專利名稱：在腫瘤的治療中使用環(huán)加氧酶－2－抑制劑與一種或多種抗腫瘤劑作為聯(lián)合治療的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用兩種或更多種成分治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中瘤形成性疾病的組合和方法，其中至少一種成分是環(huán)加氧酶-2抑制劑。
背景技術(shù)：
瘤或者腫瘤是異常、失控、和混亂的細(xì)胞生長(zhǎng)增殖。如果瘤形成的特征是破壞性生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，則其就是惡性或癌性的。侵襲是指腫瘤的局部擴(kuò)散，這種擴(kuò)散是通過滲入或破壞周圍組織，一般是打破限定組織邊界的基礎(chǔ)層，因此經(jīng)常進(jìn)入身體循環(huán)系統(tǒng)而進(jìn)行的。轉(zhuǎn)移通常是指通過侵襲淋巴或血管的腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散。轉(zhuǎn)移還指通過漿液腔或蛛網(wǎng)膜下腔或其它空腔直接擴(kuò)充的腫瘤細(xì)胞的遷移。通過遷移過程，腫瘤細(xì)胞潛入機(jī)體其它區(qū)域在最初出現(xiàn)的部位以外建立腫瘤。
在美國(guó)，目前癌癥是導(dǎo)致死亡的第二大原因，有超過8,000,000的人被診斷為癌癥。在1995年，美國(guó)死于癌癥的人數(shù)占死亡總數(shù)的23.3％(參見U.S.Dept.ofHealth and Human Services，National Center For Health Statistics，Health United States1996-97和Injury Chartbook 117(1997))。
從分子水平上說，癌癥還沒有充分被認(rèn)知。據(jù)知，細(xì)胞與致癌物，例如某些病毒、某些化學(xué)物質(zhì)或放射物接觸導(dǎo)致DNA改變，由此使“抑制性”基因失活或激活“致癌基因”。抑制性基因是生長(zhǎng)調(diào)節(jié)基因，它經(jīng)過突變就不再能控制細(xì)胞的生長(zhǎng)。致癌基因最初是正?；?稱為致癌基因原)，它們通過突變或改變表達(dá)內(nèi)容而成為轉(zhuǎn)化基因。轉(zhuǎn)化基因的產(chǎn)物導(dǎo)致不適度的細(xì)胞生長(zhǎng)。有不止20種不同的正常細(xì)胞基因通過基因改變可成為致癌基因。轉(zhuǎn)化細(xì)胞在許多方面不同于正常細(xì)胞，包括細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞-細(xì)胞間相互作用、膜內(nèi)含物、細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)、蛋白質(zhì)分泌、基因表達(dá)和死亡率(轉(zhuǎn)化細(xì)胞可無期限地生長(zhǎng))。
目前癌癥主要通過三種類型的療法分別或聯(lián)合治療外科手術(shù)、放療和化療。外科手術(shù)包括整體取出患病組織。雖然外科手術(shù)有時(shí)可有效取出某些部位的腫瘤，例如乳腺、結(jié)腸和皮膚部位的腫瘤，但不能用于治療位于其它區(qū)域例如脊柱的腫瘤，也不能治療擴(kuò)散性腫瘤疾病，例如白血病。
化療包括破壞細(xì)胞復(fù)制或細(xì)胞代謝。它最常用于乳腺癌、肺癌和睪丸癌的治療。
用于治療腫瘤疾病的系統(tǒng)性化療的副作用是令進(jìn)行癌癥治療的患者最為擔(dān)心的。這些副作用中，惡心和嘔吐是最常見的嚴(yán)重副作用。接受高劑量化療的骨髓援救患者或放療患者出現(xiàn)的其它副作用包括血細(xì)胞減少、感染、惡病質(zhì)、粘膜炎；脫發(fā)(掉頭發(fā))；皮膚并發(fā)病(參見M.D.Abeloff等人Alopecia and CutaneousComplications.P.755-56.在Abeloff，M.D.，Armitage，J.O.，Lichter，A.S.，和Niederhuber，J.E.(eds)Clinical Oncology.Churchill Livingston，New York，1992中，對(duì)化療劑的皮膚反應(yīng))，如瘙癢、蕁麻疹和血管性水腫；神經(jīng)并發(fā)癥；接受放療和化療的患者出現(xiàn)肺心并發(fā)癥；以及生殖和內(nèi)分泌并發(fā)癥。
化療引發(fā)的副作用明顯影響患者的生活質(zhì)量，因此大大影響患者的治療配合性。
另外，在這些藥物的施用中，與化療藥物有關(guān)的副作用通常是嚴(yán)重的劑量限制性毒性(DLT)。例如，粘膜炎是包括抗代謝細(xì)胞毒性藥物5-FU、甲氨蝶呤和抗腫瘤抗生素如阿霉素在內(nèi)的數(shù)種抗癌藥的嚴(yán)重劑量限制性毒性之一。許多這些化療藥引發(fā)的副作用，如果嚴(yán)重，可導(dǎo)致入院治療，或者需要使用治療疼痛的止痛劑進(jìn)行治療。
由化療藥物和放療引起的副作用成為對(duì)癌癥患者臨床管理的主要影響。
FR2771005描述了含有環(huán)加氧酶-2抑制劑和N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)拮抗劑的用于治療癌癥和其它疾病的組合物。
WO 99/18960描述了含有環(huán)加氧酶-2-抑制劑和誘導(dǎo)一氧化氮合酶抑制劑(iNOS)的可用于治療結(jié)腸直腸癌和乳腺癌的組合。
WO 99/13799描述了含有環(huán)加氧酶-2-抑制劑和阿片類止痛劑的組合。
WO 98/41511描述了用于治療癌癥的5-(4-亞磺?；交?噠嗪酮衍生物。
WO 98/41516描述了可用于治療癌癥的(甲基磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮衍生物。
WO 98/16227描述了環(huán)加氧酶-2-抑制劑在治療或預(yù)防瘤形成中的應(yīng)用。
WO 97/36497描述了用于治療癌癥的包含環(huán)加氧酶-2抑制劑和5-脂氧合酶抑制劑的組合。
WO 97/29776描述了包含環(huán)加氧酶-2抑制劑和白三烯B4受體拮抗劑以及免疫抑制藥物的組合物。
WO 97/29775描述了環(huán)加氧酶-2抑制劑在與白三烯A4水解酶抑制劑和免疫抑制藥物聯(lián)合使用中的應(yīng)用。
WO 97/29774描述了可用于治療癌癥的環(huán)加氧酶-2抑制劑和前列腺素或抗?jié)儎┑慕M合。
WO 97/11701描述了可用于治療結(jié)腸直腸癌的包含環(huán)加氧酶-2抑制劑和白三烯B4受體拮抗劑的組合。
WO 96/41645描述了包含環(huán)加氧酶-2抑制劑和白三烯A水解酶抑制劑的組合。
WO 96/03385描述了可用于治療癌癥的，單獨(dú)使用或者與NSAIDs、類固醇、5-LO抑制劑、LTB4拮抗劑、或LTA4水解酶抑制劑聯(lián)合使用的3，4-二取代的吡唑化合物。
WO 98/47890描述了可單獨(dú)使用或者與其它活性成分聯(lián)合使用的取代的苯并吡喃衍生物。
WO 98/16227描述了使用環(huán)加氧酶-2抑制劑來治療和預(yù)防瘤形成的方法。
US 5854205描述了作為內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成抑制劑的分離的內(nèi)皮他丁蛋白。
US 5843925描述了使用7-[取代的氨基]-9-[(取代的甘氨?；?氨基]-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素來抑制血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞增殖的方法。
US 5863538描述了聯(lián)合使用基于免疫和生長(zhǎng)因子的治療劑和化療以及放療來靶向治療實(shí)體瘤的腫瘤血管組織的方法和組合物。
US 5837682描述了內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制劑—血管他丁的片斷的應(yīng)用。
US 5861372描述了聚集內(nèi)皮抑制劑—血管他丁的應(yīng)用及其在抑制血管生成中的應(yīng)用。
US 5885795描述了通過施用純化的血管他丁或血管他丁衍生物來治療由不需要且失控的血管生成介導(dǎo)的疾病的方法和組合物。
PCT/GB97/00650描述了噌啉衍生物在產(chǎn)生抗血管生成和/或血管滲透性降低作用中的應(yīng)用。
PCT/US97/09610描述了施用綴合在至少一種血管生成抑制劑或抗腫瘤劑上的antiendogin單克隆抗體或其片斷來治療腫瘤和血管生成相關(guān)性疾病。
PCT/IL96/00012描述了用于治療癌癥的凝血酶B-鏈的片斷。
PCT/US95/16855描述了使用重組病毒載體選擇性殺死腫瘤細(xì)胞的組合物和方法。
Ravaud，A.等人描述了白介素-2(IL-2)、干擾素α-2a、和氟尿嘧啶在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者中的效力和耐受性。
Stadler，W.M.等人描述了在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者中，加到皮下白介素-2和干擾素α的門診病人治療方案中的口服13-順式視黃酸的反應(yīng)速度和毒性。
Rosenbeg，S.A.等人描述了單獨(dú)使用化療與順鉑、達(dá)卡巴嗪、和他莫昔芬或者將其與白介素-2和干擾素α-2b聯(lián)合使用來治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者。
Elias，L.等人描述了輸注施用5-氟尿嘧啶、白介素-2、和皮下施用干擾素α來治療沉重期腎細(xì)胞癌。
Tourani，J-M等人描述了將白介素-2、和干擾素α-2b與氟尿嘧啶聯(lián)合施用來治療腎細(xì)胞癌。
Majewski，S.描述了視黃醛、維生素D3和細(xì)胞因子(干擾素和白介素-12)的與抗血管生成和抗增殖作用有關(guān)的抗癌作用。
Ryan，C.W.描述了用GM-CSF、白介素-2、和干擾素α再加上口服施用順式視黃酸來治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者。
Tai-Ping，D.描述了有潛力的抗血管生成治療。
Brembeck，F(xiàn).H.描述了13-順式視黃酸和干擾素α在治療UICC III/IV期胰腺癌中的應(yīng)用。
Brembeck，F(xiàn).H.描述了13-順式視黃酸和干擾素α在治療晚期胰腺癌患者中的應(yīng)用。
Mackean，M.J.等人描述了羅喹美克(Linomide)和α干擾素在患有晚期惡性黑素瘤或腎癌的患者中的應(yīng)用。
Jayson，G.C.描述了白介素2和白介素-干擾素α在晚期腎癌中的應(yīng)用。
Abraham，J.M.描述了白介素-2、干擾素α和5-氟尿嘧啶在轉(zhuǎn)移性腎癌患者中的應(yīng)用。
Soori，G.S.描述了使用苯丁酸氮芥和α干擾素來對(duì)非何杰金氏淋巴瘤患者進(jìn)行化學(xué)生物治療。
Enschede，S.H.描述了加到基于蒽環(huán)霉素的治療方案中的干擾素α在治療低級(jí)和中級(jí)非何杰金氏淋巴瘤中的應(yīng)用。
Schachter，J.描述了用干擾素α、四種藥物化療方案和GM-CSF進(jìn)行的依次施用多種藥物化療和生物治療的應(yīng)用。
Mross，K.描述了視黃酸、干擾素α和他莫昔芬在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的應(yīng)用。
Muller，H.描述了蘇拉明和他莫昔芬在治療晚期和轉(zhuǎn)移性胰腺癌中的應(yīng)用。
Rodriguez，M.R.描述了紫杉酚和順鉑、以及泰索帝和長(zhǎng)春瑞賓在治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的應(yīng)用。
Formenti，C.描述了在局部晚期乳腺癌患者中同時(shí)進(jìn)行紫杉醇和放射治療。
Durando，A.描述了化療與紫杉醇(T)和表阿霉素(E)聯(lián)合來治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
Osaki，A.描述了用絲裂霉素-C、依托泊苷、去氧氟尿苷和乙酸甲羥孕酮進(jìn)行的聯(lián)合治療作為晚期乳腺癌的第二線治療的應(yīng)用。
發(fā)明描述本發(fā)明提供了在包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防瘤形成性疾病的方法。該方法包括用治療有效量的包含兩種或更多種組分的組合治療哺乳動(dòng)物，其中第一種組分是環(huán)加氧酶-2抑制劑，另外的組分任選選自(a)抗血管生成劑；(b)抗腫瘤劑；(c)佐劑；(d)免疫治療劑；(e)裝置；(f)疫苗；(g)止痛劑；和(h)放療劑；條件是另外的組分不是選作為第一種組分的環(huán)加氧酶-2抑制劑和選作為第二種組分的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合包含環(huán)加氧酶-2抑制劑和抗腫瘤劑。
除了用于治療人以外，本發(fā)明還可用于寵物、外來動(dòng)物和農(nóng)業(yè)動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物、嚙齒動(dòng)物等的獸醫(yī)治療。更優(yōu)選的動(dòng)物包括馬、狗和貓。
本發(fā)明方法和組合可用于治療或預(yù)防瘤形成性疾病，包括肢端斑點(diǎn)黑素瘤、光化性角化病、腺癌、肢端囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鱗癌、星形細(xì)胞瘤、巴托蘭腺癌、基底細(xì)胞癌、支氣管腺癌、毛細(xì)血管類瘤癌、癌肉瘤、空洞性膽管癌、軟骨肉瘤、絨毛膜叢乳頭狀瘤/癌、清除細(xì)胞癌、囊腺瘤、內(nèi)胚層竇腫瘤、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜基質(zhì)肉瘤、子宮內(nèi)膜樣腺癌、室管膜上皮尤因肉瘤、層狀纖維病灶結(jié)節(jié)性增生、胃泌素瘤、胚細(xì)胞腫瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、高血糖素瘤、成血管細(xì)胞瘤、血管內(nèi)皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝細(xì)胞癌、胰島瘤、內(nèi)皮腫瘤、內(nèi)皮鱗狀細(xì)胞瘤、侵入性鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、平滑肌肉瘤、惡性痣黑素瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮腫瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、腦膜、間皮轉(zhuǎn)移性癌、粘液表皮樣癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)上皮腺癌、結(jié)節(jié)狀黑素瘤、燕麥細(xì)胞癌、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、骨肉瘤、胰腺多肽、乳頭狀漿液腺癌、松果體細(xì)胞、垂體腫瘤、漿細(xì)胞瘤、假肉瘤、肺胚細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、漿液癌、小細(xì)胞癌、軟組織癌、生長(zhǎng)抑素-分泌腫瘤、鱗狀癌、鱗狀細(xì)胞癌、間皮下淺表蔓延性黑素瘤、未分化癌、眼色素層黑素瘤、疣癌、胰腺瘤、分化良好的癌和腎母細(xì)胞瘤。
本發(fā)明方法和組合可提供一種或多種優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明COX-2抑制劑與化合物、組合物、治療劑和治療的組合可用于治療和預(yù)防瘤形成性疾病。本發(fā)明COX-2抑制劑與化合物、組合物、治療劑和治療優(yōu)選以低劑量聯(lián)合施用，即以低于臨床上常用的劑量施用。
降低了施用于哺乳動(dòng)物的本發(fā)明化合物、組合物、治療劑和治療的劑量的優(yōu)點(diǎn)包括減少與高劑量有關(guān)的副作用的發(fā)生率。例如，通過降低化療劑例如甲氨蝶呤的劑量，與在更高劑量下觀察到的結(jié)果相比，惡心和嘔吐的頻率以及嚴(yán)重性都下降了。對(duì)于本發(fā)明與COX-2抑制劑聯(lián)合使用的化合物、組合物、治療劑和治療，都能獲得類似有益結(jié)果。
通過降低副作用的發(fā)生率，可改善進(jìn)行癌癥治療的患者的生命質(zhì)量。降低副作用發(fā)生率的其它優(yōu)點(diǎn)包括提高患者配合性、減少為治療副作用所必需的住院治療次數(shù)、和減少為了治療與副作用有關(guān)的疼痛所施用的止痛劑。
另外，本發(fā)明方法和組合還可以使較高劑量下的治療作用最大化。
當(dāng)作為組合施用時(shí)，可將治療劑配制成獨(dú)立的組合物以同時(shí)或在不同時(shí)間施用，或者可將治療劑在一個(gè)組合物中給藥。
當(dāng)用于治療時(shí)，本文所述組合物優(yōu)選與生理可接受的載體一起給藥。生理可接受的載體是可將化合物加到其中以把化合物溶解或者使化合物易于給藥的物質(zhì)。生理可接受的載體的實(shí)例包括但不限于水、鹽水、生理緩沖鹽水。下面提供其它實(shí)例。
術(shù)語“可藥用的”是指所修飾的名詞物質(zhì)是適用于藥品的?？伤幱藐栯x子包括金屬離子和有機(jī)離子。更優(yōu)選的金屬離子包括，但不限于，適合的堿金屬鹽、堿土金屬鹽和其它生理可接受的金屬離子。離子的實(shí)例包括常用價(jià)態(tài)的鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅離子。優(yōu)選的有機(jī)離子包括質(zhì)子化的叔胺和季銨陽離子，尤其包括三甲胺、二乙胺、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。可藥用酸的實(shí)例包括，但不限于，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、檸檬酸、異檸檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草乙酸、富馬酸、丙酸、天冬氨酸、谷氨酸和苯甲酸等。
本發(fā)明化合物可配制為藥物組合物。這類組合物可經(jīng)口服、非胃腸、吸入噴霧、經(jīng)直腸或局部途徑以含需要的常規(guī)無毒性可藥用載體、輔劑和賦形劑的劑量單位制劑形式給藥。局部給藥還可以包括使用透皮給藥，例如透皮貼劑或離子電滲療法裝置。術(shù)語非胃腸包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸液技術(shù)。有關(guān)藥物配制的討論參見，例如Hoover，John E.，Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania；1975。另一實(shí)例包括Liberman，H.A.和Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980。
注射劑，例如無菌注射水或油性懸浮液可按照已知技術(shù)用分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑進(jìn)行配制。無菌注射劑可以是在無毒性的、可非胃腸用稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如1，3-丁二醇的溶液。在可接受的載體和溶劑中，可使用水、林格式溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油也常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可使用任何品牌的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，還發(fā)現(xiàn)脂肪酸，如油酸可用于制備注射劑。也可使用二甲基乙酰胺、包括陰離子和非離子性洗滌劑的表面活性劑以及聚乙二醇。還可使用上述討論的溶劑和潤(rùn)濕劑的混合物。
用于藥物直腸給藥的栓劑可如下制備將藥物與適合的非刺激性賦形劑，例如可可脂、合成的甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯、脂肪酸和聚乙二醇混合，上述賦形劑在室溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，因而在直腸中融化并釋放藥物。
口服的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末和顆粒。在這類固體劑型中，通常將本發(fā)明的化合物與一種或多種適于所示給藥途徑的輔劑結(jié)合。如果口服給藥，將本發(fā)明的芳族砜羥肟酸酯抑制劑化合物與乳糖、蔗糖、淀粉、鏈烷酸的纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉鹽和鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇結(jié)合，然后壓片或包囊用于常規(guī)給藥。這類膠囊或片劑包括可呈活性化合物在羥丙甲基纖維素中的懸浮體形式的控釋制劑。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，制劑還可包含緩沖劑，例如檸檬酸鈉、鎂或鈣的碳酸鹽或碳酸氫鹽。片劑和丸劑也可用腸溶衣制備。
為進(jìn)行治療，非胃腸給藥制劑可以是水性或非水性等滲無菌注射溶液或懸浮液形式。這些溶液和懸浮液可由含一種或多種上述用于口服給藥制劑中的載體或稀釋劑的無菌粉末或顆粒來制備。本發(fā)明芳族砜羥肟酸酯抑制劑化合物可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、芐醇、氯化鈉和/或各種緩沖劑中。其它輔劑和給藥方式是藥學(xué)領(lǐng)域熟悉的和廣為人知的。
口服給藥的液體劑型包括可藥用乳液、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑，它們含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水。這類組合物還可含有輔劑，例如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑以及甜味劑、矯味劑和芳香劑。
用于制備單次劑型的與載體物質(zhì)結(jié)合的活性成分的量隨所治療的哺乳動(dòng)物對(duì)象和具體給藥方式的不同而不同。
本發(fā)明還包括含有COX-2抑制劑和抗腫瘤劑的試劑盒。
術(shù)語“治療”是指包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物為直接或間接地改善哺乳動(dòng)物的癥狀的目的而接受醫(yī)藥援助的任何過程、作用、施用或治療等。
在腫瘤、腫瘤生長(zhǎng)或腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的上下文中，術(shù)語“抑制”用于表示延遲原發(fā)性或繼發(fā)性腫瘤的出現(xiàn)、減緩原發(fā)性或繼發(fā)性腫瘤的發(fā)展、降低原發(fā)性或繼發(fā)性腫瘤的發(fā)病率、減弱或降低疾病繼發(fā)后果的嚴(yán)重程度、抑制腫瘤生長(zhǎng)和消退腫瘤等。在極端情況下，本文的完全抑制是指預(yù)防或化學(xué)預(yù)防。
術(shù)語“預(yù)防”包括預(yù)防臨床意義下明顯腫瘤的發(fā)作或防止處于危險(xiǎn)的個(gè)體臨床前意義下腫瘤明顯期的發(fā)作。該定義還包括防止引發(fā)惡性細(xì)胞或者抑制或逆轉(zhuǎn)惡化前細(xì)胞向惡性細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。這包括對(duì)處于有發(fā)展為腫瘤危險(xiǎn)的對(duì)象的預(yù)防性治療。
術(shù)語“血管生成”是指腫瘤細(xì)胞啟動(dòng)異常血管生長(zhǎng)以產(chǎn)生它們自己血液供應(yīng)的過程，并且是癌癥研究的主要目標(biāo)。據(jù)信血管生成是腫瘤獲得所需營(yíng)養(yǎng)以生長(zhǎng)并轉(zhuǎn)移到其它部位的機(jī)制?？寡苌蓜└蓴_這些過程并破壞或控制腫瘤。
血管形成是引人注意的治療靶，因?yàn)樗且粋€(gè)以特定順序發(fā)生的多步驟過程，因此可能存在數(shù)種藥物作用靶。干擾這些步驟的藥物實(shí)例包括凝血酶致敏蛋白-1、血管他丁、內(nèi)皮他丁、干擾素α、和能阻斷清楚且給新形成血管提供路徑的酶作用的化合物例如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；化合物，例如ανβ3抑制劑，它們阻斷血管細(xì)胞用于在母血管和腫瘤之間建立橋聯(lián)系的分子；活性劑，例如阻止形成新血管的細(xì)胞生長(zhǎng)的特異性COX-2抑制劑；和能同時(shí)干擾幾種這些靶的基于蛋白的化合物。
抗血管生成治療可給癌癥治療提供數(shù)種優(yōu)于常規(guī)化療的優(yōu)點(diǎn)。
抗血管生成劑在臨床前試驗(yàn)中有低毒性，并且沒有觀察到形成抗藥性(Folkman，J.，Seminars，Medicine of the Beth Israel Hospital，Boston 333(26)1757-1763，1995)。因?yàn)檠苌墒怯砂ㄇ忠u、增殖和內(nèi)皮細(xì)胞遷移在內(nèi)的多個(gè)步驟組成的復(fù)雜過程，所以預(yù)計(jì)聯(lián)合治療將是最有效的。Kumar和Armstrong描述了用作化療、放療、或手術(shù)的輔助治療的抗血管生成治療(Kumar，CC，和Armstrong，L.，腫瘤誘導(dǎo)的血管生成藥物治療的新目標(biāo)？，Emerging Drugs(1997)，2，175-190)。
短語“治療有效的”是指通過使用各種藥物自身進(jìn)行治療，同時(shí)避免通常是與所選擇治療有關(guān)的副作用，確定實(shí)現(xiàn)降低所治療瘤形成性疾病的嚴(yán)重程度和發(fā)作頻率的各種藥物的量。
“治療作用”或“治療有效量”是指確定在某種程度上緩解瘤形成疾病的一種或多種癥狀所需抗癌劑的量，所述緩解癥狀包括但不限于1)減少癌細(xì)胞的數(shù)量；2)減小腫瘤的尺寸；3)抑制(即，在一定程度上減緩，優(yōu)選停止)癌細(xì)胞浸潤(rùn)進(jìn)入周圍器官；3)抑制(即，在一定程度上減緩，優(yōu)選停止)腫瘤遷移；4)在一定程度上抑制腫瘤生長(zhǎng)；5)在一定程度上緩解或減弱一種或多種與上述疾病有關(guān)的癥狀；和/或6)緩解或減弱與施用抗癌藥有關(guān)的副作用。
短語“聯(lián)合治療”(或“共同治療”)包括施用環(huán)加氧酶-2抑制劑和抗腫瘤劑以作為特定治療方案的一部分，以從這些治療劑的聯(lián)合作用獲得有益效果。聯(lián)合治療的有益效果包括但不限于由聯(lián)合施用的治療劑所產(chǎn)生的藥動(dòng)或藥代聯(lián)合作用。這些治療劑的聯(lián)合給藥一般是在確定時(shí)間內(nèi)(根據(jù)所選組合通常在數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)、數(shù)天或數(shù)周時(shí)間內(nèi)進(jìn)行聯(lián)合給藥)。“聯(lián)合治療”通常不包括作為偶然或任意導(dǎo)致本發(fā)明聯(lián)合的獨(dú)立進(jìn)行的單一治療方案一部分的兩種或更多種這些治療劑的給藥。“聯(lián)合治療”包括以順序方式施用這些治療劑，也就是說，其中每一治療劑是在不同時(shí)間給藥，以及以基本上同時(shí)的方式施用這些治療劑、或者至少兩種治療劑?；旧贤瑫r(shí)施用可通過給治療對(duì)象施用一個(gè)含有固定比例各治療劑的膠囊，或者施用多個(gè)、各含有一種治療劑的膠囊來實(shí)現(xiàn)。順序或基本上同時(shí)施用各治療劑可通過任何適當(dāng)途徑，包括但不限于口服途徑、靜脈內(nèi)途徑、肌內(nèi)途徑、和經(jīng)由粘膜組織直接吸收來進(jìn)行。治療劑可通過相同途徑或不同途徑來給藥。例如，所選組合的第一種治療劑可通過靜脈內(nèi)注射給藥，而該組合的其它治療劑可口服給藥?；蛘撸?，所有治療劑均口服給藥，或所有治療劑均通過靜脈內(nèi)注射給藥。治療劑的給藥順序并不關(guān)鍵?！奥?lián)合治療”還包括聯(lián)合施用上述治療劑和其它生物活性成分(另外但不限于另外的且不同的抗腫瘤劑)以及非藥物治療(例如但不限于手術(shù)或放射治療)。當(dāng)聯(lián)合治療還包括放療時(shí)，放療可在任意合適的時(shí)間進(jìn)行，只要能實(shí)現(xiàn)聯(lián)合施用的治療劑與放療的聯(lián)合作用即可。例如，在合適情況下，當(dāng)放療與治療劑給藥暫時(shí)分隔開，也許分隔數(shù)天或甚至數(shù)周時(shí)，仍能獲得有益效果。
描繪聯(lián)合治療中抗血管生成劑和抗腫瘤劑或治療的治療有效量的短語“低劑量”是定義治療劑這樣的劑量或劑量范圍，該劑量能改善腫瘤疾病的嚴(yán)重程度，同時(shí)能減輕或防止一種或多種由抗腫瘤劑引起的副作用，例如脊髓抑制、心臟毒性、脫發(fā)、惡心或嘔吐。
短語“輔助治療”包括用能減輕或防止與本發(fā)明聯(lián)合治療有關(guān)的副作用的活性劑治療個(gè)體，所述活性劑包括但不限于例如具有下列作用的藥物降低抗癌藥毒性，如骨再吸收抑制、心臟保護(hù)藥物；防止或減輕與化療、放療或手術(shù)有關(guān)的惡心或嘔吐的發(fā)作；或者降低與施用骨髓抑制性抗癌藥有關(guān)的感染的發(fā)作。
術(shù)語“免疫治療劑”是指用于通過接種把免疫供體例如另一個(gè)人或動(dòng)物的免疫性轉(zhuǎn)移給宿主的治療劑。該術(shù)語包括使用含有由另一個(gè)體或動(dòng)物產(chǎn)生的抗體的血清或γ球蛋白；非特異性系統(tǒng)刺激；佐劑；活性特異性免疫治療；和過繼免疫治療。過繼免疫治療是指通過包括給宿主接種致敏的淋巴細(xì)胞、轉(zhuǎn)移因子、免疫RNA、或血清或γ球蛋白中的抗體的治療或活性劑治療疾病。
術(shù)語“裝置”是指經(jīng)設(shè)計(jì)以執(zhí)行特定功能的任何用具、通常是機(jī)械或電器具。
術(shù)語“疫苗”包括通過攻擊表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原(TAAs)的細(xì)胞來誘導(dǎo)患者免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤的免疫反應(yīng)。
短語“多功能蛋白”包括各種血管生成前因子，該因子包括堿性和酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF和aFGF)和血管滲透因子/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VPF/VEGF)(Bikfalvi，A等人，Endocrine Reviews 1826-45，1997)。某些內(nèi)源性抗血管生成因子也作為多功能蛋白被確定并且包括血管他丁(O’Reilly等人，Cell(Cambridge，Mass)79(2)315-328，1994)、內(nèi)皮他丁(O’Reilly等人，Cell(Cambridge，Mass)88(2)277-285，1997)、干擾素α(Ezekowitz等人，N.Engl.J.Med.，May 28，326(22)1456-1463，1992)、凝血酶致敏蛋白(Good等人，Proc Natl Acad Sci USA87(17)6624-6628，1990；Tolsma等人，J Cell Biol 122(2)497-511，1993)和血小板因子4(PF4)(Maione等人，Science 247(4938)77-79，1990)。
短語“鎮(zhèn)痛劑”是指通常經(jīng)改變感受傷害刺激的感覺來緩解疼痛而不產(chǎn)生麻醉或者失去知覺的活性劑。
短語“放射治療劑”是指在腫瘤治療中使用電磁或特定的放射作用。
術(shù)語“pBATT”或“基于蛋白質(zhì)的抗腫瘤治療”是指基于蛋白的用于實(shí)體瘤的治療。pBATT包括在動(dòng)物模型或人中表現(xiàn)出抗腫瘤效力的蛋白質(zhì)。將蛋白質(zhì)修飾以通過提高其生物利用度和靶向性來增強(qiáng)其效力和改善毒性情況。
“血管他丁”是一種38kD蛋白質(zhì)，其包含前三個(gè)或四個(gè)纖溶酶原kringle結(jié)構(gòu)域，并在1994年首次描述(O’Reilly，M.S.等人，Cell(Cambridge，Mass)79(2)315-328，1994)。在角膜小囊測(cè)定中，攜帶原發(fā)(Lewis肺癌—低轉(zhuǎn)移性)腫瘤的小鼠不對(duì)血管生成刺激劑如bFGF產(chǎn)生反應(yīng)，并且在這些小鼠中轉(zhuǎn)移腫瘤的生長(zhǎng)被抑制直到原發(fā)腫瘤被切除。起血管生成和腫瘤生長(zhǎng)抑制作用的因子被指定為小鼠血管他丁。血管他丁在體外也顯示抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)。
人血管他丁可通過豬彈性硬蛋白酶(O’Reilly，等人，Cell 79(2)315-328，1994)或人金屬彈性硬蛋白酶(Dong等人，Cell 88，801-810，1997)消化纖溶酶原來制備。通過豬彈性硬蛋白酶消化制備的血管他丁在小鼠中抑制轉(zhuǎn)移瘤和原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)。O’Reilly，等人(Cell 79(2)315-328，1994)證明人血管他丁在SCID小鼠中抑制Lewis肺癌的轉(zhuǎn)移。相同研究組(O’Reillty，M.S.等人，Nat.Med.(N.Y.)2(6)689-692，1996)隨后證明人血管他丁在SCID小鼠中抑制人腫瘤PC3前列腺癌、克隆A結(jié)腸癌、和MDA-MB乳房癌的生長(zhǎng)。人血管他丁在C57B1小鼠中也抑制小鼠腫瘤Lewis肺癌、T241纖維肉瘤和M5076網(wǎng)狀組織細(xì)胞癌。由于這些通過酶制備的血管他丁不容易通過生化方法來確定，該分子的精確組成是未知的。
可通過重組DNA技術(shù)和在異種細(xì)胞系中表達(dá)來制備已知組成的血管他丁。包含Kringle結(jié)構(gòu)域1-4(K1-4)的重組人血管他丁已在巴斯德畢赤氏酵母(Pichiapastoris)中制得(Sim等人，Cancer Res.571329-1334，1997)。該重組人蛋白質(zhì)在體外抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)并且在C57B1小鼠中抑制Lewis肺癌轉(zhuǎn)移。已在昆蟲細(xì)胞中制得重組鼠血管他丁(K1-4)(Wu等人，Biochem Biophys Res Comm 236651-654，1997)。重組小鼠蛋白質(zhì)在體外抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)并在體內(nèi)抑制原發(fā)Lewis肺癌生長(zhǎng)。這些實(shí)驗(yàn)表明對(duì)于血管他丁活性來說1-4kringle結(jié)構(gòu)域是足夠的，但未能確定哪個(gè)kringle結(jié)構(gòu)域是必需的。
Cao等人(J.Biol.Chem.27129461-29467，1996)通過蛋白水解作用和通過在大腸桿菌(E.Coli.)中表達(dá)重組蛋白來制得人纖溶酶原的片段。這些作者指出，纖溶酶原的kringle 1和kringle 4(在較小程度上)是體外抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的原因。具體地說，雖然K1在4倍的更高濃度下單獨(dú)抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，但kringle 1-4和kringle1-3在類似濃度下具有抑制作用。Kringle 2和kringle 3在較小程度上抑制。近期Cao等人(J.Biol.Chem.27222924-22928，1997)指出，除血管他丁(K1-4)外，重組鼠或人kringle 5在較低濃度下抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)。這些試驗(yàn)證明了體外具有血管他丁類似的活性，但沒能表明體內(nèi)具有抗腫瘤及其轉(zhuǎn)移瘤作用。
PCT專利申請(qǐng)WO 95/29242公開了通過HPLC從血液和尿中純化抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖的蛋白。該蛋白質(zhì)具有38千道爾頓-45千道爾頓的分子量，和基本上與鼠纖溶酶原分子從第79個(gè)氨基酸開始的鼠纖溶酶原片段類似的氨基酸序列。PCT出版物WO 96/41194公開了診斷和監(jiān)控血管生成依賴性疾病的化合物和方法。PCT出版物WO 96/35774公開了蛋白質(zhì)片段的結(jié)構(gòu)，其通常與血管他丁中存在的kringle結(jié)構(gòu)相一致。該出版物還公開了有內(nèi)皮細(xì)胞抑制活性的血管他丁聚集形式，并且提供了抑制腫瘤血管生成和治療血管生成介導(dǎo)的疾病的方法。
“內(nèi)皮他丁”是膠原XVIII的20-kDa(184個(gè)氨基酸)羧基片段，是由血管內(nèi)皮瘤產(chǎn)生的血管生成抑制劑(O′Reilly，M.S.等人.，Cell(Cambridge，Mass.)88(2)277-285，1997)；和WO 97/15666)。內(nèi)皮他丁特異地抑制內(nèi)皮增殖和抑制血管生成和腫瘤生長(zhǎng)。用大腸桿菌衍生的內(nèi)皮他丁的未稀釋懸浮液治療原發(fā)腫瘤使休眠的用顯微鏡可見的損害退化。未觀察到毒性，并且免疫組織化學(xué)研究顯示出血管生成的阻斷和由腫瘤細(xì)胞凋亡平衡的高增殖。
″干擾素α.″(IFN.α.)是一族高度同源的種特異蛋白質(zhì)，具有復(fù)合的抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)活性(在″Antineoplastic agents，interferon alfa″專題論文中進(jìn)行了廣泛評(píng)論，American Society of Hospital Pharmacists，Inc.，1996)。干擾素α也具有抗增殖和抗血管生成特性，并對(duì)細(xì)胞分化有特異作用(Sreevalsan，in″Biologic Therapy ofCancer″，347-364頁，(V.T. DeVita Jr.，S.Hellman，和S.A.Rosenberg編輯)，J.B.Lippincott Co，Philadelphia，PA，1995)。
干擾素α對(duì)抗各種癌癥是有效的，包括毛狀細(xì)胞白血病、慢性骨髓白血病、惡性黑瘤和卡波濟(jì)氏肉瘤。IFN.α產(chǎn)生其抗腫瘤活性的精確機(jī)制不是完全清楚的，并且因腫瘤類型或疾病階段的不同而不同。IFN.α抗增殖特性可對(duì)致癌基因和/或致癌基因的前體表達(dá)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，它被證明對(duì)裸鼠中腫瘤細(xì)胞系和人腫瘤生長(zhǎng)有作用(Gutterrman，J.U.，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 911198-1205，1994)。
干擾素被認(rèn)為是一種抗血管生成因子，如成功治療嬰兒血管瘤(Ezekowitz等人，N.Engl.J.Med.，May 28，326(22)1456-1463，1992)和IFN.α對(duì)抗卡波濟(jì)氏肉瘤的有效性(Krown，Semin Oncol 14(2 Suppl 3)27-33，1987)所證明的。抗血管生成作用的機(jī)制是不清楚的，并且和可能是由于IFN.α對(duì)腫瘤(減少血管前生成因子的分泌)或者是對(duì)新血管系統(tǒng)的作用所致。IFN受體已用各種細(xì)胞類型鑒定(Navarro等人.，Modern Pathology 9(2)150-156，1996)。
Weissmann的美國(guó)專利4,530,901描述了在轉(zhuǎn)化的宿主菌株中克隆和表達(dá)IFNα型分子。Pestka的美國(guó)專利4,503,035描述了一種使用制備高效液相色譜來純化10種人白細(xì)胞干擾素的改進(jìn)方法。Goeddel的美國(guó)專利5,231,176描述了一類新的在其成熟形式中包含大于166個(gè)且小于172個(gè)氨基酸的人白細(xì)胞干擾素的克隆。
Stabinsky的美國(guó)專利5,541,293描述了共有人干擾素的合成、克隆和表達(dá)。這些是由合成的低聚核苷酸裝配的人(白細(xì)胞)干擾素α的非天然類似物。通過比較干擾素IFN-.α族中13個(gè)成員的序列并在每個(gè)部位選擇優(yōu)選的氨基酸來決定共有干擾素的序列。這些變體在一個(gè)或多個(gè)氨基酸的一致性和/或位置以及一個(gè)或多個(gè)生物學(xué)和藥理學(xué)特性方面不同于天然形式(如抗體活性，效力或者作用持續(xù)時(shí)間)但是保留其他性能。
″凝血酶致敏蛋白-1″(TSP-1)是一種含有180kDa多肽三個(gè)模板的三聚體。TSP-1是通過許多細(xì)胞類型包括血小板、成纖維細(xì)胞、和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的(參見Frazier，Curr Opin Cell Biol 3(5)792-799，1991)并且已克隆了編碼亞單位的cDNA(Hennessy，等人.，1989，J Cell Biol 108(2)729-736；Lawler和Hynes，J Cell Biol103(5)1635-1648，1986)。天然的TSP-1顯示在體外阻滯內(nèi)皮細(xì)胞遷移并在體內(nèi)阻滯新血管形成(Good等人，Proc Natl Acad Sci USA 87(17)6624-6628，1990)。TSP-1在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)也抑制腫瘤產(chǎn)生和腫瘤誘導(dǎo)的血管生成(Sheibani和Frazier，Proc Natl Acad Sci USA 92(15)6788-6792，1995；Weinstat-Saslow等人.，Cancer Res 54(24)6504-6511，1994)。TSP-1的抗血管生成活性顯示在該蛋白質(zhì)二個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域(Tolsma等人，J Cell Biol 122(2)497-511，1993)。這些結(jié)構(gòu)域之一由天然TSP-1的殘基303到309組成，并且另一結(jié)構(gòu)域由TSP-1殘基481到499組成。另一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)域由序列CSVTCG組成，它介導(dǎo)TSP-1與某些腫瘤細(xì)胞類型結(jié)合(Tuszynski和Nicosia，Bioessays 18(1)71-76，1996)。這些結(jié)果暗示CSVTCG，或者相關(guān)序列可用于靶向于腫瘤細(xì)胞的其它部分。總而言之，有效的數(shù)據(jù)顯示TSP-1在腫瘤生長(zhǎng)和血管形成中起作用。因此，TSP-1的亞片段可用作嵌合體抗血管生成組分和/或靶向于特異腫瘤細(xì)胞的其它蛋白質(zhì)。亞片段可通過常規(guī)方法來產(chǎn)生(如蛋白水解片段，或者通過特異TSP-1區(qū)或者亞區(qū)的DNA擴(kuò)增，克隆，表達(dá)，和純化)并通過本領(lǐng)域公知的方法試驗(yàn)抗血管生成或者抗腫瘤活性(Tolsma等人，J Cell Biol 122(2)497-511，1993；Tuszynski和Nicosia，Bioessays 18(1)71-76，1996)。
術(shù)語“基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑”或“MMP抑制劑”包括特異性抑制一類酶—鋅金屬蛋白酶(金屬蛋白酶)的活性劑。鋅金屬蛋白酶參與結(jié)締組織或結(jié)締組織組分的降解。這些酶是從常駐組織細(xì)胞和/或侵襲炎性或腫瘤細(xì)胞釋放的。阻斷鋅金屬蛋白酶可干擾新形成血管的路徑的產(chǎn)生。MMP抑制劑的實(shí)例描述于Golub，Lm，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制作用治療應(yīng)用(Annals of the New York Academy ofScience，Vol 878).Robert A.Greenwald和Stanley Zucker(Eds.)，June 1999)，該文獻(xiàn)引入本發(fā)明以作參考。
詞組″整聯(lián)蛋白拮抗劑″包括通過各種整聯(lián)蛋白減少內(nèi)皮細(xì)胞粘合的活性劑。整聯(lián)蛋白拮抗劑誘導(dǎo)不適當(dāng)?shù)卦錾膬?nèi)皮細(xì)胞死亡，這是通過分子干擾用作母體血管和腫瘤之間橋梁的血管細(xì)胞來起作用的。
粘合力對(duì)許多正常生理學(xué)的功能來說是關(guān)鍵的。通過改變細(xì)胞粘合因子使這些力瓦解與各種病癥包括癌、中風(fēng)、骨質(zhì)疏松癥、再狹窄和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有關(guān)(A.F.Horwitz，Scientific American，276(5)68-75，1997)。
整聯(lián)蛋白是一大族細(xì)胞表面糖蛋白，它介導(dǎo)細(xì)胞粘合并在許多粘合現(xiàn)象中起重要的作用。整聯(lián)蛋白是由非共價(jià)鍵連接的a和b多肽亞單位組成的雜二聚體。目前，十一個(gè)不同的a亞單位被鑒定并且六個(gè)不同的β亞單位被鑒定。各種a亞單位可與各種b亞單位結(jié)合形成不同的整聯(lián)蛋白。
一個(gè)稱作avb3(或玻連蛋白)的整聯(lián)蛋白通常與內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞有關(guān)。Avb3整聯(lián)蛋白可促進(jìn)腫瘤中血管的形成(血管生成)。這些血管滋養(yǎng)腫瘤并提供進(jìn)入轉(zhuǎn)移細(xì)胞血流的途徑。
也知道avb3整聯(lián)蛋白在各種其他疾病狀態(tài)或病癥包括腫瘤轉(zhuǎn)移、實(shí)體瘤生長(zhǎng)(瘤形成)、骨質(zhì)疏松癥、佩吉特氏疾病、惡性體液血鈣過多、血管生成包括腫瘤血管生成、視網(wǎng)膜病、關(guān)節(jié)炎包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、牙周疾病、牛皮癬和平滑肌細(xì)胞遷移(如再狹窄)中起作用。
腫瘤細(xì)胞侵襲經(jīng)三個(gè)步驟發(fā)生1)腫瘤細(xì)胞附著于細(xì)胞外基質(zhì)；2)蛋白分解溶解該基質(zhì)；和3)細(xì)胞經(jīng)溶解的屏障移動(dòng)。該過程可反復(fù)發(fā)生并可導(dǎo)致遠(yuǎn)距原發(fā)腫瘤部位發(fā)生轉(zhuǎn)移瘤。
avb3整聯(lián)蛋白和各種其它含有av的整聯(lián)蛋白與各種含有基質(zhì)大分子的Arg-Gly-Asp(RGD)結(jié)合。含有RGD序列的化合物模擬細(xì)胞外基質(zhì)配體并結(jié)合到細(xì)胞表面受體。纖連蛋白和玻連蛋白是avb3整聯(lián)蛋白的主要結(jié)合對(duì)象。其他蛋白質(zhì)和肽也與avb3配體結(jié)合。它們包括解離素(M.Pfaff等人.，Cell Adhes.Commun.2(6)491-501，1994)，從噬菌體顯示庫中衍生的肽(Healy，J.M.等人.，Protein Pept.Lett.3(1)23-30，1996；Hart，S.L等人.，J.Biol.Chem.269(17)12468-12474，1994)和小環(huán)RGD肽(M.Pfaff等人.，J.Biol.Chem.，269(32)20233-20238，1994)。單克隆抗體LM609也是一種avb3整聯(lián)蛋白拮抗劑(D.ACheresh等人.，J.Biol.Chem.，262(36)17703-17711，1987)。
Avb3抑制劑被開發(fā)為強(qiáng)力的抗癌劑。通過avb3整聯(lián)蛋白減少內(nèi)皮細(xì)胞粘合的化合物誘導(dǎo)不適當(dāng)?shù)卦錾膬?nèi)皮細(xì)胞死亡。
avb3整聯(lián)蛋白顯示在黑瘤細(xì)胞侵襲中起作用(Seftor等人.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，891557-1561，1992)。在人黑瘤細(xì)胞中表達(dá)的avb3整聯(lián)蛋白也顯示增強(qiáng)生存信號(hào)，避免細(xì)胞程序性死亡(Montgomery等人.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，918856-8860，1994)。
通過用avb3整聯(lián)蛋白細(xì)胞粘合受體干擾腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移途徑的介導(dǎo)來阻止腫瘤轉(zhuǎn)移是有利的。因?yàn)橄到y(tǒng)施用avb3使各種組織學(xué)不同的人腫瘤戲劇性消退，顯示avb3拮抗劑提供一種治療腫瘤形成的方法(抑制實(shí)體瘤生長(zhǎng))(Brooks等人.，Cell，791157-1164，1994)。
鑒別為整聯(lián)蛋白avb3的粘合受體在雞和人中是血管生成的標(biāo)記物。該受體在血管生成或者新血管生成中起關(guān)鍵作用。血管生成的特征是平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞通過新血管侵襲、遷移和增殖。avb3拮抗劑通過選擇性地促進(jìn)新血管形成的細(xì)胞程序性死亡抑制該過程。新血管生長(zhǎng)也引起疾病如糖尿病性視網(wǎng)膜病(Adonis等人.，Amer.J.Ophthal.，118445-450，1994)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Peacock等人.，J.Exp.Med.，175，1135-1138，1992)。所以，avb3拮抗劑可以是治療這些與新血管形成相關(guān)疾病有用的治療靶(Brooks等人.，科學(xué)，264569-571，1994)。
avb3細(xì)胞表面受體也是起骨基質(zhì)附著作用的破骨細(xì)胞上的主要整聯(lián)蛋白。破骨細(xì)胞引起骨再吸收并且該骨再吸收活性超過骨形成活性時(shí)，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥(骨損失)，這導(dǎo)致骨折、殘廢數(shù)量增加和死亡率增加。avb3拮抗劑顯示出是有效的體內(nèi)(Sato等人.，J.Cell.Biol.，1111713-1723，1990)和體外(Fisher等人.，Endocrinology，1321411-1413，1993)破壞骨活動(dòng)的抑制劑。avb3拮抗作用導(dǎo)致骨吸收減少并因此有助于恢復(fù)正常的骨形成和再吸收活動(dòng)平衡。因此提供avb3拮抗劑是有益的，它是有效的骨吸收抑制劑并因此用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。
Sikorski等人在PCT國(guó)際申請(qǐng)WO 97/08145中公開了間-胍，脲，硫脲或者氮雜環(huán)氨基苯甲酸衍生物用作特定的avb3整聯(lián)蛋白拮抗劑。
Cousins，R.D.等人在PCT國(guó)際申請(qǐng)WO 96/00574 A1 960111中描述了作為玻連蛋白受體拮抗劑的3-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，4-苯并二氮雜和-2-苯并氮雜衍生物及其類似物的制備。
Jadhav，P.K.等人在PCT國(guó)際申請(qǐng)WO 97/23480 A1 970703中描述了作為新的整聯(lián)蛋白抑制劑的增環(huán)吡唑。新的雜環(huán)包括3-[1-[3-(咪唑啉-2-基氨基)丙基]吲唑-5-基羰基氨基]-2-(芐基氧羰基氨基)丙酸，它用作avb3整聯(lián)蛋白和相關(guān)細(xì)胞表面粘合蛋白受體的拮抗劑。
Hartman，G.D.等人在PCT國(guó)際申請(qǐng)WO 97/26250 A1 970724中描述了作為整聯(lián)蛋白受體拮抗劑的精氨酸二肽模擬物的制備。所選擇的化合物顯示出可與EIB＜1000nM的人整聯(lián)蛋白avb3結(jié)合并且作為化合物要求保護(hù)，用于抑制纖維蛋白原與血小板結(jié)合和抑制血小板聚集。
Diefenbach，B.等人在PCT國(guó)際申請(qǐng)WO 97/23451中描述了一系列酪氨酸衍生物，用作αv-整聯(lián)蛋白抑制劑治療腫瘤，骨質(zhì)疏松癥，溶骨性疾病和抑制血管生成。
Vuori，K.和Ruoslahti，E.在PCT國(guó)際申請(qǐng)WO 96/16983 A1 960606中描述了avb3整聯(lián)蛋白配體和基質(zhì)中所包含的第二配體的組合物及其在傷口愈合和組織再生中的應(yīng)用?；衔锇琣vb3整聯(lián)蛋白的配體和組合在能進(jìn)行生物降解的聚合物(如透明質(zhì)酸)基質(zhì)中的胰島素受體、PDGF受體、IL-4受體或IGF受體的的配體。
Ruoslahti，E；和Pasqualini，R.在PCT國(guó)際申請(qǐng)WO 97/10507 A1 970320中描述了寄宿于體內(nèi)所選擇的器官或組織內(nèi)的肽及識(shí)別它們的方法。例如，9個(gè)氨基酸殘基長(zhǎng)的腦寄宿肽指揮紅細(xì)胞進(jìn)入腦。也描述了體內(nèi)上下左右移動(dòng)以便識(shí)別寄宿在乳房瘤或黑素瘤中肽的應(yīng)用。
Thorpe，Philip E.；Edgington，Thomas S.在PCT國(guó)際申請(qǐng)WO 96/01653 A1960125中描述了通過在腫瘤血管系統(tǒng)中形成血凝結(jié)抑制特定腫瘤的雙官能配體。所公開的兩特異性結(jié)合配體通過第一結(jié)合區(qū)與疾病相關(guān)的靶細(xì)胞，如腫瘤細(xì)胞或者腫瘤血管系統(tǒng)結(jié)合；第二結(jié)合區(qū)具有促凝固活性或者是凝血因子結(jié)合區(qū)。所公開的兩特異性結(jié)合配體可以是兩特異性(單克隆)抗體，或者所述兩配體可通過(選擇性可裂解的)共價(jià)鍵、化學(xué)連接劑、抗生物素蛋白-生物素鍵等等連接。第一結(jié)合區(qū)的靶可能是誘導(dǎo)細(xì)胞因子組分，并且細(xì)胞因子可能在應(yīng)答白細(xì)胞-激活抗體時(shí)釋放；它可能是與腫瘤細(xì)胞激活的白細(xì)胞交聯(lián)的抗體。
詞組“環(huán)加氧酶-2抑制劑”或“COX-2抑制劑”或“環(huán)加氧酶-II抑制劑”包括特異性抑制環(huán)加氧酶-2、對(duì)環(huán)加氧酶-1具有較差抑制作用的化合物。優(yōu)選地，它包括環(huán)加氧酶-2 IC50低于大約0.2μM，并且抑制環(huán)加氧酶-2與抑制環(huán)加氧酶-1的選擇性比值至少為50，并且更優(yōu)選至少為100的化合物。更優(yōu)選地，所述化合物的環(huán)加氧酶-1 IC50大于1μM，并且更優(yōu)選大于10μM。
研究表明，由環(huán)加氧酶合成的前列腺素在癌的引發(fā)和促進(jìn)方面發(fā)揮決定性作用。而且COX-2在結(jié)腸、乳房、肺、前列腺、食道、胰腺、腸、子宮頸、卵巢、膀胱和頭與頸的瘤形成損害區(qū)域過度表達(dá)。在一些體外和動(dòng)物模型中，COX-2抑制劑抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。
除癌癥本身外，COX-2也在血管生成的血管系統(tǒng)內(nèi)部表達(dá)并且與增生的和新生的損害鄰近，表明COX-2在血管生成中起作用。在小鼠和大鼠中，COX-2抑制劑顯著抑制bFGF-誘導(dǎo)新血管形成。在文獻(xiàn)中描述了COX-2抑制劑可用作化學(xué)預(yù)防、抗血管生成和化學(xué)治療劑(Koki等人.，Potential utility of COX-2 inhibitors inchemoprevention和chemotherapy.Exp.Opin.Invest.Drugs(1999)8(10)pp.1623-1638，在此引入本文供參考)。HER-2/nue(ErbB2)擴(kuò)增和/或過度表達(dá)在20-30％的人乳房和卵巢的癌癥和5-15％的胃和食管癌癥中發(fā)生并且與不良的預(yù)后相關(guān)。另外，最近發(fā)現(xiàn)在過度表達(dá)HER-2/neu致癌基因的細(xì)胞中上調(diào)COX-2的表達(dá)。(Subbaramaiah等人.，Increased expression of cyclooxygenase-2 inHER-2/neu-overexpressing breast cancer.Cancer Research(submitted 1999)，引入本文供參考)。在該研究中，與非轉(zhuǎn)化配偶體細(xì)胞系相比，在HER-2/neu轉(zhuǎn)化的乳房上皮細(xì)胞中檢測(cè)到PGE2產(chǎn)生、COX-2蛋白質(zhì)和mRNA的水平明顯增加。COX-2活性產(chǎn)物，即前列腺素，刺激增殖、增加惡性細(xì)胞的侵襲性并且增強(qiáng)促進(jìn)血管生成的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生。而且，HER-2/neu誘導(dǎo)血管生成因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生。
所以，給予COX-2抑制劑與抗HER-2/neu抗體如trastuzumab(Herceptin&commat)和其它直接抑制HER-2/neu的治療劑打算用于治療HER-2/neu被過度表達(dá)的癌癥。
而且，預(yù)計(jì)腫瘤中COX-2水平因其它致癌基因包括但不限于c-myc、N-myc、L-myc、K-ras、H-ras、N-ras的擴(kuò)增和/或過度表達(dá)而升高。COX-2活性產(chǎn)物刺激細(xì)胞增殖，抑制免疫監(jiān)視，增加惡性細(xì)胞侵襲性并促進(jìn)血管生成。因此，給予COX-2抑制劑與一種或多種抑制或者制止致癌基因的活性劑打算用于預(yù)防或治療致癌基因過度表達(dá)的癌癥。
因此，需要一種治療或者預(yù)防COX-2和/或致癌基因過度表達(dá)病人的癌癥的方法。在WO 99/31140中描述了產(chǎn)生抗-ErbB2抗體的方法。
特異的COX-2抑制劑可用于治療癌癥(WO98/16227)并在某些動(dòng)物模型中減少由各種生長(zhǎng)因子驅(qū)動(dòng)的血管生成(WO98/22101)。在植入bFGF、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)或者角叉菜膠、具有眾所周知的血管生成特性的蛋白質(zhì)的大鼠中，COX-2抑制劑實(shí)現(xiàn)了抗血管生成(Masferrer，等人.，89thAnnual Meeting of theAmerican Association for Cancer Research，March 1998.)。
可通過WO 95/15,316描述的方法來制備吡唑類化合物。吡唑類化合物還可通過WO 95/15315中描述的方法來制備。吡唑類化合物也可通過WO 96/03385中描述的方法來制備。噻吩類似物可通過WO 95/00501中描述的方法來制備。在WO94/15932中也描述了噻吩類似物的制備方法。噁唑類化合物可通過WO95/00501中描述的方法來制備。在WO 94/27980中也描述了噁唑類化合物的制備方法，異噁唑類化合物可通過WO96/25405描述的方法來制備。咪唑類化合物可通過WO 96/03388描述的方法來制備。在WO96/03387中也描述了咪唑類化合物的制備方法。環(huán)戊烯環(huán)加氧酶-2抑制劑可通過美國(guó)專利5,344,991中描述的方法來制備。在WO 95/00501中也描述了環(huán)戊烷Cox-2抑制劑的制備方法。三聯(lián)苯類化合物可通過WO 96/16934描述的方法來制備。噻唑類化合物可通過WO96/03,392描述的方法來制備。吡啶類化合物可通過WO 96/03392描述的方法來制備。在WO 96/24,585中也描述了吡啶類化合物的制備方法。
可用于本發(fā)明的COX-2抑制劑的非限定性實(shí)例見下表1。表1.環(huán)加氧酶-2抑制劑
下列表2中所列出的引入本文供參考的參考文獻(xiàn)中描述了適于在本文所描述的本發(fā)明中使用的各種COX-2抑制劑及其制備方法。表2.COX-2抑制劑
在本發(fā)明治療組合中所使用的celecoxib可通過美國(guó)專利5,466,823中所描述的方法制備。
在本發(fā)明治療組合中所使用的valdecoxib可通過美國(guó)專利5,633,272中所描述的方法制備。
在本發(fā)明治療組合中所使用的parecoxib可通過美國(guó)專利5,932,598中所描述的方法制備。
在本發(fā)明治療組合中所使用的rofecoxib可通過美國(guó)專利5,968,974中所描述的方法制備。
在本發(fā)明治療組合中所使用的日本Tobacco JTE-522可通過JP 90/52,882中所描述的方法制備。
優(yōu)選的可在本發(fā)明中所使用的COX-2抑制劑包括但不限制于C1)
JTE-522，4-(4-環(huán)己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺；C2)5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶；C3)2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮；C4) 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；C5) rofecoxib，4-[4-(甲磺?；?苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮；C6) 4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺；C7)N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；C8) 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；C9) C10) C11) 6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮；C12) N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺；C13) C14) 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮；C15) N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫基]-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺；C16) 3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲磺?；?苯基]-2(3H)-噁唑酮；C17) 4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氫-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺；C18) 3-[4-(甲磺?；?苯基]-2-苯基-2-環(huán)戊烯-1-酮；C19) 4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺；C20) 3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮；C21)
5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；C22) 4-[(5-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；C23) 4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺；C24) 4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；C25) N-[2-(環(huán)己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺；C26) N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺；C27) 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲磺?；?氨基]苯磺酰胺；C28) 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺；C29) 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺；C30) 5，5-二甲基-4-[4-(甲磺?；?苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮；C31) N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫基]-1，3-二氫-1-氧代-5-異苯并呋喃基]甲磺酰胺；C32) 3-[(2，4-二氯苯基)硫基]-4-[(甲磺?；?氨基]苯磺酰胺；C33) 1-氟-4-[2-[4-(甲磺?；?苯基]環(huán)戊烯-1-基]苯；C34) 4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；C35) 3-[1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶； C37) 4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；C38) 4-[3-(4-氯苯基)-2，3-二氫-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺；C39) 4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；C40) [1，1′2’，1″-三聯(lián)苯]-4-磺酰胺；C41) 4-(甲磺?；?-1，1′2’，1″-三聯(lián)苯；C42) 4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺；C43) N-(2，3-二氫-1，1-二氧代-6-苯氧基-1，2-苯并異噻唑-5-基)甲磺酰胺；和C44) N-[3-(甲?；被?-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺；C45) C46) C47) C48) 更優(yōu)選的可在本發(fā)明中便用的COX-2抑制劑選自C1) JTE-522，4-(4-環(huán)己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺；C2)5-氯-3-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶；C3)2-(3，5-二氟苯基)-3-4-(甲磺?；?苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮；C4) 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；C5) rofecoxib，4-[4-(甲磺?；?苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮；C6)
4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺；C7)N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；C8) 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；進(jìn)一步更優(yōu)選的可在本發(fā)明中使用的COX-2抑制劑包括但不限制于celecoxib、valdecoxib、parecoxib、rofecoxib和日本Tobacco JTE-522。
所述化合物及其可藥用鹽的異構(gòu)體和互變異構(gòu)體也包括于本發(fā)明的聯(lián)合藥物中?？伤幱名}的實(shí)例是由下列酸制備的甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、蘋果酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水楊酸、對(duì)羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、撲酸(雙羥萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥基乙磺酸、磺胺酸、環(huán)己基氨基磺酸、藻酸、對(duì)羥基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
本發(fā)明化合物的適宜的可藥用堿加成鹽包括金屬離子鹽和有機(jī)離子鹽。更優(yōu)選的金屬離子包括，但不限于，適宜的堿金屬(Ia族)鹽、堿土金屬(IIa族)鹽和其它生理可接受的金屬離子。這類鹽可由下列離子組成鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。優(yōu)選的有機(jī)鹽可由叔胺和季銨鹽組成，包括三甲胺、二乙胺、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二醇、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。所有上述鹽均可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過常規(guī)手段用本發(fā)明的相應(yīng)化合物制備。
本發(fā)明的COX-2抑制劑可配制為藥物組合物。這類組合物可經(jīng)口服、非胃腸、吸入噴霧、經(jīng)直腸或局部途徑以含需要的常規(guī)無毒性可藥用載體、輔劑和賦形劑的劑量單位制劑形式給藥。本文所述局部給藥包括使用透皮給藥，例如透皮貼劑或離子電滲療法裝置。本文所用術(shù)語非胃腸包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸液技術(shù)。有關(guān)藥物配制的討論參見，例如Hoover，John E.，Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania；1975。有關(guān)藥物配制的另一討論參見Liberman，H.A.和Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical DosageForms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980。
注射劑，例如無菌注射水或油性懸浮液可按照已知技術(shù)用分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑進(jìn)行配制。無菌注射劑可以是在無毒性的、可非胃腸用稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如1，3-丁二醇的溶液。在可接受的載體和溶劑中，可使用水、林格式溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油也常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可使用任何品牌的固定油，包括合成的一或二甘油酯。另外，還發(fā)現(xiàn)脂肪酸，如油酸可用于制備注射劑。也可使用二甲基乙酰胺、包括陰離子和非離子性洗滌劑的表面活性劑以及聚乙二醇。還可使用上述討論的溶劑和潤(rùn)濕劑的混合物。
用于藥物直腸給藥的栓劑可如下制備將藥物與適合的非刺激性賦形劑，例如椰子油、合成的一、二或三甘油酯、脂肪酸和聚乙二醇混合，上述賦形劑在室溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，因而在直腸中熔融并釋放藥物。
口服的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末和顆粒。在這類固體劑型中，通常將本發(fā)明的化合物與一種或多種適于所示給藥途徑的輔劑結(jié)合。如果口服給藥，將本發(fā)明的芳族砜羥肟酸酯抑制劑化合物與乳糖、蔗糖、淀粉、鏈烷酸的纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉鹽和鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇結(jié)合，然后壓片或包囊用于常規(guī)給藥。這類膠囊或片劑包括可呈活性化合物在羥丙甲基纖維素中的懸浮體形式的控釋制劑。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，制劑還可包含緩沖劑，例如檸檬酸鈉、鎂或鈣的碳酸鹽或碳酸氫鹽。片劑和丸劑也可用腸溶衣制備。
為進(jìn)行治療，非胃腸給藥制劑可以是水性或非水性等滲無菌注射溶液或懸浮液形式。這些溶液和懸浮液可由含一種或多種上述用于口服給藥制劑中的載體或稀釋劑的無菌粉末或顆粒來制備。本發(fā)明COX-2抑制劑化合物可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、芐醇、氯化鈉和/或各種緩沖劑中。其它輔劑和給藥方式是藥學(xué)領(lǐng)域熟悉的和廣為人知的。
口服給藥的液體劑型包括可藥用乳液、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑，它們含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水。這類組合物還可含有輔劑，例如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑以及甜味劑、矯味劑和芳香劑。
用于制備單次劑型的與載體物質(zhì)結(jié)合的活性成分的量隨所治療的哺乳動(dòng)物對(duì)象和具體給藥方式的不同而不同。COX-2抑制劑的劑量在上述適應(yīng)癥的治療中，COX-2抑制劑的劑量水平為約0.1mg～約10,000mg的活性抗血管生成成分化合物，優(yōu)選的劑量水平為約1.0mg～約1,000mg?？膳c其它抗癌藥結(jié)合制備單次劑型的活性成分的量隨著治療的對(duì)象和具體給藥途徑的不同而不同。
當(dāng)然，應(yīng)該清楚對(duì)于任何特定患者的具體劑量水平取決于多種因素，包括使用的特定化合物的活性、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、排泄速率、聯(lián)合用藥情況以及所治療的具體疾病的嚴(yán)重程度和給藥形式。
治療劑量一般被確定在最佳安全和有效范圍。最初由體外獲得的劑量-效果關(guān)系可用于指導(dǎo)患者給藥的適當(dāng)劑量。動(dòng)物模型研究也可用于指導(dǎo)本發(fā)明癌癥治療方法中有效劑量。在治療方案中，應(yīng)該清楚給藥劑量取決于數(shù)種因素，包括施用的特定藥物、給藥途徑、特定患者的適應(yīng)癥等。一般說來，需要施用有效獲得認(rèn)為體外有效的血清濃度水平量的化合物。因此，當(dāng)認(rèn)為化合物在例如10μM下顯示體外活性時(shí)，需要施用有效產(chǎn)生約10μM體內(nèi)濃度量的化合物。這些參數(shù)的測(cè)定在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)范圍內(nèi)。
術(shù)語“抗腫瘤劑”包括產(chǎn)生抗腫瘤作用，即阻止腫瘤細(xì)胞發(fā)展、成熟、或擴(kuò)散，直接作用于腫瘤細(xì)胞，例如通過細(xì)胞靜止或殺細(xì)胞作用，而不是間接經(jīng)由例如生物反應(yīng)修飾機(jī)制來起作用的活性劑。有大量正在市售、處于臨床評(píng)價(jià)和臨床前開發(fā)階段的抗腫瘤劑，它們可包括在本發(fā)明中，用于通過聯(lián)合藥物化療治療瘤形成。為了便于討論，將抗腫瘤劑分成下述種類、亞類和種ACE抑制劑，烷化劑，血管生成抑制劑，血管他丁，蒽環(huán)霉素/DNA嵌入劑，抗癌抗生素或抗生素型抗腫瘤劑，抗代謝物，抗轉(zhuǎn)移化合物，天冬酰胺酶，雙膦酸酯酶抑制劑，cGMP磷酸二酯酶抑制劑，碳酸鈣，環(huán)加氧酶-2抑制劑，DHA衍生物，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，內(nèi)皮他丁，表鬼臼毒素，金雀異黃素，激素抗癌劑，親水性膽汁酸(URSO)，免疫調(diào)節(jié)劑或免疫劑，整聯(lián)蛋白拮抗劑，干擾素拮抗劑或藥物，MMP抑制劑，各種未具體歸類的抗腫瘤劑，單克隆抗體，亞硝基脲，NSAIDs，鳥氨酸脫羧酶抑制劑，pBATTs，放療/化療致敏劑/保護(hù)劑，類視黃醇(retinoids)，內(nèi)皮細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移選擇性抑制劑，硒，溶基質(zhì)素抑制劑，紫杉烷(taxanes)，疫苗，和長(zhǎng)春花生物堿。
包含一些優(yōu)選抗腫瘤劑的主要類別包括抗代謝劑、烷化劑、抗生素型抗腫瘤劑、激素抗癌劑、免疫劑、干擾素型抗腫瘤劑、和未具體歸類的抗腫瘤劑。某些抗腫瘤劑經(jīng)由多種或未知的機(jī)制起作用，并因此可歸到一個(gè)以上類別中。
可用于本發(fā)明聯(lián)合治療的第一類抗腫瘤劑由抗代謝物型抗腫瘤劑組成。抗代謝物一般是可逆或不可逆的酶抑制劑，或者是能干擾核酸復(fù)制、翻譯或轉(zhuǎn)錄的化合物。合適的抗代謝物型抗腫瘤劑包括但不限于acanthifolic acid、氨基噻二唑、阿納托唑、bicalutamide、布喹那鈉、capecitabine、卡莫氟、Ciba-Geigy CGP-30694、克拉屈濱、環(huán)戊基胞嘧啶、磷酸硬脂酸阿糖孢苷、阿糖孢苷軛合物、阿糖孢苷酯(cytarabine ocfosfate)、Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、地扎呱寧、雙脫氧胞苷、雙脫氧鳥苷、didox、Yoshitomi DMDC、去氧氟尿苷、Wellcome EHNA、Merck&Co.EX-015、法扎拉濱、保列治、氟尿苷、磷酸氟達(dá)拉濱、N-(2′-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶、Daiichi Seiyaku FO-152、氟尿嘧啶(5-FU)、5-FU-血纖蛋白原、異丙基吡咯烷(isopropyl pyrrolizine)、Lilly LY-188011、Lilly LY-264618、methobenzaprim、甲氨蝶呤、Wellcome MZPES、納發(fā)阮林、norspermidine、nolvadex、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC39661、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、噴司他丁、吡曲克辛、普卡霉素、Asahi Chemical PL-AC硬脂酸鹽、Takeda TAC-788、硫鳥嘌呤、噻唑呋林、Erbamont TIF、三甲曲沙、酪氨酸激酶抑制劑、酪氨酸蛋白激酶抑制劑、Taiho UFT、托米芬和uricytin。
可用于本發(fā)明的優(yōu)選的抗代謝劑包括但不限于在下表3中確定的活性劑。表3.抗代謝劑
可用于本發(fā)明聯(lián)合治療的第二類抗腫瘤劑由烷化型抗腫瘤劑組成。據(jù)信烷化劑是通過將鳥嘌呤和DNA中的其它可能堿基烷化和交聯(lián)、阻止細(xì)胞分裂來起作用的。代表性烷化劑包括氮芥、乙烯亞胺化合物、烷基硫酸酯、順鉑、和各種亞硝基脲。這些化合物的缺點(diǎn)是它們不僅攻擊噁性細(xì)胞，還攻擊正常分裂的細(xì)胞例如骨髓細(xì)胞、皮膚細(xì)胞、胃腸道粘膜細(xì)胞、和胎兒組織細(xì)胞?？捎糜诒景l(fā)明的合適的烷化型抗腫瘤劑包括但不限于Shionogi 254-S、氧代磷酰胺類似物、六甲蜜胺、阿那昔酮、Boehringer Mannheim BBR-2207、bestrabucil、布度鈦、Wakunaga CA-102、卡鉑、卡氮芥(BiCNU)、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥、順鉑、環(huán)磷酰胺、American Cyanamid CL-286558、Sanofi CY-233、cyplatate、達(dá)卡巴嗪、DegussaD-19-384、Sumimoto DACHP(Myr)2、二苯基螺莫司丁、二鉑細(xì)胞靜止劑(cytostatic)、Erba偏端霉素衍生物、Chuggi DWA-2114R、ITI E09、依莫司丁、Erbamont FCE-24517、雌莫司汀磷酸鈉、磷酸依托泊苷、福莫司丁、Unimed G-6-M、Chinoin GYKI-17230、hepsul-fam、異環(huán)磷酰胺、異丙鉑、洛莫司汀、馬磷酰胺、二溴衛(wèi)矛醇、莫非替克、Nippon Kayaku NK-121、NCI NSC-264395、NCINSC-342215、奧沙利鉑、Upjohn PCNU、潑尼莫司汀、Proter PTT-119、雷莫司丁、司莫司丁、SmithKline SK&F-101772、噻替派、Yakult Honsha SN-22、螺莫司丁、Tanabe Seiyaku TA-077、?；悄径?、替莫唑胺、替羅昔隆、四鉑和trimelamol。
可用于本發(fā)明的優(yōu)選的烷化劑包括但不限于在下表4中確定的活性劑。表4.烷化劑
可用于本發(fā)明聯(lián)合治療的第三類抗腫瘤劑由抗生素型抗腫瘤劑組成?？捎糜诒景l(fā)明的合適的抗生素型抗腫瘤劑包括但不限于Taiho 4181 A、阿柔比星、放線菌素D、actinoplanone、Erbamont ADR-456、aeroplysinin衍生物、Ajinomoto AN-201-II、Ajinomoto AN-3、Nippon Soda茴香霉素、蒽環(huán)霉素、阿齊諾霉素-A、bisucaberin、Bristol-Myers BL-6859、Bristol-Myers BMY-25067、Bristol-Myers BMY-25551、Bristol-Myers BMY-26605、Bristol-Myers BMY-27557、Bristol-Myers BMY-28438、硫酸博來霉素、薯司他丁、Taiho C-1027、calichemycin、色霉素、更生霉素、柔紅霉素、Kyowa Hakko DC-102、Kyowa Hakko DC-79、Kyowa Hakko DC-88A、KyowaHakko DC89-A1、Kyowa Hakko DC92-B、ditrisarubicin B、Shionogi DOB-41、阿霉素、阿霉素纖維蛋白原、elsamicin-A、表柔比星、癌基因抑活藥(erbstain)、依索比星、esperamicin-Al、esperamicin-Alb、Erbamont FCE-21954、Fujisawa FK-973、福司曲星、Fujisawa FR-900482、滑行菌素、gregatin-A、grincamycin、herbimycin、伊達(dá)比星、隱杯傘素、春雷霉素、kesarirhodins、Kyowa Hakko KM-5539、KirinBrewery KRN-8602、Kyowa Hakko KT-5432、Kyowa Hakko KT5594、Kyowa HakkoKT-6149、American Cyanamid LL-D49194、Meiji Seika ME 2303、美諾立爾、絲裂霉素、米托蒽醌、SmithKline M-TAG、neoenactin、Nippon Kayaku NK-313、NipponKayaku NKT-01、SRI International NSC-357704、卓溶菌素、oxaunomycin、培洛霉素、pilatin、吡柔比星、porothramycin、pyrindamycin A、Tobishi RA-I、雷怕霉素、根霉促進(jìn)素、羅多比星、黎巴嫩霉素、siwenmycin、Sumitomo SM-5887、Snow BrandSN-706、Snow Brand SN-07、sorangicin-A、司怕霉素、SS Pharmaceutical SS-21020、SS Pharmaceutical SS-7313B、SS Pharmaceutical SS-9816B、司替霉素B、Taiho4181-2、他利霉素、Takeda TAN-868A、terpentecin、thrazine、tricrozarin A、UpjohnU-73975、Kyowa Hakko UCN-10028A、Fujisawa WF-3405、Yoshitomi Y-25024和佐柔比星。
可用于本發(fā)明的優(yōu)選的抗生素類抗癌劑包括但不限于在下表5中確定的活性劑。表5.抗生素類抗癌劑
可用于本發(fā)明聯(lián)合治療的第4類抗腫瘤劑由合成核苷組成。已經(jīng)鑒定出了表現(xiàn)出抗癌活性的幾種合成核苷。一種具有強(qiáng)抗癌活性的眾所周知的核苷衍生物是5-氟尿嘧啶(5-FU)。5-氟尿嘧啶已在臨床上用于治療惡性腫瘤，包括例如癌、肉瘤、皮膚癌、消化器官癌、和乳腺癌。然而，5-氟尿嘧啶會(huì)引起嚴(yán)重的副作用例如惡心、脫發(fā)、腹瀉、口腔炎、白細(xì)胞血小板減少、食欲缺乏、色素沉著、和水腫。US 4336381中公開了具有抗癌活性的5-氟尿嘧啶衍生物。其它5-氟尿嘧啶衍生物描述在表6所列出的專利中，這些文獻(xiàn)引入本發(fā)明以作參考。表6 5-Fu衍生物
US 4000137公開了具有抗淋巴細(xì)胞白血病活性的肌苷、腺苷、或胞苷與甲醇或乙醇的過氧化物氧化產(chǎn)物。阿糖胞苷(還稱為Cytarabin、araC、和Cytosar)是脫氧胞苷的核苷類似物，其在1950首次合成，并且在1963年引入臨床。阿糖胞苷是目前治療急性骨髓白血病的重要藥物。其還具有抗急性淋巴細(xì)胞白血病的活性，并且在較小程度上可用于治療慢性髓細(xì)胞性白血病和非何杰金氏淋巴瘤。araC的主要活性是抑制核DNA合成。Handschumacher，R.和Cheng，Y.，″Purine andPyrimidineAntimetabolites″，Cancer Medicine，Chapter XV-1，3rd Edition，J.Holland，等人編輯，Lea and Febigol，publishers。
5-氮雜胞苷是主要用于治療急性髓細(xì)胞性白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征的胞苷類似物。
2-氟腺苷-5′-磷酸(Fludara，還稱為FaraA)是治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的最有活性的治療劑之一。該化合物通過抑制DNA合成起作用。用F-araA治療細(xì)胞與處于G1/S期邊界和S期的細(xì)胞積聚有關(guān)；因此它是細(xì)胞循環(huán)S期特異性藥物。該活性代謝物的InCorp-F-araATP阻礙DNA鏈延伸。F-araA還是核糖核苷酸還原酶—形成aATP的關(guān)鍵酶—的強(qiáng)效抑制劑。2-氯去氧腺苷可用于治療低級(jí)B-細(xì)胞腫瘤例如慢性淋巴細(xì)胞白血病、非何杰金氏淋巴瘤、和發(fā)細(xì)胞白血病。其活性譜與Fludara類似。該化合物抑制生長(zhǎng)細(xì)胞中的DNA合成，并抑制靜止細(xì)胞中的DNA修復(fù)。
可用于本發(fā)明聯(lián)合治療的第5類抗腫瘤劑由激素類抗腫瘤劑組成。可用于本發(fā)明的合適的激素型抗腫瘤劑包括但不限于Abarelix；Abbott A-84861；Abirateroneacetate；氨魯米特；阿納托唑；Asta Medica AN-207；Antide；Chugai AG-041R；Avorelin；aseranox；Sensus B2036-PEG；比卡魯胺；布舍瑞林；BTG CB-7598；BTGCB-7630；Casodex；西曲瑞克；clastroban；氯膦酸二鈉；Cosudex；Rotta ResearchCR-1505；cytadren；crinone；地洛瑞林；屈洛昔芬；dutasteride；Elimina；LavalUniversity EM-800；Laval University EM-652；環(huán)硫雄醇；依立雄胺；MediolanumEP-23904；EntreMed 2-ME；依西美坦；法倔唑；非那雄胺；氟他胺；福美坦；Pharmacia & Upjohn FCE-24304；加尼瑞克；戈舍瑞林；Shire促性腺素釋放素激動(dòng)劑；Glaxo Wellcome GW-5638；Hoechst Marion Roussel Hoe-766；NCI hCG；艾多昔芬；isocordoin；Zeneca ICI-182780；Zeneca ICI-118630；Tulane University J015X；Schering Ag J96；酮色林；蘭瑞肽；Milkhaus LDI-200；來曲唑；leuprolide；亮丙瑞林；利阿唑；麥角乙脲馬來酸氫鹽；氯谷胺；美雄烷；亮丙瑞林；Ligand PharmaceuticalsLG-1127；LG-1447；LG-2293；LG-2527；LG-2716；Bone Care International LR-103；Lilly LY-326315；Lilly LY-353381-HCl；Lilly LY-326391；Lilly LY-353381；LillyLY-357489；miproxifene phosphate；Orion Pharma MPV-2213ad；Tulane UniversityMZ-4-71；那法瑞林；尼魯米特；Snow Brand NKS01；奧曲肽；Azko NobelORG31710；Azko Nobel ORG-31806；orimeten；orimetene；orimetine；奧美昔芬；奧沙特??；Smithkline Beecham SKB-105657；Tokyo University OSW-1；PeptechPTL-03001；Pharmacia & Upjohn PNU-156765；喹高利特；雷莫瑞克；雷洛昔芬；statin；sandostatin LAR；Shionogi S-10364；Novartis SMT487；somavert；促生長(zhǎng)素抑制素；他莫昔芬；他莫昔芬甲碘化物；teverelix；托瑞米芬；曲普瑞林；TT-232；伐普肽；伏氯唑；Yamanouchi YM-116；Yamanouchi YM511；Yarmanouchi YM-55208；Yamanouchi YM-53789；Schering AG ZK-1911703；Schering AG ZK-230211；和Zeneca ZD182780。
可用于本發(fā)明的優(yōu)選的激素類藥物包括但不限于在下表7中確定的活性劑。表7.激素類藥物
第六種可與本發(fā)明聯(lián)合使用的抗腫瘤劑由各種未具體分類的抗腫瘤劑組成，所述抗腫瘤劑包括但不限制于α-胡蘿卜素，α-二氟甲基-精氨酸，阿維A，Biotec AD-5，Kyorin AHC-52，雞骨常山堿，氨萘非特，amphethinile，安吖啶，Angiostat，ankinomycin，anti-neoplaston A10，antineoplaston A2，antineoplaston A3，antineoplaston A5，antineoplaston AS2-1，Henkel APD，阿非迪霉素甘氨酸鹽，天門冬酰胺酶，Avarol，baccharin，batracylin，benfluron，benzotript，Ipsen-BeaufourBIM-23015，比生群，Bristo-Myers BMY-40481，Vestar硼-10，bromofosfamide，Wellcome BW-502，Wellcome BW-773，碳酸鈣，Calcet，Calei-Chew，Calci-Mix，Roxane碳酸鈣片，卡醋胺，carmethizole鹽酸鹽，Aginomoto CDAF，chlorsulfaquinoxalone，Chemes CHX-2053，Chemex CHX-100，Warner-Lambert CI-921，Warner-Lambert CI-937，Warner-Lambert CI-941，Warner-Lambert CI-958，clanfenur，claviridenone，ICN化合物1259，ICN化合物4711，Contracan，Cell Pathways CP-461，Yakult Honsha CPT-11，crisnatol，curaderm，細(xì)胞松弛素B，阿糖孢苷，cytocytin，Merz D-609，DABIS馬來酸鹽，達(dá)卡巴嗪，datelliptinium，DFMO，didemnin-B，二血卟啉醚，dihydrolenperone，地那林，遠(yuǎn)霉素，Toyo Pharmar DM-341，Toyo PharmarDM-75，Daiichi Seiyaku DN-9693，docetaxel，Encore Pharmaceuticals E7869，elliprabin，醋酸羥吡咔唑，Tsumura EPMTC，麥角胺，依托泊甙，阿維A酯，Eulexin，CellPathways Exisulindt；(舒林酸砜or CP-246)，芬維A胺，Merck Research Labs非那雄胺，F(xiàn)lorical，F(xiàn)ujisawa FR-57704，硝酸鎵，吉西他濱，genkwadaphnin，Gerimed，Chugai GLA-43，Glaxo GR-63178，grifolan NMF-5N，十六烷基磷酸膽堿，GreenCross HO-221，高三尖杉酯堿，羥基脲，BTG ICRF-187，伊莫福新，irinotecan，異谷氨酰胺，異維A酸，Otsuka JI-36，Ramot K-477，酮康唑，Otsuak K 76COONa，KurehaChemical K-AM，MECT Corp KI-8110，美國(guó)的氨基氰L-623，甲酰四氫葉酸，左旋咪唑，leukoregulin，氯尼達(dá)明，Lundbeck LU-23-112，Lilly LY186641，Materna，NCI(US)MAP，marycin，Merrel Dow MDL27048，Medco MEDR-340，甲地孕酮，merbarone，份菁(merocyanine)衍生物，甲基苯胺基吖啶，分子遺傳學(xué)MGI-136，minactivin，米托萘胺，米托喹酮，Monocal，莫哌達(dá)醇，莫維A胺，Zenyaku KogyoMST-16，Mylanta，N-(retinoyl)氨基酸，Nilandron；Nisshin Flour Milling N-021，N-?；?去氫丙氨酸，那法扎瓊，Taisho NCU-190，Nephro-Calci片，諾考達(dá)唑衍生物，Normosang，NCI NSC-145813，NCI NSC-361456，NCI NSC-604782，NCI NSC-95580，奧曲肽，Ono ONO-112，oquizanocine，Akzo Org-10172，紫杉醇，pancratistatin，pazelliptine，Warner-Lambert PD-111707，Warner-Lambert PD-115934，Warner-Lambert PD-131141，Pierre Fabre PE-1001，ICRT肽D，piroxantrone，聚血卟啉，polypreic acid，Efamol卟啉，probimane，甲芐肼，丙谷酰胺，Invitron蛋白酶連接蛋白I，Tobishi RA-700，雷佐生，視黃醛，Encore Pharmaceuticals R-氟比洛芬，Sandostatin；Sapporo Breweries RBS，restrictin-P，retelliptine，視黃酸，Rhone-PoulencRP-49532，Rhone-Poulenc RP-56976，Scherring-Plough SC-57050，Scherring-PloughSC-57068，硒(亞硒酸鹽和硒代蛋氨酸)，SmithKline SK&F-104864，SumitomoSM-108，Kuraray SMANCS，SeaPharm SP-10094，spatol，螺環(huán)丙烷衍生物，螺旋鍺，Unimed，SS Pharmaceutical SS-554，strypoldinone，Stypoldione，Suntory SUN 0237，Suntory SUN 2071，Sugen SU-101，Sugen SU-5416，Sugen SU-6668，舒林酸，舒林酸砜；過氧化物歧化酶，Toyama T-506，Toyama T-680，紫杉酚，Teijin TEI-0303，替尼泊苷，thaliblastine，Kodak TJB-29，tocotrienol，Topostin，Teijin TT-82，Kyowa HakkoUCN-01，Kyowa Hakko UCN-1028，ukrain，Kodak USB-006，硫酸長(zhǎng)春花堿，長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春地辛，vinestramide，長(zhǎng)春瑞賓，長(zhǎng)春曲醇，長(zhǎng)春利定，withanolides，Yamanouchi YM-534，Zileuton，熊去氧膽酸，和Zanosar。
優(yōu)選的可在本發(fā)明中使用的各種未具體分類的抗腫瘤劑包括但不限制于下表8中所列出的那些。表8.未具體分類的抗腫瘤劑
另一些優(yōu)選的抗腫瘤劑包括下表9所列出引入本文供參考的各專利中所描述的那些。表9.抗腫瘤劑
表10舉例說明所選的可用于與抗血管生成劑組合的抗癌劑的中間劑量。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是下列化療劑的具體給藥方案取決于對(duì)各種因素的考慮，包括腫瘤的類型、腫瘤的階段、病人的年齡、體重、性別和醫(yī)療條件、給藥途徑、病人的腎和肝功能以及所采用的特定的聯(lián)合治療。表10.所選抗癌劑的中間劑量化療劑名稱 中間劑量天冬酰胺酶 10,000單位硫酸博來霉素 15單位卡鉑 50-450mg.卡氮芥 100mg.順鉑 10-50mg.克拉屈濱 10mg.環(huán)磷酰胺(冷凍干燥) 100mg.-2gm.環(huán)磷酰胺(非-冷凍干燥的)100mg.-2gm阿糖胞苷(冷凍干燥粉末) 100mg.-2gm達(dá)卡巴嗪 100mg.-200mg.放線菌素D 0.5mg.柔紅霉素 20mg.己烯雌酚 250mg.阿霉素 10-150mg.羥乙磷酸鹽 300mg.依托泊苷 100mg.氟尿苷 500mg.氟達(dá)拉濱磷酸鹽 50mg.氟尿嘧啶 500mg.-5gm.戈舍瑞林 3.6mg.格拉司瓊鹽酸鹽 1mg.伊達(dá)比星 5-10mg.異環(huán)磷酰胺 1-3gm.甲酰四氫葉酸鈣 50-350mg.Leuprolide 3.75-7.5mg.氮芥 10mg.甲羥孕酮 1gm.左旋苯丙氨酸氮芥 50gm.甲氨蝶呤 20mg.-1gm.絲裂霉素 5-40mg.米托蒽醌 20-30mg.昂丹司瓊鹽酸鹽 40mg紫杉醇 30mg.氨羥二磷酸二鈉 30-90mg.培門冬酶 750單位普卡霉素 2,500mcgm.鏈脲菌素 1gm.噻替派 15mg.替尼泊苷 50mg.長(zhǎng)春花堿 10mg.長(zhǎng)春新堿 1-5mg.阿地白介素 22百萬單位阿法依泊汀 2,000-10,000單位非格司亭 300-480mcgm.免疫球蛋白 500mg-10gm干擾素α-2a 3-36百萬單位干擾素α-2b 3-50百萬單位左旋咪唑 50mg.奧曲肽 1,000-5,000mcgm.Sarqramostim 250-500mcam.
按美國(guó)專利4,935,437所描述的方法來制備可用于本發(fā)明組合治療的阿納托唑。按美國(guó)專利5,472,949所描述的方法來制備可用于本發(fā)明組合治療的capecitabine。按美國(guó)專利5,455,270所描述的方法來制備可用于本發(fā)明組合治療的卡鉑。按美國(guó)專利4,140,704所描述的方法來制備可用于本發(fā)明組合治療的順鉑?？梢园凑誙S 4,537,883所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的環(huán)磷酰胺?？梢园凑誙S 4,413,141所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的依氟鳥氨酸(DFMO)?？梢园凑誙S 4,814,470所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的多西他奇?？梢园凑誙S 3,590,028所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的阿霉素?？梢园凑誙S4,564,675所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的依托泊苷。可以按照US4,336,381所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的氟尿嘧啶?？梢园凑誙S4,526,988所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的吉西他濱?？梢园凑誙S4,100,274所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的戈舍瑞林?？梢园凑誙S4,604,463所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的依立替康?？梢园凑誙S4,144,346所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的酮康唑?？梢园凑誙S 4,749,713所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的來曲唑?？梢园凑誙S 4,148,999所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的甲酰四氫葉酸?？梢园凑誈B 11/20,406所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的左旋咪唑?？梢园凑誙S 4,696,949所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的甲地孕酮?？梢园凑誙S 4,310,666所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的米托蒽醌。可以按照US 5,641,803所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的紫杉醇?？梢园凑誙S 4,843,096所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的視黃酸?？梢园凑誙S 4,418,068所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的他莫昔芬。可以按照US 5,004,758所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的托泊替堪?？梢园凑誆P 00/095,875所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的托瑞米芬。可以按照EP 00/010,458所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的長(zhǎng)春瑞賓。可以按照US 5,858,694所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的舒林酸砜?？梢园凑誆P 08/04,927所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的硒(硒代蛋氨酸)。可以按照WO 97/34,608所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的熊去氧膽酸。還可以按照EP05/99,282所列舉的方式制備熊去氧膽酸。最后，可以按照US 5,843,929所列舉的方式制備熊去氧膽酸。
更優(yōu)選的抗血管生成劑包括阿納托唑、碳酸鈣、capecitabine、卡鉑、順鉑、Cell Pathways CP-461、環(huán)磷酰胺、多西他奇、阿霉素、依托泊苷、Exisulind、氟尿嘧啶(5-FU)、fluoxymestrine、吉西他濱、戈舍瑞林、依立替康、酮康唑、來曲唑、甲酰四氫葉酸、左旋咪唑、甲地孕酮、米托蒽醌、紫杉醇、雷洛昔芬、視黃酸、他莫昔芬、噻替派、托泊替堪、托瑞米芬、長(zhǎng)春瑞賓、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、硒(硒代蛋氨酸)、熊去氧膽酸、舒林酸砜和依氟鳥氨酸(DFMO)。
術(shù)語″紫杉烷(taxane)″包括一類二萜生物堿，它們均含有一個(gè)特定的八(8)元″紫杉烷″環(huán)結(jié)構(gòu)。紫杉烷例如紫杉醇預(yù)防微管正常的柱分裂崩潰，這使得在細(xì)胞分裂之前吸引和分離新復(fù)制的染色體對(duì)至細(xì)胞的相反一極。在迅速分裂的癌細(xì)胞中，紫杉烷治療使微管積聚，最終預(yù)防癌細(xì)胞的進(jìn)一步分裂。紫杉烷治療還影響其他依賴于微管的細(xì)胞作用，例如細(xì)胞的能動(dòng)性、細(xì)胞的形狀和細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸。與紫杉烷治療有關(guān)的主要副作用可以分為對(duì)心臟的影響、神經(jīng)毒性、血液毒性和過敏反應(yīng)。(參見Exp.Opin.Thera.Patents(1998)8(5)，該文獻(xiàn)引入本文作為參考)。具體的副作用包括中性白細(xì)胞減少、脫發(fā)、心搏徐緩、心臟傳導(dǎo)缺陷、急性過敏性反應(yīng)、神經(jīng)病、粘膜炎、皮膚炎、血管外液體積聚、關(guān)節(jié)痛和肌痛。盡管已經(jīng)研究了多種治療方案以使紫杉烷治療的副作用減至最小，但是副作用仍然是紫杉烷治療的限制因素。
近來體外研究發(fā)現(xiàn)，在用紫杉烷處理的細(xì)胞中COX-2的表達(dá)提高了。COX-2表達(dá)提高的水平與炎癥和由前列腺素副作用產(chǎn)生的其他COX-2的生成有關(guān)。因此，當(dāng)用紫杉烷對(duì)患者治療時(shí)，施用COX-2抑制劑將會(huì)導(dǎo)致與紫杉烷治療有關(guān)的炎性和由前列腺素副作用產(chǎn)生的其他COX-2減少。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，紫杉烷衍生物適用于治療頑固性卵巢癌、膀胱上皮癌、乳腺癌、黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、胃和結(jié)腸癌、頭頸鱗狀癌、成淋巴細(xì)胞癌、成髓細(xì)胞白血病和食道癌。
紫杉醇通常以15-420mg/m2的劑量經(jīng)6-24小時(shí)輸注給藥。對(duì)于腎細(xì)胞癌、頭頸鱗狀癌、食道癌、小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌以及乳腺癌，紫杉醇通常每3周以250mg/m2的劑量24小時(shí)輸注給藥。對(duì)于頑固性卵巢癌，紫杉醇通常從110mg/m2開始，以逐步升高的劑量給藥。多西他奇通常每3周以60-100mg/M2的劑量經(jīng)1小時(shí)靜脈內(nèi)輸注給藥。但是，需要注意的是，具體的給藥方案取決于基于下列各種因素的劑量考慮，這些因素包括瘤的類型；瘤的不同期；患者的年齡、體重、性別和醫(yī)療條件；給藥途徑；患者的腎和肝功能；以及具體的藥物和所用的聯(lián)合。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，紫杉醇在本發(fā)明中與環(huán)加氧酶-2抑制劑和MMP抑制劑以及與順鉑、環(huán)磷酰胺或阿霉素聯(lián)合，用于治療乳腺癌。在另一具體實(shí)施方案中，紫杉醇與環(huán)加氧酶-2抑制劑和MMP抑制劑、順鉑或卡鉑以及異環(huán)磷酰胺聯(lián)合，用于治療卵巢癌。
在又一具體實(shí)施方案中，多西他奇在本發(fā)明中與環(huán)加氧酶-2抑制劑和MMP抑制劑聯(lián)合以及與順鉑、環(huán)磷酰胺或阿霉素聯(lián)合，用于治療卵巢癌和乳腺癌，并且用于治療在用蒽環(huán)霉素治療期間發(fā)展成為局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者。
在下面表11中列出了參考文獻(xiàn)，這些參考文獻(xiàn)均引入文本作為參考，它們描述了適用于本發(fā)明的各種紫杉烷和紫杉烷衍生物及其制備方法。表11.紫杉烷和紫杉烷衍生物
US 5,019,504描述了從培養(yǎng)生長(zhǎng)的Taxus brevifolia細(xì)胞中分離紫杉醇和相關(guān)的生物堿。US 5,675,025描述了由漿果赤霉素III合成Taxol、Taxol類似物和中間體。US 5,688,977描述了由10-去乙酰基漿果赤霉素III合成多西他奇。US5,202,488描述了將部分純化的紫杉烷混合物轉(zhuǎn)化為漿果赤霉素III。US 5,869,680描述了紫杉烷衍生物的制備方法。US 5,856,532描述了Taxol的制備方法。US5,750,737描述了紫杉醇的合成方法。US 6,688,977描述了多西他奇的合成方法。US 5,677,462描述了紫杉烷衍生物的制備方法。US 5,594,157描述了Taxol衍生物的制備方法。
在下面表12中列出的專利中描述了某些優(yōu)選的紫杉烷和紫杉烷衍生物，這些專利結(jié)合在本文中作為參考。表12.某些優(yōu)選的紫杉烷和紫杉烷衍生物
術(shù)語″類視黃醇(retinoid)″包括天然以及合成的視黃醇(維生素A)類似物。類視黃醇與一種或多種視黃酸受體結(jié)合使不同的過程開始，例如復(fù)制、發(fā)育、骨形成、細(xì)胞增殖和分化、細(xì)胞凋亡、血細(xì)胞生成、免疫功能和景象(vision)。類視黃醇是保持幾乎所有細(xì)胞正常分化和增殖所需的，并且在癌癥的各種體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸呀?jīng)表明可以逆轉(zhuǎn)/抑制癌發(fā)生，參見(Moon等，Ch.14 Retinoids and cancer.InThe Retinoids，Vol.2.Academic Press，Inc.1984)。還參見Roberts等，類視黃醇的細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)(Cellular biology and biochemistry of the retinoids.In TheRetinoids，Vol.2.Academic Press，Inc.1984，hereby incorporated by reference)，該文獻(xiàn)也表明vesanoid(tretinoid反視黃酸)顯示使急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)患者的癥狀減輕。
在下列文獻(xiàn)中描述了類視黃醇化合物的合成，這些文獻(xiàn)引入本文作為參考Dawson MI和Hobbs PD.The synthetic chemistry of retinoidsin The retinoids，2edition.MB Sporn，AB Roberts，以及DS Goodman(eds).New YorkRaven Press，1994，pp 5-178。
Lingen等人描述了視黃酸和α-干擾素在抗頭頸鱗狀細(xì)胞癌中的應(yīng)用(Lingen，MW等，Retinoic acid and interferon alpha act synergistically as antiangiogenic andantitumor agents against human head and neck squamous cell carcinoma.CancerResearch 58(23)5551-5558(1998)，該文獻(xiàn)結(jié)合在文本中作為參考)。
Iurlaro等人描述了β-干擾素和13-順式視黃酸在抑制血管生成中的應(yīng)用。(Iurlaro，M等，Beta interferon inhibits HIV-1 Tatinduced angiogenesissynergism with13-cis retinoic acid.European Journal of Cancer 34-(4)570-576(1998)，該文獻(xiàn)結(jié)合在文本中作為參考)。
Majewski等人描述了維生素D3和類視黃醇在抑制腫瘤細(xì)胞引起的血管生成中的用途。(Majewski，S等，Vitamin D3 is a potent inhibitor of tumor cell-inducedangiogenesis.J.Invest.Dermatology.Symposium Proceedings，1(1)，97-101(1996)，該文獻(xiàn)結(jié)合在文本中作為參考)。
Majewski等人描述了類視黃醇和其他因素在腫瘤血管生成中的作用。(Majewski，S等，Role of cytokines，retinoids and other factors in tumor angiogenesis.Central-European journal of Immunology 21(4)281-289(1996)，該文獻(xiàn)結(jié)合在文本中作為參考)。
Bollag描述了類視黃醇和α-干擾素在預(yù)防和治療腫瘤疾病中的應(yīng)用。(BollagW.Retinoids and alpha-interferon in the prevention and treatment of preneoplastic andneoplastic diseases.Chemotherapie Journal，(Suppl)5(10)55-64-(1996)，該文獻(xiàn)結(jié)合在文本中作為參考)。
Bigg，HF等人描述了所有反式視黃酸與堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和表皮生長(zhǎng)因子刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生金屬蛋白酶組織抑制劑。(Bigg，HF等，All-trans-retoic acidinteracts synergystically with basic fibroblast growth factor and epidermal growth factorto stimulate the production of tissue inhibitor of metalloproteinases from fibroblasts.Arch.Biochem.Biophys.319(1)74-83(1995)，該文獻(xiàn)結(jié)合在文本中作為參考)。
可用于本發(fā)明的類視黃醇的非限制性實(shí)例示于下面的表13中。表13.類視黃醇
下面表14中列出的各篇專利文獻(xiàn)分別引入本文作為參考，這些專利分別描述了各種適用于本文所述本發(fā)明的類視黃醇和類視黃醇衍生物及其制備方法。表14.類視黃醇
某些優(yōu)選的類視黃醇包括Accutane；Adapalene；Allergan AGN-193174；Allergan AGN-193676；Allergan AGN-193836；Allergan AGN-193109；AronexAR-623；BMS-181162；Galderma CD-437；Eisai ER-34617；Etrinate；Fenretinide；Ligand LGD-1550；lexacalcitol；Maxia Pharmaceuticals MX-781；mofarotene；Molecular Design MDI-101；Molecular Design MDI-301；Molecular Design MDI403；Motretinide；Eisai 4-(2-[5-(4-甲基-7-乙基苯并呋喃-2-基)吡咯基])苯甲酸；Johnson &Johnson N-[4-[2-thyl-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯基]2-苯并噻唑胺；Soriatane；RocheSR-11262；Tocoretinate；Advanced Polymer Systems反式-視黃酸；UAB ResearchFoundation UAB-8；Tazorac；TopiCare；Taiho TAC-101；和Vesanoid。
包括例如舒林酸砜(Exisuland)和CP-461的cGMP磷酸二酯酶抑制劑是細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，并且不抑制環(huán)加氧酶路徑。cGMP磷酸二酯酶抑制劑增加腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，而不會(huì)使正常的細(xì)胞分裂循環(huán)終止或者改變細(xì)胞的p53基因表達(dá)。
鳥氨酸脫羧酶是多元胺合成途徑的關(guān)鍵酶，它在多數(shù)腫瘤和惡化前的損害中都升高。造成細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖與鳥氨酸脫羧酶活性的戲劇性增加以及隨后的多元胺合成有關(guān)。此外，阻斷多元胺的形成減緩或停止了轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此認(rèn)為多元胺在腫瘤生長(zhǎng)中起著作用。二氟甲基鳥氨酸(DFMO)是鳥氨酸脫羧酶的有效抑制劑，它抑制致癌物誘導(dǎo)的癌在各種嚙齒動(dòng)物模型中發(fā)展(Meyskens等，Development of difluoromethylomithine(DFMO)as a chemoprevention agent.Clin.Cancer Res.1999年5月，5(％)945-951，該文獻(xiàn)引入本文作為參考)。DFMO還被稱作2-二氟甲基-2，5-二氨基戊酸，或2-二氟甲基-2，5-二氨基纈草酸，或a-(二氟甲基)鳥氨酸；DFMO還以商品名Elfomithine市售。DFMO與COX-2抑制劑聯(lián)合用于治療或預(yù)防癌，包括、但不限于結(jié)腸癌或結(jié)腸息肉。
已有報(bào)道，高飲食鈣人群可避免患結(jié)腸癌。已經(jīng)表明，在體內(nèi)，碳酸鈣通過獨(dú)立于COX-2抑制的作用機(jī)制抑制結(jié)腸癌。此外，碳酸鈣是被完全耐受的。由碳酸鈣和選擇性COX-2抑制劑組成的聯(lián)合治療將用于治療或預(yù)防癌，包括、但不限于結(jié)腸癌或結(jié)腸息肉。
一些研究把注意力集中在膽汁酸上，后者是可能對(duì)結(jié)腸直腸癌的危險(xiǎn)產(chǎn)生影響的飲食介質(zhì)。膽汁酸是脂肪溶解和在近腸端消化的重要去污劑。末端回腸腸囊腫的尖端區(qū)和肝細(xì)胞基側(cè)區(qū)中特定地運(yùn)輸過程說明在腸肝循環(huán)中有效的保存。只有少量的膽汁酸進(jìn)入了結(jié)腸；但是，由于飲食(例如脂肪)或外科手術(shù)導(dǎo)致的膽汁酸循環(huán)速度紊亂可增加糞便膽汁酸負(fù)載，這也許是相關(guān)結(jié)腸癌危險(xiǎn)性增加的原因(HillMJ，Bile flow and colon cancer.238 Mutation Review，313(1990)。熊去氧膽酸(URSO)—鵝去氧膽酸的親水性7-β差向異構(gòu)體在包括結(jié)腸上皮在內(nèi)的各種細(xì)胞模型系統(tǒng)中沒有細(xì)胞毒性。URSO事實(shí)上還沒有副作用。首先在膽汁性肝硬變?cè)囼?yàn)中以15mg/kg/天的劑量使用的URSO耐受得非常良好，并且沒有毒性(Pourpon等人，A multicenter，controlled trial of ursodiol for the treatment of primary biliary cirrhosis.324 New Engl.J.Med.1548(1991))。雖然URSO作用的精確機(jī)制是未知的，但是URSO治療的有益效果涉及用這種親水性膽汁酸增強(qiáng)肝臟膽汁酸匯集。因此有人假定，親水性比URSO更強(qiáng)的膽汁酸將具有更佳的有益效果。例如，URSO的?；撬峋Y合物牛磺熊去氧膽酸。非甾體抗炎藥物(NSAIDs)可抑制結(jié)腸直腸上皮的腫瘤轉(zhuǎn)化。解釋這種化學(xué)預(yù)防作用的可能機(jī)制是抑制前列腺素合成。NSAIDs抑制環(huán)加氧酶，而環(huán)加氧酶將花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素和血栓烷。然而，NSAIDs例如舒林酸或mesalamine的潛在化學(xué)預(yù)防有益作用是由其眾所周知的毒性和中高度不耐受危險(xiǎn)性調(diào)和的。據(jù)報(bào)道，在最高達(dá)9％患者中出現(xiàn)了腹部疼痛、消化異常、惡心、腹瀉、便秘、皮疹、頭暈、或頭痛。老年患者似乎特別易受影響，因?yàn)樵谀挲g超過60歲的患者中，NSAID誘導(dǎo)的胃十二指腸潰瘍疾病包括胃腸道出血的發(fā)生率更高；該年齡組還最有可能發(fā)生結(jié)腸癌，因此最有可能受益于化學(xué)預(yù)防。與使用NSAID有關(guān)的胃腸道副作用是由于抑制了環(huán)加氧酶-1所致，該酶的作用是維持胃粘膜。因此，將COX-2抑制劑與URSO聯(lián)合使用可用于治療或預(yù)防癌癥，包括但不限于結(jié)腸癌或結(jié)腸息肉；與標(biāo)準(zhǔn)NSAIDs和URSO的聯(lián)合施用相比，該治療產(chǎn)生的胃腸道副作用將更小。
可用于本發(fā)明的另一類抗腫瘤劑包括非甾體抗炎藥物(NSAIDs)。已發(fā)現(xiàn)NSAID能通過抑制人花生四烯酸/前列腺素路徑，包括環(huán)加氧酶(COX)而阻止前列腺素的生成。然而，為了本發(fā)明，NSAID定義不包括本文所述的″環(huán)加氧酶-2抑制劑″。因此，術(shù)語″非甾體抗炎藥物″或″NSAID″包括顯著抑制環(huán)加氧酶-1、但不顯著抑制環(huán)加氧酶-2的活性劑；或以基本上相同的效力抑制環(huán)加氧酶-1和環(huán)加氧酶-2的活性劑；或既不抑制環(huán)加氧酶-1又不抑制環(huán)加氧酶-2的這樣的藥物。對(duì)環(huán)加氧酶-1和環(huán)加氧酶-2的效力和選擇性可通過本領(lǐng)域眾所周知的測(cè)定法測(cè)定，參見例如Cromlish和Kennedy，Biochemical Pharmacology，Vol.52，pp 1777-1785，1996。
可用于本發(fā)明聯(lián)合治療的NSAIDs的實(shí)例包括舒林酸、消炎痛、萘普生、雙氯酚酸鈉、痛滅定、非諾洛芬、保泰松、吡羅昔康、布洛芬、ketophen、甲滅酸、托美丁、氟芬那酸、尼美舒利、尼氟滅酸、吡氧噻嗪、滕諾息卡、保泰松、芬氯酸、氟比洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、退熱凈、水楊酸鹽和阿司匹林。
術(shù)語″臨床腫瘤″包括可通過臨床篩選或診斷方法鑒定的腫瘤，所述臨床篩選或診斷方法包括但不限于觸診、活組織檢查、細(xì)胞增殖指數(shù)、內(nèi)窺鏡檢查、乳房X線照相術(shù)、數(shù)字式乳房X線照相術(shù)、超聲波檢查法、計(jì)算機(jī)斷層造影(CT)、磁共振成象(MRI)、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)、放射照相術(shù)、放射性核素評(píng)價(jià)、CT-或MRI-導(dǎo)向的吸入細(xì)胞學(xué)法、和成象導(dǎo)向的針刺活組織檢查等等。這樣的診斷技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，并且描述在Cancer Medicine 4th Edition，VolumeOne.J.E Holland，R.C.Bast，D.L.Morton，E.Frei III，D.W.Kufe，and R.R.Weichselbaum(Editors).Williams & Wilkins，Baltimore(1997)中。
術(shù)語″腫瘤標(biāo)記物″或″腫瘤生物標(biāo)記物″包括在與臨床腫瘤有關(guān)的體液或組織中顯現(xiàn)出散開特征的各種分子，并且還包括與腫瘤有關(guān)的染色體改變。腫瘤標(biāo)記物主要分三類分子或細(xì)胞標(biāo)記物，染色體標(biāo)記物，和血清學(xué)或血清標(biāo)記物。分子和染色體標(biāo)記物補(bǔ)充用于描述腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)(即病理組織學(xué)、級(jí)、腫瘤尺寸)，并且主要用于精確疾病診斷和有臨床表現(xiàn)后的預(yù)后。血清標(biāo)記物經(jīng)?？稍谂R床腫瘤檢查前多個(gè)月進(jìn)行檢查，并因此可作為早期診斷檢查用于患者監(jiān)控、和治療評(píng)價(jià)。
分子腫瘤標(biāo)記物癌的分子標(biāo)記物是癌細(xì)胞的產(chǎn)物，或者是由于細(xì)胞分裂或抑制細(xì)胞程序死亡而在細(xì)胞中發(fā)生的分子變化。這些標(biāo)記物的表達(dá)可預(yù)示細(xì)胞惡性潛力。因?yàn)榧?xì)胞標(biāo)記物沒有被分泌，通常情況下，腫瘤組織樣本對(duì)于其檢查是必需的?？捎糜诒景l(fā)明中的分子腫瘤標(biāo)記物的非限制性實(shí)例如下表1所示。表1.分子腫瘤標(biāo)記物的非限制性實(shí)例
染色體腫瘤標(biāo)記物軀體突變和染色體畸變與各種腫瘤有關(guān)。由于Nowel和Hungefford鑒定了Phladelphia Chromosome染色體，人們?yōu)榱髓b定腫瘤特異性染色體作了大量努力。染色體癌標(biāo)記物例如細(xì)胞標(biāo)記物可用于診斷和預(yù)后癌癥。除了診斷和預(yù)后推斷染色體變異，人們假定種系突變可用于預(yù)測(cè)特定人將患有給定類型腫瘤的可能性?？捎糜诒景l(fā)明的染色體腫瘤標(biāo)記物的非限制性實(shí)例如下表2所示。表2.染色體腫瘤標(biāo)記物的非限制性實(shí)例
血清腫瘤標(biāo)記物包括可溶性抗原、酶和激素在內(nèi)的血清標(biāo)記物構(gòu)成了第三類腫瘤標(biāo)記物。在治療期間監(jiān)測(cè)血清腫瘤標(biāo)記物濃度給腫瘤復(fù)發(fā)和治療效力提供了早期預(yù)測(cè)。與染色體和細(xì)胞標(biāo)記物相比，血清標(biāo)記物在患者監(jiān)視方面更有優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)檠鍢颖颈冉M織樣本更易獲得，并且血清測(cè)定可連續(xù)進(jìn)行并且可更迅速地進(jìn)行。血清腫瘤標(biāo)記物可用于確定個(gè)體患者內(nèi)的適當(dāng)治療劑量。例如，可通過監(jiān)測(cè)相關(guān)血清癌標(biāo)記物水平來監(jiān)測(cè)由化療劑和抗血管生成劑構(gòu)成的聯(lián)合治療方案的效力。此外，可通過調(diào)節(jié)治療劑量來獲得有效治療劑量，以保持穩(wěn)定或在參考范圍內(nèi)的特定血清腫瘤標(biāo)記物濃度，這樣的范圍可隨適應(yīng)征而變。然后可具體調(diào)節(jié)各患者的治療劑量，以在將副作用降至最小的同時(shí)，仍然維持穩(wěn)定、參考范圍內(nèi)的腫瘤標(biāo)記物水平。表3顯示了可用于本發(fā)明的血清腫瘤標(biāo)記物的非限制性實(shí)例。表3.血清標(biāo)記物的非限制性實(shí)例
實(shí)施例生殖細(xì)胞癌可用于本發(fā)明以檢查生殖細(xì)胞癌的腫瘤標(biāo)記物的非限制性實(shí)例包括但不限于a-fetoprotein(AFP)、人絨毛膜促性腺素(hCG)及其β亞單位(hCGb)、乳酸脫氫酶(LDH)、和胎盤堿性磷酸酶(PLAP)。
在生命的第一年后，AFP具有大約-10kU/L的參考上限，并且可在生殖細(xì)胞腫瘤、肝細(xì)胞癌以及胃、結(jié)腸、膽、胰腺和肺癌中增加。睪丸切除術(shù)后，AFP血清半衰期大約為5年。依據(jù)EGTM推薦，低于1,000kU/L的AFP血清水平與良好預(yù)后相關(guān)，1,000-10,000(包括1,000和10,000)kU/L的AFP水平與中間預(yù)后相關(guān)，大于10,000U/L的AFP水平與不良預(yù)后相關(guān)。
HCG是在胎盤中合成的，并且也由惡性細(xì)胞產(chǎn)生。在胰腺癌、胰島細(xì)胞癌、小和大腸、肝細(xì)胞、胃、肺、卵巢、乳腺和腎腫瘤中血清hCG濃度可能增加。因?yàn)槟承┠[瘤僅有hCGb，所以建議既測(cè)定hCG，也測(cè)定hCGb。在男性和絕經(jīng)前女性中，正常的血清hCG高至-5U/L，而絕經(jīng)后女性的水平最高達(dá)-10U/L。hCG的血清半衰期為16-24小時(shí)。依據(jù)EGTM，低于5000U/L的hCG血清水平與良好預(yù)后相關(guān)，5000-50000(包括5000和50000)U/L的hCG血清水平與中間預(yù)后相關(guān)，大于50000U/L的hCG血清水平與不良預(yù)后相關(guān)。此外，正常hCG半衰期與良好預(yù)后相關(guān)，而延長(zhǎng)的半衰期與不良預(yù)后相關(guān)。
LDH是在心臟和骨骼肌以及其它器官中表達(dá)的酶。LDH-1同工酶最經(jīng)常存在于睪丸生殖細(xì)胞腫瘤中，但是也存在于各種良性病癥例如骨骼肌疾病和心肌梗塞中?？侺DH可用于測(cè)定患有晚期生殖細(xì)胞腫瘤的病人中的獨(dú)立預(yù)后值。低于1.5×參考范圍的LDH水平與良好預(yù)后相關(guān)，1.5至10×(包括1.5×和10×)參考范圍的水平與中間預(yù)后相關(guān)，大于10×的水平與不良預(yù)后相關(guān)。
PLAP是通常由胎盤合胞體滋養(yǎng)層表達(dá)的堿性磷酸酶。在精原細(xì)胞瘤、非精原細(xì)胞瘤腫瘤、和卵巢腫瘤中發(fā)現(xiàn)了PLAP血清濃度的增加，并且可以提供睪丸腫瘤的標(biāo)記物。手術(shù)切除后，PLAP的正常半衰期為0.6-2.8天。前列腺癌可用于本發(fā)明以檢查前列腺癌的腫瘤標(biāo)記物的非限制性實(shí)例是前列腺特異性抗原(PSA)。PSA是幾乎僅在前列腺中產(chǎn)生的糖蛋白。在人血清中，未復(fù)合的f-PSA以及f-PSA與al-anthichymotrypsin的復(fù)合物構(gòu)成總的PSA(t-PSA)。T-PSA可用于確定當(dāng)前未進(jìn)行抗雄激素治療的患者的預(yù)后。通過系列測(cè)定的t-PSA水平增加指示存在殘余疾病。乳腺癌可用于本發(fā)明中以檢查乳腺癌的血清腫瘤標(biāo)記物的非限制性實(shí)例包括但不限于癌胚胎抗原(CEA)和MUC-1(CA 15.3)。與沒有涉及結(jié)節(jié)的患者相比，在涉及結(jié)節(jié)的患者中血清CEA和CA15.3水平增加了，并且與較小腫瘤相比，在具有較大腫瘤的患者中所述水平也增加了。對(duì)于CEA，正常范圍的截止點(diǎn)(上限)為5-10mg/L，對(duì)于CA15.3，為35-60u/ml。通過確定血清水平具有超過15％的兩個(gè)連續(xù)增加，獲得了另外的特異性(99.3％)。卵巢癌可用于本發(fā)明以檢查卵巢癌的腫瘤標(biāo)記物的非限制性實(shí)例是CA125。在正常女性中，血清CA125水平為0-35kU/L；99％絕經(jīng)后女性的該水平低于20kU/L?；熀蟮腃A125血清濃度是有力的結(jié)果預(yù)測(cè)指標(biāo)，在大概80％上皮卵巢癌患者中發(fā)現(xiàn)了CA125水平增加。此外，在早期治療期間，延長(zhǎng)的或下降不到7倍的CA125半衰期也是不良疾病預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。胃腸癌可用于本發(fā)明以檢查結(jié)腸癌的腫瘤標(biāo)記物的非限制性實(shí)例是癌胚胎抗原(CEA)。CEA是在胚胎和胎兒發(fā)育期間產(chǎn)生的糖蛋白，并且對(duì)于包括結(jié)腸癌、乳腺癌、胃癌和肺癌在內(nèi)的晚期癌有高度敏感性。與低濃度相比，高的手術(shù)前或手術(shù)后CEA濃度(＞2.5ng/ml)與壞的預(yù)后有關(guān)。此外，文獻(xiàn)中的某些研究報(bào)道，緩慢增加的CEA水平指示局部復(fù)發(fā)，而迅速的水平增加意味著肝臟轉(zhuǎn)移。肺癌可用于本發(fā)明以監(jiān)測(cè)肺癌治療的血清標(biāo)記物的實(shí)例包括但不限于CEA、細(xì)胞角蛋白19片斷(CYFRA 21-1)、和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)。
NSE是在中樞和周圍神經(jīng)元和源自神經(jīng)外胚層的惡性腫瘤中產(chǎn)生的烯醇化酶的糖酵解同工酶。在診斷時(shí)，大于25ng/mL的NSE濃度指示惡性腫瘤和肺癌，而小于100ng/mL的濃度指示小細(xì)胞肺癌。
CYFRA 21-1是使用兩種抗細(xì)胞角蛋白19片斷的特異性單克隆抗體的腫瘤標(biāo)記物測(cè)試。在診斷時(shí)，大于10ng/mL的CYFRA 21-1濃度指示惡性腫瘤，而大于30ng/mL的濃度指示肺癌。
因此，可根據(jù)在體液或組織中的腫瘤標(biāo)記物測(cè)定，特別是根據(jù)在血清中的腫瘤標(biāo)記物來確定和調(diào)節(jié)環(huán)加氧酶-2抑制劑與抗腫瘤劑的給藥。例如，在施用環(huán)加氧酶-2抑制劑之前，相對(duì)于基準(zhǔn)血清標(biāo)記物，血清標(biāo)記物水平的下降指示與癌癥有關(guān)的變化減少，并提供了與癌癥抑制的相關(guān)性。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括施用環(huán)加氧酶-2抑制劑和抗腫瘤劑，二者的劑量是這樣的，它們的聯(lián)合施用使得與基準(zhǔn)腫瘤標(biāo)記物水平相比，一種或多種腫瘤標(biāo)記物減少了，特別是一種或多種血清腫瘤標(biāo)記物減少了。
同樣，施用本發(fā)明聯(lián)合藥物后，腫瘤標(biāo)記物濃度或血清半衰期下降指示良好預(yù)后，而緩慢下降并且沒有達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)參考范圍的腫瘤標(biāo)記物濃度指示有殘留腫瘤和不良預(yù)后。此外，在隨診治療期間，腫瘤標(biāo)記物濃度增加指示在表現(xiàn)出臨床癥狀之前多個(gè)月發(fā)生的復(fù)發(fā)疾病。
除了上述實(shí)例以外，下表4列出了幾篇參考文獻(xiàn)，它們描述了腫瘤標(biāo)記物及其在檢查和監(jiān)測(cè)腫瘤生長(zhǎng)和惡化中的應(yīng)用，這些文獻(xiàn)引入本發(fā)明以作參考。表4.腫瘤標(biāo)記物參考文獻(xiàn)
所述化合物及其可藥用鹽的前藥、異構(gòu)體和互變異構(gòu)體也包括于本發(fā)明的聯(lián)合藥物中?？伤幱名}的實(shí)例是由下列酸制備的甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙二醇酸、葡糖酸、乳酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、蘋果酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水楊酸、對(duì)羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、撲酸(雙羥萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥基乙磺酸、磺胺酸、環(huán)己基氨基磺酸、藻酸、b-羥基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。本發(fā)明化合物的適宜的可藥用堿加成鹽包括金屬離子鹽和有機(jī)離子鹽。更優(yōu)選的金屬離子包括，但不限于，適宜的堿金屬(Ia族)鹽、堿土金屬(IIa族)鹽和其它生理可接受的金屬離子。這類鹽可由下列離子組成鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。優(yōu)選的有機(jī)鹽可由叔胺和季銨鹽組成，尤其包括三甲胺、二乙胺、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二醇、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。所有上述鹽均可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過常規(guī)手段用本發(fā)明的相應(yīng)化合物制備。給藥方案可采用任何有效的、易于確定的治療方案，如果需要，可重復(fù)治療方案，以進(jìn)行有效的治療。在臨床實(shí)踐中，可單獨(dú)施用含有COX-2抑制劑的組合物，也可將該組合物與其它治療劑以特定的循環(huán)聯(lián)合施用直至產(chǎn)生反應(yīng)。
對(duì)于那些初患而非晚期或轉(zhuǎn)移癌癥的患者來說，以COX-2抑制劑為基礎(chǔ)的藥物與另一種抗血管生成劑或一種或多種抗癌劑聯(lián)合用作外科手術(shù)、化療或放療前的即刻初始治療，并用作處于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)(例如在前列腺癌中，轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)是基于高Gleason′s評(píng)分、局部擴(kuò)大的疾病和/或在外科手術(shù)標(biāo)本中腫瘤侵入的病理學(xué)證據(jù))患者的治療后的繼續(xù)治療。在這些患者中，目的是抑制在手術(shù)或放療過程中可能源自原發(fā)腫瘤的轉(zhuǎn)移細(xì)胞生長(zhǎng)，并抑制未被發(fā)現(xiàn)的殘余的原發(fā)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。
對(duì)于那些開始患有晚期或轉(zhuǎn)移癌癥的患者來說，以COX-2抑制劑為基礎(chǔ)的藥物與另一種抗血管生成劑或一種或多種抗癌劑聯(lián)合用作激素消融的連續(xù)補(bǔ)充或可能的替代。在這些患者中，目的是減緩或預(yù)防未治療的原發(fā)腫瘤和現(xiàn)存轉(zhuǎn)移損害的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。
此外，本發(fā)明在術(shù)后恢復(fù)過程中是特別有效的，因?yàn)楸景l(fā)明的組合物和方法在減小由脫落細(xì)胞引起的腫瘤復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)方面是特別有效的，而這些脫落細(xì)胞是無法通過外科手術(shù)除去的。與其他治療的聯(lián)合COX-2抑制劑和抗腫瘤劑的聯(lián)合可以與其他治療形式聯(lián)合，這些治療形式包括、但不限于外科手術(shù)和放療、激素療法、抗血管生成治療、化療、免疫治療和冷療法。本發(fā)明可以與任何現(xiàn)有的或未來的療法聯(lián)合。
下面的討論突出了某些藥物，這些僅是說明性、而非限制性的。還可以使用各種其他的有效藥物。
外科手術(shù)和放療通常，對(duì)于70歲以下臨床上患局部疾病、并且預(yù)期存活至少10年的患者來說，外科手術(shù)和放療作為可能的治愈療法使用。
例如，約70％新診斷出的前列腺癌患者落入此范疇。這些患者中約90％(占患者總數(shù)的65％)接受外科手術(shù)治療，同時(shí)有約10％的患者(占患者總數(shù)的7％)接受放療。外科手術(shù)標(biāo)本的組織病理學(xué)檢查表明，在接受外科手術(shù)治療的患者中約63％(占患者總數(shù)的40％)具有在最初診斷時(shí)未檢測(cè)到的局部擴(kuò)大的腫瘤或區(qū)域性(淋巴結(jié))轉(zhuǎn)移。這些患者有明顯更大的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)。這些患者中約40％在手術(shù)后5年內(nèi)將會(huì)實(shí)際上復(fù)發(fā)。放療后的結(jié)果甚至更為不妙。在接受放射的患者中約80％在治療后5年內(nèi)患有持久性疾病或者復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。目前，這些外科手術(shù)和放療患者中的大多數(shù)一般不接受任何即刻的隨訪治療，而是例如頻繁地監(jiān)測(cè)前列腺特異性抗原(″PSA″)的升高，這是前列腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)。
因此，將本發(fā)明與外科手術(shù)方法結(jié)合是重要的機(jī)會(huì)。
激素療法激素消融對(duì)于10％最初診斷為患轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者來說是最有效的治標(biāo)性治療。通過藥療和/或睪丸切除術(shù)進(jìn)行的激素消融用于阻斷支持前列腺癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的激素。事實(shí)上，隨著時(shí)間的推移，無論是患原發(fā)性還是轉(zhuǎn)移性腫瘤，所有患者都變得激素依賴并且對(duì)治療產(chǎn)生抗性。約5％患轉(zhuǎn)移性疾病的患者在最初診斷后的3年內(nèi)死亡，而75％的該類患者在診斷后的5年內(nèi)死亡。連續(xù)補(bǔ)充以NAALADase抑制劑為基礎(chǔ)的藥物用于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)這種可能的轉(zhuǎn)移-隨意的狀況。
在可用于與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的激素中，優(yōu)選己烯雌酚(DES)、亮丙瑞林、氟他胺、醋酸環(huán)丙孕酮、酮康唑和氨魯米特。
免疫治療本發(fā)明的環(huán)加氧酶-2抑制劑還可以與單克隆抗體聯(lián)合用于治療癌癥。例如，單克隆抗體可用于治療前列腺癌。該抗體的具體實(shí)例包括細(xì)胞膜-特異性抗前列腺抗體。
本發(fā)明還可以例如與基于多克隆或單克隆抗體衍生的試劑的免疫治療聯(lián)合使用。在這一點(diǎn)上，最優(yōu)選的是基于單克隆抗體的試劑。該類試劑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的。用于癌癥治療的放射標(biāo)記的單克隆抗體、例如新近批準(zhǔn)使用的與鍶-89共軛的單克隆抗體也是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的。
抗血管生成治療本發(fā)明的環(huán)加氧酶抑制劑還可以與其他環(huán)加氧酶-2抑制劑或其他抗血管生成劑聯(lián)合用于治療癌癥?？寡苌蓜┌ā⒌幌抻贛MP抑制劑、整聯(lián)蛋白桔抗劑、COX-2抑制劑、血管他丁、內(nèi)皮他丁、血小板反應(yīng)素-1和α-干擾素。優(yōu)選的抗血管生成劑的實(shí)例包括、但不限于vitaxin、馬馬司他、Bay-12-9566、AG-3340、metastat、celecoxib、rofecoxib、JTE-522、EDM-121974和D-2163(BMS-275291)。
冷療法冷療法近來被用于治療某些癌癥。本發(fā)明的方法和組合物還可以與有效的該類型治療聯(lián)合使用。
機(jī)體的所有各種細(xì)胞類型可以轉(zhuǎn)化為良性或惡性瘤形成或腫瘤細(xì)胞，這些均是本發(fā)明的治療對(duì)象?！傲夹浴蹦[瘤細(xì)胞是指非侵入性和非轉(zhuǎn)移性瘤。人最經(jīng)常發(fā)生的瘤形成部位是肺，其次是結(jié)腸直腸、乳房、前列腺、膀胱、胰腺，然后是卵巢。其他類型的普遍的癌包括白血病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌包括腦癌、黑素瘤、淋巴瘤、紅白血病、子宮癌和頭頸癌。實(shí)施例1-9說明了打算的治療聯(lián)合、而非限制本發(fā)明的范圍。
說 明下列非限制性說明實(shí)施例描述了各種癌病和可用于本發(fā)明的治療途徑，并且這些實(shí)施例僅是用于說明目的。下列非限制性說明的優(yōu)選COX-2抑制劑包括、但不限于celecoxib、rofecoxib和JTE-522。實(shí)施例1肺癌在包括日本、歐洲和美國(guó)的許多國(guó)家中，男性和女性的肺癌患者數(shù)量都相當(dāng)大并且每年持續(xù)增長(zhǎng)，因此肺癌是癌癥死亡的最常見原因。盡管肺癌有許多潛在的因素，但煙草使用，尤其是吸煙是最重要的因素。此外，病因?qū)W因素，例如與石棉接觸，尤其是與吸煙者或氡接觸也是有關(guān)系的。職業(yè)危害，如與鈾接觸也被認(rèn)為是一種重要因素。最后，遺傳因素也被認(rèn)為是另一種增高癌癥危險(xiǎn)性的因素。
在組織學(xué)上，肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌(如鱗狀細(xì)胞癌(表皮樣瘤)、腺癌、大細(xì)胞癌(大細(xì)胞回復(fù)較原始狀態(tài)的(anaplastic))等)和小細(xì)胞肺癌(燕麥細(xì)胞)。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)與小細(xì)胞肺癌(SCLC)具有不同的生物學(xué)特性，對(duì)化療藥的反應(yīng)也不同。因此，這兩類肺癌之間的化療處方和放療是不同的。非小細(xì)胞肺癌在非小細(xì)胞肺癌是容易切除的位置情況下(I期和II期疾病)，手術(shù)是首選的治療并能提供相對(duì)較好的治愈機(jī)會(huì)。但在晚期疾病情況下(IIIa期或更嚴(yán)重)，腫瘤擴(kuò)散到支氣管肺淋巴結(jié)處的組織中，手術(shù)不能將腫瘤完全切除。在這種情況下，患者僅通過手術(shù)治愈的機(jī)會(huì)就大大減小了。當(dāng)手術(shù)不能完全切除NSCLC腫瘤的情況下，必須利用其它類型的治療。
目前，放療是控制不可切除的或不宜手術(shù)的NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。當(dāng)將放療與化療聯(lián)合時(shí)，觀察到效果改善，但獲得的結(jié)果是適度的，因此需要繼續(xù)探索聯(lián)合形式的改進(jìn)方法。
放療是基于向靶區(qū)域釋放高劑量放射將會(huì)使腫瘤和正常組織中的生殖細(xì)胞死亡這樣的原理。放射劑量方案一般用放射吸收劑量(拉德)、時(shí)間和分次定義，該劑量必須由腫瘤醫(yī)師仔細(xì)確定?；颊呓邮艿姆派淞咳Q于多種因素，但兩種最重要的因素是腫瘤部位與機(jī)體的其它重要結(jié)構(gòu)或器官的關(guān)系和腫瘤擴(kuò)散的程度。優(yōu)選的對(duì)患者實(shí)施放療的治療過程是5-6周的治療方案，對(duì)患者施用的總劑量為50-60Gy，每日單次劑量為1.8-2.0Gy，每周治療5天。Gy是格雷(Gray)的縮寫，是指100拉德的劑量。
然而，由于NSCLC是一種系統(tǒng)性疾病，而放療是一種局部治療形式，因此作為單一療法的放療不可能治愈NSCLC，至少對(duì)于已經(jīng)轉(zhuǎn)移到治療區(qū)域以外的那些腫瘤是如此。因此，使用放療與其它形式的方案對(duì)于NSCLC的治療具有很大益處。
通常，使放療暫時(shí)與化療聯(lián)合以提高治療效果。有多種描述施用放療和化療的暫時(shí)性關(guān)系，下列實(shí)例是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的優(yōu)選的治療方案，僅用于舉例說明而不是限制其它結(jié)合方式的使用?！绊樞颉敝委熓侵笧榱耸够熀?或COX-2抑制劑、和/或放療單獨(dú)進(jìn)行，分別在不同時(shí)間進(jìn)行化療和/或施用COX-2抑制劑和/或進(jìn)行放療?！巴瑫r(shí)”治療是指在同一天進(jìn)行進(jìn)行化療和/或施用COX-2抑制劑和/或進(jìn)行放療。最后，“交替”治療是指在不進(jìn)行化療和/或施用COX-2抑制劑的日子里(僅)進(jìn)行放療。
據(jù)報(bào)道，晚期非小細(xì)胞肺癌對(duì)單獨(dú)一種化療藥不產(chǎn)生有益反應(yīng)，局限了用于晚期不宜手術(shù)癌癥的有用療法(Journal of Clinical Oncology，Vol.10，pp.829-838(1992))。
日本專利公開5-163293涉及16元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯抗生素，該抗生素作為能轉(zhuǎn)運(yùn)蒽環(huán)(anthoracycline)類抗癌藥進(jìn)入肺部的藥物傳遞載體用于治療肺癌。但其中公開的大環(huán)內(nèi)酯抗生素僅是作為一種藥物載體，而沒有提及大環(huán)內(nèi)酯對(duì)非小細(xì)胞肺癌的治療用途。
WO 93/18652涉及特定的16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯，例如芽孢菌霉素等在治療非小細(xì)胞肺癌中的有效性，但沒有進(jìn)行臨床實(shí)踐。
藥理學(xué)(Pharmacology)，vol.41，pp.177-183(1990)公開了長(zhǎng)期使用紅霉素增加白介素-1、-2和-4的產(chǎn)生，所有這些都?xì)w因于機(jī)體的免疫反應(yīng)，但其中沒有涉及該藥物對(duì)非小細(xì)胞肺癌的作用。
Tetragenesis，Carcinogenesis，and Mutagenesis，vol.10，pp.477-501(1990)公開了某些抗微生物藥物可用作抗癌藥，但沒有涉及它們對(duì)非小細(xì)胞肺癌的應(yīng)用。
此外，白介素已知具有抗腫瘤作用，但沒有關(guān)于它們可有效對(duì)抗非小細(xì)胞肺癌的報(bào)道。
也沒有關(guān)于任何14或15元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯可有效對(duì)抗非小細(xì)胞肺癌的報(bào)道。
但是，據(jù)顯示有數(shù)種化療劑可有效對(duì)抗NSCLC。對(duì)抗NSCLC的優(yōu)選化療劑包括依托泊甙、卡鉑、甲氨蝶蛉、5-氟尿嘧啶、表阿霉素、阿霉素、紫杉酚、正常有絲分裂活性抑制劑；和環(huán)磷酰胺。對(duì)抗NSCLC的最優(yōu)選化療劑包括順鉑、異環(huán)磷酰胺、絲裂霉素C、表阿霉素、長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春地辛。
目前研究的對(duì)抗NSCLC的其它藥物包括喜樹堿，一種拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑；navelbine(長(zhǎng)春瑞賓)，一種微管裝配抑制劑；吉西他賓，一種脫氧胞苷類似物；福莫司汀，一種亞硝基脲化合物；和依達(dá)曲沙，一種葉酸拮抗劑。
據(jù)顯示，與單獨(dú)一種藥物治療相比，使用聯(lián)合化療劑提高了NSCLC的總體和完全反應(yīng)率。Haskel CMChest.991325，1991；Bakowski MTCancer Treat Rev10159，1983；Joss RACancer Treat Rev 11205，1984。
治療NSCLC的優(yōu)選的方法是將治療有效量的一種或多種COX-2抑制劑的聯(lián)合與下列抗腫瘤劑的聯(lián)合結(jié)合1)異環(huán)磷酰胺，順鉑，依托泊苷；2)環(huán)磷酰胺，阿霉素，順鉑；3)異環(huán)磷酰胺，卡鉑，依托泊苷；4)博來霉素，依托泊苷，順鉑；5)異環(huán)磷酰胺，絲裂霉素，順鉑；6)順鉑，長(zhǎng)春花堿；7)順鉑，長(zhǎng)春地辛；8)絲裂霉素C，長(zhǎng)春花堿，順鉑；9)絲裂霉素C，長(zhǎng)春地辛，順鉑；10)異環(huán)磷酰胺，依托泊苷；11)依托泊苷，順鉑；12)異環(huán)磷酰胺，絲裂霉素C；13)氟尿嘧啶，順鉑，長(zhǎng)春花堿；14)卡鉑，依托泊苷；或放療。
因此，撇開抗癌治療的常規(guī)觀念，強(qiáng)烈需要開發(fā)可實(shí)際應(yīng)用的有效的非小細(xì)胞肺癌的治療方法小細(xì)胞肺癌在全世界范圍內(nèi)所報(bào)道的肺癌中有約15-20％是小細(xì)胞肺癌(SCLC)。(Ihde DCCancer 542722，1984)。目前，SCLC的治療結(jié)合了多種模式的療法，包括化療、放療和手術(shù)。對(duì)于全身性化療，局部性或散播性SCLC的反應(yīng)速度一直是很高的，但是，原發(fā)腫瘤的頑固性和與淋巴節(jié)有關(guān)的腫瘤的頑固性使得將幾種治療形式整合來治療SCLC。
最優(yōu)選的治療肺癌的方法是將治療有效量的一種或多種COX-2抑制劑與下列抗腫瘤劑聯(lián)合長(zhǎng)春新堿、順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、表阿霉素(高劑量)、依托泊苷(VP-16)(靜脈注射)、口服依托泊苷(VP-16)、異環(huán)磷酰胺、替尼泊苷(VM-26)和阿霉素。可用于本發(fā)明的其他優(yōu)選的單一化療劑包括BCNU(卡莫司汀)、長(zhǎng)春地辛、六甲基蜜胺(六甲蜜胺)、氨甲蝶呤、氮芥和CCNU(羅氮芥)。經(jīng)研究已經(jīng)表明具有抗SCLC活性的其他化療劑包括異丙鉑(iroplatin)、吉西他濱、氯尼達(dá)明和紫杉酚。未顯示出抗SCLC活性的單一化療劑包括米托胍腙、絲裂霉素C、阿柔比星、地吖醌、比生群、阿糖胞苷、伊達(dá)比星、米托蒽醌、長(zhǎng)春花堿、PCNU和依索比星。
由一種藥物化療報(bào)道的不良結(jié)果導(dǎo)致使用聯(lián)合化療。
治療NSCLC的優(yōu)選的方法是將治療有效量的一種或多種COX-2抑制劑的聯(lián)合與下列抗腫瘤劑的聯(lián)合結(jié)合1)依托泊苷(VP-16)，順鉑；2)環(huán)磷酰胺，阿霉素[(阿霉素)，長(zhǎng)春新堿，依托泊苷(VP-16)]；3)環(huán)磷酰胺，阿霉素，長(zhǎng)春新堿；4)依托泊苷(VP-16)，異環(huán)磷酰胺，順鉑；5)依托泊苷(VP-16)，卡鉑；6)順鉑，長(zhǎng)春新堿(oncovin)，阿霉素，依托泊苷。
此外，將放療與優(yōu)選的COX-2抑制劑和/或全身性化療聯(lián)合治療結(jié)合將會(huì)有效地增加SCLC患者的反應(yīng)速度。放療的典型給藥劑量是40-55Gy，分成15-30次，每周3-7次。放射的組織體積取決于幾個(gè)因素，并且通常是治療核與subcarnial結(jié)，以及兩側(cè)(bialteral)縱隔(mdiastinal)結(jié)至胸部入口，并且對(duì)于原發(fā)性腫瘤則治療至邊緣的1.5-2.0cm。實(shí)施例2
結(jié)腸直腸癌結(jié)腸直腸癌患者的存活取決于腫瘤的階段和級(jí)別，例如轉(zhuǎn)移性的腺癌的前身腺瘤。一般，結(jié)腸直腸癌可通過外科切除腫瘤來治療，但總體存活率仍在45～60％。結(jié)腸的切除術(shù)的發(fā)病率相當(dāng)?shù)筒⑼ǔＥc吻合有關(guān)，而與腫瘤和局部組織切除的范圍無關(guān)。然而，對(duì)于高危復(fù)發(fā)患者，則在治療方案中結(jié)合化療以提高存活率。
手術(shù)前的腫瘤轉(zhuǎn)移通常被認(rèn)為是手術(shù)介入術(shù)失敗的原因，為殺死未切除的腫瘤細(xì)胞需要化療長(zhǎng)達(dá)一年的時(shí)間。由于與化療藥物有關(guān)的數(shù)種副作用，手術(shù)后僅對(duì)高危復(fù)發(fā)的患者施以化療。因此，將抗血管生成抑制劑與結(jié)腸直腸癌的處理結(jié)合在結(jié)腸直腸癌的治療中將會(huì)起到重要的作用，并且使被診斷患有結(jié)腸直腸癌的患者的存活率得到總體改善。
治療結(jié)腸直腸癌的優(yōu)選聯(lián)合療法是外科手術(shù)，然后是施用一種或多種化療藥物和一種或多種抗血管生成劑包括MMP抑制劑、COX-2抑制劑或整聯(lián)蛋白拮抗劑，循環(huán)周期為一年。治療結(jié)腸直腸癌的更優(yōu)選聯(lián)合療法是施用一種或多種COX-2抑制劑，然后通過外科手術(shù)從結(jié)腸和直腸上切除腫瘤，然后施用一種或多種化療藥物和一種或多種COX-2抑制劑，循環(huán)周期為一年。治療結(jié)腸直腸癌的甚至更為優(yōu)選的療法是將治療有效量的一種或多種COX-2抑制劑聯(lián)合。
治療結(jié)腸癌的更優(yōu)選的療法是將治療有效量的一種或多種COX-2抑制劑聯(lián)合與下列抗腫瘤劑結(jié)合氟尿嘧啶和左旋咪唑。優(yōu)選將氟尿嘧啶和左旋咪唑聯(lián)合施用。實(shí)施例3乳腺癌現(xiàn)在，在美國(guó)婦女中，乳腺癌是最常診斷出的癌。在美國(guó)，每8位婦女中就有一位在其有生之年有患上乳腺癌的危險(xiǎn)。已經(jīng)證明，年齡、家族史、飲食和遺傳因素是乳腺癌的危險(xiǎn)因素。乳腺癌在婦女中是第二位的死因。
在現(xiàn)有技術(shù)中已知有不同的治療乳腺癌的化療劑。用于治療乳腺癌的細(xì)胞毒性試劑包括阿霉素、環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、絲裂霉素C、米托蒽醌、紫杉酚和表阿霉素。(CANCER SURVEYS，乳腺癌，第18卷，Cold Spring HarborLaboratory Press，1993)。
在局部晚期非炎性乳腺癌的治療中，可以將COX-2抑制劑與其他COX-2抑制劑聯(lián)合、或者與外科手術(shù)、放療或與化療劑或其他抗血管生成劑聯(lián)合治療該疾病。可用于本發(fā)明聯(lián)合的優(yōu)選的化療劑、放療和外科手術(shù)的聯(lián)合包括、但不限于下列聯(lián)合1)阿霉素，長(zhǎng)春新堿，根治乳房切除術(shù)；2)阿霉素，長(zhǎng)春新堿，放療；3)環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，長(zhǎng)春新堿，潑尼松，乳房切除術(shù)；4)環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，長(zhǎng)春新堿，潑尼松，放療；5)環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，premarin，他莫昔芬，對(duì)病例性完全應(yīng)答的放療；6)環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，premarin，他莫昔芬，乳房切除術(shù)，對(duì)病例性完全應(yīng)答的放療；7)乳房切除術(shù)，放療，左旋咪唑；8)乳房切除術(shù)，放療；9)乳房切除術(shù)，長(zhǎng)春新堿，阿霉素，環(huán)磷酰胺，左旋咪唑；10)乳房切除術(shù)，長(zhǎng)春新堿，阿霉素，環(huán)磷酰胺；11)乳房切除術(shù)，環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，他莫昔芬，halotestin，放療；12)乳房切除術(shù)，環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，他莫昔芬，halotestin。
在局部晚期炎性乳腺癌的治療中，可以將COX-2抑制劑和放療與其他抗血管生成劑聯(lián)合、或者與外科手術(shù)、放療或者與化療劑聯(lián)合治療該疾病。可用于本發(fā)明聯(lián)合的優(yōu)選的化療劑、放療和外科手術(shù)的聯(lián)合包括、但不限于1)環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，放療；2)環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，乳房切除術(shù)，放療；3)5-氟尿嘧啶，阿霉素，環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春新堿，潑尼松，乳房切除術(shù)，放療；4)5-氟尿嘧啶，阿霉素，環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春新堿，乳房切除術(shù)，放療；5)環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，長(zhǎng)春新堿，放療；6)環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，長(zhǎng)春新堿，乳房切除術(shù)，放療；7)阿霉素，長(zhǎng)春新堿，氨甲蝶呤，放療，然后是長(zhǎng)春新堿，環(huán)磷酰胺，5-氟尿嘧啶；8)阿霉素，長(zhǎng)春新堿，環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，放療，然后是長(zhǎng)春新堿，環(huán)磷酰胺，5-氟尿嘧啶；9)外科手術(shù)，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，潑尼松，他莫昔芬，然后是放療，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，潑尼松，他莫昔芬，阿霉素，長(zhǎng)春新堿，他莫昔芬；10)外科手術(shù)，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，然后是放療，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5氟尿嘧啶，潑尼松，他莫昔芬，阿霉素，長(zhǎng)春新堿，他莫昔芬；11)外科手術(shù)，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，潑尼松，他莫昔芬，然后是放療，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，阿霉素，長(zhǎng)春新堿，他莫昔芬；12)外科手術(shù)，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，然后是放療，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，潑尼松，他莫昔芬，阿霉素，長(zhǎng)春新堿；13)外科手術(shù)，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，潑尼松，他莫昔芬，然后是放療，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，潑尼松，他莫昔芬，阿霉素，長(zhǎng)春新堿，他莫昔芬；14)外科手術(shù)，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，然后是放療，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，潑尼松，他莫昔芬，阿霉素，長(zhǎng)春新堿；15)外科手術(shù)，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，潑尼松，他莫昔芬，然后是放療，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，阿霉素，長(zhǎng)春新堿；16)5-氟尿嘧啶，阿霉素，環(huán)磷酰胺，然后是乳房切除術(shù)，然后是5-氟尿嘧啶，阿霉素，環(huán)磷酰胺，然后是放療。
在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療中，可以將其他血管生成劑或者將外科手術(shù)、放療或化療劑與COX-2抑制劑聯(lián)合用于治療該疾病。優(yōu)選的可用于與本發(fā)明的血管生成抑制劑聯(lián)合使用的化療劑的聯(lián)合包括、但不限于下列聯(lián)合1)環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶；2)環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶；3)環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，長(zhǎng)春新堿，潑尼松；4)阿霉素，長(zhǎng)春新堿；5)噻替派，阿霉素，長(zhǎng)春花堿；6)絲裂霉素，長(zhǎng)春花堿；7)順鉑，依托泊苷。實(shí)施例4前列腺癌目前，前列腺癌是男性的主導(dǎo)癌癥形式，在男性癌癥死亡中占第二位。據(jù)估計(jì)，1993年被診斷為前列腺癌的新患者多于165,000人，當(dāng)年死于前列腺癌的男性多于35,000人。此外，自1981年以來，前列腺癌的發(fā)病率增加了50％，該病的死亡率也持續(xù)增高。以前，在死于前列腺癌之前，大多數(shù)男性死于其它病癥或疾病。由于男性壽命延長(zhǎng)，該種疾病就有了發(fā)展機(jī)會(huì)，我們目前正面對(duì)前列腺癌死亡率增高的現(xiàn)實(shí)。
目前前列腺癌的治療主要在于降低二氫睪酮的水平，從而減弱或阻止前列腺癌的生長(zhǎng)。在前列腺癌的診斷中，除使用直腸指檢和經(jīng)直腸超聲檢查外，還經(jīng)常檢測(cè)前列腺特異性抗原(PSA)濃度。
優(yōu)選的前列腺癌的治療方法是將治療有效量的一種或多種COX-2抑制劑聯(lián)合。
美國(guó)專利4,472,382公開了使用抗雄激素和某些用作LH-RH激動(dòng)劑的肽治療良性前列腺增生(BPH)的方法。
美國(guó)專利4,596,797公開了用于預(yù)防和/或治療前列腺增生的芳香酶抑制劑。
美國(guó)專利4,760,053描述了某些癌癥的治療方法，該方法聯(lián)合使用LHRH激動(dòng)劑和抗雄激素和/或抗雄激素和/或至少一種性甾類生物合成抑制劑。
美國(guó)專利4,775,660公開了一種聯(lián)合治療乳腺癌的方法，該方法包括手術(shù)或化學(xué)阻止卵巢分泌并施用抗雄激素和抗雌激素。
美國(guó)專利4,659,695公開了一種治療包括人的敏感雄性動(dòng)物的前列腺癌的方法，該方法通過外科手術(shù)或化學(xué)手段，如使用LHRH激動(dòng)劑阻斷所述動(dòng)物的睪丸激素分泌，包括聯(lián)合施用一種抗雄激素，如氟他胺和至少一種性甾類生物合成抑制劑，如氨魯米特和/或酮康唑。
前列腺特異性抗原一種熟知的前列腺癌指標(biāo)是前列腺特異性抗原(PSA)。PSA是一種由前列腺細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白，患前列腺癌的男性的血液PSA水平常常升高。據(jù)顯示，PSA與腫瘤負(fù)荷有關(guān)，被作為與轉(zhuǎn)移有關(guān)的指標(biāo)，提供了前列腺癌患者對(duì)手術(shù)、放射和雄激素替代療法反應(yīng)的參數(shù)。應(yīng)指出的是前列腺特異性抗原(PSA)是一種與前列腺特異性膜抗原(PSMA)完全不同的蛋白。這兩種蛋白具有不同的結(jié)構(gòu)和功能，不要因?yàn)樗鼈冾愃频拿鴮⑵浠煜?br> 前列腺特異性膜抗原(PSMA)1993年，報(bào)道了作為潛在前列腺癌指標(biāo)和設(shè)想作為前列腺癌的成像靶和細(xì)胞毒性治療形式的前列腺膜抗原(PSMA)的分子克隆。描述了抗PSMA的抗體并臨床檢測(cè)了該抗體對(duì)前列腺癌的診斷和治療。具體描述了銦-111標(biāo)記的PSMA抗體并檢測(cè)了該抗體對(duì)前列腺癌的診斷，還描述了銥(itrium)-標(biāo)記的PSMA抗體并檢驗(yàn)了該抗體對(duì)前列腺癌的治療。實(shí)施例5膀胱癌膀胱癌分為三種主要的類型1)淺表性疾病，2)肌肉-侵入性疾病，和3)轉(zhuǎn)移性疾病。
目前，經(jīng)尿道的切除術(shù)(TUR)或節(jié)段切除術(shù)是淺表性膀胱癌(即僅限于粘膜或固有層的疾病)的一線療法。無論如何，膀胱內(nèi)的治療是必須的，例如治療深度的腫瘤、原位癌、切除不完全、復(fù)發(fā)和多病灶乳突。根據(jù)癌的病期，復(fù)發(fā)率為30-80％。
目前的膀胱內(nèi)治療包括化療、免疫治療、卡介苗(BCG)和光動(dòng)力治療。膀胱內(nèi)治療的主要目的是兩個(gè)預(yù)防高危患者的復(fù)發(fā)和治療無法通過切除治療的疾病。膀胱內(nèi)治療的應(yīng)用必須與其潛在的毒副作用平衡。此外，BCG要求免疫系統(tǒng)未受損害以誘導(dǎo)抗腫瘤作用。已知對(duì)淺表性膀胱癌無活性的化療劑包括順鉑、放線菌素D、5-氟尿嘧啶、博來霉素和環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤。
在淺表性膀胱癌的治療中，COX-2抑制劑可以與其他COX-2抑制劑聯(lián)合、或者與外科手術(shù)(TUR)、化療和和膀胱內(nèi)治療聯(lián)合用于治療該疾病。
治療淺表性膀胱癌的優(yōu)選方法是將治療有效量的一種或多種COX-2抑制劑與噻替派(30-60mg/天)、絲裂霉素C(20-60mg/天)和阿霉素(20-80mg/天)聯(lián)合。
優(yōu)選的可用于本發(fā)明的膀胱內(nèi)免疫治療劑是BCG。根據(jù)所用活的減毒結(jié)核生物體的菌株，優(yōu)選的日劑量是60-120mg。
優(yōu)選的可用于本發(fā)明的光動(dòng)力治療劑是光敏素I，這是一種靜脈給藥的光敏劑。它被腫瘤細(xì)胞的低密度脂蛋白受體攝取，并通過可見光放射活化。此外，neomydium YAG激光活化作用產(chǎn)生大量細(xì)胞毒素自由基和單態(tài)氧。
在肌肉侵入性膀胱癌的治療中，COX-2抑制劑可以與其他COX-2抑制劑聯(lián)合、或者與外科手術(shù)(TUR)、膀胱內(nèi)化療、放療和根治性膀胱切除術(shù)以及骨盆淋巴結(jié)剝離聯(lián)合用于治療該疾病。
優(yōu)選的輻射劑量是5,000-7,000 cGY，對(duì)腫瘤每次用180-200cGY。此外，對(duì)正常膀胱和骨盆中的內(nèi)含物以四域(four-rield)技術(shù)進(jìn)行總劑量為3,500-4,700cGY的輻射。放療僅應(yīng)考慮用于不進(jìn)行外科手術(shù)的患者，但是也可以作為手術(shù)前的治療。
可以與本發(fā)明COX-2抑制劑聯(lián)合使用的優(yōu)選的外科手術(shù)與化療劑的聯(lián)合是膀胱切除術(shù)與5個(gè)周期的順鉑(70-100mg/m2)；阿霉素(50-60mg/m2)；和環(huán)磷酰胺(500-600mg/m2)聯(lián)合。
治療淺表性膀胱癌的更優(yōu)選的方法是將治療有效量的一種或多種COX-2抑制劑聯(lián)合。
治療淺表性膀胱癌的甚至更為優(yōu)選的方法是將治療有效量的一種或多種COX-2抑制劑與下列抗腫瘤劑的聯(lián)合結(jié)合1)順鉑，氨甲蝶呤，環(huán)磷酰胺；和2)順鉑，5-氟尿嘧啶。可用于與放療和COX-2抑制劑聯(lián)合一起使用的甚至更為優(yōu)選的化療劑的聯(lián)合是順鉑，氨甲蝶呤，長(zhǎng)春花堿的聯(lián)合。
目前對(duì)于轉(zhuǎn)移性膀胱癌沒有治愈性的療法。與現(xiàn)在的療法相比，本發(fā)明試圖有效地治療膀胱癌，從而改進(jìn)腫瘤的抑制或消退。
在轉(zhuǎn)移性膀胱癌的治療中，COX-2抑制劑可以與其他抗血管生成劑的聯(lián)合、或者與外科手術(shù)、放療或與化療劑的聯(lián)合結(jié)合用于治療該疾病。
治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌的優(yōu)選的方法是將治療有效量的一種或多種COX-2抑制劑聯(lián)合。
治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌的更優(yōu)選的方法是將治療有效量的一種或多種COX-2抑制劑與下列抗腫瘤劑的聯(lián)合結(jié)合1)順鉑和氨甲蝶呤；2)阿霉素、長(zhǎng)春花堿、環(huán)磷酰胺和5-氟尿嘧啶；3)長(zhǎng)春花堿、阿霉素、順鉑、氨甲蝶呤；4)長(zhǎng)春花堿、順鉑、氨甲蝶呤；5)環(huán)磷酰胺、阿霉素、順鉑；6)5-氟尿嘧啶、順鉑。實(shí)施例6胰腺癌在美國(guó)約有2％的新癌癥患者被診斷為胰腺癌。胰腺癌一般被劃分為兩種臨床類型1)腺癌(轉(zhuǎn)移的和非轉(zhuǎn)移的)，和2)囊性瘤(嚴(yán)重的囊腺瘤、漿液性囊性瘤、乳頭狀囊性瘤、腺泡細(xì)胞囊腺癌、囊性絨毛膜癌、囊性畸胎瘤和血管瘤)。
可用于本發(fā)明的治療非遷移性腺癌的優(yōu)選聯(lián)合治療方法包括使用COX-2抑制劑以及術(shù)前膽道減壓法(對(duì)于患阻塞性黃膽的患者)；手術(shù)切除術(shù)，包括普通切除、擴(kuò)大切除或根除術(shù)及遠(yuǎn)端胰切除術(shù)(腫瘤體及尾部)；輔助放射法；抗血管生成劑治療；和化療。
對(duì)于遷移性腺癌的治療，優(yōu)選的聯(lián)合治療由本發(fā)明的COX-2抑制劑與連續(xù)的5-氟尿嘧啶治療以及隨后每周用順鉑治療組成。
對(duì)于膀胱腫瘤更優(yōu)選的聯(lián)合治療是使用COX-2抑制劑與切除術(shù)。實(shí)施例7卵巢癌體腔上皮癌有大約90％是卵巢癌。卵巢癌的優(yōu)選治療方法是將治療有效量的一種或多種COX-2抑制劑聯(lián)合。
可用于與COX-2抑制劑聯(lián)合使用的單一藥物包括、但不限于烷化劑、異環(huán)磷酰胺、順鉑、卡鉑、紫杉酚、阿霉素、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、絲裂霉素、六甲蜜胺、孕激素、抗雌激素、潑尼莫司汀、二羥基白消安、半乳糖醇、α-干擾素和γ-干擾素。
治療體腔上皮癌的優(yōu)選的聯(lián)合是將治療有效量的一種或多種COX-2抑制劑的聯(lián)合與下列抗腫瘤劑的聯(lián)合組合1)順鉑，阿霉素，環(huán)磷酰胺；2)六甲蜜胺，環(huán)磷酰胺，阿霉素，順鉑；3)環(huán)磷酰胺，六甲蜜胺，5-氟尿嘧啶，順鉑；4)美法侖，六甲蜜胺，環(huán)磷酰胺；5)美法侖，阿霉素，環(huán)磷酰胺；6)環(huán)磷酰胺，順鉑，卡鉑；7)環(huán)磷酰胺，阿霉素，六甲蜜胺，順鉑；8)環(huán)磷酰胺，阿霉素，六甲蜜胺，卡鉑；9)環(huán)磷酰胺，順鉑；10)六甲蜜胺，阿霉素，卡鉑；11)環(huán)磷酰胺，六甲蜜胺，阿霉素，順鉑；12)卡鉑，環(huán)磷酰胺；13)順鉑，環(huán)磷酰胺。
生殖細(xì)胞卵巢癌占卵巢癌病例的約5％。生殖細(xì)胞卵巢癌主要分為兩類無性細(xì)胞瘤和非無性細(xì)胞瘤。非無性細(xì)胞瘤又分為畸胎瘤、內(nèi)胚層竇腫瘤、胚胎癌、chloricarcinoma、多胚瘤及混合細(xì)胞瘤。
治療生殖細(xì)胞卵巢癌的優(yōu)選方法是將治療有效量的一種或多種COX-2抑制劑聯(lián)合。
治療生殖細(xì)胞卵巢癌的更優(yōu)選的方法是將治療有效量的一種或多種COX-2抑制劑聯(lián)合與下列抗腫瘤劑的聯(lián)合組合1)長(zhǎng)春新堿，放線菌素D，環(huán)磷酰胺；2)博來霉素，依托泊苷，順鉑；3)長(zhǎng)春花堿，博來霉素，順鉑。
輸卵管癌是最少見的一類卵巢癌，在美國(guó)每年大約有400個(gè)新癌癥病例是輸卵管癌。乳頭狀嚴(yán)重腺癌占所有輸卵管惡性腫瘤的大約90％。
治療輸卵管癌的優(yōu)選的方法是將治療有效量的一種或多種COX-2抑制劑聯(lián)合。
治療輸卵管癌的更優(yōu)選的方法是將治療有效量的一種或多種COX-2抑制劑的聯(lián)合與一種或多種下列抗腫瘤劑的聯(lián)合結(jié)合烷化劑、異環(huán)磷酰胺、順鉑、卡鉑、紫杉酚、阿霉素、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、絲裂霉素、六甲蜜胺、孕激素、抗雌激素、潑尼莫司汀、二羥基白消安、半乳糖醇、α-干擾素和γ-干擾素。
治療輸卵管癌的甚至更為優(yōu)選的方法是將治療有效量的一種或多種COX-2抑制劑的聯(lián)合與下列抗腫瘤劑的聯(lián)合組合1)順鉑，阿霉素，環(huán)磷酰胺；2)六甲蜜胺，環(huán)磷酰胺，阿霉素，順鉑；3)環(huán)磷酰胺，六甲蜜胺，5-氟尿嘧啶，順鉑；4)美法侖，六甲蜜胺，環(huán)磷酰胺；5)美法侖，阿霉素，環(huán)磷酰胺；6)環(huán)磷酰胺，順鉑，卡鉑；7)環(huán)磷酰胺，阿霉素，六甲蜜胺，順鉑；8)環(huán)磷酰胺，阿霉素，六甲蜜胺，卡鉑；9)環(huán)磷酰胺，順鉑；10)六甲蜜胺，阿霉素，卡鉑；11)環(huán)磷酰胺，六甲蜜胺，阿霉素，順鉑；12)卡鉑，環(huán)磷酰胺；13)順鉑，環(huán)磷酰胺。實(shí)施例8中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌在美國(guó)新的癌癥病例中占約2％。常見的顱內(nèi)腫瘤包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤，腦脊膜瘤，神經(jīng)鞘瘤和腺瘤。
治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌的優(yōu)選的方法是將治療有效量的一種或多種COX-2抑制劑聯(lián)合。
治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的優(yōu)選方法是將治療有效量的一種或多種COX-2抑制劑的聯(lián)合與下列療法和抗腫瘤劑的聯(lián)合組合1)放療，BCNU(卡莫司汀)；2)放療，甲基CCNU(羅氮芥)；3)放療，甲潑尼龍；4)放療，丙卡巴肼；5)放療，BCNU，甲潑尼龍；6)高分次(hyperfraction)放療，BCNU；7)放療，米索硝唑，BCNU；8)放療，鏈脲霉素；9)放療，BCNU，丙卡巴肼；10)放療，BCNU，羥基脲，丙卡巴肼，VM-26；11)放療，BNCU，5-氟尿嘧啶；12)放療，甲基CCNU，達(dá)卡巴嗪；13)放療，米索硝唑，BCNU；14)地吖醌；15)放療，PCNU；16)丙卡巴肼(甲基芐肼)，CCUN，長(zhǎng)春新堿。優(yōu)選的放射劑量是約5,500至約6,000cGY。優(yōu)選的放射致敏劑包括米索硝唑，動(dòng)脈內(nèi)Budr和靜脈內(nèi)碘苷(IUdR)。還打算將放射外科手術(shù)與抗血管生成劑聯(lián)合使用。實(shí)施例9聯(lián)合治療的其他實(shí)例列在表19中。表19.聯(lián)合治療實(shí)例
其他聯(lián)合的實(shí)例列在表20中。表20.聯(lián)合治療實(shí)例
生物學(xué)評(píng)價(jià)COX-2抑制劑1.Lewis肺模型在左爪給小鼠皮下注射懸浮在30％Matrigel中的1×106個(gè)腫瘤細(xì)胞，并用phlethysmometer每周兩次評(píng)估腫瘤的體積，一共進(jìn)行30-60天。在實(shí)驗(yàn)過程中，在24小時(shí)協(xié)議內(nèi)抽血兩次以測(cè)定血漿濃度，并通過AUC分析評(píng)價(jià)總體照射量。數(shù)據(jù)以平均值+/-SEM表示。通過學(xué)生實(shí)驗(yàn)和Mann-Whitney實(shí)驗(yàn)，使用InStat軟件包評(píng)價(jià)兩種手段之間的差別。將Celecoxib以160-3200ppm的劑量在食物中提供給動(dòng)物以使這些腫瘤的生長(zhǎng)延遲。Celecoxib的抑制作用是劑量依賴的，與對(duì)照腫瘤相比，其抑制作用的范圍在48％-85％。通過在立體顯微鏡下對(duì)轉(zhuǎn)移計(jì)數(shù)并通過接連的肺切片組織化學(xué)分析，對(duì)所有動(dòng)物進(jìn)行肺轉(zhuǎn)移的分析。在160ppm的低劑量下，celecoxib不影響肺轉(zhuǎn)移，但是當(dāng)給予480-3200ppm的高劑量時(shí)，表面轉(zhuǎn)移減少了超過50％。此外，病理組織學(xué)分析表明celecoxib劑量依賴性地減少肺中轉(zhuǎn)移損害的大小。2.HT-29模型在左爪給小鼠皮下注射懸浮在30％Matrigel中的1×106個(gè)腫瘤細(xì)胞，并用phlethysmometer每周兩次評(píng)估腫瘤的體積，一共進(jìn)行30-60天。在裸鼠中植入人結(jié)腸癌細(xì)胞(HT-29)以產(chǎn)生腫瘤，該腫瘤在30-50天達(dá)到0.6-2ml。在實(shí)驗(yàn)過程中，在24小時(shí)協(xié)議內(nèi)抽血兩次以測(cè)定血漿濃度，并通過AUC分析評(píng)價(jià)總體照射量。數(shù)據(jù)以平均值+/-SEM表示。通過學(xué)生實(shí)驗(yàn)和Mann-Whitney實(shí)驗(yàn)，使用InStat軟件包評(píng)價(jià)兩種手段之間的差別。
A.在第5、7和9天，在有或無celecoxib存在于食物中的情況下，以50mg/kg的劑量腹膜內(nèi)注射cytocin，對(duì)注射有HT-29癌細(xì)胞的小鼠進(jìn)行治療。通過測(cè)量腫瘤的體積測(cè)定兩種藥物的功效。用涉及COX-2抑制劑的celecoxib(SC-58236)治療使腫瘤體積減小了89％。以同樣的分析，在引用水中，以2mg/kg/天的幾乎最大耐受劑量給予消炎痛77％抑制腫瘤的形成。此外，COX-2選擇性抑制劑完全抑制了肺轉(zhuǎn)移的形成，而非選擇性NSAID消炎痛則無效。這些研究的結(jié)果證明，當(dāng)給患腫瘤的小鼠在食物中施用celecoxib作為唯一的治療時(shí)，該治療可以延遲腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。再者，當(dāng)celecoxib與細(xì)胞毒性藥物例如環(huán)磷酰胺聯(lián)合施用時(shí)，觀察到積極的作用。
B.在第二項(xiàng)分析中，在第12-15天，用5-FU對(duì)注射有HT-29癌細(xì)胞的小鼠進(jìn)行治療。在第12、13、14和15天，在有或無celecoxib存在于食物中的情況下，以50mg/kg的劑量腹膜內(nèi)注射5-FU，對(duì)注射有HT-29癌細(xì)胞的小鼠進(jìn)行治療。通過測(cè)量腫瘤的體積測(cè)定兩種藥物的功效。用celecoxib治療使腫瘤體積減小了68％。以同樣的分析，5-FU使腫瘤體積減小了61％。此外，celecoxib與5-FU聯(lián)合使腫瘤體積減小了83％。
C.在第三項(xiàng)分析中，在第14-17天，在有或無celecoxib(1600ppm)和valdecoxib(160ppm)存在于食物中的情況下，以50mg/kg的劑量腹膜內(nèi)注射5-FU，對(duì)注射有HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞的小鼠進(jìn)行治療。通過測(cè)量腫瘤的體積測(cè)定兩種藥物的功效。用5-FU治療使腫瘤體積減小了35％。用celecoxib和valdecoxib治療使腫瘤體積分別減小了52％和69％。以同樣的分析，5-FU與celecoxib聯(lián)合使腫瘤體積減小了72％，而5-FU與valdecoxib聯(lián)合使腫瘤體積減小了74b％(表21)。表21.單獨(dú)施用Celecoxib和Valdecoxib以及與5-氟尿嘧啶聯(lián)合對(duì)腫瘤體積的影響。
體積(ml)
D.在第四項(xiàng)分析中，從第10天開始，用在食物中的celecoxib(10、40或160ppm)治療注射有HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞的小鼠。觀察大概的劑量依賴作用。(表22)。表22.Celecoxib抑制HT-29人結(jié)腸癌
體積(ml)
權(quán)利要求
1.在需要腫瘤治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防腫瘤的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用治療有效量的聯(lián)合環(huán)加氧酶-2抑制劑和一種或多種抗腫瘤劑，其中所述抗腫瘤劑選自阿納托唑、碳酸鈣、capecitabine、卡鉑、順鉑、Cell PathwaysCP-461、多西他奇、阿霉素、依托泊苷、fluoxymestrine、吉西他濱、戈舍瑞林、依立替康、酮康唑、來曲唑、甲酰四氫葉酸、左旋咪唑、甲地孕酮、米托蒽醌、紫杉醇、雷洛昔芬、視黃酸、他莫昔芬、噻替派、托泊替堪、托瑞米芬、長(zhǎng)春瑞賓、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、硒(硒代蛋氨酸)、舒林酸砜、依西美坦和依氟鳥氨酸(DFMO)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述聯(lián)合是順序給藥。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述聯(lián)合是基本上同時(shí)給藥。
4.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是capecitabine。
5.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是卡鉑。
6.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是順鉑。
7.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是Cell Pathways CP-461。
8.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是多西他奇。
9.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是阿霉素。
10.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是依托泊苷。
11.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是fluoxymestrine。
12.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是吉西他濱。
13.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是戈舍瑞林。
14.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是依立替康。
15.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是酮康唑。
16.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是來曲唑。
17.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是甲酰四氫葉酸。
18.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是左旋咪唑。
19.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是甲地孕酮。
20.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是米托蒽醌。
21.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是紫杉醇。
22.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是雷洛昔芬。
23.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是視黃酸。
24.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是他莫昔芬。
25.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是噻替派。
26.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是托泊替堪。
27.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是托瑞米芬。
28.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是長(zhǎng)春瑞賓。
29.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是長(zhǎng)春花堿。
30.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是長(zhǎng)春新堿。
31.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是硒(硒代蛋氨酸)。
32.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是舒林酸砜。
33.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是依氟鳥氨酸(DFMO)。
34.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑選自下列一組化合物及其可藥用鹽1) JTE-522，4-(4-環(huán)己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺，2)5-氯-3-(4-(甲基磺?；?苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶，3)2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮，4) 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺，5) rofecoxib，4-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮，6) 4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺，7) N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，8) 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，9) 10) 11) 6-[[5-(4-氯苯甲?；?-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮，12) N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，13) 14) 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-2(5H)-呋喃酮，15) N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫基]-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，16) 3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，17) 4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氫-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，18) 3-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基-2-環(huán)戊烯-1-酮19) 4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺，20) 3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-2(3H)-噁唑酮，21) 5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，22) 4-[5-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，23) 4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，24) 4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，25) N-[2-(環(huán)己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，26) N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，27) 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺，28) 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺，29) 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]-4-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺，30) 5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮，31) N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫基]-1，3-二氫-1-氧代-5-異苯并呋喃基]甲磺酰胺，32) 3-[(2，4-二氯苯基)硫基]-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，33) 1-氟-4-[2-[4-(甲基磺?；?苯基]環(huán)戊烯-1-基]苯，34) 4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，35) 3-[1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶，36) 4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺，37) 4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺，38) 4-[3-(4-氯苯基)-2，3-二氫-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，39) 4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺，40) [1，1′2′，1″-三聯(lián)苯]-4-磺酰胺，41) 4-(甲基磺?；?-1，1′，2′，1″-三聯(lián)苯，42) 4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺，43) N-(2，3-二氫-1，1-二氧代-6-苯氧基-1，2-苯并異噻唑-5-基)甲磺酰胺，和44) N-[3-(甲酰氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，45) 46) 47) ，和48)
35.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶。
36.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺?；?苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮。
37.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺。
38.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是 rofecoxib，4-(4-(甲基磺?；?苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。
39.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是 4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺。
40.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺。
41.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
42.權(quán)利要求1的方法，其中腫瘤選自肺癌、乳腺癌、胃腸癌、膀胱癌、頭頸癌和子宮頸癌。
43.權(quán)利要求1的方法，其中腫瘤選自肢端斑點(diǎn)黑素瘤、光化性角化病、腺癌、肢端囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鱗癌、星形細(xì)胞瘤、巴托蘭腺癌、基底細(xì)胞癌、支氣管腺癌、毛細(xì)血管類瘤癌、癌肉瘤、空洞性膽管癌、軟骨肉瘤、絨毛膜叢乳頭狀瘤/癌、清除細(xì)胞癌、囊腺瘤、內(nèi)胚層竇腫瘤、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜基質(zhì)肉瘤、子宮內(nèi)膜樣腺癌、室管膜上皮尤因肉瘤、層狀纖維病灶結(jié)節(jié)性增生、胃泌素瘤、胚細(xì)胞腫瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、高血糖素瘤、成血管細(xì)胞瘤、血管內(nèi)皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝細(xì)胞癌、胰島瘤、內(nèi)皮腫瘤、內(nèi)皮鱗狀細(xì)胞瘤、侵入性鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、平滑肌肉瘤、惡性痣黑素瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮腫瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、腦膜、間皮轉(zhuǎn)移性癌、粘液表皮樣癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)上皮腺癌、結(jié)節(jié)狀黑素瘤、燕麥細(xì)胞癌、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、骨肉瘤、胰腺多肽、乳頭狀漿液腺癌、松果體細(xì)胞、垂體腫瘤、漿細(xì)胞瘤、假肉瘤、肺胚細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、漿液癌、小細(xì)胞癌、軟組織癌、生長(zhǎng)抑素-分泌腫瘤、鱗狀癌、鱗狀細(xì)胞癌、間皮下淺表蔓延性黑素瘤、未分化癌、眼色素層黑素瘤、疣癌、胰腺瘤、分化良好的癌和腎母細(xì)胞瘤。
44.在需要腫瘤治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防腫瘤的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用治療有效量的聯(lián)合放療、環(huán)加氧酶-2抑制劑和一種或多種抗腫瘤劑，其中所述抗腫瘤劑選自阿納托唑、碳酸鈣、capecitabine、卡鉑、順鉑、CellPathways CP-461、多西他奇、阿霉素、依托泊苷、fluoxymestrine、吉西他濱、戈舍瑞林、依立替康、酮康唑、來曲唑、甲酰四氫葉酸、左旋咪唑、甲地孕酮、米托蒽醌、紫杉醇、雷洛昔芬、視黃酸、他莫昔芬、噻替派、托泊替堪、托瑞米芬、長(zhǎng)春瑞賓、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、硒(硒代蛋氨酸)、舒林酸砜、依西美坦和依氟鳥氨酸(DFMO)。
45.權(quán)利要求44的方法，其中腫瘤選自肢端斑點(diǎn)黑素瘤、光化性角化病、腺癌、肢端囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鱗癌、星形細(xì)胞瘤、巴托蘭腺癌、基底細(xì)胞癌、支氣管腺癌、毛細(xì)血管類瘤癌、癌肉瘤、空洞性膽管癌、軟骨肉瘤、絨毛膜叢乳頭狀瘤/癌、清除細(xì)胞癌、囊腺瘤、內(nèi)胚層竇腫瘤、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜基質(zhì)肉瘤、子宮內(nèi)膜樣腺癌、室管膜上皮尤因肉瘤、層狀纖維病灶結(jié)節(jié)性增生、胃泌素瘤、胚細(xì)胞腫瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、高血糖素瘤、成血管細(xì)胞瘤、血管內(nèi)皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝細(xì)胞癌、胰島瘤、內(nèi)皮腫瘤、內(nèi)皮鱗狀細(xì)胞瘤、侵入性鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、平滑肌肉瘤、惡性痣黑素瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮腫瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、腦膜、間皮轉(zhuǎn)移性癌、粘液表皮樣癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)上皮腺癌、結(jié)節(jié)狀黑素瘤、燕麥細(xì)胞癌、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、骨肉瘤、胰腺多肽、乳頭狀漿液腺癌、松果體細(xì)胞、垂體腫瘤、漿細(xì)胞瘤、假肉瘤、肺胚細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、漿液癌、小細(xì)胞癌、軟組織癌、生長(zhǎng)抑素-分泌腫瘤、鱗狀癌、鱗狀細(xì)胞癌、間皮下淺表蔓延性黑素瘤、未分化癌、眼色素層黑素瘤、疣癌、胰腺瘤、分化良好的癌和腎母細(xì)胞瘤。
46.權(quán)利要求44的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑選自下列一組化合物及其可藥用鹽1) JTE-522，4-(4-環(huán)己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺，2)5-氯-3-(4-(甲基磺?；?苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶，3)2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺?；?苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮，4) 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺，5) rofecoxib，4-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮，6) 4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺，7)N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，8) 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，9) 10) 11) 6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮，12) N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，13) 14) 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-2(5H)-呋喃酮，15) N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫基]-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，16) 3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-2(3H)-噁唑酮，17) 4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氫-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，18) 3-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基-2-環(huán)戊烯-1-酮，19) 4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺，20) 3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，21) 5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，22) 4-[5-苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，23) 4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，24) 4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，25) N-[2-(環(huán)己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，26) N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，27) 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺，28) 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，29) 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]-4-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺，30) 5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮，31) N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫基]-1，3-二氫-1-氧代-5-異苯并呋喃基]甲磺酰胺，32) 3-[(2，4-二氯苯基)硫基]-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，33) 1-氟-4-[2-[4-(甲基磺?；?苯基]環(huán)戊烯-1-基]苯，34) 4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，35) 3-[1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶，36) 4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺，37) 4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺，38) 4-[3-(4-氯苯基)-2，3-二氫-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，39) 4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺，40) [1，1′2′，1″-三聯(lián)苯]-4-磺酰胺，41) 4-(甲基磺?；?-1，1′，2′，1″-三聯(lián)苯，42) 4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺，43) N-(2，3-二氫-1，1-二氧代-6-苯氧基-1，2-苯并異噻唑-5-基)甲磺酰胺，和44) N-[3-(甲酰氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，45) 46) 47) 和48)
47.權(quán)利要求44的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是5-氯-3-(4-(甲基磺?；?苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶。
48.權(quán)利要求44的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺?；?苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮。
49.權(quán)利要求44的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是(P214，①) 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺。
50.權(quán)利要求44的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是 rofecoxib，4-(4-(甲基磺?；?苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。
51.權(quán)利要求44的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是 4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺。
52.權(quán)利要求44的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺。
53.權(quán)利要求44的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
54.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是阿納托唑。
55.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是碳酸鈣。
56.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是capecitabine。
57.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是卡鉑。
58.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是順鉑。
59.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是Cell Pathways CP-461。
60.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是環(huán)磷酰胺。
61.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是多西他奇。
62.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是阿霉素。
63.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是依托泊苷。
64.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是氟尿嘧啶(5-FU)。
65.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是fluoxymestrine。
66.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是吉西他濱。
67.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是戈舍瑞林。
68.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是依立替康。
69.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是酮康唑。
70.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是來曲唑。
71.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是甲酰四氫葉酸。
72.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是左旋咪唑。
73.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是甲地孕酮。
74.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是米托蒽醌。
75.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是紫杉醇。
76.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是雷洛昔芬。
77.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是視黃酸。
78.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是他莫昔芬。
79.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是噻替派。
80.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是托泊替堪。
81.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是托瑞米芬。
82.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是長(zhǎng)春瑞賓。
83.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是長(zhǎng)春花堿。
84.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是長(zhǎng)春新堿。
85.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是硒(硒代蛋氨酸)。
86.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是熊去氧膽酸。
87.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是舒林酸砜。
88.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是依氟鳥氨酸(DFMO)。
89.權(quán)利要求44的方法，其中腫瘤選自肺癌、乳腺癌、胃腸癌、膀胱癌、頭頸癌和子宮頸癌。
90.一種組合，包括環(huán)加氧酶-2抑制劑和一種或多種抗腫瘤劑，其中所述抗腫瘤劑選自可納托唑，碳酸鈣，capecitabine，卡鉑，順鉑，Cell Pathways CP-461，多西他奇，阿霉素，依托泊苷，fluoxymestrine，吉西他濱，戈舍瑞林，依立替康，酮康唑，來曲唑，甲酰四氫葉酸，左旋咪唑，甲地孕酮，米托蒽醌，紫杉醇，雷洛昔芬，視黃酸，他莫昔芬，噻替派，托泊替堪，托瑞米芬，長(zhǎng)春瑞賓，長(zhǎng)春花堿，長(zhǎng)春新堿，硒(硒代蛋氨酸)，舒林酸砜，依西美坦和依氟鳥氨酸(DFMO)。
91.權(quán)利要求90的組合，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑選自下列一組化合物及其可藥用鹽1) JTE-522，4-(4-環(huán)己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺，2)5-氯-3-(4-(甲基磺?；?苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶，3)2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺?；?苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮，4) 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺，5) rofecoxib，4-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮，6) 4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺，7) N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，8) 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，9) 10) 11) 6-[[5-(4-氯苯甲?；?-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮，12) N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，13) 14) 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-2(5H)-呋喃酮，15) N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫基]-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，16) 3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-2(3H)-噁唑酮，17) 4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氫-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，18) 3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-2-環(huán)戊烯-1-酮，19) 4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺，20) 3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-2(3H)-噁唑酮，21) 5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，22) 4-[5-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，23) 4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，24) 4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，25) N-[2-(環(huán)己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，26) N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，27) 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺，28) 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺，29) 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]-4-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺，30) 5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮，31) N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫基]-1，3-二氫-1-氧代-5-異苯并呋喃基]甲磺酰胺，32) 3-[(2，4-二氯苯基)硫基]-4-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺，33) 1-氟-4-[2-[4-(甲基磺酰基)苯基]環(huán)戊烯-1-基]苯，34) 4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，35) 3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶，36) 4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺，37) 4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺，38) 4-[3-(4-氯苯基)-2，3-二氫-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，39) 4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺，40) [1，1′2′，1″-三聯(lián)苯]-4-磺酰胺，41) 4-(甲基磺?；?-1，1′，2′，1″-三聯(lián)苯，42) 4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺，43) N-(2，3-二氫-1，1-二氧代-6-苯氧基-1，2-苯并異噻唑-5-基)甲磺酰胺，和44) N-[3-(甲酰氨基)-4-氫代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，45) 46) 47) ，和48)
92.權(quán)利要求90的組合，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是5-氯-3-(4-(甲基磺?；?苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶。
93.權(quán)利要求90的組合，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮。
94.權(quán)利要求90的組合，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺。
95.權(quán)利要求90的組合，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是 rofecoxib，4-(4-(甲基磺?；?苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。
96.權(quán)利要求90的組合，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是 4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺。
97.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是阿納托唑。
98.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是碳酸鈣。
99.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是依西美坦。
100.權(quán)利要求44的方法，其中抗腫瘤劑是依西美坦。
101.權(quán)利要求90的組合，其中抗腫瘤劑是依西美坦。
102.權(quán)利要求44的方法，其中所述聯(lián)合是順序給藥。
103.權(quán)利要求44的方法，其中所述聯(lián)合是基本上同時(shí)給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及聯(lián)合使用環(huán)加氧酶－2抑制劑與抗腫瘤劑來治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中瘤形成性疾病的方法。
文檔編號(hào)A61K31/4453GK1346282SQ9981633
公開日2002年4月24日 申請(qǐng)日期1999年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月23日
發(fā)明者J·P·麥基爾恩, G·戈登, J·J·坎寧安, S·T·蓋特利, A·T·科基, J·L·馬斯弗勒 申請(qǐng)人:G.D.西爾公司