專利名稱：：一種奧扎格雷鈉注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種奧扎格雷鈉注射劑及其制備方法，特別是用于治療急性血栓性腦梗塞及腦梗塞所伴隨的運動性障礙的注射劑，屬于醫(yī)藥制劑的
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：奧扎格雷鈉，英文名Sodium0zagrel，化學(xué)名稱為反式-3-[4-(lH-咪唑基-1-甲基)苯基]-2-丙烯酸鈉，其化學(xué)式奧扎格雷鈉是國內(nèi)第一個上市的血栓素合成酶抑制劑，主要用于治療急性血栓性腦梗塞及腦梗塞所伴隨的運動性障礙，及改善蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)后的腦血管痙攣收縮和并發(fā)腦缺血癥狀。不但能起到溶解血栓蛋白的作用，而且對血栓形成有預(yù)防作用。奧扎格雷鈉雖然可溶解于水中，但所形成的溶液不穩(wěn)定，易渾濁產(chǎn)生懸浮顆粒、析晶，作為注射劑不符合臨床應(yīng)用要求，因此在將奧扎格雷鈉制成注射劑時需要在制劑中添加多種輔料以防止懸浮顆粒的產(chǎn)生，但是多種輔料的添加不僅增加了制劑的成本，而且現(xiàn)有技術(shù)中的奧扎格雷鈉注射劑仍然難以長期穩(wěn)定儲存，增加了臨床應(yīng)用風(fēng)險。中國專利申請03133783.X(公開號CN1568977;公開日2005.01.26)公開了一種注射用奧扎格雷鈉，以奧扎格雷鈉為主活性成分，其特征在于以甘露醇、右旋糖酐的混合物作為輔料，以20mg奧扎格雷鈉計，甘露醇的量為5±0.5mg，右旋糖酐的量為5±0.5mg。該注射用奧扎格雷鈉的制備方法是，首先將混合有奧扎格雷鈉和甘露醇、右旋糖酐輔料的水溶液預(yù)凍兩次(預(yù)凍溫度為_40°C-50°C)，再進行凍干(凍干溫度為_40°C-50°C，時間為2030小時)。但該專利申請沒有提供奧扎格雷鈉注射劑穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，沒有說明是否能長期貯藏。為了克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，提供一種穩(wěn)定的奧扎格雷鈉注射劑，本發(fā)明人經(jīng)過了深入研究，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，選擇特定的輔料(枸櫞酸)，可以得到穩(wěn)定性好、有效安全的奧扎格雷鈉注射劑。因此，本發(fā)明的目的是提供一種處方工藝簡單、穩(wěn)定性好、有效安全的奧扎格雷鈉注射劑，該注射劑含有奧扎格雷鈉、枸櫞酸。本發(fā)明的奧扎格雷鈉注射劑，是適合注射給藥的藥物制劑，優(yōu)選為注射液和凍干粉針劑，且當該注射劑為注射液時，其由奧扎格雷鈉、枸櫞酸、其他藥用輔料(例如氫氧化鈉等)加注射用水配制而成；當該注射劑為凍干粉針劑時，該注射劑由奧扎格雷鈉、枸櫞酸、其他藥用輔料(例如氫氧化鈉等)的水溶液經(jīng)凍干后制備而成。其他藥用輔料可以是氫氧化鈉、甘露醇、山梨醇藥學(xué)上可接受的輔料，這些輔料可以單獨使用其中一種，也可以多種輔料同時使用
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的另一目的是提供一種便于工業(yè)化大批量生產(chǎn)，工藝簡單的奧扎格雷鈉注射劑的制備方法。本發(fā)明的奧扎格雷鈉注射劑，其中注射液的處方組成為奧扎格雷(或奧扎格雷鈉)、氫氧化鈉、枸櫞酸和注射用水。或奧扎格雷鈉氫氧化鈉枸櫞酸灃射用水_奧扎格雷氫氧化鈉枸櫞酸注射用水9.1291.2g1.616g0.510g加至5005000mllQ100g0.510g加至5005000ml制成IOOO支制成IOOO支本發(fā)明的奧扎格雷鈉注射液中的活性成分奧扎格雷鈉可以在制劑過程中直接使用奧扎格雷鈉，也可以使用奧扎格雷并通過加大氫氧化鈉的用量來獲得活性成分奧扎格雷鈉。因此，奧扎格雷鈉注射液的組成有如下兩種I:以奧扎格雷為原料注射液的處方優(yōu)選為奧扎格雷、氫氧化鈉、枸櫞酸和注射用水，且各組分的重量比為奧扎格雷氫氧化鈉枸櫞酸水=9.1291.2:i.616:o.5io:5005000，優(yōu)選上述比例為1580:2.515:0.89:10004000。II:以奧扎格雷鈉為原料注射液的處方優(yōu)選為奧扎格雷鈉、氫氧化鈉、枸櫞酸和注射用水，此時氫氧化鈉的作用僅僅起到調(diào)節(jié)溶液的PH值的作用，因此其用量沒有特別限制，只要其加入量能夠使溶液的pH值達到7.59.5的范圍內(nèi)即可，奧扎格雷枸櫞酸水=9.1291.2:0.510:5005000，優(yōu)選上述比例為1580:0.89:10004000。優(yōu)選的制備方法為在潔凈區(qū)內(nèi)，先將處方量的氫氧化鈉加入適量注射用水中，攪拌溶解，再加入處方量的奧扎格雷，攪拌溶解作為溶液I;稱取處方量的枸櫞酸，加少量的注射用水溶解后將其加入溶液I中，混合均勻，調(diào)節(jié)pH值至7.59.5，作為溶液I1;取占液體總量O.1%0.5%(W/V)的活性炭加適量注射用水攪勻，加入溶液II中，補加注射用水至全量，攪拌循環(huán)15分鐘以上，先粗濾脫炭，后經(jīng)微孔濾膜(例如O.22iim濾膜)精濾，灌封，115t:以上熱壓滅菌，即得。本發(fā)明奧扎格雷鈉注射液的也可以通過下列方法制備在潔凈區(qū)內(nèi)，先將處方量的奧扎格雷鈉加入適量注射用水中，攪拌溶解作為溶液I;稱取處方量的枸櫞酸，加少量的注射用水溶解后將其加入溶液I中，混合均勻，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的PH值至7.59.5，作為溶液II;取占液體總量O.1%0.5%(W/V)的活性炭加適量注射用水攪勻，加入溶液II中，補加注射用水至全量，攪拌循環(huán)15分鐘以上，先粗濾脫炭，后經(jīng)微孔濾膜(例如0.22iim濾膜)精濾，灌封，115°C以上熱壓滅菌，即得。在上述制備工藝中，在經(jīng)微孔濾膜精濾后，可以取精濾液進行含量、pH值、內(nèi)毒素、可見異物等項目檢測，合格后充氮氣，灌封，滅菌，燈檢，即得。本發(fā)明的奧扎格雷鈉凍干粉針劑中除含有活性成分奧扎格雷鈉和輔料枸櫞酸、氫氧化鈉外，任選地還可以含有其他輔料例如甘露醇和/或山梨醇。同樣，奧扎格雷鈉凍干粉針劑的原料藥可以直接使用奧扎格雷鈉作為活性成分，也可以使用奧扎格雷加氫氧化鈉生成活性成分奧扎格雷鈉。因此本發(fā)明奧扎格雷鈉凍干粉針劑的處方有以下兩種5奧扎格雷氫氧化鈉枸櫞酸甘露醇禾口/或山梨醇注射用水制成1.616g0.510g01000gQ1000g9.1291.2g加至5005000mlIOOO支奧扎格雷鈉10100g氫氧化鈉適量枸櫞酸0.510g甘露醇01000g和/或山梨醇Q1000g注射用水加至5005000ml制成iooo支其中，以奧扎格雷為原料的奧扎格雷鈉凍干粉針劑中各原料組分的重量比為奧扎格雷氫氧化鈉枸櫞酸甘露醇山梨醇水=9.1291.2:i.616:o.5io:oiooo:oiooo:500sooo，優(yōu)選的上述比例為=1580:2.515:o.89:50iooo:osoo:10004000。當以奧扎格雷鈉為原料藥時，本發(fā)明的奧扎格雷鈉凍干粉針劑原料的處方優(yōu)選為奧扎格雷鈉、氫氧化鈉、枸櫞酸、注射用水和/或甘露醇和/或山梨醇，此時氫氧化鈉的作用僅僅起到調(diào)節(jié)溶液的PH值的作用，因此其用量沒有特別限制，只要其加入量能夠使溶液的pH達到7.510.0的范圍內(nèi)即可，此時奧扎格雷鈉、枸櫞酸、水和/或甘露醇和/或山梨醇的重量比為=19.1291.2:o.5io:oiooo:oiooo:5005000，優(yōu)選的上述比例為i580:o.89:50iooo:o500:10004000。本發(fā)明奧扎格雷鈉凍干粉針劑優(yōu)選的制備方法為以奧扎格雷為原料在潔凈區(qū)內(nèi)，先將處方量的氫氧化鈉加入適量注射用水中，攪拌溶解，再加入處方量的奧扎格雷，攪拌溶解作為溶液I;稱取處方量的枸櫞酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均勻，調(diào)節(jié)pH值至7.510.O，作為溶液II;如果需要，在溶液II中加入處方量的甘露醇和/或山梨醇，攪拌溶解，作為溶液III。取占液體總量0.1%0.5%(W/V)的活性炭加適量注射用水攪勻，加入溶液II或III中，補加注射用水至全量，攪拌循環(huán)15分鐘以上，先粗濾脫炭，后經(jīng)微孔濾膜(例如0.22iim濾膜)精濾，灌裝、凍干，即得。以奧扎格雷鈉為原料在潔凈區(qū)內(nèi)，先將處方量的奧扎格雷鈉加入適量注射用水中，攪拌溶解作為溶液I;稱取處方量的枸櫞酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均勻，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值至7.510.0，作為溶液II;如果需要，在溶液II中加入處方量的甘露醇和/或山梨醇，攪拌溶解，作為溶液ni。取占液體總量O.1%0.5%(W/V)的活性炭加適量注射用水攪勻，加入溶液II或III中，補加注射用水至全量，攪拌循環(huán)15分鐘以上，先粗濾脫炭，后經(jīng)微孔濾膜(例如0.22iim濾膜)精濾，灌裝、凍干，即得。在上述制備工藝中，在經(jīng)微孔濾膜精濾后，可以取精濾液進行含量、pH值、內(nèi)毒素、可見異物等項目檢測，合格后灌裝，凍干，即得。在上述制備工藝中，其中凍干工藝為擱板溫度設(shè)_35°C-S(TC進行預(yù)凍，品溫達約_25°〇時，保溫至少2小時后抽真空。30分鐘內(nèi)抽真空使前箱真空度值達10Pa以上，擱板不低于5t:進行第一次升溫，品溫達13t:后，擱板設(shè)2(TC進行第二次升溫，品溫達2(TC3(TC后，真空壓塞，進潔凈空氣復(fù)壓后出箱。凍干全過程運行時間約15個小時以上。本發(fā)明的奧扎格雷鈉注射劑劑量范圍為10100mg/支，優(yōu)選為2080mg/支。根據(jù)制劑學(xué)的理論常識，處方中的活性成分奧扎格雷在水中極微溶，所以制成注射劑時，溶解是關(guān)鍵問題，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其可與氫氧化鈉成鹽增加溶解度。在堿性條件下，奧扎格雷雖然易溶解，但溶液不穩(wěn)定，易渾濁產(chǎn)生懸浮顆粒、析晶，導(dǎo)致可見異物不符合中國藥典的規(guī)定，影響了藥物的質(zhì)量和臨床應(yīng)用的安全性。經(jīng)大量試驗研究發(fā)現(xiàn)，加入枸櫞酸可緩沖pH值對藥液起穩(wěn)定作用，不僅解決了注射液在貯存中析晶、可見異物超標的問題，同時也解決了凍干粉針在貯藏過程容易混濁，澄清度不合格的問題，保證了藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定。本發(fā)明的活性成分奧扎格雷鈉的含量也沒有特別限制，可以是適于藥用的任何規(guī)格，例如每1000支奧扎格雷鈉注射劑中含有5200g奧扎格雷鈉，優(yōu)選至10100g，最優(yōu)選至2080g;如果換算成單位劑量，則每單位劑量(支)中含有5mg200mg奧扎格雷鈉，優(yōu)選10100mg，最優(yōu)選2080mg。本發(fā)明的奧扎格雷和氫氧化鈉摩爾比為O.82.0:l，優(yōu)選O.91.5:l，最優(yōu)選i.01.i:i，亦可取藥用奧扎格雷鈉直接使用。本發(fā)明的枸櫞酸的用量沒有特別限制，優(yōu)選為每單位劑量(支)含O.5mg20mg，進一步優(yōu)選為每支含lmg10mg。本發(fā)明的凍干粉針中的賦型劑甘露醇和/或山梨醇可任選一種或兩種任意比例的混合。本發(fā)明的奧扎格雷鈉凍干粉針劑中也可以不加任何賦型劑，此時的凍干粉針劑僅由活性成分奧扎格雷鈉、枸櫞酸和氫氧化鈉組成。當然，由于凍干粉針劑是由各組分的水溶液經(jīng)凍干制備而成的，因此該凍干粉針劑中難免含有少量水分，水分含量只要符合凍干粉針劑藥用標準，就不影響該制劑的穩(wěn)定性和臨床適用性。水分含量例如可以在06%(w/w)的范圍內(nèi)。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)的奧扎格雷鈉注射劑進行了對比，按照奧扎格雷鈉注射劑相關(guān)文獻和藥品的說明書公開的處方，制備相應(yīng)的奧扎格雷鈉注射劑，作為對比例。具體實施例方式下面將通過實施例對本發(fā)明作進一步說明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍中。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本
發(fā)明內(nèi)容所作的等同替換，或相應(yīng)的改進，仍屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。實施例l1000支奧扎格雷鈉注射液奧扎格雷36.48g氫氧化鈉6.4g枸櫞酸2.4g注射用水2000ml_制成IOOO支在潔凈區(qū)內(nèi)，先將處方量的氫氧化鈉加入適量注射用水中，攪拌溶解，再加入處方量的奧扎格雷，攪拌溶解作為溶液I;稱取處方量的枸櫞酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均勻，調(diào)節(jié)pH值約8.0，作為溶液I1;取處方液體量O.1%(W/V)的活性炭加適量注射用水攪勻，加入溶液II中，補加注射用水至全量，攪拌循環(huán)20分鐘，先粗濾脫炭，后經(jīng)0.22iim濾膜精濾，取精濾液進行含量、pH值、內(nèi)毒素、可見異物等項目檢測，合格后充氮氣灌封，115°C以上熱壓滅菌，即得。實施例2IOOO支奧扎格雷鈉注射液奧扎格雷鈉氫氧化鈉枸櫞酸注射用水_制成IOOO支在潔凈區(qū)內(nèi)，先將處方量的奧扎格雷鈉加入適量注射用水中，攪拌溶解作為溶液I，稱取處方量的枸櫞酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均勻，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值約9.5，作為溶液II;取處方液體量0.3%(W/V)的活性炭加適量注射用水攪勻，加入溶液II中，補加注射用水至全量，攪拌循環(huán)30分鐘，先粗濾脫炭，后經(jīng)0.22m濾膜精濾，取精濾液進行含量、PH值、內(nèi)毒素、可見異物等項目檢測，合格后充氮氣灌封，115t:以上熱壓滅菌，即得。實施例31000支奧扎格雷鈉凍干粉針劑奧扎格雷18.24g氫氧化鈉3.2g枸櫞酸1.2g注射用水1000ml_制成IOOO支在潔凈區(qū)內(nèi)，先將處方量的氫氧化鈉加入適量注射用水中，攪拌溶解，再加入處方量的奧扎格雷，攪拌溶解作為溶液I;稱取處方量的枸櫞酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均勻，調(diào)節(jié)pH約8.5，作為溶液I1;取液體總量0.3%(W/V)的活性炭加適量注射用水攪勻，加入溶液II中，補加注射用水至全量，攪拌循環(huán)40分鐘，先粗濾脫炭，后經(jīng)0.22m濾膜精濾，取精濾液進行含量、pH值、內(nèi)毒素、可見異物等項目檢測，合格后灌裝、凍干，即得。實施例41000支奧扎格雷鈉凍干粉針劑奧扎格雷36.48g氫氧化鈉6.4g枸櫞酸2.4g甘露醇160g山梨醇20.0g注射用水2000ml_制成IOOO支在潔凈區(qū)內(nèi)，先將處方量的氫氧化鈉加入適量注射用水中，攪拌溶解，再加入處方量的奧扎格雷，攪拌溶解作為溶液I;稱取處方量的枸櫞酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均勻，調(diào)節(jié)pH值約10.O，作為溶液II;在溶液II中加入處方量的甘露醇和/或山梨醇，攪拌溶解，作為溶液ni。取處方液體量O.1%(W/V)的活性炭加適量注射用水攪勻，加入溶液III中，補加注射用水至全量，攪拌循環(huán)15分鐘以上，先粗濾脫炭，后經(jīng)0.22m濾膜精濾，取精濾液進行含量、pH值、內(nèi)毒素、可見異物等項目檢測，合格后灌裝、凍干，即得。實施例51000支奧扎格雷鈉凍干粉針劑奧扎格雷鈉80.0g8氫氧化鈉適量枸櫞酸4.8g甘露醇360g注射用水2000ml_制成IOOO支在潔凈區(qū)內(nèi)，先將處方量的奧扎格雷鈉加入適量注射用水中，攪拌溶解，作為溶液I;稱取處方量的枸櫞酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均勻，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH約8.5，作為溶液I1;在溶液II中加入處方量的甘露醇，攪拌溶解，作為溶液III。取占液體總量O.1%(W/V)的活性炭加適量注射用水攪勻，加入溶液III中，補加注射用水至全量，攪拌循環(huán)15分鐘以上，先粗濾脫炭，后經(jīng)0.22m濾膜精濾，取精濾液進行含量、pH值、內(nèi)毒素、可見異物等項目檢測，合格后灌裝、凍干，即得。實施例35中的凍干工藝為擱板溫度設(shè)_35°C以下進行預(yù)凍，品溫達_25°C以下，保溫至少2小時后抽真空。30分鐘內(nèi)抽真空使前箱真空度值達lOPa以上，擱板不低于5t:進行第一次升溫，品溫達13t:后，擱板設(shè)20°C以上進行第二次升溫，品溫達20°C以上，真空壓塞，進潔凈空氣復(fù)壓后出箱。凍干全過程運行時間約15個小時。對比例lIOOO支奧扎格雷36.48g氫氧化鈉6.4g注射用水2000ml_制成IOOO支在潔凈區(qū)內(nèi)，先將處方量的氫氧化鈉加入適量注射用水中，攪拌溶解，再加入處方量的奧扎格雷，攪拌溶解作為溶液I;取處方液體量O.1%(W/V)的活性炭加適量注射用水攪勻，加入溶液I中，補加注射用水至全量，攪拌循環(huán)30分鐘以上，先粗濾脫炭，后經(jīng)0.22i！m濾膜精濾，取精濾液進行含量、pH值、內(nèi)毒素、可見異物等項目檢測，合格后充氮氣灌封，115°C以上熱壓滅菌，即得。對比例2IOOO支奧扎格雷36.48g氫氧化鈉6.4甘露醇160g山梨醇20.0g注射用水2000ml_制成IOOO支在潔凈區(qū)內(nèi)，先將處方量的氫氧化鈉加入適量注射用水中，攪拌溶解，再加入處方量的奧扎格雷，攪拌溶解作為溶液I;在溶液I中加入處方量的甘露醇和山梨醇，攪拌溶解，作為溶液II。取處方液體量O.1%(W/V)的活性炭加適量注射用水攪勻，加入溶液II中，補加注射用水至全量，攪拌循環(huán)30分鐘以上，先粗濾脫炭，后經(jīng)0.22iim濾膜精濾，取精濾液進行含量、PH值、內(nèi)毒素、可見異物等項目檢測，合格后灌裝、凍干，即得。本發(fā)明實施例與對比例制備的奧扎格雷鈉注射劑關(guān)鍵指標性狀、堿度(pH值)、可見異物、澄清度、有關(guān)物質(zhì)及含量等進行檢驗，結(jié)果見表1。表1本發(fā)明的奧扎格雷鈉注射劑實施例與對比例檢測結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>試驗結(jié)果說明本發(fā)明的奧扎格雷鈉注射劑的澄清度符合要求，優(yōu)于對比例。按中國藥典2005年版二部附錄XIXC穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則進行試驗，對實施例與對比例的關(guān)鍵指標性狀、堿度(pH值)、可見異物、澄清度、有關(guān)物質(zhì)及含量進行檢驗，檢測結(jié)果見表2、3。影響因素高溫(溫度為60°C±2°C)、光照(照度4500士5001x)試驗結(jié)果見表2。表2實施例與對比例影響因素試驗條件和檢測結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>取樣品，按市售包裝進行加速(溫度為4(TC±2°〇、相對濕度為75%±5%的條件下)6個月和長期(溫度為25°C±2°〇、相對濕度為60%±10%的條件下)24個月試驗研究，按照表3時間點取樣檢測，結(jié)果如下。表3實施例與對比例加速、長期試驗檢測時間和結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>本發(fā)明制備的產(chǎn)品在影響因素、加速、長期試驗中各項關(guān)鍵指標無明顯變化，尤其澄清度和可見異物項優(yōu)于對比例，質(zhì)量保證，穩(wěn)定性好。本發(fā)明的制備方法獲得的奧扎格雷鈉注射劑的特殊安全性試驗溶血性試驗本發(fā)明的奧扎格雷鈉注射劑0.32mg/ml無明顯溶血作用，符合靜脈注射用藥安全性檢查的要求。表明濃度為0.32mg/ml的奧扎格雷鈉注射液未見溶血及凝集反應(yīng)，其結(jié)果靜脈注射用藥血管剌激性試驗符合安全性要求。局部剌激試驗以50kg成人臨床最大日用量160mg，通過meeh-rubner公式換算可得2.5kg家兔劑量為8.276mg/kg，放大劑量即按臨床給藥最大濃度0.32mg/ml，靜脈滴注30ml/kg，滴注時間為2小時，每日1次，連續(xù)7日。家兔每日耳緣靜脈滴注濃度為0.32mg/ml的奧扎格雷鈉注射劑30ml/kg，另側(cè)給予等體積的0.9%氯化鈉注射液，滴注時間為2小時，每日1次，連續(xù)7日，末次給藥24h后觀察注射部位血管未見明顯充血及水腫，血管邊緣清晰，病理組織檢查未見組織變性及壞死等病理改變。過敏性試驗以50kg成人臨床最大日用量160mg。通過meeh-rubner公式換算可得350g豚鼠劑量為15.47mg/kg，即350g豚鼠給藥量為5.413mg/只。但由于該藥臨床給藥最大濃度為0.32mg/ml，而足趾靜脈給藥體積有限，故以0.32mg/ml濃度、2ml/只為足趾靜脈推注激發(fā)高劑量。豚鼠從靜脈注射本發(fā)明的奧扎格雷鈉注射劑進行攻擊后，動物未見抓鼻、咳嗽、肌顫和豎毛等全身過敏反應(yīng)。本發(fā)明的奧扎格雷鈉注射劑處方工藝簡單，操作簡便，降低了生產(chǎn)成本，且產(chǎn)品穩(wěn)定性好，并通過藥理毒理試驗，無過敏性、剌激性和溶血性反應(yīng)，可保證臨床用藥的安全，說明本發(fā)明的制備處方工藝可行。權(quán)利要求一種奧扎格雷鈉注射劑，其特征在于該注射劑含有奧扎格雷鈉(奧扎格雷和氫氧化鈉)和枸櫞酸，且注射劑為注射液或者凍干粉針劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧扎格雷鈉注射劑，其特征在于該注射劑為注射液，且該注射液包括奧扎格雷、氫氧化鈉、枸櫞酸和注射用水。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧扎格雷鈉注射劑，其特征在于該注射劑為注射液，且該注射液含有奧扎格雷鈉、氫氧化鈉、枸櫞酸和注射用水。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧扎格雷鈉注射劑，其特征在于該注射劑為凍干粉針劑，且該凍干粉針劑包括奧扎格雷、氫氧化鈉和枸櫞酸。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧扎格雷鈉注射劑，其特征在于該注射劑為凍干粉針劑，且其中含有奧扎格雷鈉、氫氧化鈉和枸櫞酸。6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的奧扎格雷鈉注射劑，其特征在于該注射劑為凍干粉針劑，且其中可進一步含有甘露醇和/或山梨醇。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項所述的奧扎格雷鈉注射劑，其特征在于，奧扎格雷和氫氧化鈉摩爾比為i:o.82.o，優(yōu)選i:o.91.5，最優(yōu)選i:i.oi.i。8.根據(jù)權(quán)利要求2、3和7中任意一項所述的奧扎格雷鈉注射劑的制備方法，其中注射液的制備方法包括下列步驟在潔凈區(qū)內(nèi)，先將處方量的氫氧化鈉加入適量注射用水中，攪拌溶解，再加入處方量的奧扎格雷，攪拌溶解作為溶液I;稱取處方量的枸櫞酸，加少量的注射用水溶解后將其加入溶液I中，混合均勻，調(diào)節(jié)pH值至7.59.5，作為溶液I1;取占液體總量O.1%0.5%(W/V)的活性炭加適量注射用水攪勻，加入溶液II中，補加注射用水至全量，攪拌循環(huán)15分鐘以上，先粗濾脫炭，后經(jīng)微孔濾膜(例如O.22iim濾膜)精濾，灌封，115t:以上熱壓滅菌，即得；或者在潔凈區(qū)內(nèi)，先將處方量的奧扎格雷鈉加入適量注射用水中，攪拌溶解作為溶液I;稱取處方量的枸櫞酸，加少量的注射用水溶解后將其加入溶液I中，混合均勻，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值至7.59.5，作為溶液I1;取占液體總量O.1%0.5%(W/V)的活性炭加適量注射用水攪勻，加入溶液II中，補加注射用水至全量，攪拌循環(huán)15分鐘以上，先粗濾脫炭，后經(jīng)微孔濾膜(例如0.22iim濾膜)精濾，灌封，115t:以上熱壓滅菌，即得。9.根據(jù)權(quán)利要求4-7任意一項所述的奧扎格雷鈉注射劑的制備方法，其中凍干粉針劑的制備方法包括下列步驟在潔凈區(qū)內(nèi)，先將處方量的氫氧化鈉加入適量注射用水中，攪拌溶解，再加入處方量的奧扎格雷，攪拌溶解作為溶液I;稱取處方量的枸櫞酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均勻，調(diào)節(jié)pH值至7.510.0，作為溶液II;如果需要，在溶液II中加入處方量的甘露醇和/或山梨醇，攪拌溶解，作為溶液ni。取占液體總量O.1%0.5%(W/V)的活性炭加適量注射用水攪勻，加入溶液II或III中，補加注射用水至全量，攪拌循環(huán)15分鐘以上，先粗濾脫炭，后經(jīng)微孔濾膜(例如0.22iim濾膜)精濾，灌裝、凍干，即得；或者在潔凈區(qū)內(nèi)，先將處方量的奧扎格雷鈉加入適量注射用水中，攪拌溶解作為溶液I;稱取處方量的枸櫞酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均勻，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值至7.5IO.O，作為溶液II;如果需要，在溶液II中加入處方量的甘露醇和/或山梨醇，攪拌溶解，作為溶液III。取占液體總量O.1%0.5%(W/V)的活性炭加適量注射用水攪勻，加入溶液II或III中，補加注射用水至全量，攪拌循環(huán)15分鐘以上，先粗濾脫炭，后經(jīng)微孔濾膜(例如0.22iim濾膜)精濾，灌裝、凍干，即得。其中凍干工藝為擱板溫度設(shè)_35°C-S(TC進行預(yù)凍，品溫達約-25t:時，保溫至少2小時后抽真空。30分鐘內(nèi)抽真空使前箱真空度值達10Pa以上，擱板不低于5t:進行第一次升溫，品溫達13。C后，擱板設(shè)20。C進行第二次升溫，品溫達20°C30。C后，真空壓塞，進潔凈空氣復(fù)壓后出箱。全文摘要本發(fā)明涉及一種奧扎格雷鈉注射劑及其制備方法，特別是一種用于治療急性血栓性腦梗塞及腦梗塞所伴隨的運動性障礙的的奧扎格雷鈉注射劑，優(yōu)選的是注射液和凍干粉針。本發(fā)明的奧扎格雷鈉注射劑主要由活性成分奧扎格雷和輔料氫氧化鈉、枸櫞酸組成。本發(fā)明的注射液中溶媒為注射用水；凍干粉針中賦型劑為甘露醇和/或山梨醇，可任選一種或兩種任一藥用比例組合，亦可不加任何一種賦型劑。文檔編號A61K9/19GK101695475SQ200910207368公開日2010年4月21日申請日期2009年10月17日優(yōu)先權(quán)日2009年10月17日發(fā)明者張志宏,朱玉,王欣,龍嬌申請人:海南利能康泰制藥有限公司;