí)非易事，制藥領(lǐng)域具有一般經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員清楚地知道在制備藥物 脂質(zhì)體方面面臨各種困難，所有這些絕非簡單的理論可以解決的，需要克服許 多難題。這時(shí)因?yàn)橹|(zhì)體普遍存在容易聚集、融合，導(dǎo)致包封藥物泄漏，因此 需要想方設(shè)法地優(yōu)化脂質(zhì)體處方，以獲得穩(wěn)定性優(yōu)良的脂質(zhì)體。

發(fā)明內(nèi)容
針對目前的奧扎格雷鈉溶液長期放置易析晶，穩(wěn)定性差的問題，本發(fā)明的 目的在于提供一種奧扎格雷鈉脂質(zhì)體注射劑，其通過選用奧扎格雷和氫氧化鈉 組合獲得優(yōu)質(zhì)原料奧扎格雷鈉，并通過pH值梯度法提供更優(yōu)質(zhì)的奧扎格雷鈉脂 質(zhì)體注射劑，因而解決了上述存在的問題。
發(fā)明人在采用一般脂質(zhì)體注射劑常用的磷脂和膽固醇為膜材料制備奧扎格 雷鈉脂質(zhì)體的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)這樣得到的奧扎格雷鈉脂質(zhì)體在高溫4(TC、相對濕度75%±5%加速試驗(yàn)下，奧扎格雷鈉脂質(zhì)體的穩(wěn)定性不佳，滲漏率高達(dá)30%以 上，因此應(yīng)用常規(guī)磷脂和膽固醇無法得到合格的奧扎格雷鈉脂質(zhì)體。
不受理論限制，本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)了將磷脂、膽固醇和脫氧膽酸鈉 三種材料進(jìn)行組合，具有意想不到的效果，從而獲得了穩(wěn)定性優(yōu)良的奧扎格雷
鈉脂質(zhì)體。
因此本發(fā)明旨在提供含有磷脂、膽固醇和脫氧膽酸鈉三種材料的奧扎格雷 鈉脂質(zhì)體。具體地，本發(fā)明的技術(shù)方案如下
一種奧扎格雷鈉脂質(zhì)體制劑，其包括奧扎格雷、氫氧化鈉、磷脂、膽固醇 和脫氧膽酸鈉，以及任選藥學(xué)上可接受的載體，各組分的重量份數(shù)為 奧扎格雷 1份
氫氧化鈉 0.175份
磷脂 3-20份
膽固醇 0.5-15份
脫氧膽酸鈉 0.2-13份。
作為本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案，各組分的重量份數(shù)為
奧扎格雷 1份
氫氧化鈉 0.175份
磷脂 4-8份
膽固醇 0.8-5份
脫氧膽酸鈉 0.5-3份。
作為本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案，各組分的重量份數(shù)為
奧扎格雷 1份
氫氧化鈉 0.175份
磷脂 7份
膽固醇 3.6份
脫氧膽酸鈉 2份。 在上述奧扎格雷鈉脂質(zhì)體制劑中，所述磷脂選自天然磷脂和合成磷脂，天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋 黃磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲 氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一種或幾種；合成磷脂為二油酰磷脂酰膽堿、二硬 脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷 脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、 二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一種或幾種，優(yōu)選蛋黃卵磷 脂、大豆卵磷脂、二油酰磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸，更優(yōu)選蛋黃卵磷脂。
本發(fā)明所述的奧扎格雷鈉脂質(zhì)體制劑，其特征在于藥學(xué)上可接受的載體可包 括滲透壓調(diào)節(jié)劑和緩沖溶液。
其中，滲透壓調(diào)節(jié)劑為調(diào)節(jié)藥液和血漿具有相同滲透壓的溶液，不會引起血 象的任何異常變化。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑有氯化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇、 山梨醇、氯化鉀、乳酸鈉、氨基酸類、右旋糖酐、明膠、聚維酮類、淀粉衍生 物等，本發(fā)明中的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、 木糖醇等中的一種或幾種，優(yōu)選氯化鈉、葡萄糖、甘油和山梨醇，更優(yōu)選氯化 鈉；滲透調(diào)節(jié)劑的用量為0.9-12.5重量份，濃度為0.9%-20% (g/ml)。
其中，緩沖溶液選自pH為5.5-7.0的磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸 鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種，優(yōu)選pH值為5.8-6.5 的磷酸-磷酸氫二鈉緩沖液、醋酸-醋酸鈉緩沖溶液、枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖溶液， 更優(yōu)選磷酸-磷酸二氫鈉緩沖溶液。
本發(fā)明解決的技術(shù)方案還包括
一種奧扎格雷鈉脂質(zhì)體制劑的制備方法，制備步驟為
(1) 將處方量的磷脂、膽固醇和脫氧膽酸鈉溶于有機(jī)溶劑中，緩慢注入硫酸銨 溶液，加熱攪拌蒸除有機(jī)溶劑，超聲，得空白脂質(zhì)體；
(2) 將空白脂質(zhì)體置于透析袋中，封口，將透析袋置于滲透壓溶液中，除去脂
質(zhì)體外相中的硫酸銨；
(3) 將奧扎格雷和氫氧化鈉混合溶于水，將透析好的空白脂質(zhì)體60"C保溫，在 攪拌下緩慢加入奧扎格雷鈉的水溶液，繼續(xù)保溫20-30min，加入緩沖溶液和滲透壓調(diào)節(jié)劑溶液，混勻，即得奧扎格雷鈉脂質(zhì)體。
上述所述的制備方法中，所述的硫酸銨溶液的濃度為0.01-0.2mol/L，其用量
和有機(jī)溶劑的量相同。
上述所述的制備方法中，有機(jī)溶劑選自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、 異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種，優(yōu)選乙醇、異丙醇、 氯仿和丙酮，更優(yōu)選乙醇。有機(jī)溶劑的量根據(jù)加入的磷脂、膽固醇和脫氧膽酸 鈉的量進(jìn)行選擇，以完全溶解上述成分為最低量的要求，優(yōu)選是基于磷脂、膽 固醇、脫氧膽酸鈉三者總重量計(jì)的1: 5-10 (g/ml)體積的有機(jī)溶劑。
在上述所述的制備方法中，溶解奧扎格雷和氫氧化鈉水的量為能夠使二者完 全溶解即可，優(yōu)選為基于奧扎格雷重量計(jì)的1: 10-30 (g/ml)體積的水。
作為本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明所述的奧扎格雷鈉脂質(zhì)體制劑的制備
方法為
(1) 將處方量的磷脂、膽固醇和脫氧膽酸鈉溶于基于三者總重量計(jì)的1: 5-10 (g/ml)體積的有機(jī)溶劑中，緩慢注入0.01-0.2mol/L的硫酸銨溶液，加熱攪拌
蒸除有機(jī)溶劑，超聲10-20分鐘，得空白脂質(zhì)體；其中硫酸銨溶液的體積與有機(jī)
溶劑的體積相同；
(2) 將空白脂質(zhì)體置于透析袋中，封口，將透析袋置于0.9-12.5重量份的濃度 為0.9%-20% (g/ml)滲透壓溶液中，除去脂質(zhì)體外相中的硫酸銨；
(3) 將奧扎格雷和氫氧化鈉混合溶于基于奧扎格雷重量計(jì)的1: 10-30 (g/ml) 體積的水中，將透析好的空白脂質(zhì)體6(TC保溫，在攪拌下緩慢加入奧扎格雷鈉 的水溶液，繼續(xù)保溫20-30min，加入緩沖溶液和滲透壓調(diào)節(jié)劑溶液，混勻，即 得奧扎格雷鈉脂質(zhì)體。
本發(fā)明提供的奧扎格雷鈉脂質(zhì)體制劑，進(jìn)行了穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，在高溫40 °C、相對濕度75%±5%條件下加速試驗(yàn)6個月，各項(xiàng)檢測指標(biāo)沒有明顯變化； 在高溫25。C、相對濕度60%±10%條件下長期試驗(yàn)18個月，各項(xiàng)檢測指標(biāo)沒有 明顯變化。
本發(fā)明提供的奧扎格雷鈉脂質(zhì)體制劑，進(jìn)行了急性毒性試驗(yàn)、異常毒性試驗(yàn)和熱源粒盒，均符臺規(guī)定，安全'注得到址明。
本發(fā)明提供的奧扎格雷鈉脂質(zhì)體制劑，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有意想不到的效 果，主要優(yōu)點(diǎn)如下
(1) 提供了更優(yōu)質(zhì)的奧扎格雷鈉脂質(zhì)體注射劑；
(2) 將奧扎格雷鈉包裹于脂質(zhì)體內(nèi)，避免了長期放置的析晶，大大提高了水溶 液中的穩(wěn)定性，保證了產(chǎn)品質(zhì)量；
(3) 藥物載體脂質(zhì)體在體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，而且可以提高藥物治 療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用；并通過優(yōu)化獲得了穩(wěn)定性優(yōu)良的奧 扎格雷鈉脂質(zhì)體；
(4) 采用常規(guī)的工藝設(shè)備，可工業(yè)規(guī)模、高效率生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，是一種 獨(dú)特的和普遍適用的，低成本的工業(yè)化制備方法，避免了脂質(zhì)體一般需要的凍
干工藝。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。 實(shí)施例1 奧扎格雷鈉脂質(zhì)體的制備
處方(1000瓶)奧扎格雷 氫氧化鈉 蛋黃卵磷脂 膽固醇 脫氧膽酸鈉
20g
140g
72g
40g
制備工藝
(1) 將140g蛋黃卵磷脂、72g膽固醇和40g脫氧膽酸鈉溶于1500ml乙醇中， 攪拌下緩慢注入0.02mol/L硫酸銨溶液1500ml，加熱攪拌蒸除乙醇，置冰浴中 超聲10min，得空白脂質(zhì)體；
(2) 將空白脂質(zhì)體置于透析袋中，封口，將透析袋置于0.9%氯化鈉的溶液 1000ml中透析18小時(shí)，除去脂質(zhì)體外相中的硫酸銨；
(3) 將20g奧扎格雷和3.5g氫氧化鈉混合溶于300ml水，將透析好的空白脂質(zhì)體6(TC保溫，在攪拌下緩慢加入奧扎格雷鈉的水溶液，繼續(xù)保溫20min，加
入0.9%氯化鈉的溶液1000ml和pH值5.8磷酸-磷酸二氫鈉緩沖液400ml，混勻，
分裝成1000瓶，即得奧扎格雷鈉脂質(zhì)體注射劑。
對比例1 奧扎格雷鈉脂質(zhì)體的制備
處方(IOOO瓶)奧扎格雷 20g
氫氧化鈉 3.5g
蛋黃卵磷脂 140g
膽固醇 72g 制備工藝同實(shí)施例1，制得不含脫氧膽酸鈉的奧扎格雷鈉脂質(zhì)體制劑。 實(shí)施例2 奧扎格雷鈉脂質(zhì)體的制備 處方(1000瓶)奧扎格雷 40g
氫氧化鈉 7g
大豆卵磷脂 160g
膽固醇 70g
脫氧膽酸鈉 40g
制備工藝
(1) 將160g大豆卵磷脂、70g膽固醇和40g脫氧膽酸鈉溶于2500ml異丙醇 中，攪拌下緩慢注入0.2mol/L硫酸銨溶液2500ml，加熱攪拌蒸除異丙醇，置冰 浴中超聲20min，得空白脂質(zhì)體；
(2) 將空白脂質(zhì)體置于透析袋中，封口，將透析袋置于5%葡萄糖的溶液 3000ml中透析22小時(shí)，除去脂質(zhì)體外相中的硫酸銨；
(3) 將40g奧扎格雷和7g氫氧化鈉混合溶于1000ml水，將透析好的空白脂 質(zhì)體6(TC保溫，在攪拌下緩慢加入奧扎格雷鈉的水溶液，繼續(xù)保溫30min，加 入5%葡萄糖的溶液2000ml和pH值6.0醋酸-醋酸鈉鹽緩沖液700ml，混勻，分 裝成1000瓶，即得奧扎格雷鈉脂質(zhì)體注射劑。
對比例2奧扎格雷鈉脂質(zhì)體的制備 處方OOOO瓶)奧扎格雷 40g
10氫氧化鈉 大豆卵磷脂 膽固醇 甘氨膽酸鈉
7g 160g 70g 40g
應(yīng)用甘氨膽酸鈉代替脫氧膽酸鈉，按照實(shí)施例2類似的處方和制備方法，制 得奧扎格雷鈉脂質(zhì)體制劑。
實(shí)施例3奧扎格雷鈉脂質(zhì)體的制備
處方(1000瓶)奧扎格雷
氫氧化鈉
大豆磷脂酰絲氨酸
膽固醇
脫氧膽酸鈉
80g 14g 560g 288g 160g
制備工藝
(1) 將560g大豆磷脂酰絲氨酸、288g膽固醇和160g脫氧膽酸鈉溶于6000ml 乙醇中，攪拌下緩慢注入0.08mol/L硫酸銨溶液6000ml，加熱攪拌蒸除氯仿， 置冰浴中超聲lOmin，得空白脂質(zhì)體；
(2) 將空白脂質(zhì)體置于透析袋中，封口，將透析袋置于800g山梨醇的溶液 4000ml中透析24小時(shí)，除去脂質(zhì)體外相中的硫酸銨；
(3) 將80g奧扎格雷和14g氫氧化鈉混合溶于2000ml水，將透析好的空白 脂質(zhì)體6(TC保溫，在攪拌下緩慢加入奧扎格雷鈉的水溶液，繼續(xù)保溫30min， 加入200g山梨醇的溶液1000ml和pH值6.5磷酸-磷酸二氫鈉緩沖液800ml，混 勻，分裝成1000瓶，即得奧扎格雷鈉脂質(zhì)體注射劑。
對比例3奧扎格雷鈉脂質(zhì)體的制備
處方(IOOO瓶)奧扎格雷 80g
氫氧化鈉 14g
大豆卵磷脂 200g
大豆磷脂酰絲氨酸 600g膽固醇 288g 制備方法同實(shí)施例3，制得含兩種磷脂不含脫氧膽酸鈉的脂質(zhì)體制劑。 實(shí)施例4 奧扎格雷鈉脂質(zhì)體的制備
處方(1000瓶)奧扎格雷 60g 氫氧化鈉 10.5g —油酰磷脂酰甘油 480g 膽固醇 240g 脫氧膽酸鈉 150g
制備工藝
(1) 將480g 二油酰磷脂酰甘油、240g膽固醇和150g脫氧膽酸鈉溶于6000ml 氯仿中，攪拌下緩慢注入0.15mol/L硫酸銨溶液6000ml，加熱攪拌蒸除氯仿， 置冰浴中超聲10min，得空白脂質(zhì)體；
(2) 將空白脂質(zhì)體置于透析袋中，封口，將透析袋置于400g甘油的溶液 4000ml中透析20小時(shí)，除去脂質(zhì)體外相中的硫酸銨；
(3) 將60g奧扎格雷和10.5g氫氧化鈉混合溶于800ml水，將透析好的空白 脂質(zhì)體6(TC保溫，在攪拌下緩慢加入奧扎格雷鈉的水溶液，繼續(xù)保溫20min， 加入lOOg甘油的溶液1000ml和pH值6.2枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液800ml，混勻， 分裝成1000瓶，即得奧扎格雷鈉脂質(zhì)體注射劑。
對比例4奧扎格雷鈉脂質(zhì)體的制備(制備工藝不同)
處方(IOOO瓶)奧扎格雷 氫氧化鈉
二油酰磷脂酰甘油
膽固醇
脫氧膽酸鈉
60g
10.5g
480g
240g
150g
制備工藝
(1)將480g 二油酰磷脂酰甘油、24Qg膽固醇和150g脫氧膽酸鈉溶于6000ml 氯仿中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去氯仿，制得磷脂膜；(2) 加入pH值6.2枸橡酸-枸櫞酸鈉緩沖液S00ml，振搖，攪拌40min，使磷 脂膜完全水化，采用組織搗碎機(jī)高速勻質(zhì)乳化20min，轉(zhuǎn)速15000r/min，再用 0.45 u m微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；
(3) 將60g奧扎格雷和10.5g氫氧化鈉混合溶于800ml水，用0.45 y m微孔 濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫60'C攪拌40分鐘，得奧扎格雷 鈉脂質(zhì)體注射劑。
脂質(zhì)體制劑可應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法制備，通過下述試驗(yàn)例所述方法證實(shí)應(yīng) 用實(shí)施例4所述的方法要優(yōu)于對比例4的方法，因此本發(fā)明優(yōu)選釆用硫酸銨pH
梯度法。
試驗(yàn)例1粒徑的測定
對實(shí)施例l-4和對比例l-4制備的脂質(zhì)體制劑的粒徑進(jìn)行檢測，具體方法為 取本發(fā)明制備的脂質(zhì)體注射液2ml，加入至200ml水中，用H3LA920激光散射 粒度儀進(jìn)行檢測。結(jié)果，實(shí)施例1-4制備的脂質(zhì)體制劑為圓球狀，粒徑均勻，75% 的粒徑小于160nm， 95y。的粒徑小于200nm，符合靜脈注射用脂質(zhì)體制劑的相關(guān) 要求；對比例l-3制備的脂質(zhì)體制劑粒徑不均勻，大小不一，形狀不定，雜亂無 章，80%的粒徑大于800nm，不符合靜脈注射要求，對比例4的脂質(zhì)體制劑雖然 符合要求但不如實(shí)施例4所述脂質(zhì)體。 試驗(yàn)例2包封率的測定
將實(shí)施例1-4和對比例1-4制備的脂質(zhì)體制劑高速離心，5000r/min，離心 30min，取清液lml，用甲醇溶解，以高效液相色譜法測定奧扎格雷鈉含量，確 定被包封的含量Mp脂質(zhì)體制劑中奧扎格雷鈉總量為MQ，包封率N為 N,/M')X薩o
結(jié)果，本實(shí)施例1-4制備的脂質(zhì)體制劑包封率均大于90%，對比例l-3制備 的脂質(zhì)體制劑包封率均小于65%，對比例4的脂質(zhì)體制劑也不如實(shí)施例4，包封 率小于80%。 試驗(yàn)例3 穩(wěn)定性考察
將以上各實(shí)施例和對比例制備的樣品與上市的奧扎格雷鈉注射液(長春精優(yōu)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號071107-1)和奧扎格雷鈉粉針劑(山西普德藥業(yè)
有限公司生產(chǎn)，批號20071019)在高溫40°C 、相對濕度75%±5%條件下6個月， 進(jìn)行加速試驗(yàn)考察，結(jié)果見表l;在常溫25'C、相對濕度60%±10%條件下18 個月，進(jìn)行長期試驗(yàn)考察，檢測各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)的變化，結(jié)果見表2。
表1 加速試驗(yàn)結(jié)果
時(shí)間樣品性狀酸度滲漏率(％)大'切觀 (%)一a里 (%)
實(shí)施例1無色澄明液體6.6/0.2899.8
對比例1無色澄明液體6.4/0.30100.1
實(shí)施例2無色澄明液體6.8/0.30100.9
n曰對比例2無色澄明液體6.6/0.2799.9
u月實(shí)施例3無色澄明液體6.9/0.2698.9
對比例3無色澄明液體6.6/0.2799.2
上市注射液無色澄明液體9,3/0.38100.4
上市粉針劑白色塊狀物9.0/0.3799.7
實(shí)施例1無色澄明液體6.61.20.2999.8
對比例1無色澄明液體6.23.30.3599.7
實(shí)施例2無色澄明液體6.71.30.30100.7
1曰對比例2無色澄明液體6.44.10.3499.2
i月實(shí)施例3無色澄明液體6.71.20.2698.9
對比例3無色澄明液體6.34.00.3898.8
上市注射液無色澄明液體9.1/0.41跳l
上市粉針劑白色塊狀物8.8/0.3899.5
實(shí)施例1無色澄明液體6.52.30.2999.7
對比例1無色澄明液體5.88.40.4399.2
實(shí)施例2無色澄明液體6.82.30.31跳7
，曰對比例2無色澄明液體6.18.90.4098.4
z月實(shí)施例3無色澄明液體6.82.20.2898.7
對比例3無色澄明液體6.09.10.4798.1
上市注射液無色澄明液體8.8/0.4399.8
上市粉針劑白色塊狀物8.6/0.4199,2
實(shí)施例1無色澄明液體6.52.30.3099.6
對比例1無色澄明液體5.512.50.4998.5
實(shí)施例2無色澄明液體6.72.40.32100.6
對比例2無色澄明液體5.713.20.4897.8
實(shí)施例3無色澄明液體6.72.30.2798.6
對比例3無色澄明液體5.515.10.5597.3
上市注射液無色澄明液體8.5/0.4899.4
上市粉針劑白色塊狀物8.6/0.4699.2
6月實(shí)施例1無色澄明液體6.63.40.3099.6
對比例1無色澄明液體5.020.70.6097.6
實(shí)施例2無色澄明液體6.73.40.33跳5尤色澄明液體\4iy力y'/.u
實(shí)施例3無色澄明液體6.73.40.2998.5
對比例3無色澄明液體5.022.30.6896.2
上市注射液無色澄明液體8.3/0.5798.8
上市粉針劑白色塊狀物8.4/0.5598.9
表3 長期試驗(yàn)結(jié)果
時(shí)間樣品性狀酸度絲 絲 八》八3里 (%)
實(shí)施例1無色澄明液體6.51.20.2999.8
對比例1無色澄明液體6.25.70.3799.5
實(shí)施例2無色澄明液體6.81.30.30跳7
2臼對比例2無色澄明液體6.36.20.3499.4
j月實(shí)施例3無色澄明液體6.81.20.2798.9
對比例3無色澄明液體6,47.30.3898.9
上市注射液無色澄明液體9.1/0.40100.1
上市粉針劑白色塊狀物8.9/03899.5
實(shí)施例1無色澄明液體6.62.30.2999.7
對比例1無色澄明液體5.910.40.4499.1
實(shí)施例2無色澄明液體6.72.30.30100.6
A曰對比例2無色澄明液體6.013.50.4199.0
b月實(shí)施例3無色澄明液體6.8230.2798.8
對比例3無色澄明液體6.213,80.4498.3
上市注射液無色澄明液體8.9/0.4299.8
上市粉針劑白色塊狀物8.7/0.4199.2
實(shí)施例1無色澄明液體6.52.30.2999.8
對比例1無色澄明液體5.615.60.4998.6
實(shí)施例2無色澄明液體6.72.40.31100.7
Q曰對比例2無色澄明液體5.616.90.4798.5
y月實(shí)施例3無色澄明液體6.72.30.2798.7
對比例3無色澄明液體5.917.10.5697.8
上市注射液無色澄明液體8.6/0.4699.4
上市粉針劑白色塊狀物8.5/0.4799.0
實(shí)施例1無色澄明液體6.52.40.3099.6
對比例1無色澄明液體5.320.20.5598.2
實(shí)施例2無色澄明液體6.72.50.32100.6
1 ， 曰對比例2無色澄明液體5.321.60.5398.0
實(shí)施例3無色澄明液體6.72.40.2898.6
對比例3無色澄明液體5.722.80.6397.2
上市注射液無色澄明液體8.3/0.5299.1
上市粉針劑白色塊狀物8.4/0.5198.7
18月實(shí)施例1無色澄明液體6.53.50.3199.6
對比例1無色澄明液體5.026.10.6297.5
實(shí)施例2無色澄明液體6.63.50.32100.5
對比例2無色澄明液體4.927.90.6397.3
實(shí)施例3無色澄明液體6.63.40.2798.5
15對比例3 無色澄明液體 5,3 31.0 0.72 96.7
上市注射液無色澄明液體 8.0/ 0.57 98.6
上市粉針劑 白色塊狀物 8.2__^__0.59 98.3
由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)加速3月、6月，長期12月、18月時(shí)對比例1-3制備的樣 品和上市的奧扎格雷鈉注射液、奧扎格雷鈉粉針劑pH值下降較大，含量降低明 顯，有關(guān)物質(zhì)升高；而本發(fā)明實(shí)施例1-3制備的樣品外觀性狀沒有明顯變化，為 無色澄明液體，pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)也沒有明顯的變化。另外，對比例1-3 制備的樣品滲透率逐漸增大，最后已達(dá)到30%，滲漏嚴(yán)重；而本發(fā)明實(shí)施例l-3 制備的樣品滲漏率很低，幾乎沒有滲漏現(xiàn)象。充分說明本發(fā)明制備的樣品長期 貯存質(zhì)量穩(wěn)定性更好。同樣地經(jīng)上述試驗(yàn)證實(shí)實(shí)施例4和對比例4的脂質(zhì)體制 劑均符合穩(wěn)定性要求，但對比例4脂質(zhì)體的穩(wěn)定性不如實(shí)施例4所述脂質(zhì)體的 穩(wěn)定性好。
權(quán)利要求
1、一種奧扎格雷鈉脂質(zhì)體注射劑，其包括奧扎格雷、氫氧化鈉、磷脂、膽固醇和脫氧膽酸鈉，以及任選藥學(xué)上可接受的載體。
2、 根據(jù)權(quán)利耍求1所述的奧扎格雷鈉脂質(zhì)體注射劑，其中各組分按重量計(jì)的份數(shù)配比為奧扎格雷氫氧化鈉磷脂膽固醇脫氧膽酸鈉l份0.175份3- 20份0.5-15份0.2-13份。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的奧扎格雷鈉脂質(zhì)體注射劑，其中各組分按重量計(jì)的份數(shù)配比為l份0.175份4- 8份0.8-5份0.5-3份。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的奧扎格雷鈉脂質(zhì)體注射劑，其中各組分按重量計(jì)的份數(shù)配比為l份0.175份奧扎格雷氫氧化鈉磷脂膽固醇脫氧膽酸鈉奧扎格雷氫氧化鈉磷脂膽固醇脫氧膽酸鈉7份l力.6份2份l力。
5、根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的奧扎格雷鈉脂質(zhì)體注射劑，其中磷脂選自天然磷脂和合成磷脂，所述天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一種或幾種；所述合成磷脂為二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一種或幾種，優(yōu)選蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、二油酰磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸，更優(yōu)選蛋黃卵磷脂。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的奧扎格雷鈉脂質(zhì)體注射劑，其中藥學(xué)上可接受的載體可包括滲透壓調(diào)節(jié)劑和緩沖溶液。
7、 根據(jù)權(quán)利要6所述的奧扎格雷鈉脂質(zhì)體注射劑，其中滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、木糖醇等中的一種或幾種，優(yōu)選氯化鈉、葡萄糖、甘油和山梨醇，更優(yōu)選氯化鈉。
8、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的奧扎格雷鈉脂質(zhì)體注射劑，其中緩沖溶液選自pH為5.5-7.0的磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種，優(yōu)選pH值為5.8-6.5的磷酸-磷酸氫二鈉緩沖液、醋酸-醋酸鈉緩沖溶液、枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖溶液，更優(yōu)選磷酸-磷酸二氫鈉緩沖溶液。
9、 一種制備權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的奧扎格雷鈉脂質(zhì)體注射劑的方法，包括如下步驟(1) 將處方量的磷脂、膽固醇和脫氧膽酸鈉溶于有機(jī)溶劑中，緩慢注入硫酸銨溶液，加熱攪拌蒸除有機(jī)溶劑，超聲，得空白脂質(zhì)體；(2) 將空白脂質(zhì)體置于透析袋中，封口，將透析袋置于滲透壓溶液中，除去脂質(zhì)體外相中的硫酸銨；(3) 將奧扎格雷和氫氧化鈉混合溶于水，將透析好的空白脂質(zhì)體6(TC保溫，在攪拌下緩慢加入奧扎格雷鈉的水溶液，繼續(xù)保溫20-30min，加入緩沖溶液和滲透壓調(diào)節(jié)劑溶液，混勻，即得奧扎格雷鈉脂質(zhì)體。
10、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于有機(jī)溶劑選自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種，優(yōu)選乙醇、異丙醇、氯仿和丙酮，更優(yōu)選乙醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了奧扎格雷鈉脂質(zhì)體注射劑，其包括奧扎格雷、氫氧化鈉、磷脂、膽固醇和脫氧膽酸鈉，以及任選藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還公開了優(yōu)選的奧扎格雷鈉脂質(zhì)體制劑，其中各組分按重量計(jì)的份數(shù)配比為奧扎格雷1份，氫氧化鈉0.175份，磷脂3-20份，膽固醇0.5-15份，脫氧膽酸鈉0.2-13份。本發(fā)明也公開奧扎格雷鈉脂質(zhì)體制劑的制備方法，優(yōu)選硫酸銨pH梯度法。本發(fā)明提供了穩(wěn)定性優(yōu)良的奧扎格雷鈉脂質(zhì)體制劑，具有包封率高，長期貯存過程中滲漏率低，且奧扎格雷鈉不析晶，同時(shí)適用于工業(yè)化生產(chǎn)，避免了脂質(zhì)體一般需要的凍干工藝。
文檔編號A61K9/10GK101642431SQ20091001776
公開日2010年2月10日 申請日期2009年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月28日
發(fā)明者明 王 申請人:海南永田藥物研究院有限公司