專利名稱：環(huán)氧激酶－2抑制劑和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療瘤形成疾病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及利用兩種或更多種組分，其中至少一種組分是抗血管生成劑，治療或預(yù)防哺乳動物瘤形成疾病的組合和方法。
本發(fā)明背景贅生物或腫瘤是細(xì)胞生長異常、失控和無規(guī)則的增殖。贅生物如果具有破壞性生長性、侵襲性和轉(zhuǎn)移性，那么它是惡性的或癌性的。侵襲性是指贅生物通過浸潤或破壞周圍組織的局部傳播，典型地，它突破定義為組織屏障的基底層，因此常常進(jìn)入體循環(huán)系統(tǒng)。轉(zhuǎn)移通常是指腫瘤細(xì)胞通過淋巴管或血管的傳播。轉(zhuǎn)移也是指腫瘤細(xì)胞通過穿越漿膜腔，或者蛛網(wǎng)膜下腔或其它腔直接擴(kuò)展的遷移。通過所述轉(zhuǎn)移過程，腫瘤細(xì)胞遷移到身體的其它區(qū)域，在遠(yuǎn)離原發(fā)部位的區(qū)域產(chǎn)生贅生物。目前在美國，癌癥是導(dǎo)致死亡的第二原因并且美國已經(jīng)有超過8,000,000的人被診斷患有癌癥。在1995年，癌癥占美國總死亡人數(shù)的23.3％(參見U.S.Dept.of Health and human Services，National Center for Health Statistics，Health United States 1996-97和Injury Chartbook 117(1997))。
還沒有從分子水平完全了解癌癥。已知的是細(xì)胞暴露于致癌物質(zhì)如某些病毒、某些化學(xué)物質(zhì)或放射性物質(zhì)導(dǎo)致DNA改變而使“抑制”基因失活或者“致癌基因”活化。抑制基因是生長調(diào)節(jié)基因，突變后就不能再控制細(xì)胞生長。致癌基因起初是正?；?稱為致癌基因前體)，突變或改變表達(dá)內(nèi)容而變?yōu)檗D(zhuǎn)化基因。轉(zhuǎn)化基因的產(chǎn)物引起不適當(dāng)?shù)牡募?xì)胞生長。二十多種不同的正常細(xì)胞基因可因基因改變而變?yōu)橹掳┗颉＾D(zhuǎn)型細(xì)胞在許多方面都不同于正常細(xì)胞，包括細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞與細(xì)胞間的相互作用、膜成分、細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)、蛋白質(zhì)分泌、基因表達(dá)和死亡率(轉(zhuǎn)化細(xì)胞可無期限地生長)。
現(xiàn)在主要通過三種類型的治療方法分別或聯(lián)合治療癌癥外科手術(shù)、放療和化療。外科手術(shù)包括成批除去疾病組織。外科手術(shù)有時在除去位于某些部位如乳房、結(jié)腸和皮膚的腫瘤是有效的，而不能用于治療位于其它區(qū)域如脊柱腫瘤的治療，也不能治療散播腫瘤疾病如白血病。
化療包括瓦解細(xì)胞復(fù)制或細(xì)胞代謝。最常用于治療乳房、肺和睪丸癌。
在腫瘤疾病治療中使用系統(tǒng)化療的副作用是被治療癌癥病人所最害怕的。這些副作用中，惡心和嘔吐是最常見和最嚴(yán)重的副作用。其它副作用包括接受高劑量化療和骨髓拯救或放療病人的血細(xì)胞減少、感染、惡病質(zhì)、粘膜炎；脫發(fā)(頭發(fā)脫落)；皮膚并發(fā)癥(參見M.D.Abeloff等人Alopecia和CutaneousComplication.755-56頁。Abeloff，M.D.，Armitage，J.O.，Lichter，A.S.和Niederhuber，J.E.(編輯)Clinical Oncology.Churchill Livingston，紐約1992，皮膚對化療劑的反應(yīng))，如瘙癢、蕁麻疹和血管水腫；神經(jīng)并發(fā)癥；接受放療和化療病人的肺和心臟并發(fā)癥；以及生殖和內(nèi)分泌并發(fā)癥。
化療誘導(dǎo)的副作用明顯影響病人生命質(zhì)量并且可明顯影響病人對治療的順應(yīng)性。
另外，與化療劑有關(guān)的副作用通常是在給予這些藥物時嚴(yán)重的限制劑量的毒性(DLT)。例如，粘膜炎是一些抗癌藥物，包括抗代謝細(xì)胞毒性劑5-FU、甲氨蝶呤和抗腫瘤抗生素如阿霉素的嚴(yán)重限制劑量毒性的一方面。這些化療誘導(dǎo)的副作用中許多(如果嚴(yán)重的話)可導(dǎo)致住院治療，或者需要用治療疼痛的鎮(zhèn)痛藥來治療。
化療劑和放療誘導(dǎo)的副作用對癌癥病人的臨床治療來說變得非常重要。
FR2771005描述了含有環(huán)加氧酶-2抑制劑和N-甲基-d-門冬氨酸鹽(NMDA)拮抗劑的用于治療癌癥和其它疾病的組合物。WO99/18960描述了一種可用于治療結(jié)腸直腸和乳房癌的組合物，其中含有環(huán)加氧酶-2抑制劑和誘導(dǎo)一氧化氮合成酶抑制劑(iNOS)。WO99/13799描述了環(huán)加氧酶-2抑制劑和阿片樣鎮(zhèn)痛藥的組合物。WO98/41511描述了用于治療癌癥的5-(4-磺?；?苯基)-噠嗪酮衍生物。WO98/41516描述了可用于治療癌癥的(甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮衍生物。WO98/16227描述了環(huán)加氧酶-2抑制劑用于治療或預(yù)防腫瘤。WO97/36497描述了含有環(huán)加氧酶-2抑制劑和5-脂氧合酶抑制劑的可用于腫瘤癌癥的組合物。WO97/29776描述了含有環(huán)加氧酶-2抑制劑、白三烯B4受體拮抗劑和免疫抑制藥物的組合物。WO97/28775描述了聯(lián)合使用環(huán)加氧酶-2抑制劑和白三烯A4水解酶抑制劑和免疫抑制藥物。WO97/29774描述可用于治療癌癥的環(huán)加氧酶-2抑制劑和前列腺素或抗?jié)儎┙M合。WO9711701描述了含有環(huán)加氧酶-2抑制劑和白三烯B4受體拮抗劑的組合物，該組合物可用于治療結(jié)腸直腸癌。WO96/41645描述了含有環(huán)加氧酶-2抑制劑和白三烯A水解酶抑制劑的組合物。WO96/03385描述了可用于治療癌癥、單獨或與NSAID、甾體、5-LO抑制劑、LTB4拮抗劑或LTA4水解酶抑制劑聯(lián)合使用的3，4-二取代的吡唑化合物。WO98/47890描述了可單獨或與其它活性成分組合使用取代的苯并吡喃衍生物。WO98/16227描述了在治療和預(yù)防腫瘤中使用環(huán)加氧酶-2抑制劑的方法。
美國專利5854205描述了分離的內(nèi)皮他丁蛋白，它是一種內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成抑制劑。美國專利5843925描述了使用7-[取代的氨基]-9-[(取代的甘氨?；?酰氨基]-6-去甲基-6-脫氧四環(huán)素來抑制血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞增殖的方法。美國專利5863538描述了基于免疫學(xué)和生長因子的活性劑與化療和放療組合靶向治療實體瘤的腫瘤脈管系統(tǒng)的方法和組合物。美國專利5837682描述了使用內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制劑(血管他丁)片段。美國專利5861372描述了使用聚集內(nèi)皮抑制劑(血管他丁)并將它用于抑制血管生成。美國專利5885795描述了通過給予純化的血管他丁或血管他丁的衍生物來治療由不需要和不能控制的血管生成介導(dǎo)的疾病的方法和組合物。
PCT/GB97/00650描述了用噌啉衍生物來產(chǎn)生抗血管生成和/或血管滲透性減少的作用。PCT/US97/09610描述了給予綴合在一種血管生成抑制劑或抗腫瘤劑上的antiendogin單克隆抗體或其片段來治療腫瘤和與血管生成相關(guān)的疾病。PCT/IL96/00012描述了一種用于治療癌癥的凝血酶B鏈片段。PCT/US95/16855描述了用重組病毒載體選擇性殺死腫瘤細(xì)胞的組合物和方法。
Ravaud，A.等人描述了白細(xì)胞介素-2(IL-2)、干擾素α-2a和氟尿嘧啶在轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌病人的效果和耐受性。J.Clin.Oncol.16，第8期，2728-32，1998。Stadler，W.M.等人描述了口服13-順式-視黃酸加上門診治療方案的皮下白細(xì)胞介素-2和干擾素α在轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌病人中的反應(yīng)速度和毒性。J.Clin.Oncol.16，第5期，1820-25，1998。Rosenbeg，S.A.等人描述了用化療和單獨的順鉑、達(dá)卡巴嗪和他莫昔芬或與白細(xì)胞介素-2和干擾素α-2b組合來治療轉(zhuǎn)移黑素瘤患者。J.Clin.Oncol.17，第3期，968-75，1999。Tourani，J-M等人描述了白細(xì)胞介素-2和干擾素α-2a與氟尿嘧啶聯(lián)合給藥來治療腎細(xì)胞癌。J.Clin.Oncol.16，第7期，2505-13，1998。Majewski，S.描述了視黃醛(retinoid)、維生素D3和細(xì)胞因子(干擾素和白細(xì)胞介素-12)與抗血管生成和抗增殖作用相關(guān)的抗癌作用。J.Invest.Dermatol.108，第4期，571，1997。Ryan，C.W.描述了用GM-CSF、白細(xì)胞介素-2和干擾素α來治療轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌，并在轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌病人中加口服順式-視黃酸。J.Invest.Med.46，第7期，274A，1998。Tai-Ping，D.描述了潛在性抗血管生成治療。Trends Pharmacl.Sci.16，第2期，57-66，1995。Brembeck，F(xiàn).H.描述了使用13-順式視黃酸和干擾素α來治療UICC III/IV階段的胰腺癌。Gastroenterology 114，第4期，Pt.2，A569，1998。Brembeck，F(xiàn).H.描述了使用13-順式視黃酸和干擾素α來治療晚期胰腺癌病人。癌癥83，第11期，2317-23，1998。Mackean，M.J.描述了使用羅喹美克(Linomide)和α干擾素來治療晚期惡性黑素瘤或腎癌。Br.J.癌癥78，第12期，1620-23，1998。Jayson，G.C.描述了使用白細(xì)胞介素2和白細(xì)胞介素-干擾素α來治療晚期腎癌。Br.J.癌癥78，第3期，366-69，1998。Abraham，J.M.描述了使用白細(xì)胞介素-2、干擾素α和5-氟尿嘧啶治療轉(zhuǎn)移腎癌病人。Br.J.癌癥78，增補2，8，1998。Soori，G.S.描述苯丁酸氮芥和α干擾素的化學(xué)-生物治療用于非何杰金氏淋巴瘤。Blood 92，第10期，Pt.1，增補1，240b，1998。Enschede，S.H.描述了加到基于蒽環(huán)霉素的治療方案中的干擾素α在治療低級和中級非何杰金氏淋巴瘤中的應(yīng)用。Blood 92，No.10，Pt.1，增補1，412a，1998。Schachter，J.描述了依次使用干擾素α、四種藥物化療方案和GM-CSF多藥物化療和生物治療。癌癥Biother.Radiopharm.13，第3期，155-64，1998。Mross，K.描述了使用視黃酸、干擾素α和他莫昔芬來治療轉(zhuǎn)移乳房癌病人。J.癌癥Res.Clin.Oncology.124，增補1R123，1998。Muller，H.描述了使用蘇拉明和他莫昔芬來治療晚期和轉(zhuǎn)移胰腺癌。Eur.J.癌癥33，增補8，S50，1997。Rodriguez，M.R.描述了使用紫杉酚和順鉑及泰索帝和長春瑞賓來治療轉(zhuǎn)移乳房癌。Eur.J.癌癥34，增補4，S17-S18，1998。Formenti，C.描述了同時使用紫杉醇和放療來治療局部晚期乳房癌病人。Eur.J.癌癥34，增補5，S39，1998。Durando，A.描述化療和紫杉醇(T)和表阿霉素(E)聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移乳房癌。Eur.J.癌癥34，增補5，S41，1998。Osaki，A.描述了聯(lián)合使用作為二線治療的絲裂霉素-C、依托泊苷、去氧氟尿苷和甲羥孕酮醋酸酯來治療晚期乳房癌。Eur.J.癌癥34，增補5，S59，1998。
在臨床前固體腫瘤模型中觀察到TNP-470和米諾環(huán)素與環(huán)磷酰胺、CDDP或噻替派聯(lián)合使用實質(zhì)性地延遲腫瘤生長(Teicher，B.A.等人，Breast CancerResearch and Treatment，36227-236，1995)。另外，觀察到抗血管生成劑與環(huán)磷酰胺和分級放療聯(lián)合使用時可使結(jié)果改善(Teicher，B.A.等人，EuropeanJournal of 癌癥32A(14)2461-2466，1996)。
Neri等人診察了AG-3340與卡鉑和紫杉酚聯(lián)合用于治療癌癥(Neri等人，Proc.Am.Assoc Can Res，39卷，89會議，302 1998)。美國專利5837696描述了使用四環(huán)素化合物來抑制癌生長。WO97/48685描述了抑制金屬蛋白酶的各種取代的化合物。
EP48/9577描述了用于防止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲的肽基衍生物。
WO98/25949描述了使用N5-取代的5-氨基-1，3，4-硫二唑-2-硫醇來抑制金屬蛋白酶。WO99/21583描述了抑制癌癥病人轉(zhuǎn)移的方法，其中聯(lián)合使用放療和選擇性基質(zhì)金屬蛋白酶-2抑制劑來使野型p53顯著表達(dá)。WO98/33768描述了在癌癥治療中使用芳基磺?；被惲u肟酸衍生物。
WO98/30566描述了環(huán)砜衍生物可用于治療癌癥。
WO98/34981描述了芳基磺酰基異羥肟酸衍生物可用于治療癌癥。
WO98/33788公開了羧酸或異羥肟酸衍生物用于治療腫瘤。
WO97/41844描述了聯(lián)合使用血管靜止化合物來預(yù)防和/或治療病人新血管的生成。
EP48/9579描述了具有選擇性明膠酶活性的肽基衍生物可用于治療癌癥和控制腫瘤轉(zhuǎn)移。
WO98/11908描述了聯(lián)合使用羧酸或異羥肟酸衍生物和環(huán)孢菌素來治療患有關(guān)節(jié)炎疾病的哺乳動物。
WO98/03516描述了phasphinate堿性化合物可用于治療癌癥。
WO95/23811描述了抑制血小板凝聚的新的碳環(huán)化合物。
WO93/24475描述了硫酰胺衍生物可用于治療癌癥以控制轉(zhuǎn)移癌的發(fā)展。
WO98/16227描述了使用[吡唑-1-基]苯磺酰胺來治療和預(yù)防腫瘤的方法。
WO98/22101描述了使用[吡唑-1-基]苯磺酰胺作為抗血管生成劑的方法。
發(fā)明描述本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的哺乳動物(包括人)的腫瘤疾病的方法。該方法包括用治療有效量的組合物治療哺乳動物，所述組合物包含兩種或多種成分。第一種成分是環(huán)加氧酶-2抑制劑，第二種成分是MMP抑制劑，并且另外一種或多種成分是可有可無的，選自(a)抗血管生成劑；(b)抗腫瘤劑；(c)附加劑；(d)免疫治療劑；(e)裝置；(f)疫苗；(g)鎮(zhèn)痛劑；和(h)放射治療劑；條件是另外的成分不是作為第一種成分的環(huán)加氧酶-2抑制劑和作為第二種成分基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。
作為一個具體實施方案，組合物包含環(huán)加氧酶-2抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑和抗腫瘤劑。
除了可用于人治療外，本發(fā)明也可用于獸醫(yī)治療寵物、外來動物和農(nóng)場動物，包括哺乳動物、嚙齒動物等等。更優(yōu)選的動物包括馬、狗和貓。
本發(fā)明的方法和組合物可用于治療或預(yù)防腫瘤疾病，腫瘤疾病包括肢端斑點黑素瘤、光化性角化病、腺癌、肢端囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鱗癌、星形細(xì)胞瘤、巴托蘭腺癌、基底細(xì)胞癌、支氣管腺癌、毛細(xì)血管類瘤癌、癌肉瘤、空洞性膽管癌、軟骨肉瘤、絨毛膜叢乳頭狀瘤/癌、清除細(xì)胞癌、囊腺瘤、內(nèi)胚層竇腫瘤、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜基質(zhì)肉瘤、子宮內(nèi)膜樣腺癌、室管膜上皮尤因肉瘤、層狀纖維病灶結(jié)節(jié)性增生、胃泌素瘤、胚細(xì)胞腫瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、高血糖素瘤、成血管細(xì)胞瘤、血管內(nèi)皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝細(xì)胞癌、胰島瘤、內(nèi)皮腫瘤、內(nèi)皮鱗狀細(xì)胞瘤、侵入性鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、平滑肌肉瘤、惡性痣黑素瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮腫瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、腦膜、間皮轉(zhuǎn)移性癌、粘液表皮樣癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)上皮腺癌、結(jié)節(jié)狀黑素瘤、燕麥細(xì)胞癌、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、骨肉瘤、胰腺多肽、乳頭狀漿液腺癌、松果體細(xì)胞、垂體腫瘤、漿細(xì)胞瘤、假肉瘤、肺胚細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、漿液癌、小細(xì)胞癌、軟組織癌、生長抑素-分泌腫瘤、鱗狀癌、鱗狀細(xì)胞癌、間皮下淺表蔓延性黑素瘤、未分化癌、眼色素層黑素瘤、疣癌、胰腺瘤、分化良好的癌和腎母細(xì)胞瘤。
本發(fā)明的方法和組合物提供一個或多個優(yōu)點。本發(fā)明COX-2抑制劑和MMP抑制劑與化合物、組合物、活性劑和治療劑的組合物可用于治療和預(yù)防腫瘤疾病。優(yōu)選地，本發(fā)明COX-2抑制劑和MMP抑制劑或活性劑和化合物、組合物以低劑量，即比目前臨床常量用低的劑量聯(lián)合給藥。
本發(fā)明降低給予哺乳動物化合物、組合物、活性劑和治療劑劑量的優(yōu)點包括減小與高劑量有關(guān)的副作用的發(fā)生。例如，與高劑量觀察結(jié)果相比，通過降低化療劑如甲氨蝶呤的劑量會使惡心和嘔吐的頻率和嚴(yán)重性降低。本發(fā)明化合物、組合物、活性劑和治療劑與COX-2抑制劑和MMP抑制劑的組合將產(chǎn)生類似的優(yōu)點。
通過降低副作用的發(fā)生率，可改善進(jìn)行癌治療的病人的生活質(zhì)量。降低副作用發(fā)生率的其它優(yōu)點包括改善病人的順應(yīng)性、降低為治療副作用而需要住院的次數(shù)和減少因治療與副作用相關(guān)的疼痛而需要給予鎮(zhèn)痛劑。
另外，本發(fā)明的方法和組合物也可最大限度地增加高劑量的治療作用。
作為組合物給藥時，治療劑可作為同時或不同時間給藥的獨立組合物來配制，或治療劑可作為單一組合物來給藥。
用作治療劑時，本文描述的化合物優(yōu)選與生理可接受載體一起給藥。生理可接受載體是化合物可加入其中以使化合物溶解或便于給藥的配方。生理可接受載體包括但不限于水、鹽水、生理緩沖的鹽水。下文提供其它例子。
本文所使用的術(shù)語“可藥用”意指所限定的名詞適于藥物產(chǎn)品使用。可藥用陽離子包括金屬離子和有機(jī)離子。更優(yōu)選的金屬離子包括但不限于合適的堿金屬鹽、堿土金屬鹽和其它生理可接受的金屬離子。離子的實例包括常態(tài)價態(tài)的鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅離子。優(yōu)選的有機(jī)離子包括質(zhì)子化的叔胺和季銨陽離子，部分包括三甲基胺、二乙基胺、N，N’-二芐基乙二胺、氯代普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因?？伤幱盟岬膶嵗ǖ幌抻邴}酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、檸檬酸、異檸檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草乙酸、富馬酸、丙酸、天門冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
本發(fā)明化合物可配成藥物組合物。然后，可將該組合物以按需含有常規(guī)無毒可藥用載體、輔料和賦形劑的單位劑量制劑的形式口服、非胃腸道、吸入噴霧、直腸或局部給藥。局部給藥也可包括透皮給藥的使用，如透皮貼或電離子滲入裝置。本文使用的術(shù)語非胃腸道包括皮下注射、靜脈注射、肌內(nèi)注射、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)。在下列文獻(xiàn)中討論了藥物制劑，如，Hoover，John E.，Remington’sPharmaceutial Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania；1975。另一例子包括Liberman，H.A.和Lachman，L.，編輯，Pharmaceutical DosageForms，Marcel Decker，New York，紐約，1980。
可注射制劑，如，滅菌可注射水或油懸浮液可按已知技術(shù)使用合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑來配制。滅菌可注射制劑頁可以是在無毒非胃腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的滅菌可注射溶液或懸浮液，例如，為1，3-丁二醇的溶液?？墒褂玫目山邮艿妮d體和溶劑為水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的固定油常被用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，任何品牌的固定油均可采用，包括合成的單或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸用于制備可注射制劑。可使用二甲基乙酰胺、表面活性劑包括陰離子和非離子洗滌劑、聚乙二醇。溶劑和濕潤劑(如上文討論的)的混合物也是有用的。
用于藥物直腸給藥的栓劑可通過藥物與合適的無刺激的賦形劑如可可脂、合成的單-、二-或三甘油酯、脂肪酸和聚乙二醇混合來制備，所述賦形劑在常溫下是固體但在直腸溫度下是液體以便在直腸中融化而釋放藥物。
口服給藥的固體劑型可包括膠囊、片劑、丸劑、粉末和顆粒。在這些固體劑型中，本發(fā)明化合物通常與一種或多種適于所述給藥途徑的輔料合并。如果口服給藥，關(guān)注的芳香砜異羥肟酸酯抑制劑化合物可與乳糖、蔗糖、淀粉、鏈烷酸的纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉和鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后壓制成片或裝膠囊以便于給藥。此膠囊或片劑可包含控制釋放制劑，其中可將活性化合物分散在羥丙基甲基纖維素中。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑量形式也可含有緩沖劑如檸檬酸鈉、碳酸或碳酸氫鎂或鈣。另外，片劑和丸劑可用腸溶衣包衣。
為了治療，非胃腸道給藥的制劑可以是水或非水等滲滅菌注射溶液或懸浮液的形式。這些溶液和懸浮液可由具有一種或多種口服給藥制劑中所述的載體或稀釋劑的滅菌粉末或顆粒來制備。關(guān)注的芳香砜異羥肟酸酯抑制劑化合物可溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉和/或各種緩沖劑。其它給藥輔料和給藥方式在藥物領(lǐng)域是熟悉和公知的。
口服給藥的液體劑型可包括可藥用乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑，其中含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，如水。這些組合物也可含有輔料，如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑以及甜味劑、嬌味劑和芳香劑。
可與載體材料混合以產(chǎn)生單劑量形式的活性組分的量隨被治療的哺乳動物宿主和特定的給藥方式來變化。
本發(fā)明還包括試劑盒，它包含環(huán)加氧酶-2抑制劑、MMP抑制劑和可有可無的抗腫瘤劑。
術(shù)語“處理”指任何進(jìn)行醫(yī)療以直接或間接改善哺乳動物狀況的過程、行為、應(yīng)用、治療等，其中哺乳動物包括人。
本文贅生物、腫瘤生長或腫瘤細(xì)胞生長中使用的術(shù)語“抑制”表示可通過延遲原發(fā)或繼發(fā)腫瘤外顯、延緩原發(fā)或繼發(fā)腫瘤發(fā)展、減小原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤發(fā)生、延緩或降低疾病繼發(fā)癥的嚴(yán)重性、抑制腫瘤生長和使腫瘤消退等。極端地，本文完全抑制指預(yù)防或化學(xué)預(yù)防作用。
術(shù)語“預(yù)防”包括預(yù)防臨床上明顯的腫瘤發(fā)作或預(yù)防處于危險的個體臨床前意義下腫瘤明顯期的發(fā)作。該定義也打算包括預(yù)防惡性細(xì)胞的引發(fā)或阻止或逆轉(zhuǎn)惡性前細(xì)胞向惡性細(xì)胞的發(fā)展。這包括對處于腫瘤發(fā)展危險個體的預(yù)防性治療。
術(shù)語“血管生成”指腫瘤細(xì)胞觸發(fā)異常血管生長以產(chǎn)生其本身的血液供應(yīng)的過程，是癌癥研究的主要對象。相信血管生成是腫瘤獲得所需營養(yǎng)以生長和轉(zhuǎn)移到身體其它部位的機(jī)制?？寡苌蓜└蓴_這些過程并消滅或控制腫瘤。
血管生成是一個有吸引力的治療目標(biāo)，因為它是發(fā)生在特異序列中的多步過程，因此為藥物作用提供了多個可能的目標(biāo)。干擾這些步驟的活性劑的實例包括凝血酶致敏蛋白-1、血管他丁、內(nèi)皮他丁、干擾素α和化合物例如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，它能阻斷新血管形成的清楚和創(chuàng)建途徑的酶的作用；化合物，如ανβ3抑制劑，干擾母血管和腫瘤之間橋梁所用血管細(xì)胞的分子；活性劑，如特異的COX-2抑制劑，它防止形成新血管細(xì)胞的生長；和同時干擾數(shù)個目標(biāo)的蛋白質(zhì)化合物。
與常用于治療癌癥的化療方法相比，抗血管生成治療可產(chǎn)生多個優(yōu)點。
抗血管生成劑在臨床前試驗中具有低的毒性但沒有觀察藥物耐受性的發(fā)展(Folkman，J.，Seminars in Medicine of the Beth Israel Hospital，Boston336(26)1757-1763，1995)。由于血管生成是一個復(fù)雜的過程，由許多步驟組成，包括內(nèi)皮細(xì)胞的侵襲、增殖和遷移?？深A(yù)期聯(lián)合治療是最有效的。Kumar和Armstrong描述了抗血管生成治療用作化療、放療或外科手術(shù)的輔助方法(Kumar，CC，和Armstrong，L.，腫瘤-induced血管生成a novel target for drugtherapy？，Emerging Drugs(1997)，2，175-190)。
短語“治療有效的”打算指每個活性劑的準(zhǔn)予量，該量將實現(xiàn)使腫瘤疾病的嚴(yán)重性和每個活性劑本身治療期間腫瘤疾病發(fā)生頻率得到改善的目的，同時避免通常與其它治療方法相關(guān)的副作用。
“治療作用”或“治療有效量”打算指使腫瘤疾病的一個或多個癥狀緩解到某些程度所需的抗癌劑的準(zhǔn)許量，包括但不限于1)減少癌細(xì)胞的量；2)減小腫瘤大??；3)抑制(即，延緩到某些程度，優(yōu)選使之停止)癌細(xì)胞滲入外周器官；3)抑制(即，延緩到某種程度，優(yōu)選使之停止)腫瘤轉(zhuǎn)移；4)將腫瘤生長抑制到某種程度；5)將與疾病相關(guān)的一個或多個癥狀緩解或減小到某種程度；和/或6)緩解或減小與給予抗癌劑相關(guān)的副作用。
短語“聯(lián)合治療”(或“共同治療”)包含作為特定治療方案的一部分給予環(huán)加氧酶-2抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑和可有可無的抗腫瘤劑以便通過這些治療劑的共同作用產(chǎn)生有利的效果。組合的有利效果包括但不限于由治療劑組合產(chǎn)生的藥物代謝動力學(xué)或藥效的共同作用。通常在特定的時間段內(nèi)組合給予這些治療劑(通常為分鐘、小時、天或周，這取決于所選擇的組合)?！奥?lián)合治療”通常不打算包括作為獨立單一治療方案的部分給予兩種或多種這些治療劑偶然和隨意產(chǎn)生的本發(fā)明組合。“聯(lián)合治療”打算包括以依次方式給予這些治療劑，即在不同時間給予每個治療劑，和以基本上同時的方式給予這些治療劑或這些治療的至少兩種。例如，可通過給予受體具有固定比例各個治療劑的單一膠囊或每個治療劑一個膠囊，同時服用多個膠囊來完成基本上同時給藥。通過任何合適的途徑包括但不限于口服途徑、靜脈內(nèi)途徑、肌內(nèi)途徑和直接經(jīng)粘膜組織吸收來依次或基本上同時給予每個治療劑。治療劑可通過相同或不同途徑來給藥。例如，選擇組合的第一個治療劑可通過靜脈注射給藥，同時組合的其它兩種可直接通過口服給藥。另外，例如所有三種治療劑均可口服給藥或所有三種治療劑均可通過靜脈注射來給藥。給予治療劑的順序不是非常關(guān)鍵的?！敖M合治療”頁可包括聯(lián)合施用上述治療劑和其它生物活性組分(如，但不限于第二個并且不同的抗腫瘤劑)以及非藥物治療(例如但不限于手術(shù)或放射治療)。聯(lián)合治療進(jìn)一步包括放射治療時，放射治療可在任何合適的時間進(jìn)行，只要實現(xiàn)聯(lián)合的治療劑和放射治療共同產(chǎn)生有利的效果。例如，在合適的情況下，給予治療劑期間暫時停止放射治療可能數(shù)天或者甚至幾周時也可產(chǎn)生有利效果。
短語“低劑量”或“低的劑量”的特征是在組合治療中抗血管生成劑和抗腫瘤劑或治療劑的治療有效量，被定義為能夠改善腫瘤疾病的嚴(yán)重性并且同時減小或避免抗腫瘤劑誘導(dǎo)的一種或多種副作用如脊髓抑制、心臟毒性、脫發(fā)、惡心或嘔吐的活性劑的量或量的范圍。
短語“輔助治療”包含用減小或避免與本發(fā)明組合治療相關(guān)副作用的活性劑來治療受體，包括但不限于如減小抗癌藥物毒性作用的那些活性劑，如骨吸收抑制劑、心臟保護(hù)劑；防止或減小與化療、放療或手術(shù)治療相關(guān)的惡心和嘔吐的發(fā)生的那些活性劑；或者減小與給予骨髓抑制抗癌藥物相關(guān)的感染發(fā)生的那些活性劑。
短語“免疫治療劑”指用于將免疫供體(另一個體或動物)的免疫性通過接種轉(zhuǎn)移給宿主的活性劑。該術(shù)語包括使用含有已由另一個體或動物產(chǎn)生抗體的血清或γ球蛋白；非特異性系統(tǒng)刺激作用；佐劑；主動的特異性免疫治療；和過繼免疫治療。過繼免疫治療指通過治療或活性劑治療疾病，包括敏感淋巴細(xì)胞、轉(zhuǎn)移因子、免疫RNA或血清或γ球蛋白中的抗體的宿主接種。
短語“裝置”指任何器械，通常為機(jī)械的或電子的，設(shè)計為實現(xiàn)特定的功能。
短語“疫苗”包括誘導(dǎo)病人免疫系統(tǒng)來通過襲擊表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原(TAAs)的細(xì)胞增加對腫瘤的免疫反應(yīng)。
短語“多功能蛋白”包括各種血管生成前因子，該因子包括堿性和酸性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF和aFGF)和血管滲透因子/血管內(nèi)皮生長因子(VPF/VEGF)(Bikfalvi，A等人，Endocrine Reviews 1826-45，1997)。某些內(nèi)源性抗血管生成因子也作為多功能蛋白被確定并且包括血管他丁(O’Reilly等人，細(xì)胞(Cambridge，Mass)79(2)315-328，1994)、內(nèi)皮他丁(O’Reilly等人，細(xì)胞(Cambridge，Mass)88(2)277-285，1997)、干擾素-α(Ezekowitz等人，N.Engl.J.Med.，May 28，326(22)1456-1463，1992)、凝血酶致敏蛋白(Good等人，Proc Natl Acad Sci USA 87(17)6624-6628，1990；Tolsma等人，J細(xì)胞Biol 122(2)497-511，1993)和血小板因子4(PF4)(Maione等人，科學(xué)247(4938)77-79，1990)。
短語“鎮(zhèn)痛劑”指通常經(jīng)改變感受傷害刺激的感覺來緩解疼痛而不產(chǎn)生麻醉或者失去知覺的活性劑。
短語“放射治療劑”指在腫瘤治療中使用電磁或特定的放射作用。
術(shù)語“pBATT”或“基于蛋白質(zhì)的抗腫瘤治療”指基于蛋白的用于實體瘤的治療。pBATT包括在動物模型或人中表現(xiàn)出抗腫瘤效能的蛋白質(zhì)。將蛋白質(zhì)修飾以通過增加其生物利用度和靶向性來增加其效能并改變毒性情況。
“血管他丁”是一種38kD蛋白質(zhì)，包含纖溶酶原的前三個或四個kringle結(jié)構(gòu)域并在1994首次描述(O’Reilly，M.S.等人，細(xì)胞(Cambridge，Mass)79(2)315-328，1994)。在角膜小囊測定中，攜帶原發(fā)(Lewis肺癌-低轉(zhuǎn)移性)腫瘤的小鼠不對血管生成刺激劑如bFGF產(chǎn)生反應(yīng)，并且在這些小鼠中轉(zhuǎn)移腫瘤的生長被抑制直到原發(fā)腫瘤被切除。起血管生成和腫瘤生長抑制作用的因子被指定為小鼠血管他丁。血管他丁在體外也顯示抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生長。
人血管他丁可通過豬的彈性硬蛋白酶(O’Reilly，等人，細(xì)胞79(2)315-328，1994)或人金屬彈性硬蛋白酶(Dong等人，細(xì)胞88，801-810，1997)消化纖溶酶原來制備。通過豬的彈性硬蛋白酶消化制備的血管他丁在小鼠中抑制轉(zhuǎn)移癌和原發(fā)腫瘤的生長。O’Reilly，等人(細(xì)胞79(2)315-328，1994)證明人在SCID小鼠中抑制Lewis肺癌的轉(zhuǎn)移。相同研究組(O’Reilly，M.S.等人，Nat.Med.(N.Y.)2(6)689-692，1996)隨后證明人血管他丁在SCID小鼠中抑制人腫瘤PC3前列腺癌、克隆A結(jié)腸癌和MDA-MB乳房癌的生長。人血管他丁在C57B1小鼠中也抑制小鼠腫瘤Lewis肺癌、T241纖維肉瘤和M5076網(wǎng)狀組織細(xì)胞癌。由于這些通過酶制備的血管他丁不容易通過生化方法來確定，該分子的精確組成是不知道的。
可通過重組DNA技術(shù)和在異種細(xì)胞系中表達(dá)來制備已知組成的血管他丁。包含Kringle結(jié)構(gòu)域1-4(K1-4)的重組人血管他丁已在巴斯德畢赤氏酵母(Pichiapastoris)中生產(chǎn)(Sim等人，癌癥Res.571329-1334，1997)。重組人蛋白質(zhì)在體外抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生長并且在C57B1小鼠中抑制Lewis肺癌轉(zhuǎn)移。已在昆蟲細(xì)胞中生產(chǎn)重組鼠血管他丁(K1-4)(Wu等人，Biochem Biophys Res Comm236651-654，1997)。重組小鼠蛋白質(zhì)在體外抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長并在體內(nèi)抑制原發(fā)Lewis肺癌生長。這些實驗表明對于血管他丁活性來說1-4 kringle結(jié)構(gòu)域是足夠的但未確定哪個kringle結(jié)構(gòu)域是必需的。
Cao等人(J.Biol.Chem.27129461-29467，1996)通過蛋白水解作用和通過在E.Coli.中表達(dá)重組蛋白生產(chǎn)出人纖溶酶原片段。這些作者指出，纖溶酶原的kringle 1和kringle 4(在較小程度上)具有體外抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長的作用。具體地說，雖然K1在4倍的更高濃度下單獨抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長，但kringle1-4和kringle 1-3在類似濃度下抑制。Kringle 2和kringle 3在較小程度上抑制。近期Cao等人(J.Biol.Chem.27222924-22928，1997)指出，除血管他丁(K1-4)外，重組鼠或人kringle 5在較低濃度下抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長。這些試驗證明了體外具有血管他丁類似的活性，但不表明體內(nèi)具有抗腫瘤及其轉(zhuǎn)移瘤作用。
世界專利申請WO95/29242 A1、WO96/41194 A1和WO96/35774 A2描述了血管他丁的表達(dá)、提純和特性。WO95/29242 A1 951102中公開了通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖的HPLC，從血液和尿中提純蛋白質(zhì)。所述蛋白質(zhì)具有38千道爾頓-45千道爾頓的分子量和基本上與鼠纖溶酶原分子第79個氨基酸開始的鼠纖溶酶原片段類似的氨基酸序列。WO96/41194 A1 961219中公開了診斷和監(jiān)控血管生成依賴性疾病的化合物和方法。WO96/35774 A2 961114中公開了蛋白質(zhì)片段的結(jié)構(gòu)，通常與血管他丁中存在的kringle結(jié)構(gòu)是一致的。也公開了有內(nèi)皮細(xì)胞抑制活性的血管他丁聚集體形式，并且提供了抑制腫瘤血管生成和治療血管生成介導(dǎo)的疾病的方法。
″內(nèi)皮他丁″是膠原XVIII的20-kDa(184氨基酸)羧基片段，是由血管內(nèi)皮瘤產(chǎn)生的一種血管生成抑制劑(O’Reilly，M.S.等人.，細(xì)胞(Cambridge，Mass.)88(2)277-285，1997)；和WO97/15666)。內(nèi)皮他丁特異地抑制內(nèi)皮增殖和抑制血管生成和腫瘤生長。用大腸桿菌衍生的內(nèi)皮他丁的未稀釋懸浮液治療原發(fā)腫瘤使休眠的用顯微鏡可見的損害退化。未觀察毒性，并且免疫組織化學(xué)研究顯示血管生成被阻滯和由腫瘤細(xì)胞凋亡平衡的高增殖。
″干擾素α.″(IFN.α.)是一族高度同源的種特異蛋白質(zhì)，具有復(fù)合的抗病毒的，抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)活性(在″Antineoplastic agents，interferonalfa″專題論文中進(jìn)行了廣泛評論，American Society of Hospital Pharmacists，Inc.，1996)。干擾素α.也具有抗增殖和抗血管生成特性，并對細(xì)胞分化有特異作用(Sreevalsan，in″BiologicTherapy of Cancer″，347-364頁，(V.T.DeVita Jr.，S.Hellman，和S.A.Rosenberg編輯)，J.B.LippincottCo，Philadelphia，PA，1995)。
干擾素α對抗各種癌癥是有效的，包括毛狀細(xì)胞白血病、慢性骨髓白血病、惡性黑瘤和卡波濟(jì)氏肉瘤。IFN.α產(chǎn)生其抗腫瘤活性的精確機(jī)制不是完全清楚的并且因腫瘤類型或疾病階段不同而不同。IFN.α抗增殖特性可對致癌基因和/或致癌基因的前體產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，它被證明對裸鼠中腫瘤細(xì)胞系和人腫瘤生長有作用(Gutterman，J.U.，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 911198-1205，1994)。
干擾素被認(rèn)為是一種抗血管生成因子，如成功治療嬰兒血管瘤(Ezekowitz等人，N.Engl.J.Med.，May 28，326(22)1456-1463，1992)和IFN.α對抗卡波濟(jì)氏肉瘤的有效性(Krown，Semin Oncol 14(2 Suppl 3)27-33，1987)所證明的?？寡苌勺饔玫臋C(jī)制是不清楚的，并且可能是IFN.α對腫瘤的作用(減少血管前生成因子的分泌)或者是對新血管系統(tǒng)的作用。IFN受體已用各種細(xì)胞類型鑒定(Navarro等人.，Modern Pathology 9(2)150-156，1996)。
Weissmann的美國專利4,530,901描述了在轉(zhuǎn)化的宿主菌株中克隆和表達(dá)IFN α型分子。Pestka的美國專利4,503,035，描述了一種使用制備高效液相色譜來純凈10種人白血球干擾素的改進(jìn)方法。Goeddel的美國專利5,231,176描述包含大于166并小于172個氨基酸的成熟形式新的一類人白血球干擾素的克隆。
Stabinsky的美國專利5,541,293描述了共有人干擾素的合成，克隆和表達(dá)。這些是由合成的低核苷酸裝配的人(白細(xì)胞)干擾素α非天然產(chǎn)生的類似物。通過比較干擾素IFN-.α族中13成員的序列并在每個部位選擇優(yōu)選的氨基酸來決定共有干擾素的序列。這些變體在一個或多個氨基酸的一致性和/或位置以及一個或多個生物學(xué)和藥理學(xué)特性方面不同于天然產(chǎn)生的形式(如，抗體活性、效能或者作用持續(xù)時間)但是保留其他性能。
″凝血酶致敏蛋白-1″(TSP-1)是一種含有180kDa多肽三個模板的三聚體。TSP-1是通過許多細(xì)胞類型包括血小板、成纖維細(xì)胞、和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的(參見Frazier，Curr Opin Cell Biol 3(5)792-799，1991)并且已克隆了編碼亞單位的cDNA(Hennessy，等人.，1989，J Cell Biol 108(2)729-736；Lawler和Hynes，JCell Biol 103(5)1635-1648，1986)。天然的TSP-1顯示在體外阻滯內(nèi)皮細(xì)胞遷移并在體內(nèi)阻滯新血管形成(Good等人，Proc Natl Acad Sci USA 87(17)6624-6628，1990)。TSP-1在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)也抑制腫瘤產(chǎn)生和腫瘤誘導(dǎo)的血管生成(Sheibani和Frazier，Proc Natl Acad Sci USA 92(15)6788-6792，1995；Weinstat-Saslow等人.，Cancer Res 54(24)6504-6511，1994)。TSP-1的抗血管生成活性顯示在該蛋白質(zhì)二個不同的結(jié)構(gòu)域(Tolsma等人，J Cell Biol 122(2)497-511，1993)。這些結(jié)構(gòu)域之一由天然TSP-1的殘基303到309組成，并且另一結(jié)構(gòu)域由TSP-1殘基481到499組成。另一個重要的結(jié)構(gòu)域由序列CSVTCG組成，它介導(dǎo)TSP-1與某些腫瘤細(xì)胞類型結(jié)合(Tuszynski和Nicosia，Bioessays18(1)71-76，1996)。這些結(jié)果暗示CSVTCG，或者相關(guān)序列可用于靶向于腫瘤細(xì)胞的其它部分?？偠灾?，有效的數(shù)據(jù)顯示TSP-1在腫瘤生長和血管形成中起作用。因此，TSP-1的亞片段可用作嵌合體抗血管生成組分和/或靶向于特異腫瘤細(xì)胞的其它蛋白質(zhì)。亞片段可通過常規(guī)方法來產(chǎn)生(如蛋白水解片段，或者通過特異TSP-1區(qū)或者亞區(qū)的DNA擴(kuò)增，克隆，表達(dá)，和純化)并通過本領(lǐng)域公知的方法試驗抗血管生成或者抗腫瘤活性(Tolsma等人，J Cell Biol122(2)497-511，1993；Tuszynski和Nicosia，Bioessays 18(1)71-76，1996)。
詞組″整聯(lián)蛋白拮抗劑″包括通過各種整聯(lián)蛋白減少內(nèi)皮細(xì)胞粘合的活性劑。整聯(lián)蛋白拮抗劑誘導(dǎo)不適當(dāng)?shù)卦錾膬?nèi)皮細(xì)胞死亡，這是通過分子干擾用作母體血管和腫瘤之間橋梁的血管細(xì)胞來起作用的。
粘合力對許多正常生理學(xué)的功能來說是關(guān)鍵的。通過改變細(xì)胞粘合因子使這些力瓦解與各種病癥包括癌、中風(fēng)、骨質(zhì)疏松癥、再狹窄和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有關(guān)(A.F.Horwitz，Scientific American，276(5)68-75，1997)。
整聯(lián)蛋白是一大族細(xì)胞表面糖蛋白，它介導(dǎo)細(xì)胞粘合并在許多粘合現(xiàn)象中起重要的作用。整聯(lián)蛋白是由非共價鍵連接的a和b多肽亞單位組成的雜二聚體。目前，十一個不同的a子單位被鑒定并且六個不同的β子單位被鑒定。各種a子單位可與各種b子單位結(jié)合形成不同的整聯(lián)蛋白。
一個稱作avb3(或玻連蛋白)的整聯(lián)蛋白通常與內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞有關(guān)。AVb3整聯(lián)蛋白可促進(jìn)腫瘤中血管的形成(血管生成)。這些血管滋養(yǎng)腫瘤并提供進(jìn)入轉(zhuǎn)移細(xì)胞血流的途徑。
也知道avb3整聯(lián)蛋白在各種其他疾病狀態(tài)或病癥包括腫瘤轉(zhuǎn)移、實體瘤生長(瘤形成)、骨質(zhì)疏松癥、佩吉特氏疾病、惡性體液血鈣過多、血管生成包括腫瘤血管生成、視網(wǎng)膜病、關(guān)節(jié)炎包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、牙周疾病、牛皮癬和平滑肌細(xì)胞遷移(如再狹窄)中起作用。
腫瘤細(xì)胞侵襲經(jīng)三個步驟發(fā)生1)腫瘤細(xì)胞附著于細(xì)胞外基質(zhì)；2)蛋白分解溶解該基質(zhì)；和3)細(xì)胞經(jīng)溶解的屏障移動。該過程可反復(fù)發(fā)生并可導(dǎo)致遠(yuǎn)距原發(fā)腫瘤部位發(fā)生轉(zhuǎn)移瘤。
avb3整聯(lián)蛋白和各種其它含有av的整聯(lián)蛋白與各種含有基質(zhì)大分子的Arg-Gly-Asp(RGD)結(jié)合。含有RGD序列的化合物模擬細(xì)胞外基質(zhì)配體并結(jié)合到細(xì)胞表面受體。纖連蛋白和玻連蛋白是avb3整聯(lián)蛋白的主要結(jié)合對象。其他蛋白質(zhì)和肽也與avb3配體結(jié)合。它們包括解離素(M.Pfaff等人.，Cell Adhes.Commun.2(6)491-501，1994)，從噬菌體顯示庫中衍生的肽(Healy，J.M.等人.，Protein Pept.Lett.3(1)23-30，1996；Hart，S.L.等人.，J.Biol.Chem.269(17)12468-12474，1994)和小環(huán)RGD肽(M.Pfaff等人.，J.Biol.Chem.，269(32)20233-20238，1994)。單克隆抗體LM609也是一種avb3整聯(lián)蛋白拮抗劑(D.A Cheresh等人.，J.Biol.Chem.，262(36)17703-17711，1987)。
AVb3抑制劑被開發(fā)為強(qiáng)力的抗癌劑。通過avb3整聯(lián)蛋白減少內(nèi)皮細(xì)胞粘合的化合物誘導(dǎo)不適當(dāng)?shù)卦錾膬?nèi)皮細(xì)胞死亡。
avb3整聯(lián)蛋白顯示在黑瘤細(xì)胞侵襲中起作用(Seftor等人.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，891557-1561，1992)。在人黑瘤細(xì)胞中表達(dá)的avb3整聯(lián)蛋白也顯示增強(qiáng)生存信號，避免細(xì)胞程序性死亡(Montgomery等人.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，918856-8860，1994)。
通過用avb3整聯(lián)蛋白細(xì)胞粘合受體干擾腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移途徑的介導(dǎo)來阻止腫瘤轉(zhuǎn)移是有利的。因為系統(tǒng)施用avb3使各種組織學(xué)不同的人腫瘤戲劇性消退，顯示avb3拮抗劑提供一種治療腫瘤形成的方法(抑制實體瘤生長)(Brooks等人.，Cell，791157-1164，1994)。
鑒別為整聯(lián)蛋白avb3的粘合受體在雞和人中是血管生成的標(biāo)記物。該受體在血管生成或者新血管生成中起關(guān)鍵作用。血管生成的特征是平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞通過新血管侵襲、遷移和增殖。avb3拮抗劑通過選擇性地促進(jìn)新血管形成的細(xì)胞程序性死亡抑制該過程。新血管生長也引起疾病如糖尿病性視網(wǎng)膜病(Adonis等人.，Amer.J.Ophthal.，118445-450，1994)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Peacock等人.，J.Exp.Med.，175，1135-1138，1992)。所以，avb3拮抗劑可以是治療這些與新血管形成相關(guān)疾病有用的治療靶(Brooks等人.，科學(xué)，264569-571，1994)。
avb3細(xì)胞表面受體也是起骨基質(zhì)附著作用的破骨細(xì)胞上的主要整聯(lián)蛋白。破骨細(xì)胞引起骨再吸收并且該骨再吸收活性超過骨形成活性時，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥(骨損失)，這導(dǎo)致骨折、殘廢數(shù)量增加和死亡率增加。avb3拮抗劑顯示出是有效的體內(nèi)(Sato等人.，J.Cell.Biol.，1111713-1723，1990)和體外(Fisher等人.，Endocrinology，1321411-1413，1993)破壞骨活動的抑制劑。avb3拮抗作用導(dǎo)致骨吸收減少并因此有助于恢復(fù)正常的骨形成和再吸收活動平衡。因此提供avb3拮抗劑是有益的，它是有效的骨吸收抑制劑并因此用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。
Sikorski等人在PCT國際申請WO97/08145中公開了間-胍，脲，硫脲或者氮雜環(huán)氨基苯甲酸衍生物用作特定的avb3整聯(lián)蛋白拮抗劑。
Cousins，R.D.等人在PCT國際申請WO96/00574 A1 960111中描述了作為玻連蛋白受體拮抗劑的3-氧-2，3，4，5-四氫-1H-1，4-苯并二氮雜和-2-苯并氮雜衍生物及其類似物的制備。
Jadhav，P.K.等人在PCT國際申請WO97/23480 A1 970703中描述了作為新的整聯(lián)蛋白抑制劑的增環(huán)吡唑。新的雜環(huán)包括3-[1-[3-(咪唑啉-2-基氨基)丙基]吲唑-5-基羰基氨基]-2-(芐基氧羰基氨基)丙酸，它用作avb3整聯(lián)蛋白和相關(guān)細(xì)胞表面粘合蛋白受體的拮抗劑。
Hartman，G.D.等人在PCT國際申請WO97/26250 A1 970724中描述了作為整聯(lián)蛋白受體拮抗劑的精氨酸二肽模擬物的制備。所選擇的化合物顯示出可與EIB＜1000nM的人整聯(lián)蛋白avb3結(jié)合并且作為化合物要求保護(hù)，用于抑制纖維蛋白原與血小板結(jié)合和抑制血小板聚集。
Diefenbach，B.等人在PCT國際申請WO97/23451中描述了一系列酪氨酸衍生物，用作αv-整合蛋白抑制劑治療腫瘤，骨質(zhì)疏松癥，溶骨性疾病和抑制血管生成。
Vuori，K.和Ruoslahti，E.在PCT國際申請WO96/16983 A1 960606中描述了avb3整聯(lián)蛋白配體和基質(zhì)中所包含的第二配體的組合物及其在傷口愈合和組織再生中的應(yīng)用?；衔锇琣vb3整合蛋白的配體和組合在能進(jìn)行生物降解的聚合物(如透明質(zhì)酸)基質(zhì)中的胰島素受體、PDGF受體、IL-4受體或IGF受體的的配體。
Ruoslahti，E；和Pasqualini，R.在PCT國際申請WO97/10507 A1 970320中描述了寄宿于體內(nèi)所選擇的器官或組織內(nèi)的肽及識別它們的方法。例如，9個氨基酸殘基長的腦寄宿肽指揮紅細(xì)胞進(jìn)入腦。也描述了體內(nèi)上下左右移動以便識別寄宿在乳房瘤或黑素瘤中肽的應(yīng)用。
Thorpe，Philip E.；Edgington，Thomas S.在PCT國際申請WO96/01653A1 960125中描述了通過在腫瘤血管系統(tǒng)中形成血凝結(jié)抑制特定腫瘤的雙官能配體。所公開的兩特異性結(jié)合配體通過第一結(jié)合區(qū)與疾病相關(guān)的靶細(xì)胞，如腫瘤細(xì)胞或者腫瘤血管系統(tǒng)結(jié)合；第二結(jié)合區(qū)具有促凝固活性或者是凝血因子結(jié)合區(qū)。所公開的兩特異性結(jié)合配體可以是兩特異性(單克隆)抗體，或者所述兩配體可通過(選擇性可裂解的)共價鍵，化學(xué)連接劑，抗生物素蛋白-生物素鍵等等連接。第一結(jié)合區(qū)的靶可能是誘導(dǎo)細(xì)胞因子組分，并且細(xì)胞因子可能在應(yīng)答白細(xì)胞-激活抗體時釋放；它可能是與腫瘤細(xì)胞激活的白細(xì)胞交聯(lián)的抗體。
詞組″基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑″或″MMP抑制劑″包括特異性抑制鋅金屬蛋白酶(金屬蛋白酶)的抑制劑。鋅金屬蛋白酶在結(jié)締組織或結(jié)締組織組分的降解中涉及到。這些酶從常駐的組織細(xì)胞和/或侵襲炎性細(xì)胞或者腫瘤細(xì)胞中釋放。阻斷鋅金屬蛋白酶的作用干擾新形成血管的路徑的產(chǎn)生。MMP抑制劑的實例描述于Golub，LM，基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制作用治療應(yīng)用(Annals of the New YorkAcademy of Science，Vol 878).Robert A.Greenwald和Stanley Zucker(Eds.)，June 1999)，并引入本文供參考。結(jié)締組織，細(xì)胞外基質(zhì)組分和基膜是所有哺乳動物所需要的組分。這些組分是為生物系統(tǒng)包括人和其它哺乳動物提供剛性、區(qū)別、附著和在某些情況下提供彈性的生物學(xué)物質(zhì)。例如，結(jié)締組織組分包括膠原、彈性蛋白、蛋白聚糖、粘連蛋白和昆布氨酸。這些生化藥劑組成或者是結(jié)構(gòu)如皮膚、骨、牙齒、腱、軟骨、基膜、血管、角膜和玻璃體的組分。在正常情況下，結(jié)締組織的轉(zhuǎn)動和/或修復(fù)方法是受控制的并且處于平衡。無論什么原因喪失平衡都會導(dǎo)致許多的疾病狀態(tài)。抑制引起喪失平衡的酶提供所述組織分解的控制機(jī)構(gòu)并因此提供這些疾病的治療。
結(jié)締組織或結(jié)締組織組分的降解是通過從常駐的組織細(xì)胞和/或侵入的炎性細(xì)胞或者腫瘤細(xì)胞中釋放的蛋白酶的作用進(jìn)行的。在該活動中所涉及的主酶是鋅金屬蛋白酶(金屬蛋白酶)。
金屬蛋白酶分為在通常使用中具有各自不同名稱的酶。其實例為膠原酶I(MMP-1，成纖維細(xì)胞膠原酶；EC 3.4.24.3)；膠原酶II(MMP-8，嗜中性膠原酶；EC 3.4.24.34)，膠原酶III(MMP-13)，基質(zhì)溶素1(MMP-3；EC 3.4.24.17)，基質(zhì)溶素2(MMP-10；EC 3.4.24.22)，蛋白聚糖酶，matrilysin(MMP-7)，明膠酶A(MMP-2,72kDa明膠酶，基膜膠原酶；EC 3.4.24.24)，明膠酶B(MMP-9,92kDa明膠酶；EC 3.4.24.35)，基質(zhì)溶素3(MMP-11)，金屬彈性酶(MMP-12，HME，人巨噬細(xì)胞彈性酶)和膜MMP(MMP-14)。MMP是代表基質(zhì)金屬蛋白酶的縮寫或首字母組合詞，附加的數(shù)字表示特異性MMP成員之間的差別。
金屬蛋白酶引起的結(jié)締組織不受控制的破壞是許多病理狀態(tài)的特征。其實例包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，膿毒性關(guān)節(jié)炎；角膜，表皮或者胃潰瘍；腫瘤轉(zhuǎn)移，侵入或者血管生成；牙周??；蛋白尿；早老性癡呆；冠狀動脈血栓形成和骨病。有缺陷的損傷修復(fù)過程也出現(xiàn)了。這可能產(chǎn)生不合適的傷口修復(fù)，導(dǎo)致弱的修復(fù)、粘附和瘢痕形成。當(dāng)發(fā)生外科手術(shù)后的粘連時，后面的這些缺陷可能導(dǎo)致?lián)p形和/或永久性殘疾。
在腫瘤壞死因子(TNF)的生物合成和抑制TNF的生產(chǎn)或作用中也涉及基質(zhì)金屬蛋白酶并且相關(guān)的化合物是重要的臨床疾病治療機(jī)制。例如，TNF-α是一種細(xì)胞因子，目前認(rèn)為它最初產(chǎn)生時是以28 kD細(xì)胞-關(guān)聯(lián)分子方式存在的。它以一種活性的、能夠調(diào)解體外和體內(nèi)大量有害效應(yīng)的17kD形式釋放。例如，TNF能夠引起和/或有助于效應(yīng)如炎癥、自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化、移植排斥、纖維變性性疾病、癌癥、傳染性疾病、瘧疾、分支桿菌感染、腦膜炎、發(fā)燒、牛皮癬、心血管/肺效應(yīng)如局部缺血后再灌注損傷、充血性心衰、出血、凝固、氧過多引起的肺泡損傷、放射性損傷和急性期反應(yīng)如在感染和膿毒病以及在休克如膿毒性休克和血液動力性休克期間所見到的那些反應(yīng)。慢性釋放活性TNF可引起惡病質(zhì)和厭食。TNF可能是致死因子。
TNF-α轉(zhuǎn)換酶是在活性TNF-α形成中所涉及的金屬蛋白酶。抑制TNF-α轉(zhuǎn)化酶則抑制產(chǎn)生活性TNF-α。例如，在PCT Publication WO94/24140.中公開了抑制MMPs活性的化合物。在WO94/02466中也公開了抑制MMPs活性的其它化合物。在WO97/20824中還公開了抑制MMPs兩活性的其它化合物。
仍然需要有效的MMP和TNF-α轉(zhuǎn)化酶抑制。抑制MMPs如膠原酶、基質(zhì)溶素和明膠酶的化合物已經(jīng)顯示出抑制TNF的釋放(Gearing等人.Nature376，555-557(1994))。McGeehan等人在Nature 376，558-561(1994)中也報道了該發(fā)現(xiàn)。
在其它哺乳動物的生化過程中也涉及MMPs。包括控制排卵、產(chǎn)后子宮復(fù)原、可能的移植、APP(β-淀粉樣前體蛋白質(zhì))斷裂為淀粉樣斑塊并滅活α1-蛋白酶抑制劑(α1-PI)。抑制這些金屬蛋白可控制生育力和治療或者預(yù)防早老性癡呆。另外，增加和維持內(nèi)源的或者所給予的絲氨酸蛋白酶抑制劑藥物或生化藥劑如α1-PI有助于治療和預(yù)防疾病如肺氣腫、肺病、炎性疾病和衰老性疾病如皮膚或器官的伸展性和彈性損失。
在其它例子中，選擇性抑制MMPs可能也是令人想望的。治療癌癥和/或抑制轉(zhuǎn)移和/或抑制血管生成是治療疾病方法的實例，其中選擇性抑制的基質(zhì)溶素(MMP-3)，明膠酶(MMP-2)或膠原酶III(MMP-13)是相對最重要的酶或者當(dāng)與膠原酶I(MMP-1)比較時是特別抑制的酶。不抑制膠原酶I的藥物可能具有優(yōu)良的治療特征。
金屬蛋白酶的抑制劑是已知的。其實例包括天然生化藥劑如金屬蛋白酶的組織抑制劑(TIMP)，α2-巨球蛋白及其類似物或衍生物。這些是與金屬蛋白酶形成滅活復(fù)合物的高分子量蛋白質(zhì)分子。許多較小的抑制金屬蛋白酶的肽類化合物已經(jīng)描述過。巰基酰胺肽基衍生物已顯示出具有體外和體內(nèi)ACE抑制作用。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)有助于產(chǎn)生血管緊張素II，它是哺乳動物有效的增壓物質(zhì)并且抑制該酶導(dǎo)致血壓降低。
例如，如WO95/12389所述，含巰基的酰胺或者肽基酰胺為基礎(chǔ)的金屬蛋白酶(MMP)抑制劑已知的。含巰基的酰胺或者肽基酰胺為基礎(chǔ)的金屬蛋白酶(MMP)抑制劑也顯示于WO96/11209中。含巰基的酰胺或者肽基酰胺為基礎(chǔ)的金屬蛋白酶(MMP)抑制劑進(jìn)一步顯示于美國專利4,595,700中。含異羥肟酸基的MMP抑制劑在公開了碳骨架化合物的許多出版的專利申請，如WO95/29892中公開。其它公開的專利包括WO97/24117。
另外，EP0 780 386進(jìn)一步公開了含異羥肟酸基的MMP抑制劑。WO90/05719公開了具有肽基骨架或模擬肽骨架的異羥肟酸鹽(或酯)。WO93/20047也公開了具有肽基骨架和模擬肽骨架的異羥肟酸鹽(或酯)。另外，WO95/09841公開了具有肽基骨架或模擬肽骨架的異羥肟酸鹽或酯。并且WO96/06074進(jìn)一步公開了具有肽基骨架或者模擬肽骨架的異羥肟酸鹽或酯。Schwartz等人.，Progr.Med.Chem.，29271-334(1992)也公開了具有肽基骨架或者模擬肽骨架的異羥肟酸鹽或酯。而且，Rasmussen等人.，Pharmacol.Ther.，75(1)69-75(1997)公開了具有肽基骨架或者模擬肽骨架的異羥肟酸鹽或酯。Denis等人.，在Invest.New Drugs，15(3)175-185(1997)中也公開了具有肽基骨架或者模擬肽骨架的異羥肟酸鹽或酯。
與MMP抑制劑關(guān)聯(lián)的一個可能問題是所述化合物通常顯示出具有相同的或類似的對各MMP酶的抑制作用。例如，據(jù)報道，已知稱為batimastat的模擬肽異羥肟酸鹽拮抗MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、和MMP-9的IC50值大約為1-20納摩爾(nM)。據(jù)報道，另一個模擬肽異羥肟酸鹽Marimastat是另外一種廣譜MMP抑制劑，除了marimastat拮抗MMP-3的IC50值為230nM外，其酶抑制譜與batimastat非常類似。Rasmussen等人.，Pharmacol.Ther.，75(l)6975(1997)。
在晚期、飛快發(fā)展的難治的實體瘤癌癥(結(jié)腸直腸、胰腺、卵巢、前列腺癌)病人中使用marimastat所獲得的I/II期研究數(shù)據(jù)的Meta分析顯示用作生物活性替代標(biāo)記物的癌癥特異性抗原的產(chǎn)生隨劑量增加而減少。在那些臨床試驗中marimastat最常見的與藥物相關(guān)的毒性是肌與骨骼的疼痛和強(qiáng)直，常常從手的小關(guān)節(jié)開始，向臂和肩部擴(kuò)散。1-3周短期停藥然后減小劑量可允許繼續(xù)治療。Rasmussen等人.，Pharmacol.Ther.，75(1)69-75(1997)。認(rèn)為在MMPs中抑制作用特異性的缺乏可引起所述副作用。
由于在某些疾病的治療中異羥肟酸鹽或酯MMP抑制劑化合物的重要性和現(xiàn)在由臨床試驗中兩個更強(qiáng)藥物所顯示的酶特異性的缺乏，使用酶特異性更強(qiáng)的異羥肟酸鹽或酯將是有利的。尤其是異羥肟酸鹽或酯抑制劑對相對普遍存在的并且與疾病無關(guān)的MMP-1顯示有限的抑制作用，而對與某些疾病相關(guān)的一個或多個MMP-2，MMP-9或者M(jìn)MP-13顯示相當(dāng)高的抑制活性。
可用于本發(fā)明的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的非限定性例子如下表1所示。表1.基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。

在下表2中列出的、引入本文供參考的下列各專利參考文獻(xiàn)中描述了適于在本文所描述的本發(fā)明中使用的各種MMP抑制劑及其制備方法。表2.MMP抑制劑
在本發(fā)明治療組合中使用的Marimastat可用WO94/02,447中所闡述的方法制備。
在本發(fā)明治療組合中使用的Bay-12-9566可用WO96/15,096中所闡述的方法制備。
在本發(fā)明治療組合中使用的AG-3340可用WO97/20,824中所闡述的方法制備。
在本發(fā)明治療組合中使用的Metastat可用美國專利5,837,696中所闡述的方法制備。
在本發(fā)明治療組合中使用的D-2163可用WO97/19,075中所闡述的方法制備。
更優(yōu)選的鋅基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑包括在下表3中所列出的美國專利申請、PCT公開和美國專利中所描述的那些，各文獻(xiàn)引入本文供參考。表3.更優(yōu)選的鋅基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑
可在本發(fā)明中使用的更優(yōu)選的鋅基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑包括
N-羥基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽；
1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽；M3)
N-羥基-1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； N-羥基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽； N-羥基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠苯甲酰胺； N-羥基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽；
N-羥基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽； N-羥基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； 英國Biotech BB-2516(Marimastat)，N4-[2，2-二甲基]-1-[(甲基氨基)羰基]丙基]-N1，2-二羥基-3(2-甲基丙基)-，[2S-[N4(R*)，2R*，3S*]]-)； Bayer Ag Bay-12-9566，4-[(4’-氯[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)氧]-2-[(苯基硫代)甲基]丁酸； Agouron Pharmaceuticals AG-3340，N-羥基-2，2-二甲基-4-[[4-(4-吡啶氧基)苯基]磺?；鵠-3-硫代嗎啉甲酰胺；M12)CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3(Metastat)，6-脫甲基-6-脫氧-4-脫二甲基氨基四環(huán)素；M13)Chiroscience D-2163，2-[1S-([(2R，S)-乙?；鶐€基-5-苯二酰亞氨基]戊?；?L-亮氨酰基)氨基-3-甲基丁基]咪唑； N-羥基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺?；鵠-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺； 1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； 4-[[4-(環(huán)己基硫基)苯基]磺?；鵠-N-羥基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； 4-[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鵠-四氫-N-羥基-2H-4-吡喃-4-甲酰胺； N-羥基-4-[[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺?；鵠-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺； 1-環(huán)丙基-4-[[4-[(4-氟苯基)硫基]苯基]磺?；鵠-N-羥基-4-哌啶甲酰胺； 1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺； 四氫-N-羥基-4-[[4-(4-吡啶基硫基)苯基]磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酰胺； 四氫-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基)苯基]磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酰胺。
N-羥基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； 1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； N-羥基-1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； N-羥基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽；
N-羥基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠苯甲酰胺； N-羥基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽； N-羥基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽； N-羥基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽；
英國Biotech BB-2516(Marimastat)，N4-[2，2-二甲基]-1-[(甲基氨基)羰基]丙基]-N1，2-二羥基-3(2-甲基丙基)-，[2S-[N4(R*)，2R*，3S*]]-)； Bayer Ag Bay-12-9566，4-[(4’-氯[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)氧]-2-[(苯基硫代)甲基]丁酸； Agouron Pharmaceuticals AG-3340，N-羥基-2，2-二甲基-4-[[4-(4-吡啶氧基)苯基]磺酰基]-3-硫代嗎啉甲酰胺；M12)CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3(Metastat)，6-脫甲基-6-脫氧-4-脫二甲基氨基四環(huán)素；M13)Chiroscience D-2163，2-[1S-([(2R，S)-乙酰基巰基-5-苯二酰亞氨基]戊?；?L-亮氨?；?氨基-3-甲基丁基]咪唑。
詞組“環(huán)加氧酶-2抑制劑”或“COX-2抑制劑”或“環(huán)加氧酶-II抑制劑”包括特異性抑制環(huán)加氧酶-2，對環(huán)加氧酶-1具有較差抑制作用的化合物。優(yōu)選地，它包括環(huán)加氧酶-2 IC50低于大約0.2μM，并且抑制環(huán)加氧酶-2與抑制環(huán)加氧酶-1的選擇性比值至少為50，并且更優(yōu)選至少為100的化合物。更優(yōu)選地，所述化合物的環(huán)加氧酶-1 IC50大于1μM，并且更優(yōu)選大于10μM。
研究表明，由環(huán)加氧酶合成的前列腺素在癌的引發(fā)和促進(jìn)方面發(fā)揮決定性作用。而且COX-2在結(jié)腸、乳房、肺、前列腺、食道、胰腺、腸、子宮頸、卵巢、膀胱和頭與頸的瘤形成損害區(qū)域過度表達(dá)。在一些體外和動物模型中，COX-2抑制劑抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。
除癌癥本身外，COX-2也在血管生成的血管系統(tǒng)內(nèi)部表達(dá)并且與增生的和新生的損害鄰近，表明COX-2在血管生成中起作用。在小鼠和大鼠中，COX-2抑制劑顯著抑制bFGF-誘導(dǎo)新血管形成。在文獻(xiàn)中描述了COX-2抑制劑可用作化學(xué)預(yù)防、抗血管生成和化學(xué)治療劑(Koki等人.，Potential utility of COX-2 inhibitorsin chemoprevention和chemotherapy.Exp.Opin.Invest.Drugs(1999)8(10)pp.1623-1638，在此引入本文供參考)。HER-2/nue(ErbB2)擴(kuò)增和/或過度表達(dá)在20-30％的人乳房和卵巢的癌癥和5-15％的胃和食管癌癥中發(fā)生并且與不良的預(yù)后相關(guān)。另外，最近發(fā)現(xiàn)在過度表達(dá)HER-2/neu致癌基因的細(xì)胞中上調(diào)COX-2的表達(dá)。(Subbaramaiah等人.，Increased expression of cyclooxygenase-2 inHER-2/neu-overexpressing breast cancer.Cancer Research(submitted 1999)，引入本文供參考)。在該研究中，與非轉(zhuǎn)化配偶體細(xì)胞系相比，在HER-2/neu轉(zhuǎn)型的乳房上皮細(xì)胞中檢測到PGE2產(chǎn)生、COX-2蛋白質(zhì)和mRNA的水平明顯增加。COX-2活性產(chǎn)物，即前列腺素，刺激增殖、增加惡性細(xì)胞的侵襲性并且增強(qiáng)促進(jìn)血管生成的血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生。而且，HER-2/neu誘導(dǎo)血管生成因子如血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生。
所以，給予COX-2抑制劑與抗HER-2/neu抗體如trastuzumab(Herceptin&commat)和其它直接抑制HER-2/neu的治療劑打算用于治療HER-2/neu被過度表達(dá)的癌癥。
而且，預(yù)計腫瘤中COX-2水平因其它致癌基因包括但不限于c-myc，N-myc，L-myc，K-ras，H-ras，N-ras的擴(kuò)增和/或過度表達(dá)而升高。COX-2活性產(chǎn)物刺激細(xì)胞增殖，抑制免疫監(jiān)視，增加惡性細(xì)胞侵襲性并促進(jìn)血管生成。因此，給予COX-2抑制劑與一種或多種抑制或者制止致癌基因的活性劑打算用于預(yù)防或治療致癌基因過度表達(dá)的癌癥。
因此，需要一種治療或者預(yù)防COX-2和/或致癌基因過度表達(dá)病人的癌癥的方法。在WO99/31140中描述了產(chǎn)生抗-ErbB2抗體的方法。
特異的COX-2抑制劑可用于治療癌癥(WO98/16227)并在某些動物模型中減少由各種生長因子驅(qū)動的血管生成(WO98/22101)。在植入bFGF、血管內(nèi)皮生長因子或者角叉菜膠、公知血管生成特性的蛋白質(zhì)的大鼠中，COX-2抑制劑實現(xiàn)了抗血管生成(Masferrer，等人.，89thAnnual Meeting of the American Associationfor Cancer Research，March 1998.)。
可通過WO95/15,316描述的方法來制備吡唑類化合物。吡唑類化合物還可通過WO95/15315中描述的方法來制備。吡唑類化合物也可通過WO96/03385中描述的方法來制備。噻吩類似物可通過WO95/00501中描述的方法來制備。在WO94/15932中也描述了噻吩類似物的制備方法。噁唑類化合物可通過WO95/00501中描述的方法來制備。在WO94/27980中也描述了噁唑類化合物的制備方法，異噁唑類化合物可通過WO96/25405描述的方法來制備。咪唑類化合物可通過WO96/03388描述的方法來制備。在WO96/03387中也描述了咪唑類化合物的制備方法。環(huán)戊烯環(huán)加氧酶-2抑制劑可通過美國專利5,344,991中描述的方法來制備。在WO95/00501中也描述了環(huán)戊烷Cox-2抑制劑的制備方法。三聯(lián)苯類化合物可通過WO96/16934描述的方法來制備。噻唑類化合物可通過WO96/03,392描述的方法來制備。吡啶類化合物可通過WO96/03392描述的方法來制備。在WO96/24,585中也描述了吡啶類化合物的制備方法?？捎糜诒景l(fā)明的COX-2抑制劑的非限定性實例見下表4。表4.環(huán)加氧酶-2抑制劑
下列表5中所列出的引入本文供參考的參考文獻(xiàn)中描述了適于在本文所描述的本發(fā)明中使用的各種COX-2抑制劑及其制備方法。表5.COX-2抑制劑
在本發(fā)明治療組合中所使用的celecoxib可通過美國專利5,466,823中所描述的方法制備。
在本發(fā)明治療組合中所使用的valdecoxib可通過美國專利5,633,272中所描述的方法制備。
在本發(fā)明治療組合中所使用的parecoxib可通過美國專利5,932,598中所描述的方法制備。
在本發(fā)明治療組合中所使用的rofecoxib可通過美國專利5,968,974中所描述的方法制備。
在本發(fā)明治療組合中所使用的日本Tobacco JTE-522可通過JP90/52,882中所描述的方法制備。
優(yōu)選的可在本發(fā)明中所使用的COX-2抑制劑包括但不限制于 JTE-522，4-(4-環(huán)己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺；C2)5-氯-3-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶；C3)2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲磺?；?苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮； 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺； rofecoxib，4-[4-(甲磺?；?苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮； 4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺；C7)N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺； 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺； 6-[[5-(4-氯苯甲?；?-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮； N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺； 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲磺?；?苯基]-2(5H)-呋喃酮； N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫基]-2，3-二氫-1-氧-1H-茚-5-基]甲磺酰胺； 3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲磺?；?苯基]-2(3H)-噁唑酮； 4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氫-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺； 3-[4-(甲磺?；?苯基]-2-苯基-2環(huán)戊烯-1-酮； 4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺； 3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺?；?苯基]-2(3H)-噁唑酮； 5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑； 4-(5-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺； 4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺； 4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺； N-[2-(環(huán)己氧基)-4-硝苯基]甲磺酰胺； N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺； 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲磺?；?氨基]苯磺酰胺； 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲磺?；?氨基]苯磺酰胺； 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺； 5，5-二甲基-4-[4-(甲磺?；?苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮； N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫基]-1，3-二氫-1-氧-5-異苯并呋喃基]甲磺酰胺； 3-[(2，4-二氯苯基)硫基]-4-[(甲磺?；?氨基]苯磺酰胺； 1-氟-4-[2-[4-(甲磺?；?苯基]環(huán)戊烯-1-基]苯； 4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺； 3-[1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶； 4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺； 4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺； 4-[3-(4-氯苯基)-2，3-二氫-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺； 4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺； [1，1’2，1”-三聯(lián)苯]-4-磺酰胺； 4-(甲磺?；?-1，1’2，1”-三聯(lián)苯； 4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺； N-(2，3-二氫-1，1-二氧代-6-苯氧基-1，2-苯并異噻唑-5-基)甲磺酰胺；和
N-[3-(甲?；被?-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺； 更優(yōu)選的可在本發(fā)明中使用的COX-2抑制劑選自 JTE-522，4-(4-環(huán)己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺；C2)5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶；C3)2-(3，5-二氟苯基)-3-4-(甲磺?；?苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮； 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-苯磺酰胺； rofecoxib，4-[4-(甲磺?；?苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮； 4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺；C7)N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺； 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；進(jìn)一步更優(yōu)選的可在本發(fā)明中使用的COX-2抑制劑包括但不限制于celecoxib，valdecoxib，parecoxib，rofecoxib和日本Tobacco JTE-522。MMP和COX-2抑制劑的劑量
MMP和COX-2抑制劑在大約0.1mg-10,000mg活性組分化合物的劑量水平下用于治療上述疾病，優(yōu)選的劑量水平大約為1.0mg-1,000mg。可與其它抗癌劑合并制備單次劑型的活性組分的量將依賴于所治療的宿主和特定的給藥方式改變。
然而，可以理解，任何特定病人的特定劑量水平將依賴于多種因素，包括所使用特定化合物的活性，年齡，體重，一般健康狀況，性別，日常飲食，給藥時間，排泄速度，合并用藥情況以及所治療特定疾病的嚴(yán)重性和給藥方式。
一般可將治療劑量調(diào)整使安全和功效最佳化。典型地，最初從體外獲得的劑量-效應(yīng)關(guān)系可為給予病人適當(dāng)劑量的藥物提供有益的指導(dǎo)。一般地，動物模型研究也可以為確定本發(fā)明治療癌癥的有效劑量提供指導(dǎo)。按照治療方案，應(yīng)該理解，所給予的劑量將依賴于幾個因素包括所給予的特定藥物，給藥途徑，特定病人的情況等。一般而言，要求給予一定量的化合物，在該劑量下，可有效地獲得與體外發(fā)現(xiàn)的有效濃度相當(dāng)?shù)难逅健Ｒ虼耍?，如果發(fā)現(xiàn)某化合物體外在10μM下證明具有活性，那么要求給予一定量的藥物，在該劑量下，體內(nèi)可有效地提供大約10μM濃度。這些參數(shù)的測定方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
這些思考以及有效制劑和給藥方法是本領(lǐng)域公知的并且在標(biāo)準(zhǔn)教科書中描述。給藥方案任何有效并且容易確定的治療方案都可以利用，并且當(dāng)治療需要時，可以重復(fù)使用該治療方案。在臨床實踐中，以特定循環(huán)單獨或者與其它治療劑聯(lián)合給予包含MMP和COX-2抑制劑的組合物直至獲得響應(yīng)。
對于最初發(fā)現(xiàn)時不是晚期或者轉(zhuǎn)移癌的病人來說，MMP和COX-2抑制劑與放射療法結(jié)合用于有復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移危險病人(例如，在前列腺腺癌中，轉(zhuǎn)移危險基于高PSA，高Gleason’s得分，局部擴(kuò)大的疾病和/或外科手術(shù)標(biāo)本中有腫瘤侵入的病理學(xué)跡象)治療后的繼續(xù)治療。對于這些病人，目的是抑制可能轉(zhuǎn)移的來自原發(fā)性瘤的細(xì)胞在手術(shù)期間生長和抑制來自不可檢測到的殘留原發(fā)性瘤的腫瘤細(xì)胞的生長。
對于最初發(fā)現(xiàn)時是晚期或者轉(zhuǎn)移癌的病人來說，MMP和COX-2抑制劑與本發(fā)明放射療法結(jié)合用于激素消融的連續(xù)補充或者可能的替代。對于這些病人，目的是延緩或者抑制來自未經(jīng)處理的原發(fā)性瘤和現(xiàn)存轉(zhuǎn)移性損害區(qū)域的腫瘤細(xì)胞的生長。
本發(fā)明組合物也包括所述化合物及其可藥用鹽的異構(gòu)體形式、前體藥物和互變異構(gòu)體。制備可藥用鹽的酸的實例為甲酸，乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸葡糖酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，葡糖醛酸，馬來酸，富馬酸，丙酮酸，天門冬氨酸，谷氨酸，苯甲酸，鄰氨基苯甲酸，甲磺酸，硬脂酸，水楊酸，對-羥基苯甲酸，苯乙酸，苦杏仁酸，撲酸(雙羥萘酸)，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，泛酸，甲苯磺酸，2-羥基乙磺酸，對氨基苯磺酸，環(huán)己基氨基磺酸，藻酸(algenic)，b-羥基丁酸，半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
本發(fā)明化合物適宜的可藥用堿加成鹽包括金屬離子的鹽和有機(jī)離子的鹽。更優(yōu)選的金屬離子的鹽包括，但不限制于適宜的堿金屬(Ia族)鹽，堿土金屬(IIa族)鹽和其它生理上可接受的金屬離子。所述鹽是由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅的離子制備的。優(yōu)選的有機(jī)鹽可由叔胺和季銨鹽制備，特別是包括三甲胺、二乙胺、N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。所有上述鹽可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)方法本發(fā)明相應(yīng)的化合物制備。
本發(fā)明MMP或者COX-2抑制劑可配制成藥物組合物。然后，所述組合物可以以包含常規(guī)無毒可藥用載體、助劑和賦形劑(當(dāng)需要時)的劑量單位制劑形式通過口服，非腸道、吸入噴霧、直腸或者局部給藥方式給予。局部給藥也包括透皮給藥如透皮貼劑或者電離子滲入裝置。本文所使用的術(shù)語非腸道包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、胸骨內(nèi)注射或者輸注技術(shù)。例如，在Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975中討論了藥物制劑。另外在Liberman，H.A.和Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980中也討論了藥物制劑。
可按照已知的技術(shù)，用適宜的分散劑或潤濕劑和懸浮劑制備注射劑，例如無菌注射水性或油脂性懸浮劑。無菌注射劑也可以是在無毒非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？墒褂玫妮d體和溶劑是水，林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的固定油常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可使用任何品牌的固定油，包括合成的單-或二脂酸甘油酯。另外發(fā)現(xiàn)可在注射劑中使用脂肪酸如油酸?？墒褂枚谆阴０?、表面活性劑包括離子型和非離子型洗滌劑、聚乙二醇。也可以使用如上所述溶劑和潤濕劑的混合物。
通過將藥物與適宜的非刺激性賦形劑如可可脂，合成的單-、二-或三酸甘油酯、脂肪酸和聚乙二醇混合可制備直腸給藥的栓劑，所述賦形劑在常溫下為固體，但在直腸溫度下為液體并因此在直腸中熔化和釋放藥物。
口服給藥的固體劑型可包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在所述固體劑型中，本發(fā)明化合物通常與一種或多種適于指定給藥途徑的助劑混合。如果口服給藥，可將所選定芳族砜異羥肟酸酯抑制劑化合物與乳糖、蔗糖、淀粉、鏈烷酸纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉鹽和鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后為方便給藥將其壓片或裝入膠囊。所述膠囊或片劑可包含以活性化合物在羥丙基甲基纖維素中的分散體形式提供的控釋制劑。在膠囊劑，片劑和丸劑情況下，所述劑型也可以包含緩沖劑如枸櫞酸鈉，鎂或鈣的碳酸鹽或者碳酸氫鹽。另外片劑和丸劑可制備成腸衣劑。
為便于治療，非腸道給藥制劑可以是水或非水等滲無菌注射溶液或懸浮液。這些溶液和懸浮液可從含有一種或多種口服給藥制劑中所使用的所述載體或稀釋劑的無菌粉末或顆粒制備。所選定的MMP或者COX-2抑制劑化合物可溶解在水、聚乙二醇、聚丙二醇、乙醇、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉和/或各種緩沖劑中。其它助劑和給藥方式是制藥技術(shù)中廣泛公知的。
口服給藥的液體劑型可能包括可藥用乳劑、溶液劑、懸浮液、糖漿劑和酏劑，所述劑型中包含在本技術(shù)中通常使用的惰性稀釋劑，如水。所述組合物中也可能包含助劑如潤濕劑、潤滑劑和懸浮劑以及甜味劑、矯味劑和芳香劑。
可與載體物質(zhì)合用制備單一劑型的活性組分的量依賴于所治療哺乳動物宿主和特定給藥方式改變。
詞組″抗腫瘤藥″包括發(fā)揮抗腫瘤作用的藥物，即直接作用于腫瘤細(xì)胞，例如，通過靜胞效應(yīng)或殺細(xì)胞作用，而不是間接地通過某種機(jī)理如改變生物學(xué)反應(yīng)來抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)育，成熟或者傳播。在商業(yè)應(yīng)用、臨床評估和臨床前開發(fā)中有大量抗腫瘤藥可利用，它們可包括在本發(fā)明通過聯(lián)合藥物化學(xué)治療來治療瘤形成中。為方便討論，抗腫瘤藥分為下列類、亞類和種ACE抑制劑，烷化劑，血管生成抑制劑，血管他丁，蒽環(huán)霉素/DNA嵌入劑，抗癌抗生素或者抗生素類藥物，抗代謝物，抗轉(zhuǎn)移化合物，天門冬酰胺酶，二膦酸酯，cGMP磷酸二酯酶抑制劑，碳酸鈣，環(huán)加氧酶-2抑制劑DHA衍生物，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，內(nèi)皮他丁，表鬼臼毒素，金雀異黃素，激素類抗癌劑，親水性膽汁酸(URSO)，免疫調(diào)制劑或免疫劑，
整聯(lián)蛋白拮抗劑干擾素拮抗劑或者干擾素藥物，MMP抑制劑，各種具體歸類的抗腫瘤劑，單克隆抗體，亞硝基脲，NSAIDs，鳥氨酸脫羧酶抑制劑，pBATTs，放射/化學(xué)敏化劑/保護(hù)劑，類視黃醇(retinoids)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移選擇性抑制劑，硒，stromelysin抑制劑，紫杉烷(taxanes)，疫苗，和長春花生物堿。
屬于某些優(yōu)選的抗腫瘤劑的主要種類包括抗代謝劑、烷化劑、抗生素類活性劑、激素類抗癌劑、免疫活性劑、干擾素類活性劑和未具體歸類的抗腫瘤劑。某些抗腫瘤劑通過多種機(jī)制或未知的機(jī)制起作用并因此可分入多個類型中。
可用于與本發(fā)明組合的第一類抗腫瘤劑是抗代謝類抗腫瘤劑?？勾x劑通常是可逆的或者不可逆的酶抑制劑，或者是干擾核酸復(fù)制、翻譯或轉(zhuǎn)錄的化合物?？捎糜诒景l(fā)明的合適的抗代謝抗腫瘤劑包括但不限于acanthifolic acid，氨基噻二唑，阿納托唑，bicalutamide，布喹那鈉，capecitabine，卡莫氟，Ciba-GeigyCGP-30694，克拉屈濱，環(huán)戊基胞嘧啶，磷酸硬脂酸阿糖孢苷，阿糖孢苷軛合物，阿糖孢苷ocfosfate，Lilly DATHF，Merrel Dow DDFC，地扎呱寧，二脫氧胞苷，二脫氧鳥苷，didox，Yoshitomi DMDC，去氧氟尿苷，Wellcome EHNA，Merck & Co.EX-015，法扎拉濱，保列治，氟尿苷，磷酸氟達(dá)拉濱，N-(2’-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶，Daiichi Seiyaku FO-152，氟尿嘧啶(5-FU)，5-FU-纖維蛋白原，異丙基吡咯烷(pyrrolizine)，Lilly LY-188011，Lilly LY-264618，methobenzaprim，甲氨蝶呤，Wellcome MZPES，納發(fā)阮林，norspermidine，nolvadex，NCINSC-127716，NCI NSC-264880，NCI NSC-39661，NCI NSC-612567，Warner-LambertPALA，噴司他丁，吡曲克辛，普卡霉素，Asahi Chemical PL-AC，硬脂酸鹽；Takeda TAC-788，硫基鳥嘌呤，噻唑呋林，Erbamont TIF，三甲曲沙，酪氨酸激酶抑制劑，酪氨酸蛋白質(zhì)激酶抑制劑，Taiho UFT，托瑞米芬，和uricytin。
可用于本發(fā)明的優(yōu)選的抗代謝活性劑包括，但不限于下表6中所列的。表6.抗代謝活性劑
第二類可用于與本發(fā)明組合的抗腫瘤劑是烷化劑類抗腫瘤劑。據(jù)信烷化劑通過烷基化和交聯(lián)鳥嘌呤和DNA中可能的其他堿，抑制細(xì)胞分裂來起作用。典型的烷化劑包括氮芥，乙烯亞胺化合物，烷基硫酸酯，順鉑和各種亞硝基脲。這些化合物的一個缺點是它們不僅攻擊惡性細(xì)胞，也攻擊其他正常分裂的細(xì)胞，如骨髓，皮膚，胃腸粘膜，和胎兒組織細(xì)胞。本發(fā)明可使用的合適的烷化劑抗腫瘤劑包括，但不限于，Shionogi 254-S，氧代磷酰胺類似物，六甲蜜胺，阿那昔酮，Boehringer Mannheim BBR-2207，bestrabucil，布度鈦，Wakunaga CA-102，卡鉑，卡氮芥(BiCNU)，Chinoin-139，Chinoin-153，苯丁酸氮芥，順鉑，環(huán)磷酰胺，AmericanCyanamid CL-286558，Sanofi CY-233，cyplatate，達(dá)卡巴嗪，Degussa D-19-384，Sumimoto DACHP(Myr)2，二苯基螺莫司丁，二鉑細(xì)胞靜止劑，Erba偏端霉素衍生物，Chugai DWA-2114R，ITI E09，依莫司汀，Erbamont FCE-24517，雌莫司汀磷酸鈉，磷酸依托泊苷，福莫司汀，Unimed G-6-M，Chinoin GYKI-17230，hepsul-fam，異環(huán)磷酰胺，異丙鉑，洛莫司汀，馬磷酰胺，二溴衛(wèi)矛醇，麥考酚酸鹽，Nippon Kayaku NK-121，NCI NSC-264395，NCI NSC-342215，奧沙利鉑，Upjohn PCNU，潑尼莫司汀，Proter PTT-119，雷莫司汀，司莫司汀，SmithKlineSK & F-101772，噻替派，Yakult Honsha SN-22，洛莫司汀，Tanabe SeiyakuTA-077，?；悄就。婺虬?，替羅昔隆，四鉑和trimelamol。
可用于本發(fā)明的優(yōu)選的烷化劑包括，但不限于下表7所列的。表7.烷化劑
第三類可用于與本發(fā)明組合的抗腫瘤劑是抗生素類抗腫瘤劑?？捎糜诒景l(fā)明的合適的抗生素類抗腫瘤劑包括，但不限于Taiho 4181-A，阿柔比星，放線菌素D，actinoplanone，Erbamont ADR-456，aeroplysinin衍生物，Ajinomoto AN-201-II，Ajinomoto AN-3，NipponSoda茴香霉素，蒽環(huán)霉素，阿齊諾霉素-A，bisucaberin，Bristol-Myers BL-6859，Bristol-Myers BMY25067，Bristol-Myers BMY-25551，Bristol-Myers BMY-26605，Bristol-Myers BMY-27557，Bristol-Myers BMY-28438，硫酸博來霉素，薯司他丁1，Taiho C-1027，calichemycin，色霉素，更生霉素，柔紅霉素，Kyowa Hakko DC-102，Kyowa Hakko DC-79，Kyowa Hakko DC88A，KyowaHakko DC89-A1，Kyowa Hakko DC92-B，ditrisarubicin B，Shionogi DOB-41，阿霉素，阿霉素-纖維蛋白原，elsamicin-A，表柔比星，癌基因抑活藥(erbstatin)，依索比星，esperamicin-A1，esperamicin-Alb，Erbamont FCE-21954，F(xiàn)ujisawa FK-973，磷曲星，F(xiàn)ujisawa FR-900482，滑行萄素，gregatin-A，grincamycin，herbimycin，伊達(dá)比星，隱杯傘素，春雷霉素，kesarirhodins，Kyowa Hakko KM-5539，Kirin Brewery KRN-8602，Kyowa HakkoKT-5432，Kyowa Hakko KT5594，Kyowa Hakko KT-6149，American CyanamidLL-D49194，Meiji Seika ME 2303，美諾立爾，絲裂霉素，米托蒽醌，SmithKlineM-TAG，neoenactin，Nippon Kayaku NK-313，Nippon Kayaku NKT-01，SRIInternational NSC-357704，溶菌素，oxaunomycin，培洛霉素，pilatin，吡柔比星，porothramycin，pyrindamycin A，Tobishi RA I，雷怕霉素，根霉促進(jìn)素(rhizoxin)，羅多比星，黎巴嫩霉素，siwenmycin，Sumitomo SM-5887，SnowBr和SN-706，Snow Br和SN-07，sorangicin-A，司帕霉素，SS PharmaceuticalSS-21020，SS Pharmaceutical SS-7313B，SS Pharmaceutical SS-9816B，司替霉素B，Taiho 4181-2，他利霉素，Takeda TAN-868A，terpentecin，thrazine，tricrozarin A，Upjohn U-73975，Kyowa Hakko UCN-10028A，F(xiàn)ujisawa WF-3405，Yoshitomi Y-25024和佐柔比星。
可用于本發(fā)明的優(yōu)選的抗生素抗癌劑包括但不限于下表8中所列的。表8.抗生素抗癌劑
第四類可用于與本發(fā)明組合的抗腫瘤劑由合成的核苷組成。已經(jīng)識別了幾個合成的顯示抗癌癥活性的核苷。公知的具有強(qiáng)抗癌癥活性核苷衍生物是5-氟尿嘧啶(5-FU)。5-氟尿嘧啶在臨床上用于治療惡性腫瘤，例如，包括癌、肉瘤、皮膚癌、消化器官癌癥和乳腺癌。然而，5-氟尿嘧啶引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如惡心、脫發(fā)、腹瀉、口腔炎、白細(xì)胞血小板減少癥、厭食、色素沉著和水腫。美國專利4,336,381中描述了具有抗癌活性的5-氟尿嘧啶衍生物。在下列表9中所列出的、引入本文供參考的專利中描述了其他5-FU衍生物。表9.5-Fu衍生物
美國專利4,000,137中公開了肌苷、腺苷或者胞苷與甲醇或乙醇的過氧化物氧化產(chǎn)品具有抗淋巴細(xì)胞白血病的活性。胞嘧啶阿拉伯糖苷(也稱作阿糖胞苷，araC和Cytosar)是脫氧胞苷的核苷類似物，它在1950年首先合成并在1963年引入臨床。它是當(dāng)前治療急性骨髓性白血病的重要藥物。也具有抗急性淋巴細(xì)胞性白血病活性，并在較小程度上用于慢性骨髓性白血病和非-Hodgkin’s淋巴瘤。AraC的主要作用是抑制核DNA合成。Handschumacher，R.和Cheng，Y.，″嘌呤和嘧啶抗代謝物″，Cancer Medicine，XV-1章，第三版，編輯J.Holland，等人，出版者Lea和Febigol。
5-氮雜胞苷是首先用于治療急性骨髓性白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征的胞苷類似物。
2-氟腺苷-5-磷酸鹽(Fludara，也稱作FaraA)是治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病的最具有活性治療劑中的一種。該化合物通過抑制DNA合成發(fā)揮作用。用F-araA治療細(xì)胞與細(xì)胞在G1/S期邊界和在S期的蓄積有關(guān)；因此，它是細(xì)胞循環(huán)S期特異性藥物。該活性代謝物的InCorp，F(xiàn)-araATP阻止DNA鏈伸長。F-araA也是對dATP形成起關(guān)鍵作用的核糖核苷酸還原酶的有效的抑制劑。2-氯脫氧腺苷可用于治療低級B-細(xì)胞瘤，如慢性淋巴細(xì)胞性白血病，非-Hodgkins’淋巴瘤和發(fā)細(xì)胞白血病。活性譜與Fludara類似。該化合物抑制成長細(xì)胞的DNA合成并抑制靜止細(xì)胞的DNA修復(fù)。
第五類可用于與本發(fā)明組合的抗腫瘤劑激素藥物組成?？捎糜诒景l(fā)明的適宜的激素類抗腫瘤劑包括、但不限于Abarelix；Abbott A-84861；Abirateroneacetate；氨魯米特；阿納托唑；Asta Medica AN-207；Antide；Chugai AG-041R；Avorelin；aseranox；Sensus B2036-PEG；比卡魯胺；布舍瑞林；BTG CB-7598；BTG CB-7630；Casodex；西曲瑞克；clastroban；氯曲膦酸二鈉；Cosudex；RottaResearch CR-1505；cytadren；crinone；地洛瑞林；屈洛昔芬；dutasteride；Elimina；Laval University EM-800；Laval University EM-652；環(huán)硫雄醇；依立雄胺；Mediolanum EP-23904；EntreMed 2-ME；依西美坦；法倔唑；非那雄胺；氟他胺；福美坦；Pharmacia & Upjohn FCE-24304；加尼瑞克；戈舍瑞林；Shire促性腺素釋放素；Glaxo Wellcome GW-5638；Hoechst Marion Roussel Hoe-766；NCI hCG；艾多昔芬；isocordoin；Zeneca ICI182780；Zeneca ICI-118630；TulaneUniversity J015X；Schering Ag J96；酮色林；蘭瑞肽；Milkhaus LDI-200；來曲唑；leuprolide；亮丙瑞林；利阿唑；麥角乙脲馬來酸氫鹽；氯谷胺；美雄烷；亮丙瑞林；LigandPharmaceuticals LG-1127；LG-1447；LG-2293；LG-2527；LG 2716；Bone CareInternational LR-103；Lilly LY-326315；Lilly LY-353381-HCl；LillyLY-326391；Lilly LY-353381；Lilly LY-357489；miproxifene磷酸鹽；OrionPharmaMPV-2213ad；Tulane University MZ-4-71；那法瑞林；尼魯米特；Snow Br和NKS01；奧曲肽；Azko Nobel ORG31710；Azko Nobel ORG-31806；orimeten；orimetene；orimetine；奧美昔芬；奧沙特?。籗mithkline Beecham SKB-105657；Tokyo University OSW-1；Peptech PTL-03001；Pharmacia & Upjohn PNU-156765；quinagolide；ramorelix；雷洛昔芬；statin；sandostatin LAR；ShionogiS-10364；Novartis SMT487；somavert；生長抑素；他莫昔芬；他莫昔芬甲碘化物；teverelix；托瑞米芬；曲普瑞林；TT-232；伐普肽；伏氯唑；YamanouchiYM-116；Yamanouchi YM511；Yamanouchi YM-55208；Yamanouchi YM-53789；Schering AG ZK-1911703；Schering AG ZK-230211；和Zeneca ZD182780。
優(yōu)選的可用于本發(fā)明的激素藥物包括但不限于下表10中所列出的那些化合物。表10.激素藥物
第六種可與本發(fā)明聯(lián)合使用的抗腫瘤劑由各種未具體分類的抗腫瘤劑組成，所述抗腫瘤劑包括但不限制于α-胡蘿卜素，α-二氟甲基-精氨酸，阿維A，BiotecAD-5，Kyorin AHC-52，雞骨常山堿，氨萘非特，amphethinile，安吖啶，Angiostat，ankinomycin，anti-neoplaston A10，antineoplaston A2，antineoplaston A3，antineoplaston A5，antineoplaston AS2-1，Henkel APD，阿非迪霉素甘氨酸鹽，天門冬酰胺酶，Avarol，baccharin，batracylin，benfluron，benzotript，Ipsen-Beaufour BIM-23015，比生群，Bristo-MyersBMY-40481，Vestar硼-10，bromofosfamide，Wellcome BW-502，Wellcome BW-773，碳酸鈣，Calcet，Calci-Chew，Calci-Mix，Roxane碳酸鈣片，卡醋胺，carmethizole鹽酸鹽，Aginomoto CDAF，chlorsulfaquinoxalone，ChemesCHX-2053，Chemex CHX-100，Warner-Lambert CI-921，Warner-Lambert CI-937，Warner-Lambert CI-941，Warner-Lambert CI-958，clanfenur，claviridenone，ICN化合物1259，ICN化合物4711，Contracan，Cell Pathways CP-461，YakultHonsha CPT-11，crisnatol，curaderm，細(xì)胞松弛素B，阿糖孢苷，cytocytin，Merz D-609，DABIS馬來酸鹽，達(dá)卡巴嗪，datelliptinium，DFMO，didemnin-B，二血卟啉醚，dihydrolenperone，地那林，遠(yuǎn)霉素，Toyo Pharmar DM-341，ToyoPharmar DM-75，Daiichi Seiyaku DN-9693，docetaxel，Encore PharmaceuticalsE7869，elliprabin，醋酸羥吡咔唑，Tsumura EPMTC，麥角胺，依托泊甙，阿維A酯，Eulexin，Cell Pathways Exisulind & commat；(舒林酸砜 or CP-246)，芬維A胺，Merck Research Labs非那雄胺，F(xiàn)lorical，F(xiàn)ujisawa FR-57704，硝酸鎵，吉西他濱，genkwadaphnin，Gerimed，Chugai GLA-43，Glaxo GR-63178，grifolan NMF-5N，十六烷基磷酸膽堿，Green Cross HO-221，高三尖杉酯堿，羥基脲，BTG ICRF-187，伊莫福新，irinotecan，異谷氨酰胺，異維A酸，OtsukaJI-36，Ramot K-477，酮康唑，Otsuak K 76COONa，Kureha Chemical K-AM，MECTCorp KI-8110，美國的氨基氰L-623，甲酰四氫葉酸，左旋咪唑，leukoregulin，氯尼達(dá)明，Lundbeck LU-23-112，Lilly LY186641，Materna，NCI(US)MAP，marycin，Merrel Dow MDL27048，Medco MEDR-340，甲地孕酮，merbarone，份菁(merocyanine)衍生物，甲基苯胺基吖啶，分子遺傳學(xué)MGI-136，minactivin，米托萘胺，米托喹酮，Monocal，莫哌達(dá)醇，莫維A胺，Zenyaku Kogyo MST-16，Mylanta，N-(retinoyl)氨基酸，Nilandron；Nisshin Flour Milling N-021，N-?；?去氫丙氨酸，那法扎瓊，Taisho NCU-190，Nephro-Calci片，諾考達(dá)唑衍生物，Normosang，NCI NSC-145813，NCI NSC-361456，NCI NSC-604782，NCINSC-95580，奧曲肽，Ono ONO-112，oquizanocine，Akzo Org-10172，紫杉醇，pancratistatin，pazelliptine，Warner-Lambert PD-111707，Warner-LambertPD-115934，Warner-Lambert PD-131141，Pierre Fabre PE-1001，ICRT肽D，piroxantrone，聚血卟啉，polypreic acid，Efamol卟啉，probimane，甲芐肼，丙谷酰胺，Invitron蛋白酶連接蛋白I，Tobishi RA-700，雷佐生，視黃醛(retinoids)，Encore Pharmaceuticals R-氟比洛芬，Sandostatin；SapporoBreweries RBS，restrictin-P，retelliptine，視黃酸，Rhone-Poulenc RP-49532，Rhone-Poulenc RP-56976，Scherring-Plough SC-57050，Scherring-PloughSC-57068，硒(亞硒酸鹽和硒代蛋氨酸)，SmithKline SK & F-104864，SumitomoSM-108，Kuraray SMANCS，SeaPharm SP-10094，spatol，螺環(huán)丙烷衍生物，螺旋鍺，Unimed，SS Pharmaceutical SS-554，strypoldinone，Stypoldione，SuntorySUN 0237，Suntory SUN 2071，Sugen SU-101，Sugen SU-5416，Sugen SU-6668，舒林酸，舒林酸砜；過氧化物歧化酶，Toyama T-506，Toyama T-680，紫杉酚，Teijin TEI-0303，替尼泊苷，thaliblastine，Kodak TJB-29，tocotrienol，Topostin，Teijin TT-82，Kyowa Hakko UCN-01，Kyowa HakkoUCN-1028，ukrain，Kodak USB-006，硫酸長春花堿，長春新堿，長春地辛，vinestramide，長春瑞賓，長春曲醇，長春利定，withanolides，YamanouchiYM-534，Zileuton，熊去氧膽酸，和Zanosar。
優(yōu)選的可在本發(fā)明中使用的各種抗腫瘤劑包括但不限制于下表11中所列出的那些。表11.雜合活性劑
另一些優(yōu)選的抗腫瘤劑包括下表12所列出引入本文供參考的各專利中所描述的那些。表12.抗腫瘤劑
表13舉例說明所選的可用于與抗血管生成劑組合的抗癌劑的中間劑量。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是下列化療劑的具體給藥方案取決于對各種因素的考慮，包括腫瘤的類型、腫瘤的階段、病人的年齡、體重、性別和醫(yī)療條件、給藥途徑、病人的腎和肝功能以及所采用的特定的聯(lián)合治療。表13.所選抗癌劑的中間劑量化療劑名稱 中間劑量天冬酰胺酶 10,000單位硫酸博來霉素 15單位碳鉑 50-450mg.卡氮芥 100mg.順鉑 10-50mg.克拉屈濱 10mg.環(huán)磷酰胺(冷凍干燥) 100mg.-2gm.環(huán)磷酰胺(非-冷凍干燥的)100mg.-2 gm阿糖胞苷(冷凍干燥粉末) 100mg.-2 gm達(dá)卡巴嗪 100mg.-200mg.放線菌素D 0.5mg.柔紅霉素 20mg.己烯雌酚 250mg.阿霉素 10-150mg.羥乙磷酸鹽 300mg.依托泊苷 100mg.氟尿苷 500mg.氟達(dá)拉濱磷酸鹽 50mg.氟尿嘧啶 500mg.-5gm.戈舍瑞林 3.6mg.格拉司瓊鹽酸鹽 1mg.伊達(dá)比星 5-10mg.異環(huán)磷酰胺 1-3gm.甲酰四氫葉酸鈣 50-350mg.Leuprolide 3.75-7.5mg.氮芥 10mg.甲羥孕酮 1gm.左旋苯丙氨酸氮芥 50gm.甲氨蝶呤 20mg.-1gm.絲裂霉素 5-40mg.米托蒽醌 20-30mg.昂丹司瓊鹽酸鹽 40mg紫杉醇 30mg.氨羥二磷酸二鈉 30-90mg.培門冬酶 750單位普卡霉素 2,500mcgm.鏈脲菌素 1gm.噻替派 15mg.替尼泊苷 50mg.長春花堿 10mg.長春新堿 1-5mg.阿地白介素 22百萬單位阿法依泊汀 2,000-10,000單位非格司亭 300-480mcgm.免疫球蛋白 500mg-10gm干擾素α-2a3-36百萬單位干擾素α-2b3-50百萬單位左旋咪唑 50mg.奧曲肽 1,000-5,000mcgm.Sarqramostim 250-500mcam.
按美國專利4,935,437所描述的方法來制備可用于本發(fā)明組合治療的阿納托唑。
按美國專利5,472,949所描述的方法來制備可用于本發(fā)明組合治療的capecitabine。
按美國專利5,455,270所描述的方法來制備可用于本發(fā)明組合治療的卡鉑。
按美國專利4,140,704所描述的方法來制備可用于本發(fā)明組合治療的順鉑。
可以按照US4,537,883所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的環(huán)磷酰胺。
可以按照US4,413,141所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的依氟鳥氨酸(DFMO)。
可以按照US4,814,470所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的多西他奇。
可以按照US3,590,028所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的阿霉素。
可以按照US4,564,675所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的依托泊苷。
可以按照US4,336,381所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的氟尿嘧啶。
可以按照US4,526,988所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的吉西他濱。
可以按照US4,100,274所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的戈舍瑞林。
可以按照US4,604,463所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的依立替康。
可以按照US4,144,346所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的酮康唑。
可以按照US4,749,713所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的來曲唑。
可以按照US4,148,999所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的甲酰四氫葉酸。
可以按照GB11/20,406所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的左旋咪唑。
可以按照US4,696,949所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的甲地孕酮。
可以按照US4,310,666所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的米托蒽醌。
可以按照US5,641,803所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的紫杉醇。
可以按照US4,843,096所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的視黃酸。
可以按照US4,418,068所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的他莫昔芬。
可以按照US5,004,758所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的托泊替堪。
可以按照EP00/095,875所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的托瑞米芬。
可以按照EP00/010,458所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的長春瑞賓。
可以按照US5,858,694所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的舒林酸砜。
可以按照EP08/04,927所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的硒(硒代蛋氨酸)。
可以按照WO97/34,608所列舉的方式制備用于本發(fā)明聯(lián)合治療的熊去氧膽酸。還可以按照EP05/99,282所列舉的方式制備熊去氧膽酸。最后，可以按照US5,843,929所列舉的方式制備熊去氧膽酸。
更優(yōu)選的抗腫瘤劑包括阿納托唑、碳酸鈣、capecitabine、卡鉑、順鉑、Cell Pathways CP-461、環(huán)磷酰胺、多西他奇、阿霉素、依托泊苷、Exisulind、氟尿嘧啶(5-FU)、fluoxymestrine、吉西他濱、戈舍瑞林、依立替康、酮康唑、來曲唑、甲酰四氫葉酸、左旋咪唑、甲地孕酮、米托蒽醌、紫杉醇、雷洛昔芬、視黃酸、他莫昔芬、噻替派、托泊替堪、托瑞米芬、長春瑞賓、長春花堿、長春新堿、硒(硒代蛋氨酸)、熊去氧膽酸、舒林酸砜和依氟鳥氨酸(DFMO)。
術(shù)語″紫杉烷(taxane)″包括一類二萜生物堿，它們均含有一個特定的八(8)元″紫杉烷″環(huán)結(jié)構(gòu)。紫杉烷例如紫杉醇預(yù)防微管正常的柱分裂崩潰，這使得在細(xì)胞分裂之前吸引和分離新復(fù)制的染色體對至細(xì)胞的相反一極。在迅速分裂的癌細(xì)胞中，紫杉烷治療使微管積聚，最終預(yù)防癌細(xì)胞的進(jìn)一步分裂。紫杉烷治療還影響其他依賴于微管的細(xì)胞作用，例如細(xì)胞的能動性、細(xì)胞的形狀和細(xì)胞內(nèi)的運輸。與紫杉烷治療有關(guān)的主要副作用可以分為對心臟的影響、神經(jīng)毒性、血液毒性和過敏反應(yīng)。(參見Exp.Opin.Thera.Patents(1998)8(5)，該文獻(xiàn)引入本文作為參考)。具體的副作用包括中性白細(xì)胞減少、脫發(fā)、心搏徐緩、心臟傳導(dǎo)缺陷、急性過敏性反應(yīng)、神經(jīng)病、粘膜炎、皮炎、血管外液體積聚、關(guān)節(jié)痛和肌痛。盡管已經(jīng)研究了多種治療方案以使紫杉烷治療的副作用減至最小，但是副作用仍然是紫杉烷治療的限制因素。
近來體外研究發(fā)現(xiàn)，在用紫杉烷處理的細(xì)胞中COX-2的表達(dá)提高了。COX-2表達(dá)提高的水平與炎癥和由前列腺素副作用產(chǎn)生的其他COX-2的生成有關(guān)。因此，當(dāng)用紫杉烷對患者治療時，施用COX-2抑制劑將會導(dǎo)致與紫杉烷治療有關(guān)的炎性和由前列腺素副作用產(chǎn)生的其他COX-2減少。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，紫杉烷衍生物適用于治療頑固性卵巢癌、膀胱上皮癌、乳腺癌、黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、胃和結(jié)腸癌、頭頸鱗狀癌、成淋巴細(xì)胞癌、成髓細(xì)胞白血病和食道癌。
紫杉醇通常以15-420mg/m2的劑量經(jīng)6-24小時輸注給藥。對于腎細(xì)胞癌、頭頸鱗狀癌、食道癌、小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌以及乳腺癌，紫杉醇通常每3周以250mg/m2的劑量24輸注給藥。對于頑固性卵巢癌，紫杉醇通常從110mg/m2開始，以逐步升高的劑量給藥。多西他奇通常每3周以60-100mg/M2的劑量經(jīng)1小時靜脈內(nèi)輸注給藥。但是，需要注意的是，具體的給藥方案取決于基于下列各種因素的劑量考慮，這些因素包括瘤的類型；瘤的不同期；患者的年齡、體重、性別和醫(yī)療條件；給藥途徑；患者的腎和肝功能；以及具體的藥物和所用的聯(lián)合。
在一個具體實施方案中，紫杉醇在本發(fā)明中與環(huán)加氧酶-2抑制劑和MMP抑制劑以及與順鉑、環(huán)磷酰胺或阿霉素聯(lián)合，用于治療乳腺癌。在另一具體實施方案中，紫杉醇與環(huán)加氧酶-2抑制劑和MMP抑制劑、順鉑或卡鉑以及異環(huán)磷酰胺聯(lián)合，用于治療卵巢癌。
在又一具體實施方案中，多西他奇在本發(fā)明中與環(huán)加氧酶-2抑制劑和MMP抑制劑聯(lián)合以及與順鉑、環(huán)磷酰胺或阿霉素聯(lián)合，用于治療卵巢癌和乳腺癌，并且用于治療在用蒽環(huán)霉素治療期間發(fā)展成為局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者。
在下面表14中列出了參考文獻(xiàn)，這些參考文獻(xiàn)均引入文本作為參考，它們描述了適用于本發(fā)明的各種紫杉烷和紫杉烷衍生物及其制備方法。表14.紫杉烷和紫杉烷衍生物
US5,019,504描述了從培養(yǎng)生長的Taxus brevifolia細(xì)胞中分離紫杉醇和相關(guān)的生物堿。
US5,675,025描述了由漿果赤霉素III合成Taxol、Taxol類似物和中間體的方法。
US5,688,977描述了由10-去乙?；鶟{果赤霉素III合成多西他奇。
US5,202,488描述了將部分純化的紫杉烷混合物轉(zhuǎn)化為漿果赤霉素III。
US5,869,680描述了紫杉烷衍生物的制備方法。
US5,856,532描述了Taxol的制備方法。
US5,750,737描述了紫杉醇的合成方法。
US6,688,977描述了多西他奇的合成方法。
US5,677,462描述了紫杉烷衍生物的制備方法。
US5,594,157描述了Taxol衍生物的制備方法。
在下面表15中列出的專利中描述了某些優(yōu)選的紫杉烷和紫杉烷衍生物，這些專利結(jié)合在本文中作為參考。表15.某些優(yōu)選的紫杉烷和紫杉烷衍生物
術(shù)語″類視黃醇(retinoid)″包括天然以及合成的視黃醇(維生素A)類似物。類視黃醇與一種或多種視黃酸受體結(jié)合使不同的過程開始，例如復(fù)制、發(fā)育、骨形成、細(xì)胞增殖和分化、細(xì)胞凋亡、血細(xì)胞生成、免疫功能和景象(vision)。類視黃醇是保持幾乎所有細(xì)胞正常分化和增殖所需的，并且在癌癥的各種體外和體內(nèi)實驗?zāi)Ｐ椭幸呀?jīng)表明可以逆轉(zhuǎn)/抑制癌發(fā)生，參見(Moon等，Ch.14 Retinoidsand cancer.In The Retinoids，Vol.2.Academic Press，Inc.1984)。還參見Roberts等，類視黃醇的細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)(Cellular biology andbiochemistry of the retinoids.In The Retinoids，Vol.2.Academic Press，Inc.1984，hereby incorporated by reference)，該文獻(xiàn)也表明vesanoid(tretinoid反視黃酸)顯示使急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)患者的癥狀減輕。
在下列文獻(xiàn)中描述了類視黃醇化合物的合成，這些文獻(xiàn)引入本文作為參考Dawson MI和Hobbs PD.The synthetic chemistry of retinoidsin The retinoids，2 edition.MB Sporn，AB Roberts，以及DS Goodman(eds).New YorkRaven Press，1994，pp 5-178。
Lingen等人描述了視黃酸和α-干擾素在抗頭頸鱗狀細(xì)胞癌中的應(yīng)用(Lingen，MW等，Retinoic acid and interferon alpha act synergistically asantiangiogenic and antitumor agents against human head and neck squamouscell carcinoma.Cancer Research 58(23)5551-5558(1998)，該文獻(xiàn)結(jié)合在文本中作為參考)。
Iurlaro等人描述了β-干擾素和13-順視黃酸在抑制血管生成中的應(yīng)用。(Iurlaro，M等，Beta interferon inhibits HIV-1 Tatinduced angiogenesissynergism with 13-cis retinoic acid.European Journal of Cancer 34-(4)570-576(1998)，該文獻(xiàn)結(jié)合在文本中作為參考)。
Majewski等人描述了維生素D3和類視黃醇在抑制腫瘤細(xì)胞引起的血管生成中的用途。(Majewski，S等，Vitamin D3 is a potent inhibitor of tumorcell-induced angiogenesis.J.Invest.Dermatology.Symposium Proceedings，1(1)，97-101(1996)，該文獻(xiàn)結(jié)合在文本中作為參考)。
Majewski等人描述了類視黃醇和其他因素在腫瘤血管生成中的作用。(Majewski，S等，Role of cytokines，retinoids and other factors in tumorangiogenesis.Central-European journal of Immunology 21(4)281-289(1996)，該文獻(xiàn)結(jié)合在文本中作為參考)。
Bollag描述了類視黃醇和α-干擾素在預(yù)防和治療腫瘤疾病中的應(yīng)用。(Bollag W.Retinoids and alpha-interferon in the prevention and treatmentof preneoplastic and neoplastic diseases.Chemotherapie Journal，(Suppl)5(10)55-64-(1996)，該文獻(xiàn)結(jié)合在文本中作為參考)。
Bigg，HF等人描述了所有反式視黃酸與堿性成纖維細(xì)胞生長因子和表皮生長因子刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生金屬蛋白酶組織抑制劑。(Bigg，HF等，All-trans-retoic acid interacts synergystically with basic fibroblastgrowth factor and epidermal growth factor to stimulate the production oftissue inhibitor of metalloproteinases from fibroblasts.Arch.Biochem.Biophys.319(1)74-83(1995)，該文獻(xiàn)結(jié)合在文本中作為參考)。
可用于本發(fā)明的類視黃醇的非限制性實例示于下面的表16中。表16.類視黃醇
下面表17中列出的各篇專利文獻(xiàn)分別引入本文作為參考，這些專利分別描述了各種適用于本文所述本發(fā)明的類視黃醇和類視黃醇衍生物及其制備方法。表17.類視黃醇
某些優(yōu)選的類視黃醇包括Accutane；Adapalene；Allergan AGN-193174；Allergan AGN-193676；Allergan AGN-193836；Allergan AGN-193109；AronexAR-623；BMS-181162；Galderma CD-437；Eisai ER-34617；Etrinate；Fenretinide；Ligand LGD-1550；lexacalcitol；Maxia Pharmaceuticals MX-781；mofarotene；Molecular Design MDI-101；Molecular Design MDI-301；Molecular DesignMDI403；Motretinide；Eisai 4-(2-[5-(4-甲基-7-乙基苯并呋喃-2-基)吡咯基])苯甲酸；Johnson & Johnson N-[4-[2-thyl-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺；Soriatane；Roche SR-11262；Tocoretinate；Advanced PolymerSystems反式-視黃酸；UAB Research Foundation UAB-8；Tazorac；TopiCare；Taiho TAC-101；和Vesanoid。
包括例如舒林酸砜(Exisuland)和CP-461的cGMP磷酸二酯酶抑制劑是細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，并且不抑制環(huán)加氧酶路徑。CGMP磷酸二酯酶抑制劑增加腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，而不會使正常的細(xì)胞分裂循環(huán)終止或者改變細(xì)胞的p53基因表達(dá)。
鳥氨酸脫羧酶是多元胺合成途徑的關(guān)鍵酶，它在多數(shù)腫瘤和惡化前的損害中都升高。造成細(xì)胞生長和增殖與鳥氨酸脫羧酶活性的戲劇性增加以及隨后的多元胺合成有關(guān)。此外，阻斷多元胺的形成減緩或停止了轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長。因此認(rèn)為多元胺在腫瘤生長中起著作用。二氟甲基鳥氨酸(DFMO)是鳥氨酸脫羧酶的有效抑制劑，它抑制致癌物誘導(dǎo)的癌在各種嚙齒動物模型中發(fā)展(Meyskens等，Development of difluoromethylornithine(DFMO)as a chemoprevention agent.Clin.Cancer Res.1999年5月，5(％)945-951，該文獻(xiàn)引入本文作為參考)。DFMO還被稱作2-二氟甲基-2，5-二氨基戊酸，或-二氟甲基-2，5-二氨基纈草酸，或a-(二氟甲基)鳥氨酸；DFMO還以商品名Elfornithine銷售。因此，打算將DFMO與COX-2抑制劑聯(lián)合用于治療或預(yù)防癌，包括、但不限于結(jié)腸癌或結(jié)腸息肉。
已有報道，高飲食鈣人群可避免患結(jié)腸癌。已經(jīng)表明，在體內(nèi)，碳酸鈣通過獨立于COX-2抑制的作用機(jī)制抑制結(jié)腸癌。此外，碳酸鈣是被完全耐受的。由碳酸鈣和選擇性COX-2抑制劑組成的聯(lián)合治療將用于治療或預(yù)防癌，包括、但不限于結(jié)腸癌或結(jié)腸息肉。
一些研究把注意力集中在膽汁酸上，后者是可能對結(jié)腸直腸癌的危險產(chǎn)生影響的飲食介質(zhì)。膽汁酸是脂肪溶解和在近腸端消化的重要去污劑。末端回腸腸囊腫的尖端區(qū)和肝細(xì)胞基側(cè)區(qū)中特定地運輸過程說明在腸肝循環(huán)中有效的保存。只有少量的膽汁酸進(jìn)入了結(jié)腸；但是，由于飲食(例如脂肪)或外科手術(shù)導(dǎo)致的膽汁酸循環(huán)速度紊亂可增加糞便膽汁酸負(fù)載，這也許是相關(guān)結(jié)腸癌危險性增加的原因(Hill MJ，Bile flow and colon cancer.238 Mutation Review，313(1990)。熊去氧膽酸(URSO)—鵝去氧膽酸的親水性7-β差向異構(gòu)體在包括結(jié)腸上皮在內(nèi)的各種細(xì)胞模型系統(tǒng)中沒有細(xì)胞毒性。URSO事實上還沒有副作用。首先在膽汁性肝硬變試驗中以15mg/kg/天的劑量使用的URSO耐受得非常良好，并且沒有毒性(Pourpon等人，A multicenter，controlled trial of ursodiol for the treatmentof primary biliary cirrhosis.324 New Engl.J.Med.1548(1991))。雖然URSO作用的精確機(jī)制是未知的，但是URSO治療的有益效果涉及用這種親水性膽汁酸增強(qiáng)肝臟膽汁酸匯集。因此有人假定，親水性比URSO更強(qiáng)的膽汁酸將具有更佳的有益效果。例如，URSO的?；撬峋Y合物?；切?TURSO)。非甾體抗炎藥物(NSAIDs)可抑制結(jié)腸直腸上皮的腫瘤轉(zhuǎn)化。解釋這種化學(xué)預(yù)防作用的可能機(jī)制是抑制前列腺素合成。NSAIDs抑制環(huán)加氧酶，而環(huán)加氧酶將花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素和血栓烷。然而，NSAIDs例如舒林酸或mesalamine的潛在化學(xué)預(yù)防有益作用是由其眾所周知的毒性和中高度不耐受危險性調(diào)和的。據(jù)報道，在最高達(dá)9％患者中出現(xiàn)了腹部疼痛、消化異常、惡心、腹瀉、便秘、皮疹、頭暈、或頭痛。老年患者似乎特別易受影響，因為在年齡超過60歲的患者中，NSAID誘導(dǎo)的胃十二指腸潰瘍疾病包括胃腸道出血的發(fā)生率更高；該年齡組還最有可能發(fā)生結(jié)腸癌，因此最有可能受益于化學(xué)預(yù)防。與使用NSAID有關(guān)的胃腸道副作用是由于抑制了環(huán)加氧酶-1所致，該酶的作用是維持胃粘膜。因此，將COX-2抑制劑與URSO聯(lián)合使用可用于治療或預(yù)防癌癥，包括但不限于結(jié)腸癌或結(jié)腸息肉；與標(biāo)準(zhǔn)NSAIDs和URSO的聯(lián)合施用相比，該治療產(chǎn)生的胃腸道副作用將更小。
可用于本發(fā)明的另一類抗腫瘤劑包括非甾體抗炎藥物(NSAIDs)。已發(fā)現(xiàn)NSAID能通過抑制人花生四烯酸/前列腺素路徑中的酶，包括環(huán)加氧酶(COX)而阻止前列腺素的生成。然而，為了本發(fā)明，NSAID定義不包括本文所述的″環(huán)加氧酶-2抑制劑″。因此，術(shù)語″非甾體抗炎藥物″或″NSAID″包括顯著抑制環(huán)加氧酶-1、但不顯著抑制環(huán)加氧酶-2的活性劑；或以基本上相同的效力抑制環(huán)加氧酶-1和環(huán)加氧酶-2的活性劑；或既不抑制環(huán)加氧酶-1又不抑制環(huán)加氧酶-2的這樣的藥物。對環(huán)加氧酶-1和環(huán)加氧酶-2的效力和選擇性可通過本領(lǐng)域眾所周知的測定法測定，參見例如Cromlish和Kennedy，Biochemical Pharmacology，Vol.52，pp1777-1785，1996。
可用于本發(fā)明聯(lián)合治療的NSAIDs的實例包括舒林酸、消炎痛、萘普生、雙氯酚酸鈉、痛滅定、非諾洛芬、保泰松、吡羅昔康、布洛芬、ketophen、甲滅酸、托美丁、氟芬那酸、尼美舒利、尼氟滅酸、吡氧噻嗪、滕諾息卡、保泰松、芬氯酸、氟比洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、退熱凈、水楊酸鹽和阿司匹林。
術(shù)語″臨床腫瘤″包括可通過臨床篩選或診斷方法鑒定的腫瘤，所述臨床篩選或診斷方法包括但不限于觸診、活組織檢查、細(xì)胞增殖指數(shù)、內(nèi)窺鏡檢查、乳房X線照相術(shù)、數(shù)字式乳房X線照相術(shù)、超聲波檢查法、計算機(jī)斷層造影(CT)、磁共振成象(MRI)、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)、放射照相術(shù)、放射性核素評價、CT-或MRI-導(dǎo)向的吸入細(xì)胞學(xué)法、和成象導(dǎo)向的針刺活組織檢查等等。這樣的診斷技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，并且描述在Cancer Medicine 4th Edition，VolumeOne.J.F.Holland，R.C.Bast，D.L.Morton，E.Frei III，D.W.Kufe，andR.R.Weichselbaum(Editors).Williams & Wilkins，Baltimore(1997)中。
術(shù)語″腫瘤標(biāo)記物″或″腫瘤生物標(biāo)記物″包括在與臨床腫瘤有關(guān)的體液或組織中顯現(xiàn)出散開特征的各種分子，并且還包括與腫瘤有關(guān)的染色體改變。腫瘤標(biāo)記物主要分三類分子或細(xì)胞標(biāo)記物，染色體標(biāo)記物，和血清學(xué)或血清標(biāo)記物。分子和染色體標(biāo)記物補充用于描述腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)(即病理組織學(xué)、級、腫瘤尺寸)，并且主要用于精確疾病診斷和有臨床表現(xiàn)后的預(yù)后。血清標(biāo)記物經(jīng)常可在臨床腫瘤檢查前多個月進(jìn)行檢查，并因此可作為早期診斷檢查用于患者監(jiān)控、和治療評價。
分子腫瘤標(biāo)記物癌的分子標(biāo)記物是癌細(xì)胞的產(chǎn)物，或者是由于細(xì)胞分裂或抑制細(xì)胞程序死亡而在細(xì)胞中發(fā)生的分子變化。這些標(biāo)記物的表達(dá)可預(yù)示細(xì)胞惡性潛力。因為細(xì)胞標(biāo)記物沒有被分泌，通常情況下，腫瘤組織樣本對于其檢查是必需的?？捎糜诒景l(fā)明中的分子腫瘤標(biāo)記物的非限制性實例如下表1所示。表1.分子腫瘤標(biāo)記物的非限制性實例
染色體腫瘤標(biāo)記物軀體突變和染色體畸變與各種腫瘤有關(guān)。由于Nowel和Hungerford鑒定了Philadelphia染色體，人們?yōu)榱髓b定腫瘤特異性染色體改變作了大量努力。染色體癌標(biāo)記物例如細(xì)胞標(biāo)記物可用于診斷和預(yù)后癌癥。除了診斷和預(yù)后推斷染色體變異，人們假定種系突變可用于預(yù)測特定人將患有給定類型腫瘤的可能性。可用于本發(fā)明的染色體腫瘤標(biāo)記物的非限制性實例如下表2所示。表2.染色體腫瘤標(biāo)記物的非限制性實例
血清腫瘤標(biāo)記物包括可溶性抗原、酶和激素在內(nèi)的血清標(biāo)記物構(gòu)成了第三類腫瘤標(biāo)記物。在治療期間監(jiān)測血清腫瘤標(biāo)記物濃度給腫瘤復(fù)發(fā)和治療效力提供了早期預(yù)測。與染色體和細(xì)胞標(biāo)記物相比，血清標(biāo)記物在患者監(jiān)視方面更有優(yōu)點，因為血清樣本比組織樣本更易獲得，并且血清測定可連續(xù)進(jìn)行并且可更迅速地進(jìn)行。血清腫瘤標(biāo)記物可用于確定個體患者內(nèi)的適當(dāng)治療劑量。例如，可通過監(jiān)測相關(guān)血清癌標(biāo)記物水平來監(jiān)測由化療劑和抗血管生成劑構(gòu)成的聯(lián)合治療方案的效力。此外，可通過調(diào)節(jié)治療劑量來獲得有效治療劑量，以保持穩(wěn)定或在參考范圍內(nèi)的特定血清腫瘤標(biāo)記物濃度，這樣的范圍可隨適應(yīng)征而變。然后可具體調(diào)節(jié)各患者的治療劑量，以在將副作用降至最小的同時，仍然維持穩(wěn)定、參考范圍內(nèi)的腫瘤標(biāo)記物水平。表3顯示了可用于本發(fā)明的血清腫瘤標(biāo)記物的非限制性實例。表3.血清標(biāo)記物的非限制性實例
實施例生殖細(xì)胞癌可用于本發(fā)明以檢查生殖細(xì)胞癌的腫瘤標(biāo)記物的非限制性實例包括但不限于a-fetoprotein(AFP)、人絨毛膜促性腺素(hCG)及其β亞單位(hCGb)、乳酸脫氫酶(LDH)、和胎盤堿性磷酸酶(PLAP)。
在生命的第一年后，AFP具有大約-10kU/L的參考上限，并且可在生殖細(xì)胞腫瘤、肝細(xì)胞癌以及胃、結(jié)腸、膽、胰腺和肺癌中增加。睪丸切除術(shù)后，AFP血清半衰期大約為5年。依據(jù)EGTM推薦，低于1,000 kU/L的AFP血清水平與良好預(yù)后相關(guān)，1,000-10,000(包括1,000和10,000)kU/L的AFP水平與中間預(yù)后相關(guān)，大于10,000 U/L的AFP水平與不良預(yù)后相關(guān)。
HCG是在胎盤中合成的，并且也由惡性細(xì)胞產(chǎn)生。在胰腺癌、胰島細(xì)胞癌、小和大腸、肝細(xì)胞、胃、肺、卵巢、乳腺和腎腫瘤中血清hCG濃度可能增加。因為某些腫瘤僅hCGb，所以建議既測定hCG，也測定hCGb。在男性和絕經(jīng)前女性中，正常的血清hCG高至-5U/L，而絕經(jīng)后女性的水平最高達(dá)-10U/L。hCG的血清半衰期為16-24小時。依據(jù)EGTM，低于5000U/L的hCG血清水平與良好預(yù)后相關(guān)，5000-50000(包括5000和50000)U/L的hCG血清水平與中間預(yù)后相關(guān)，大于50000U/L的hCG血清水平與不良預(yù)后相關(guān)。此外，正常hCG半衰期與良好預(yù)后相關(guān)，而延長的半衰期與不良預(yù)后相關(guān)。
LDH是在心臟和骨骼肌以及其它器官中表達(dá)的酶。LDH-1同工酶最經(jīng)常存在于睪丸生殖細(xì)胞腫瘤中，但是也存在于各種良性病癥例如骨骼肌疾病和心肌梗塞中?？侺DH可用于測定患有晚期生殖細(xì)胞腫瘤的病人中的獨立預(yù)后值。低于1.5×參考范圍的LDH水平與良好預(yù)后相關(guān)，1.5-10×(包括1.5×和10×)參考范圍的水平與中間預(yù)后相關(guān)，大于10×的水平與不良預(yù)后相關(guān)。
PLAP是通常由胎盤合胞體滋養(yǎng)層表達(dá)的堿性磷酸酶。在精原細(xì)胞瘤、非精原細(xì)胞瘤腫瘤、和卵巢腫瘤中發(fā)現(xiàn)了PLAP血清濃度的增加，并且可以提供睪丸腫瘤的標(biāo)記物。手術(shù)切除后，PLAP的正常半衰期為0.6-2.8天。前列腺癌可用于本發(fā)明以檢查前列腺癌的腫瘤標(biāo)記物的非限制性實例是前列腺特異性抗原(PSA)。PSA是幾乎僅在前列腺中產(chǎn)生的糖蛋白。在人血清中，未復(fù)合的f-PSA以及f-PSA與al-anthichymotrypsin的復(fù)合物構(gòu)成總的PSA(t-PSA)。T-PSA可用于確定當(dāng)前未進(jìn)行抗雄激素治療的患者的預(yù)后。通過系列測定的t-PSA水平增加指示存在殘余疾病。乳腺癌可用于本發(fā)明中以檢查乳腺癌的血清腫瘤標(biāo)記物的非限制性實例包括但不限于癌胚胎抗原(CEA)和MUC-1(CA 15.3)。與沒有涉及結(jié)節(jié)的患者相比，在涉及結(jié)節(jié)的患者中血清CEA和CA15.3水平增加了，并且與較小腫瘤相比，在具有較大腫瘤的患者中所述水平也增加了。對于CEA，正常范圍的截止點(上限)為5-10mg/L，對于CA15.3，為35-60u/ml。通過確定血清水平具有超過15％的兩個連續(xù)增加，獲得了另外的特異性(99.3％)。卵巢癌可用于本發(fā)明以檢查卵巢癌的腫瘤標(biāo)記物的非限制性實例是CA125。在正常女性中，血清CA125水平為0-35kU/L；99％絕經(jīng)后女性的該水平低于20kU/L?；熀蟮腃A125血清濃度是有力的結(jié)果預(yù)測指標(biāo)，在大概80％上皮卵巢癌患者中發(fā)現(xiàn)了CA125水平增加。此外，在早期治療期間，延長的或下降不到7倍的CA125半衰期是也是不良疾病預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。胃腸癌可用于本發(fā)明以檢查結(jié)腸癌的腫瘤標(biāo)記物的非限制性實例是癌胚胎抗原(CEA)。CEA是在胚胎和胎兒發(fā)育期間產(chǎn)生的糖蛋白，并且對于包括結(jié)腸癌、乳腺癌、胃癌和肺癌在內(nèi)的晚期癌有高度敏感性。與低濃度相比，高的手術(shù)前或手術(shù)后CEA濃度(＞2.5ng/ml)與壞的預(yù)后有關(guān)。此外，文獻(xiàn)中的某些研究報道，緩慢增加的CEA水平指示局部復(fù)發(fā)，而迅速的水平增加意味著肝臟轉(zhuǎn)移。肺癌可用于本發(fā)明以監(jiān)測肺癌治療的血清標(biāo)記物的實例包括但不限于CEA、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA 21-1)、和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)。
NSE是在中樞和周圍神經(jīng)元和源自神經(jīng)外胚層的惡性腫瘤中產(chǎn)生的烯醇化酶的糖酵解同工酶。在診斷時，大于25ng/mL的NSE濃度指示惡性腫瘤和肺癌，而小于100ng/mL的濃度指示小細(xì)胞肺癌。
CYFRA 21-1是使用兩種抗細(xì)胞角蛋白19片段的特異性單克隆抗體的腫瘤標(biāo)記物測試。在診斷時，大于10ng/mL的CYFRA 21-1濃度指示惡性腫瘤，而大于30ng/mL的濃度指示肺癌。
因此，可根據(jù)在體液和組織中的腫瘤標(biāo)記物測定，特別是根據(jù)在血清中的腫瘤標(biāo)記物來確定和調(diào)節(jié)環(huán)加氧酶-2抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑與抗腫瘤劑的給藥。例如，在施用基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、環(huán)加氧酶-2抑制劑和抗腫瘤劑之前，相對于基準(zhǔn)血清標(biāo)記物，血清標(biāo)記物水平的下降指示與癌癥有關(guān)的變化減少，并提供了與癌癥抑制的相關(guān)性。在一個實施方案中，本發(fā)明方法包括施用環(huán)加氧酶-2抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑和抗腫瘤劑，其劑量是這樣的，它們的聯(lián)合施用使得與基準(zhǔn)腫瘤標(biāo)記物水平相比，一種或多種腫瘤標(biāo)記物減少了，特別是一種或多種血清腫瘤標(biāo)記物減少了。
同樣，手術(shù)后特定標(biāo)記物的下降預(yù)示了患者的恢復(fù)。術(shù)后，腫瘤標(biāo)記物濃度或血清半衰期下降指示良好預(yù)后，而緩慢下降并且沒有達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)參考范圍的腫瘤標(biāo)記物濃度指示有殘留腫瘤和不良預(yù)后。此外，在治療后期間，腫瘤標(biāo)記物濃度增加指示在表現(xiàn)出臨床癥狀之前多個月發(fā)生的復(fù)發(fā)疾病。
除了上述實例以外，下表4列出了幾篇參考文獻(xiàn)，它們描述了腫瘤標(biāo)記物及其在檢查和監(jiān)測腫瘤生長和惡化中的應(yīng)用，及這些文獻(xiàn)引入本發(fā)明以作參考。表4.腫瘤標(biāo)記物參考文獻(xiàn)
與其他治療的聯(lián)合本發(fā)明COX-2抑制劑和MMP抑制劑可以與其他治療形式聯(lián)合使用，這些治療形式包括、但不限于外科手術(shù)和放療、激素療法、化療、免疫治療和冷療法。本發(fā)明可以與任何現(xiàn)有的或未來的療法聯(lián)合。
下面的討論突出了某些藥物，這些僅是說明性、而非限制性的。還可以使用各種其他的有效藥物。
外科手術(shù)和放療通常，對于70歲以下臨床上患局部疾病、并且預(yù)期存活至少10年的患者來說，外科手術(shù)和放療作為可能的治愈療法使用。
例如，約70％新診斷出的前列腺癌患者落入此范疇。這些患者中約90％(占患者總數(shù)的65％)接受外科手術(shù)治療，同時有約10％的患者(占患者總數(shù)的7％)接受放療。外科手術(shù)標(biāo)本的組織病理學(xué)檢查表明，在接受外科手術(shù)治療的患者中約63％(占患者總數(shù)的40％)具有在最初診斷時未檢測到的局部擴(kuò)大的腫瘤或區(qū)域性(淋巴結(jié))轉(zhuǎn)移。這些患者有明顯更大的復(fù)發(fā)危險。這些患者中約40％在手術(shù)后5年內(nèi)將會實際上復(fù)發(fā)。放療后的結(jié)果甚至更為不妙。在接受放射的患者中約80％在治療后5年內(nèi)患有持久性疾病或者復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。目前，這些外科手術(shù)和放療患者中的大多數(shù)一般不接受任何即刻的隨訪治療，而是例如頻繁地監(jiān)測前列腺特異性抗原(″PSA″)的升高，這是前列腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)。
因此，將本發(fā)明與外科手術(shù)方法結(jié)合是重要的機(jī)會。
激素療法激素消融對于10％最初診斷為患轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者來說是最有效的治標(biāo)性治療。通過藥療和/或睪丸切除術(shù)進(jìn)行的激素消融用于阻斷支持前列腺癌生長和轉(zhuǎn)移的激素。事實上，隨著時間的推移，無論是患原發(fā)性還是轉(zhuǎn)移性腫瘤，所有患者都變得不依賴激素并且對治療產(chǎn)生抗性。約5％患轉(zhuǎn)移性疾病的患者在最初診斷后的3年內(nèi)死亡，而75％的該類患者在診斷后的5年內(nèi)死亡。連續(xù)補充以NAALADase抑制劑為基礎(chǔ)的藥物用于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)這種可能的轉(zhuǎn)移-隨意的狀況。
在可用于與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的激素中，優(yōu)選己烯雌酚(DES)、亮丙瑞林、氟他胺、醋酸環(huán)丙孕酮、酮康唑和氨魯米特。
免疫治療本發(fā)明的環(huán)加氧酶-2抑制劑和MMP抑制劑還可以與單克隆抗體聯(lián)合用于治療癌癥。例如，單克隆抗體可用于治療前列腺癌。該抗體的具體實例包括細(xì)胞膜-特異性抗前列腺抗體。
本發(fā)明還可以例如與基于多克隆或單克隆抗體衍生的試劑的免疫治療聯(lián)合使用。在這一點上，最優(yōu)選的是基于單克隆抗體的試劑。該類試劑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的。用于癌癥治療的放射標(biāo)記的單克隆抗體、例如新近批準(zhǔn)使用的與鍶-89共軛的單克隆抗體也是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的。
抗血管生成治療本發(fā)明的環(huán)加氧酶-2抑制劑和MMP抑制劑還可以與其他抗血管生成劑聯(lián)合用于治療癌癥?？寡苌蓜┌?、但不限于MMP抑制劑、整聯(lián)蛋白拮抗劑、血管他丁、內(nèi)皮他丁、血小板反應(yīng)素-1和α-干擾素。優(yōu)選的抗血管生成劑的實例包括、但不限于vitaxin、馬馬司他、Bay-12-9566、AG-3340、metastat、celecoxib、rofecoxib、JTE-522、EDM-121974和D-2163(BMS-275291)。
冷療法冷療法近來被用于治療某些癌癥。本發(fā)明的方法和組合物還可以與有效的該類型治療聯(lián)合使用。
機(jī)體的所有各種細(xì)胞類型可以轉(zhuǎn)化為良性或惡性瘤形成或腫瘤細(xì)胞，這些均是本發(fā)明的治療對象?！傲夹浴蹦[瘤細(xì)胞是指非侵入性和非轉(zhuǎn)移性瘤。人最經(jīng)常發(fā)生的瘤形成部位是肺，其次是結(jié)腸直腸、乳房、前列腺、膀胱、胰腺，然后是卵巢。其他類型的普遍的癌包括白血病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌包括腦癌、黑素瘤、淋巴瘤、紅白血病、子宮癌和頭頸癌。實施例1-9說明了打算的治療聯(lián)合、而非限制本發(fā)明的范圍。
說明下列非限制性說明實施例描述了各種癌病和可用于本發(fā)明的治療途徑，并且這些實施例僅是用于說明目的。下列非限制性說明的優(yōu)選抗血管生成劑是MMP抑制劑和COX-2抑制劑。更優(yōu)選的MMP抑制劑包括化合物M1、化合物M2、化合物M3、化合物M4、化合物M5、化合物M6、化合物M7、化合物M8、馬馬司他、Bay-12-9566、AG-3340、metastat和D-2163(BMS-275291)，并且優(yōu)選的COX-2抑制劑包括、但不限于celecoxib、rofecoxib和JTE-522。實施例1肺癌在包括日本、歐洲和美國的許多國家中，男性和女性的肺癌患者數(shù)量都相當(dāng)大并且每年持續(xù)增長，因此肺癌是癌癥死亡的最常見原因。盡管肺癌有許多潛在的因素，但煙草使用，尤其是吸煙是最重要的因素。此外，病因?qū)W因素，例如與石棉接觸，尤其是與吸煙者或氡接觸也是有關(guān)系的。職業(yè)危害，如與鈾接觸也被認(rèn)為是一種重要因素。最后，遺傳因素也被認(rèn)為是另一種增高癌癥危險性的因素。
在組織學(xué)上，肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌(如鱗狀細(xì)胞癌(表皮樣瘤)、腺癌、大細(xì)胞癌(大細(xì)胞回復(fù)較原始狀態(tài)的(anaplastic))等)和小細(xì)胞肺癌(燕麥細(xì)胞)。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)與小細(xì)胞肺癌(SCLC)具有不同的生物學(xué)特性，對化療藥的反應(yīng)也不同。因此，這兩類肺癌之間的化療處方和放療是不同的。非小細(xì)胞肺癌在非小細(xì)胞肺癌是容易切除的位置情況下(I期和II期疾病)，手術(shù)是首選的治療并能提供相對較好的治愈機(jī)會。但在晚期疾病情況下(IIIa期或更嚴(yán)重)，腫瘤擴(kuò)散到支氣管肺淋巴結(jié)處的組織中，手術(shù)不能將腫瘤完全切除。在這種情況下，患者僅通過手術(shù)治愈的機(jī)會就大大減小了。當(dāng)手術(shù)不能完全切除NSCLC腫瘤的情況下，必須利用其它類型的治療。
目前，放療是控制不可切除的或不宜手術(shù)的NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。當(dāng)將放療與化療聯(lián)合時，觀察到效果改善，但獲得的結(jié)果是適度的，因此需要繼續(xù)探索聯(lián)合形式的改進(jìn)方法。
放療是基于向靶區(qū)域釋放高劑量放射將會使腫瘤和正常組織中的生殖細(xì)胞死亡這樣的原理。放射劑量方案一般用放射吸收劑量(拉德)、時間和分次定義，該劑量必須由腫瘤醫(yī)師仔細(xì)確定。患者接受的放射量取決于多種因素，但兩種最重要的因素是腫瘤部位與機(jī)體的其它重要結(jié)構(gòu)或器官的關(guān)系和腫瘤擴(kuò)散的程度。優(yōu)選的對患者實施放療的治療過程是5-6周的治療方案，對患者施用的總劑量為50-60Gy，每日單次劑量為1.8-2.0Gy，每周治療5天。Gy是格雷(Gray)的縮寫，是指100拉德的劑量。
然而，由于NSCLC是一種系統(tǒng)性疾病，而放療是一種局部治療形式，因此作為單一療法的放療不可能治愈NSCLC，至少對于已經(jīng)轉(zhuǎn)移到治療區(qū)域以外的那些腫瘤是如此。因此，使用放療與其它形式的方案對于NSCLC的治療具有很大益處。
通常，使放療暫時與化療聯(lián)合以提高治療效果。有多種術(shù)語描述放療與MMP抑制劑和COX-2抑制劑和/或化療聯(lián)合施用的暫時性關(guān)系，下列實例是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的優(yōu)選的治療方案，僅用于舉例說明而不是限制其它結(jié)合方式的使用?！绊樞颉敝委熓侵笧榱耸够熀?或MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑和/或放療單獨進(jìn)行，以分別進(jìn)行化療和/或施用MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑和/或進(jìn)行放療。“同時”治療是指在同一天進(jìn)行進(jìn)行化療和/或施用MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑和/或進(jìn)行放療。最后，“交替”治療是指在不進(jìn)行化療和/或施用MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑的日子里僅進(jìn)行放療。
據(jù)報道，晚期非小細(xì)胞肺癌對單獨一種化療藥不產(chǎn)生有益反應(yīng)，局限了用于晚期不宜手術(shù)癌癥的有用療法(Journal of Clinical Oncology，Vol.10，pp.829-838(1992))。
日本專利公開5-163293涉及16元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯抗生素，該抗生素作為能轉(zhuǎn)運蒽環(huán)(anthoracycline)類抗癌藥進(jìn)入肺部的藥物傳遞載體用于治療肺癌。但其中公開的大環(huán)內(nèi)酯抗生素僅是作為一種藥物載體，而沒有提及大環(huán)內(nèi)酯對非小細(xì)胞肺癌的治療用途。
WO93/18652涉及特定的16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯，例如芽孢菌霉素等在治療非小細(xì)胞肺癌中的有效性，但沒有進(jìn)行臨床實踐。
藥理學(xué)(Pharmacology)，vol.41，pp.177-183(1990)公開了長期使用紅霉素增加白介素-1、-2和-4的產(chǎn)生，所有這些都?xì)w因于機(jī)體的免疫反應(yīng)，但其中沒有涉及該藥物對非小細(xì)胞肺癌的作用。
Tetragenesis，Carcinogenesis，and Mutagenesis，vol.10，pp.477-501(1990)公開了某些抗微生物藥物可用作抗癌藥，但沒有涉及它們對小細(xì)胞肺癌的應(yīng)用。
此外，已知白介素具有抗腫瘤作用，但沒有關(guān)于它們可有效對抗非小細(xì)胞肺癌的報道。
也沒有關(guān)于任何14或15元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯可有效對抗非小細(xì)胞肺癌的報道。
但是，據(jù)顯示有數(shù)種化療劑可有效對抗NSCLC。對抗NSCLC的優(yōu)選化療劑包括依托泊甙、卡鉑、甲氨蝶蛉、5-氟尿嘧啶、表阿霉素、阿霉素、紫杉酚、正常有絲分裂活性抑制劑；和環(huán)磷酰胺。對抗NSCLC的最優(yōu)選化療劑包括順鉑、異環(huán)磷酰胺、絲裂霉素C、表阿霉素、長春花堿和長春地辛。
目前研究的對抗NSCLC的其它藥物包括喜樹堿，一種拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑；navelbine(長春瑞賓)，一種微管裝配抑制劑；吉西他賓，一種脫氧胞苷類似物；福莫司汀，一種亞硝基脲化合物；和依達(dá)曲沙，一種葉酸拮抗劑。
據(jù)顯示，與單獨一種藥物治療相比，使用聯(lián)合化療劑提高了NSCLC的總體和完全反應(yīng)率。Haskel CMChest.991325，1991；Bakowski MTCancer TreatRev 10159，1983；Joss RACancer Treat Rev 11205，1984。
治療NSCLC的優(yōu)選的方法是將治療有效量的一種或多種MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑與下列抗腫瘤劑的聯(lián)合結(jié)合1)異環(huán)磷酰胺，順鉑，依托泊苷；2)環(huán)磷酰胺，阿霉素，順鉑；3)異環(huán)磷酰胺，卡鉑，依托泊苷；4)博萊霉素，依托泊苷，順鉑；5)異環(huán)磷酰胺，絲裂霉素，順鉑；6)順鉑，長春花堿；7)順鉑，長春地辛；8)絲裂霉素C，長春花堿，順鉑；9)絲裂霉素C，長春地辛，順鉑；10)異環(huán)磷酰胺，依托泊苷；11)依托泊苷，順鉑；12)異環(huán)磷酰胺，絲裂霉素C；13)氟尿嘧啶，順鉑，長春花堿；14)卡鉑，依托泊苷；或放療。
因此，撇開抗癌治療的常規(guī)觀念，強(qiáng)烈需要開發(fā)可實際應(yīng)用的有效的非小細(xì)胞肺癌的治療方法小細(xì)胞肺癌在全世界范圍內(nèi)所報道的肺癌中有約15-20％是小細(xì)胞肺癌(SCLC)。(Ihde DCCancer 542722，1984)。目前，SCLC的治療結(jié)合了多種模式的療法，包括化療、放療和手術(shù)。對于全身性化療，局部性或散播性SCLC的反應(yīng)速度一直是很高的，但是，原發(fā)腫瘤的頑固性和與淋巴節(jié)有關(guān)的腫瘤的頑固性使得將幾種治療形式整合來治療SCLC。
優(yōu)選的治療肺癌的方法是將治療有效量的一種或多種MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑與下列抗腫瘤劑聯(lián)合長春新堿、順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、表阿霉素(高劑量)、依托泊苷(VP-16)(靜脈注射)、口服依托泊苷(VP-16)、異環(huán)磷酰胺(isofamide)、替尼泊苷(VM-26)和阿霉素?？捎糜诒景l(fā)明的其他優(yōu)選的單一化療劑包括BCNU(卡莫司汀)、長春地辛、六甲基蜜胺(六甲蜜胺)、氨甲蝶呤、氮芥和CCNU(羅氮芥)。經(jīng)研究已經(jīng)表明具有抗SCLC活性的其他化療劑包括異丙鉑(iroplatin)、吉西他濱、氯尼達(dá)明和紫杉酚。未顯示出抗SCLC活性的單一化療劑包括米托胍腙、絲裂霉素C、阿柔比星、地吖醌、比生群、阿糖胞苷、伊達(dá)比星、米托蒽醌(mitomxantrone)、長春花堿、PCNU和依索比星。
由一種藥物化療報道的不良結(jié)果導(dǎo)致使用聯(lián)合化療。
治療NSCLC的優(yōu)選的方法是將治療有效量的一種或多種MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑與下列抗腫瘤劑的聯(lián)合結(jié)合1)依托泊苷(VP-16)，順鉑；2)環(huán)磷酰胺，阿霉素[(阿霉素)，長春新堿，依托泊苷(VP-16)]；3)環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿；4)依托泊苷(VP-16)，異環(huán)磷酰胺，順鉑；5)依托泊苷(VP-16)，卡鉑；6)順鉑，長春新堿(oncovin)，阿霉素，依托泊苷。
此外，將放療與優(yōu)選的COX-2抑制劑和MMP抑制劑和全身性化療聯(lián)合治療結(jié)合將會有效地增加SCLC患者的反應(yīng)速度。放療的典型給藥劑量是40-55Gy，分成15-30次，每周3-7次。放射的組織體積取決于幾個因素，并且通常是治療核與subcarnial結(jié)，以及兩側(cè)(bialteral)縱隔(mdiastinal)結(jié)至胸部入口，并且對于原發(fā)性腫瘤則治療至邊緣的1.5-2.0cm。實施例2結(jié)腸直腸癌結(jié)腸直腸癌患者的存活取決于腫瘤的階段和級別，例如轉(zhuǎn)移性的腺癌的前身腺瘤。一般來說，結(jié)腸直腸癌可通過外科切除腫瘤來治療，但總體存活率仍在45～60％。結(jié)腸的切除術(shù)的發(fā)病率相當(dāng)?shù)筒⑼ǔＥc吻合有關(guān)，而與腫瘤和局部組織切除的范圍無關(guān)。然而，對于高危復(fù)發(fā)患者，則在治療方案中結(jié)合化療以提高存活率。
手術(shù)前的腫瘤轉(zhuǎn)移通常被認(rèn)為是手術(shù)介入術(shù)失敗的原因，為殺死未切除的腫瘤細(xì)胞需要化療長達(dá)一年的時間。由于與化療藥物有關(guān)的數(shù)種副作用，手術(shù)后僅對高危復(fù)發(fā)的患者施以化療。因此，將抗血管生成抑制劑與結(jié)腸直腸癌的處理結(jié)合在結(jié)腸直腸癌的治療中將會起到重要的作用，并且使被診斷患有結(jié)腸直腸癌的患者的存活率得到總體改善。
治療結(jié)腸直腸癌的優(yōu)選聯(lián)合療法是外科手術(shù)，然后是施用一種或多種化療藥物和MMP抑制劑和COX-2抑制劑，循環(huán)周期為一年。治療結(jié)腸直腸癌的更優(yōu)選聯(lián)合療法是施用一種或多種MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑，然后通過外科手術(shù)從結(jié)腸和直腸上切除腫瘤，然后施用一種或多種化療藥物和一種或多種抗血管生成劑，循環(huán)周期為一年。治療結(jié)腸癌的甚至更為優(yōu)選的療法是將治療有效量的一種或多種MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑聯(lián)合。
治療結(jié)腸癌的更優(yōu)選的療法是將治療有效量的一種或多種MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑與下列抗腫瘤劑聯(lián)合氟尿嘧啶和左旋咪唑。優(yōu)選將氟尿嘧啶和左旋咪唑聯(lián)合使用。實施例3乳腺癌現(xiàn)在，在美國婦女中，乳腺癌是最常診斷出的癌。在美國，每8位婦女中就有一位在其有生之年有患上乳腺癌的危險。已經(jīng)證明，年齡、家族史、飲食和遺傳因素是乳腺癌的危險因素。乳腺癌在婦女中是第二位的死因。
在現(xiàn)有技術(shù)中已知有不同的治療乳腺癌的化療劑。用于治療乳腺癌的細(xì)胞毒性(Cytoxic)試劑包括阿霉素、環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、絲裂霉素C、米托蒽醌、紫杉酚和表阿霉素。CANCER SURVEYS，乳腺癌，第18卷，Cold SpringHarbor Laboratory Press，1993。
在局部晚期非炎性乳腺癌的治療中，可以將MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑與其他COX-2抑制劑、其他MMP抑制劑、抗血管生成劑聯(lián)合，或者與外科手術(shù)、放療或與化療劑聯(lián)合治療該疾病?？捎糜诒景l(fā)明聯(lián)合的優(yōu)選的化療劑、放療和外科手術(shù)的聯(lián)合包括、但不限于下列聯(lián)合1)阿霉素，長春新堿，根治乳房切除術(shù)；2)阿霉素，長春新堿，放療；3)環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，長春新堿，潑尼松，乳房切除術(shù)；4)環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，長春新堿，潑尼松，放療；5)環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，premarin，他莫昔芬，對病理性完全應(yīng)答的放療；6)環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，premarin，他莫昔芬，乳房切除術(shù)，對病理性部分應(yīng)答的放療；7)乳房切除術(shù)，放療，左旋咪唑；8)乳房切除術(shù)，放療；9)乳房切除術(shù)，長春新堿，阿霉素，環(huán)磷酰胺，左旋咪唑；10)乳房切除術(shù)，長春新堿，阿霉素，環(huán)磷酰胺；11)乳房切除術(shù)，環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，他莫昔芬，halotestin，放療；12)乳房切除術(shù)，環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，他莫昔芬，halotestin。
在局部晚期炎性乳腺癌的治療中，可以將MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑與其他MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑、抗血管生成劑聯(lián)合，或者與外科手術(shù)、放療或者與化療劑聯(lián)合治療該疾病?？捎糜诒景l(fā)明聯(lián)合的優(yōu)選的化療劑、放療和外科手術(shù)的聯(lián)合包括、但不限于1)環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，放療；2)環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，乳房切除術(shù)，放療；3)5-氟尿嘧啶，阿霉素，環(huán)磷酰胺，長春新堿，潑尼松，乳房切除術(shù)，放療；4)5-氟尿嘧啶，阿霉素，環(huán)磷酰胺，長春新堿，乳房切除術(shù)，放療；5)環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，長春新堿，放療；6)環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，長春新堿，乳房切除術(shù)，放療；7)阿霉素，長春新堿，氨甲蝶呤，放療，然后是長春新堿，環(huán)磷酰胺，5-氟尿嘧啶；8)阿霉素，長春新堿，環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，放療，然后是長春新堿，環(huán)磷酰胺，5-氟尿嘧啶；9)外科手術(shù)，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，潑尼松，他莫昔芬，然后是放療，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，潑尼松，他莫昔芬，阿霉素，長春新堿，他莫昔芬；10)外科手術(shù)，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，然后是放療，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5氟尿嘧啶，潑尼松，他莫昔芬，阿霉素，長春新堿，他莫昔芬；11)外科手術(shù)，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，潑尼松，他莫昔芬，然后是放療，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，阿霉素，長春新堿，他莫昔芬；12)外科手術(shù)，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，然后是放療，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，潑尼松，他莫昔芬，阿霉素，長春新堿；13)外科手術(shù)，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，潑尼松，他莫昔芬，然后是放療，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，潑尼松，他莫昔芬，阿霉素，長春新堿，他莫昔芬；14)外科手術(shù)，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，然后是放療，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，潑尼松，他莫昔芬，阿霉素，長春新堿；15)外科手術(shù)，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，潑尼松，他莫昔芬，然后是放療，然后是環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，阿霉素，長春新堿；16)5-氟尿嘧啶，阿霉素，環(huán)磷酰胺，然后是乳房切除術(shù)，然后是5-氟尿嘧啶，阿霉素，環(huán)磷酰胺，然后是放療。
在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療中，可以將MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑與其他MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑、抗血管生成劑聯(lián)合，或者與外科手術(shù)、放療或化療劑聯(lián)合用于治療該疾病。優(yōu)選的可用于與本發(fā)明的血管生成抑制劑聯(lián)合使用的化療劑的聯(lián)合包括、但不限于下列聯(lián)合1)環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶；2)環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶；3)環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，長春新堿，潑尼松；4)阿霉素，長春新堿；5)噻替派，阿霉素，長春花堿；6)絲裂霉素，長春花堿；7)順鉑，依托泊苷。實施例4前列腺癌目前，前列腺癌是男性的主導(dǎo)癌癥形式，在男性癌癥死亡中占第二位。據(jù)估計，1993年被診斷為前列腺癌的新患者多于165,000人，當(dāng)年死于前列腺癌的男性多于35,000人。此外，自1981年以來，前列腺癌的發(fā)病率增加了50％，該病的死亡率也持續(xù)增高。以前，在死于前列腺癌之前，大多數(shù)男性死于其它病癥或疾病。由于男性壽命延長，該種疾病就有了發(fā)展機(jī)會，我們目前正面對前列腺癌死亡率增高的現(xiàn)實。
目前前列腺癌的治療主要在于降低二氫睪酮的水平，從而減弱或阻止前列腺癌的生長。在前列腺癌的診斷中，除使用直腸指檢和經(jīng)直腸超聲檢查外，還經(jīng)常檢測前列腺特異性抗原(PSA)濃度。
優(yōu)選的前列腺癌的治療方法是將治療有效量的一種或多種MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑聯(lián)合。
美國專利4,472,382公開了使用抗雄激素和某些用作LH-RH激動劑的肽治療良性前列腺增生(BPH)的方法。
美國專利4,596,797公開了用于預(yù)防和/或治療前列腺增生的芳香酶抑制劑。
美國專利4,760,053描述了某些癌癥的治療方法，該方法聯(lián)合使用LHRH激動劑和抗雄激素和/或抗雄激素和/或至少一種性甾類生物合成抑制劑。
美國專利4,775,660公開了一種聯(lián)合治療乳腺癌的方法，該方法包括手術(shù)或化學(xué)阻止卵巢分泌并施用抗雄激素和抗雌激素。
美國專利4,659,695公開了一種治療包括人的敏感雄性動物的前列腺癌的方法，該方法通過外科手術(shù)或化學(xué)手段，如使用LHRH激動劑阻斷所述動物的睪丸激素分泌，包括聯(lián)合施用一種抗雄激素，如氟他胺和至少一種性甾類生物合成抑制劑，如氨魯米特和/或酮康唑。
前列腺特異性抗原一種熟知的前列腺癌指標(biāo)是前列腺特異性抗原(PSA)。PSA是一種由前列腺細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白，患前列腺癌的男性的血液PSA水平常常升高。據(jù)顯示，PSA與腫瘤負(fù)荷有關(guān)，被作為與轉(zhuǎn)移有關(guān)的指標(biāo)，提供了前列腺癌患者對手術(shù)、放射和雄激素替代療法反應(yīng)的參數(shù)。應(yīng)指出的是前列腺特異性抗原(PSA)是一種與前列腺特異性膜抗原(PSMA)完全不同的蛋白。這兩種蛋白具有不同的結(jié)構(gòu)和功能，不要因為它們類似的命名而將其混淆。
前列腺特異性膜抗原(PSMA)1993年，報道了作為潛在前列腺癌指標(biāo)和設(shè)想作為前列腺癌的成像靶和細(xì)胞毒性治療形式的前列腺膜抗原(PSMA)的分子克隆。描述了抗PSMA的抗體并臨床檢測了該抗體對前列腺癌的診斷和治療。具體描述了銦-111標(biāo)記的PSMA抗體并檢測了該抗體對前列腺癌的診斷，還描述了銥(itrium)-標(biāo)記的PSMA抗體并檢驗了該抗體對前列腺癌的治療。實施例5膀胱癌膀胱癌分為三種主要的類型1)淺表性疾病，2)肌肉-侵入性疾病，和3)轉(zhuǎn)移性疾病。
目前，經(jīng)尿道的切除術(shù)(TUR)或節(jié)段切除術(shù)是淺表性膀胱癌(即僅限于粘膜或固有層的疾病)的一線療法。無論如何，膀胱內(nèi)的治療是必須的，例如治療深度的腫瘤、原位癌、切除不完全、復(fù)發(fā)和多病灶乳突。根據(jù)癌的病期，復(fù)發(fā)率為30-80％。
目前的膀胱內(nèi)治療包括化療、免疫治療、卡介苗(BCG)和光動力治療。膀胱內(nèi)治療的主要目的是兩個預(yù)防高危患者的復(fù)發(fā)和治療無法通過切除治療的疾病。膀胱內(nèi)治療的應(yīng)用必須與其潛在的毒副作用平衡。此外，BCG要求免疫系統(tǒng)未受損害以誘導(dǎo)抗腫瘤作用。已知對淺表性膀胱癌無活性的化療劑包括順鉑、放線菌素D、5-氟尿嘧啶、博萊霉素和環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤。
在淺表性膀胱癌的治療中，MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑可以與其他MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑、抗血管生成劑聯(lián)合，，或者與外科手術(shù)(TUR)、化療和和膀胱內(nèi)治療聯(lián)合用于治療該疾病。
治療淺表性膀胱癌的優(yōu)選方法是將治療有效量的一種或多種MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑與噻替派(30-60mg/天)、絲裂霉素C(20-60mg/天)和阿霉素(20-80mg/天)聯(lián)合。
優(yōu)選的可用于本發(fā)明的膀胱內(nèi)免疫治療劑是BCG。根據(jù)所用活的減毒結(jié)核生物體的菌株，優(yōu)選的日劑量是60-120mg。
優(yōu)選的可用于本發(fā)明的光動力治療劑是光敏素I，這是一種靜脈給藥的光敏劑。它被腫瘤細(xì)胞的低密度脂蛋白受體攝取，并通過可見光放射活化。此外，neomydium YAG激光活化作用產(chǎn)生大量細(xì)胞毒素自由基和單態(tài)氧。
在肌肉侵入性膀胱癌的治療中，MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑可以與其他MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑、抗血管生成劑聯(lián)合，或者與外科手術(shù)(TUR)、膀胱內(nèi)化療、放療和根治性膀胱切除術(shù)以及骨盆淋巴結(jié)剝離聯(lián)合用于治療該疾病。
優(yōu)選的輻射劑量是5,000-7,000 cGY，對腫瘤每次用180-200 cGY。此外，對正常膀胱和骨盆中的內(nèi)含物以四域(four-field)技術(shù)進(jìn)行總劑量為3,500-4,700 cGY的輻射。放療僅應(yīng)考慮用于不進(jìn)行外科手術(shù)的患者，但是也可以作為手術(shù)前的治療。
可以與本發(fā)明MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑聯(lián)合使用的優(yōu)選的外科手術(shù)與化療劑的聯(lián)合是膀胱切除術(shù)與5個周期的順鉑(70-100mg/m2)；阿霉素(50-60mg/m2)；和環(huán)磷酰胺(500-600mg/m2)聯(lián)合。
治療淺表性膀胱癌的更優(yōu)選的方法是將治療有效量的一種或多種MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑聯(lián)合。
治療淺表性膀胱癌的甚至更為優(yōu)選的方法是將治療有效量的一種或多種MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑與下列抗腫瘤劑的聯(lián)合結(jié)合1)順鉑，阿霉素，環(huán)磷酰胺；和2)順鉑，5-氟尿嘧啶?？捎糜谂c放療和MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑聯(lián)合一起使用的甚至更為優(yōu)選的化療劑的聯(lián)合是順鉑，氨甲蝶呤，長春花堿的聯(lián)合。
目前對于轉(zhuǎn)移性膀胱癌沒有治愈性的療法。與現(xiàn)在的療法相比，本發(fā)明試圖有效地治療膀胱癌，從而改進(jìn)腫瘤的抑制或消退。
在轉(zhuǎn)移性膀胱癌的治療中，MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑可以與其他MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑、抗血管生成劑聯(lián)合，或者與外科手術(shù)、放療或與化療劑聯(lián)合用于治療該疾病。
治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌的優(yōu)選的方法是將治療有效量的一種或多種MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑聯(lián)合。
治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌的更優(yōu)選的方法是將治療有效量的一種或多種MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑與下列抗腫瘤劑的聯(lián)合結(jié)合1)順鉑和氨甲蝶呤；2)阿霉素、長春花堿、環(huán)磷酰胺和5-氟尿嘧啶；3)長春花堿、阿霉素、順鉑、氨甲蝶呤；4)長春花堿、順鉑、氨甲蝶呤；5)環(huán)磷酰胺、阿霉素、順鉑；6)5-氟尿嘧啶、順鉑。實施例6胰腺癌在美國約有2％的新癌癥患者被診斷為胰腺癌。胰腺癌一般被劃分為兩種臨床類型1)腺癌(轉(zhuǎn)移的和非轉(zhuǎn)移的)，和2)囊性瘤(嚴(yán)重的囊腺瘤、漿液性囊性瘤、乳頭狀囊性瘤、腺泡細(xì)胞囊腺癌、囊性絨毛膜癌、囊性畸胎瘤和血管瘤)。
可用于本發(fā)明的治療非遷移性腺癌的優(yōu)選聯(lián)合治療方法包括使用MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑以及術(shù)前膽道減壓法(對于患阻塞性黃膽的患者)；手術(shù)切除術(shù)，包括普通切除、擴(kuò)大切除或根除術(shù)及遠(yuǎn)端胰切除術(shù)(腫瘤體及尾部)；輔助放射法；和化療。
對于遷移性腺癌的治療，優(yōu)選的聯(lián)合治療由本發(fā)明的抗血管生成抑制劑與連續(xù)的5-氟尿嘧啶治療以及隨后每周用順鉑治療組成。
對于膀胱腫瘤更優(yōu)選的聯(lián)合治療是使用MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑與切除術(shù)。實施例7卵巢癌體腔上皮癌有大約90％是卵巢癌。卵巢癌的優(yōu)選治療方法是將治療有效量的一種或多種MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑聯(lián)合。
可用于與抗血管生成抑制劑聯(lián)合使用的單一藥物包括、但不限于烷化劑、異環(huán)磷酰胺、順鉑、卡鉑、紫杉酚、阿霉素、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、絲裂霉素、六甲蜜胺、孕激素、抗雌激素、潑尼莫司汀、二羥基白消安、半乳糖醇、α-干擾素和γ-干擾素。
治療體腔上皮癌的優(yōu)選的聯(lián)合是將治療有效量的一種或多種MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑的聯(lián)合與下列抗腫瘤劑的聯(lián)合組合1)順鉑，阿霉素，環(huán)磷酰胺；2)六甲蜜胺，環(huán)磷酰胺，阿霉素，順鉑；3)環(huán)磷酰胺，六甲蜜胺，5-氟尿嘧啶，順鉑；4)美法侖，六甲蜜胺，環(huán)磷酰胺；5)美法侖，阿霉素，環(huán)磷酰胺；6)環(huán)磷酰胺，順鉑，卡鉑；7)環(huán)磷酰胺，阿霉素，六甲蜜胺，順鉑；8)環(huán)磷酰胺，阿霉素，六甲蜜胺，卡鉑；9)環(huán)磷酰胺，順鉑；1O)六甲蜜胺，阿霉素，卡鉑；11)環(huán)磷酰胺，六甲蜜胺，阿霉素，順鉑；12)卡鉑，環(huán)磷酰胺；13)順鉑，環(huán)磷酰胺。
生殖細(xì)胞卵巢癌占卵巢癌病例的約5％。生殖細(xì)胞卵巢癌主要分為兩類無性細(xì)胞瘤和非無性細(xì)胞瘤。非無性細(xì)胞瘤又分為畸胎瘤、內(nèi)胚層竇腫瘤、胚胎癌、chloricarcinoma、多胚瘤及混合細(xì)胞瘤。
治療生殖細(xì)胞卵巢癌的優(yōu)選方法是將治療有效量的一種或多種MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑聯(lián)合。
治療生殖細(xì)胞卵巢癌的更優(yōu)選的方法是將治療有效量的一種或多種MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑聯(lián)合與下列抗腫瘤劑的聯(lián)合組合1)長春新堿，放線菌素D，環(huán)磷酰胺；2)博萊霉素，依托泊苷，順鉑；3)長春花堿，博萊霉素，順鉑。
輸卵管癌是最少見的一類卵巢癌，在美國每年大約有400個新癌癥病例是輸卵管癌。乳頭狀嚴(yán)重腺癌占所有輸卵管惡性腫瘤的大約90％。
治療輸卵管癌的優(yōu)選的方法是將治療有效量的一種或多種MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑聯(lián)合。
治療輸卵管癌的更優(yōu)選的方法是將治療有效量的一種或多種MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑的聯(lián)合與一種或多種下列抗腫瘤劑的聯(lián)合結(jié)合烷化劑、異環(huán)磷酰胺、順鉑、卡鉑、紫杉酚、阿霉素、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、絲裂霉素、六甲蜜胺、孕激素、抗雌激素、潑尼莫司汀、二羥基白消安、半乳糖醇、α-干擾素和γ-干擾素。
治療輸卵管癌的甚至更為優(yōu)選的方法是將治療有效量的一種或多種MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑的聯(lián)合與下列抗腫瘤劑的聯(lián)合組合1)順鉑，阿霉素，環(huán)磷酰胺；2)六甲蜜胺，環(huán)磷酰胺，阿霉素，順鉑；3)環(huán)磷酰胺，六甲蜜胺，5-氟尿嘧啶，順鉑；4)美法侖，六甲蜜胺，環(huán)磷酰胺；5)美法侖，阿霉素，環(huán)磷酰胺；6)環(huán)磷酰胺，順鉑，卡鉑；7)環(huán)磷酰胺，阿霉素，六甲蜜胺，順鉑；8)環(huán)磷酰胺，阿霉素，六甲蜜胺，卡鉑；9)環(huán)磷酰胺，順鉑；10)六甲蜜胺，阿霉素，卡鉑；11)環(huán)磷酰胺，六甲蜜胺，阿霉素，順鉑；12)卡鉑，環(huán)磷酰胺；13)順鉑，環(huán)磷酰胺。實施例8中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌在美國新的癌癥病例中占約2％。常見的顱內(nèi)腫瘤包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤，腦脊膜瘤，神經(jīng)鞘瘤和腺瘤。
治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌的優(yōu)選的方法是將治療有效量的一種或多種MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑聯(lián)合。
治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的優(yōu)選方法是將治療有效量的一種或多種MMP抑制劑和/或COX-2抑制劑的聯(lián)合與下列療法和抗腫瘤劑的聯(lián)合組合1)放療，BCNU(卡莫司汀)；2)放療，甲基CCNU(羅氮芥)；3)放療，甲潑尼龍；4)放療，丙卡巴肼；5)放療，BCNU，甲潑尼龍；6)高分次(hyperfraction)放療，BCNU；7)放療，米索硝唑，BCNU；8)放療，鏈脲霉素；9)放療，BCNU，丙卡巴肼；10)放療，BCNU，羥基脲，丙卡巴肼，VM-26；11)放療，BNCU，5-氟尿嘧啶；12)放療，甲基CCNU，達(dá)卡巴嗪；13)放療，米索硝唑，BCNU；14)地吖醌；15)放療，PCNU；16)丙卡巴肼(甲基芐肼)；CCNU；長春新堿。優(yōu)選的放射劑量是約5,500至約6,000 cGY。優(yōu)選的放射致敏劑包括米索硝唑，動脈內(nèi)Budr和靜脈內(nèi)碘苷(IUdR)。還打算將放射外科手術(shù)與抗血管生成劑聯(lián)合使用。實施例9聯(lián)合治療的其他實例列在表22中。表22.聯(lián)合治療實例
在表23中列出了聯(lián)合治療的其他實例。表23.聯(lián)合治療的其他實例
在下面的表24中列出了其他聯(lián)合治療的實例。表24.其他聯(lián)合治療的實例
生物學(xué)評價COX-2抑制劑1.Lewis肺模型在左爪給小鼠皮下注射懸浮在30％ Matrigel中的1×106個腫瘤細(xì)胞，并用phlethysmometer每周兩次評估腫瘤的體積，一共進(jìn)行30-60天。在實驗過程中，在24小時協(xié)議內(nèi)抽血兩次以測定血漿濃度，并通過AUC分析評價總體照射量。數(shù)據(jù)以平均值+/-SEM表示。通過t檢驗和Mann-Whitney檢驗，使用InStat軟件包評價兩種手段之間的差別。將Celecoxib以160-3200ppm的劑量在食物中提供給動物以使這些腫瘤的生長延遲。Celecoxib的抑制作用是劑量依賴的，與對照腫瘤相比，其抑制作用的范圍在48％-85％。通過在立體顯微鏡下對轉(zhuǎn)移計數(shù)并通過接連的肺切片組織化學(xué)分析，對所有動物進(jìn)行肺轉(zhuǎn)移的分析。在160ppm的低劑量下，celecoxib不影響肺轉(zhuǎn)移，但是當(dāng)給予480-3200ppm的高劑量時，表面轉(zhuǎn)移減少了50％以上。此外，病理組織學(xué)分析表明celecoxib劑量依賴性地減少肺中轉(zhuǎn)移損害的大小。2.HT-29模型在左爪給小鼠皮下注射懸浮在30％ Matrigel中的1×106個腫瘤細(xì)胞，并用phlethysmometer每周兩次評估腫瘤的體積，一共進(jìn)行30-60天。在裸鼠中植入人結(jié)腸癌細(xì)胞(HT-29)以產(chǎn)生腫瘤，該腫瘤在30-50天達(dá)到0.6-2ml。在實驗過程中，在24小時協(xié)議內(nèi)抽血兩次以測定血漿濃度，并通過AUC分析評價總體照射量。數(shù)據(jù)以平均值+/-SEM表示。通過t檢驗和Mann-Whitney檢驗，使用InStat軟件包評價兩種手段之間的差別。
A.在第5、7和9天，在有或無celecoxib存在于食物中的情況下，以50mg/kg的劑量腹膜內(nèi)注射細(xì)胞毒素，對注射有HT-29癌細(xì)胞的小鼠進(jìn)行治療。通過測量腫瘤的體積測定兩種藥物的功效。用涉及COX-2抑制劑的celecoxib(SC-58236)治療使腫瘤體積減小了89％。以同樣的分析，在飲用水中，以2mg/kg/天的幾乎最大耐受劑量給予消炎痛，抑制77％腫瘤的形成。此外，COX-2選擇性抑制劑完全抑制了肺轉(zhuǎn)移的形成，而非選擇性NSAID消炎痛則無效。這些研究的結(jié)果證明，當(dāng)給患腫瘤的小鼠在食物中施用celecoxib作為唯一的治療時，該治療可以延遲腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。再者，當(dāng)celecoxib與細(xì)胞毒性藥物例如環(huán)磷酰胺聯(lián)合施用時，觀察到積極的作用。
B.在第二項分析中，在第12-15天，用5-FU對注射有HT-29癌細(xì)胞的小鼠進(jìn)行治療。在第12、13、14和15天，在有或無celecoxib存在于食物中的情況下，以50mg/kg的劑量腹膜內(nèi)注射5-FU，對注射有HT-29癌細(xì)胞的小鼠進(jìn)行治療。通過測量腫瘤的體積測定兩種藥物的功效。用celecoxib治療使腫瘤體積減小了68％。以同樣的分析，5-FU使腫瘤體積減小了61％。此外，celecoxib與5-FU聯(lián)合使腫瘤體積減小了83％。
C.在第三項分析中，在第14-17天，在有或無celecoxib(1600ppm)和valdecoxib(160ppm)存在手食物中的情況下，以50mg/kg的劑量腹膜內(nèi)注射5-FU，對注射有HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞的小鼠進(jìn)行治療。通過測量腫瘤的體積測定兩種藥物的功效。用5-FU治療使腫瘤體積減小了35％。用celecoxib和valdecoxib治療使腫瘤體積分別減小了52％和69％。以同樣的分析，5-FU與celecoxib聯(lián)合使腫瘤體積減小了72％，而5-FU與valdecoxib聯(lián)合使腫瘤體積減小了74b％(表21)。表25.單獨施用Celecoxib和Valdecoxib以及與5-氟尿嘧啶聯(lián)合對腫瘤體積的影響。
體積(ml)D.在第四項分析中，從第10天開始，用在食物中的celecoxib(10、40或160ppm)治療注射有HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞的小鼠。觀察大概的劑量依賴作用。(表26)。表26.Celecoxib抑制HT-29人結(jié)腸癌
體積(ml)MMP抑制劑1.胰細(xì)胞(PC-3)模型在該研究中，試驗組為賦形劑對照、化合物M14、化合物M14與順鉑和僅使用順鉑的組，每組n＝10。用測徑規(guī)測量腫瘤，并用橢圓體(elipsoid)體積公式計算腫瘤體積。在注射腫瘤細(xì)胞后第8天經(jīng)腹膜注射10mpk劑量的順鉑。在同一天，早晨注射腫瘤細(xì)胞，下午約600首次施用50mpk化合物M14。隨后每天兩次施用化合物M14。在第25天測量腫瘤體積(mm3)。下列數(shù)據(jù)清楚地表明MMP抑制劑與順鉑的聯(lián)合改善了應(yīng)答。
2.乳腺腫瘤模型該研究基本上如PC-3模型一樣進(jìn)行。將MX-1乳腺腫瘤切片植入(用套針)裸鼠中，每組n＝10。在腫瘤達(dá)到60-120mg大小時，開始施用化合物M14(10mpk或50mpk，每天兩次口服)。連續(xù)給藥26天。前5天以9mpk的劑量施用紫杉酚，然后開始經(jīng)腹膜內(nèi)(interperitonal)途徑給藥。用測徑規(guī)測量腫瘤，并用橢圓體
MDS＝1.5g5.用紫杉酚治療的SK-mes腫瘤給小鼠植入SK-mes腫瘤，并使其生長至50-100mg。將動物配對，并將這天定為第1天。從第1天開始，每天兩次用MMPI治療，直至實驗結(jié)束。每天4次(QD)經(jīng)腹膜注射紫杉酚(18或9mpk)，連續(xù)治療5天(第1-5天)。每周測量腫瘤體積，直至腫瘤大小1.0g大小的終點。
MDS＝1.0g6.用依立替康治療的HT-29腫瘤給小鼠植入HT-29腫瘤，并使其生長至50-100mg。將動物配對，并將這天定為第1天。從第1天開始，每天兩次用MMPI治療，直至實驗結(jié)束。每天4次(QD)經(jīng)腹膜注射依立替康(100或50mpk)，連續(xù)治療5天(第1-5天)。每周測量腫瘤體積，直至腫瘤大小1.0g大小的終點。
MDS＝1.0g
權(quán)利要求
1.在需要腫瘤治療或預(yù)防的哺乳動物中治療或預(yù)防腫瘤的方法，該方法包括給哺乳動物施用治療有效量的聯(lián)合環(huán)加氧酶-2抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑和抗腫瘤劑，其中所述抗腫瘤劑選自阿納托唑、碳酸鈣、capecitabine、卡鉑、順鉑、Cell Pathways CP-461、多西他奇、阿霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶(5-FU)、fluoxymestrine、吉西他濱、戈舍瑞林、依立替康、酮康唑、來曲唑、甲酰四氫葉酸、左旋咪唑、甲地孕酮、米托蒽醌、紫杉醇、雷洛昔芬、視黃酸、他莫昔芬、噻替派、托泊替堪、托瑞米芬、長春瑞賓、長春花堿、長春新堿、硒(硒代蛋氨酸)、熊去氧膽酸、舒林酸砜、依西美坦和依氟鳥氨酸(DFMO)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述聯(lián)合是順序給藥。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述聯(lián)合是基本上同時給藥。
4.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是capecitabine。
5.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是卡鉑。
6.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是順鉑。
7.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是CP-461。
8.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是多西他奇。
9.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是阿霉素。
10.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是依托泊苷。
11.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是fluoxymestrine。
12.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是吉西他濱。
13.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是戈舍瑞林。
14.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是依立替康。
15.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是酮康唑。
16.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是來曲唑。
17.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是甲酰四氫葉酸。
18.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是左旋咪唑。
19.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是甲地孕酮。
20.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是米托蒽醌。
21.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是紫杉醇。
22.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是雷洛昔芬。
23.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是視黃酸。
24.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是他莫昔芬。
25.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是噻替派。
26.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是托泊替堪。
27.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是托瑞米芬。
28.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是長春瑞賓。
29.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是長春花堿。
30.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是長春新堿。
31.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是硒(硒代蛋氨酸)。
32.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是舒林酸砜。
33.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是依氟鳥氨酸(DFMO)。
34.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑選自下列一組化合物及其可藥用鹽 JTE-522，4-(4-環(huán)己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺，2)5-氯-3-(4-(甲基磺?；?苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶，3)2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺?；?苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮， 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺， rofecoxib，4-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮， 4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺，7)N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺， 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺， 6-[[5-(4-氯苯甲?；?-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮， N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺， 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-2(5H)-呋喃酮， N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺， 3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-2(3H)-噁唑酮， 4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氫-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺， 3-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基-2-環(huán)戊烯-1-酮， 4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺， 3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-2(3H)-噁唑酮， 5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑， 4-[5-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺， 4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺， 4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，25) N-[2-(環(huán)己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，26) N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺， 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺， 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺， 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫]-4-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺， 5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮， N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫]-1，3-二氫-1-氧代-5-異苯并呋喃基]甲磺酰胺， 3-[(2，4-二氯苯基)硫]-4-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺， 1-氟-4-[2-[4-(甲基磺?；?苯基]環(huán)戊烯-1-基]苯， 4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺， 3-[1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶， 4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺， 4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺， 4-[3-(4-氯苯基)-2，3-二氫-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺， 4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺， [1，1’2’，1″-三聯(lián)苯]-4-磺酰胺， 4-(甲基磺?；?-1，1’，2′，1″-三聯(lián)苯，42) 4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺，43) N-(2，3-二氫-1，1-二氧代(dioxido)-6-苯氧基-1，2-苯并異噻唑-5-基)甲磺酰胺，和 N-[3-(甲酰氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，
35.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶。
36.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺?；?苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮。
37.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺。
38.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是 rofecoxib，4-(4-(甲基磺?；?苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。
39.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是 4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺。
40.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺。
41.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
42.權(quán)利要求1的方法，其中腫瘤選自肺癌、乳腺癌、胃腸癌、膀胱癌、頭頸癌和子宮頸癌。
43.權(quán)利要求1的方法，其中腫瘤選自肢端斑點黑素瘤、光化性角化病、腺癌、肢端囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鱗癌、星形細(xì)胞瘤、巴托蘭腺癌、基底細(xì)胞癌、支氣管腺癌、毛細(xì)血管類瘤癌、癌肉瘤、空洞性膽管癌、軟骨肉瘤、絨毛膜叢乳頭狀瘤/癌、清除細(xì)胞癌、囊腺瘤、內(nèi)胚層竇腫瘤、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜基質(zhì)肉瘤、子宮內(nèi)膜樣腺癌、室管膜上皮尤因肉瘤、層狀纖維病灶結(jié)節(jié)性增生、胃泌素瘤、胚細(xì)胞腫瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、高血糖素瘤、成血管細(xì)胞瘤、血管內(nèi)皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝細(xì)胞癌、胰島瘤、內(nèi)皮腫瘤、內(nèi)皮鱗狀細(xì)胞瘤、侵入性鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、平滑肌肉瘤、惡性痣黑素瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮腫瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、腦膜、間皮轉(zhuǎn)移性癌、粘液表皮樣癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)上皮腺癌、結(jié)節(jié)狀黑素瘤、燕麥細(xì)胞癌、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、骨肉瘤、胰腺多肽、乳頭狀漿液腺癌、松果體細(xì)胞、垂體腫瘤、漿細(xì)胞瘤、假肉瘤、肺胚細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、漿液癌、小細(xì)胞癌、軟組織癌、生長抑素-分泌腫瘤、鱗狀癌、鱗狀細(xì)胞癌、間皮下淺表蔓延性黑素瘤、未分化癌、眼色素層黑素瘤、疣癌、胰腺瘤、分化良好的癌和腎母細(xì)胞瘤。
44.權(quán)利要求1的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑選自下列化合物及其可藥用鹽 N-羥基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； 1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽；3) N-羥基-1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； N-羥基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽； N-羥基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺； N-羥基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽； N-羥基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽； N-羥基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； 英國Biotech BB-2516(Marimastat)，N4-[2，2-二甲基]-1-[(甲基氨基)羰基]丙基]-N1，2-二羥基-3(2-甲基丙基)-，[2S-[N4(R*)，2R*，3S*]]-)； Bayer Ag Bay-12-9566，4-[(4’-氯[1，1’-iphenyl]-4-基)氧]-2-[(苯基硫代)甲基]丁酸； Agouron Pharmaceuticals AG-3340，N-羥基-2，2-二甲基-4-[[4-(4-吡啶氧基)苯基]磺?；鵠-3-硫代嗎啉甲酰胺；12)CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3(Metastat)，6-脫甲基-6-脫氧-4-脫二甲基氨基四環(huán)素；13)Chiroscience D-2163，2-[1S-([(2R，S)-乙酰基巰基-5-苯二酰亞氨基]戊?；?L-亮氨?；?氨基-3-甲基丁基]咪唑； N-羥基-4-[[4(苯基硫代)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺； 1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； 4-[[4-(環(huán)己基硫代)苯基]磺?；鵠-N-羥基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； 4-[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鵠-四氫-N-羥基-2H-4-吡喃-4-甲酰胺； N-羥基-4-[[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺?；鵠-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺； 1-環(huán)丙基-4-[[4-[(4-氟苯基)硫代]苯基]磺?；鵠-N-羥基-4-哌啶甲酰胺； 1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-(苯基硫代)苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺； 四氫-N-羥基-4-[[4-(4-吡啶基硫代)苯基]磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酰胺； 四氫-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基)苯基]磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酰胺。
45.權(quán)利要求1的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 N-羥基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽。
46.權(quán)利要求1的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽。
47.權(quán)利要求1的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 N-羥基-1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽。
48.權(quán)利要求1的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 N-羥基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽。
49.權(quán)利要求1的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 N-羥基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠苯甲酰胺。
50.權(quán)利要求1的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 N-羥基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽。
51.權(quán)利要求1的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 N-羥基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽。
52.權(quán)利要求1的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 N-羥基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽。
53.權(quán)利要求1的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 英國Biotech BB-2516(Marimastat)，N4-[2，2-二甲基]-1-[(甲基氨基)羰基]丙基]-N1，2-二羥基-3(2-甲基丙基)-，[2S-[N4(R*)，2R*，3S*]]-)。
54.權(quán)利要求1的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 Bayer Ag Bay-12-9566，4-[(4’-氯[1，1’-iphenyl]-4-基)氧]-2-[(苯基硫代)甲基]丁酸。
55.權(quán)利要求1的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 Agouron Pharmaceuticals AG-3340，N-羥基-2，2-二甲基-4-[[4-(4-吡啶氧基)苯基]磺?；鵠-3-硫代嗎啉甲酰胺。
56.權(quán)利要求1的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是CollaGenexPharmaceuticals CMT-3(Metastat)，6-脫甲基-6-脫氧-4-脫二甲基氨基四環(huán)素。
57.權(quán)利要求1的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是Chiroscience D-2163，2-[1S-([(2R，S)-乙酰基巰基-5-苯二酰亞氨基]戊?；?L-亮氨?；?氨基-3-甲基丁基]咪唑。
58.在需要腫瘤治療或預(yù)防的哺乳動物中治療或預(yù)防腫瘤的方法，該方法包括給哺乳動物施用治療有效量的聯(lián)合放療、環(huán)加氧酶-2抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑和抗腫瘤劑，其中所述抗腫瘤劑選自阿納托唑、碳酸鈣、capecitabine、卡鉑、順鉑、Cell Pathways CP-461、多西他奇、阿霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶(5-FU)、fluoxymestrine、吉西他濱、戈舍瑞林、依立替康、酮康唑、來曲唑、甲酰四氫葉酸、左旋咪唑、甲地孕酮、米托蒽醌、紫杉醇、雷洛昔芬、視黃酸、他莫昔芬、噻替派、托泊替堪、托瑞米芬、長春瑞賓、長春花堿、長春新堿、硒(硒代蛋氨酸)、熊去氧膽酸、舒林酸砜、依西美坦和依氟鳥氨酸(DFMO)。
59.權(quán)利要求58的方法，其中所述聯(lián)合是順序給藥。
60.權(quán)利要求58的方法，其中所述聯(lián)合是基本上同時給藥。
61.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是capecitabine。
62.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是卡鉑。
63.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是順鉑。
64.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是CP-461。
65.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是多西他奇。
66.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是阿霉素。
67.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是依托泊苷。
68.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是fluoxymestrine。
69.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是吉西他濱。
70.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是戈舍瑞林。
71.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是依立替康。
72.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是酮康唑。
73.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是來曲唑。
74.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是甲酰四氫葉酸。
75.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是左旋咪唑。
76.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是甲地孕酮。
77.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是米托蒽醌。
78.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是紫杉醇。
79.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是雷洛昔芬。
80.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是視黃酸。
81.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是他莫昔芬。
82.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是噻替派。
83.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是托泊替堪。
84.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是托瑞米芬。
85.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是長春瑞賓。
86.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是長春花堿。
87.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是長春新堿。
88.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是硒(硒代蛋氨酸)。
89.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是舒林酸砜。
90.權(quán)利要求58的方法，其中抗腫瘤劑是依氟鳥氨酸(DFMO)。
91.權(quán)利要求58的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑選自下列一組化合物及其可藥用鹽 JTE-522，4-(4-環(huán)己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺，2)5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶，3)2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺?；?苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮， 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺， rofecoxib，4-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮， 4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺，7)N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺， 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺， 6-[[5-(4-氯苯甲?；?-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮， N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺， 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-2(5H)-呋喃酮， N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氫-2-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺， 3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-2(3H)-噁唑酮， 4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氫-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺， 3-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基-2-環(huán)戊烯-1-酮， 4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺， 3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮， 5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑， 4-[5-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺， 4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺， 4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺， N-[2-(環(huán)己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺， N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺， 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺， 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺， 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫]-4-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺， 5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮， N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫]-1，3-二氫-1-氧代-5-異苯并呋喃基]甲磺酰胺， 3-[(2，4-二氯苯基)硫]-4-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺， 1-氟-4-[2-[4-(甲基磺?；?苯基]環(huán)戊烯-1-基]苯， 4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺， 3-[4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶， 4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺， 4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺， 4-[3-(4-氯苯基)-2，3-二氫-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺， 4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺， [1，1’2’，1″-三聯(lián)苯]-4-磺酰胺， 4-(甲基磺?；?-1，1’，2′，1″-三聯(lián)苯， 4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺， N-(2，3-二氫-1，1-二氧代(dioxido)-6-苯氧基-1，2-苯并異噻唑-5-基)甲磺酰胺，和 N-[3-(甲酰氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，
92.權(quán)利要求58的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是5-氯-3-(4-(甲基磺?；?苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶。
93.權(quán)利要求58的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮。
94.權(quán)利要求58的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺。
95.權(quán)利要求58的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是 rofecoxib，4-(4-(甲基磺?；?苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。
96.權(quán)利要求58的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是 4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺。
97.權(quán)利要求58的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺。
98.權(quán)利要求58的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
99.權(quán)利要求58的方法，其中腫瘤選自肺癌、乳腺癌、胃腸癌、膀胱癌、頭頸癌和子宮頸癌。
100.權(quán)利要求58的方法，其中腫瘤選自肢端斑點黑素瘤、光化性角化病、腺癌、肢端囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鱗癌、星形細(xì)胞瘤、巴托蘭腺癌、基底細(xì)胞癌、支氣管腺癌、毛細(xì)血管類瘤癌、癌肉瘤、空洞性膽管癌、軟骨肉瘤、絨毛膜叢乳頭狀瘤/癌、清除細(xì)胞癌、囊腺瘤、內(nèi)胚層竇腫瘤、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜基質(zhì)肉瘤、子宮內(nèi)膜樣腺癌、室管膜上皮尤因肉瘤、層狀纖維病灶結(jié)節(jié)性增生、胃泌素瘤、胚細(xì)胞腫瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、高血糖素瘤、成血管細(xì)胞瘤、血管內(nèi)皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝細(xì)胞癌、胰島瘤、內(nèi)皮腫瘤、內(nèi)皮鱗狀細(xì)胞瘤、侵入性鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、平滑肌肉瘤、惡性痣黑素瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮腫瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、腦膜、間皮轉(zhuǎn)移性癌、粘液表皮樣癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)上皮腺癌、結(jié)節(jié)狀黑素瘤、燕麥細(xì)胞癌、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、骨肉瘤、胰腺多肽、乳頭狀漿液腺癌、松果體細(xì)胞、垂體腫瘤、漿細(xì)胞瘤、假肉瘤、肺胚細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、漿液癌、小細(xì)胞癌、軟組織癌、生長抑素-分泌腫瘤、鱗狀癌、鱗狀細(xì)胞癌、間皮下淺表蔓延性黑素瘤、未分化癌、眼色素層黑素瘤、疣癌、胰腺瘤、分化良好的癌和腎母細(xì)胞瘤。
101.權(quán)利要求58的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑選自下列化合物及其可藥用鹽 N-羥基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； 1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； N-羥基-1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； N-羥基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽； N-羥基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠苯甲酰胺； N-羥基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽； N-羥基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽； N-羥基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； 英國Biotech BB-2516(Marimastat)，N4-[2，2-二甲基]-1-[(甲基氨基)羰基]丙基]-N1，2-二羥基-3(2-甲基丙基)-，[2S-[N4(R*)，2R*，3S*]]-)； Bayer Ag Bay-12-9566，4-[(4’-氯[1，1’-iphenyl]-4-基)氧]-2-[(苯基硫代)甲基]丁酸； Agouron Pharmaceuticals AG-3340，N-羥基-2，2-二甲基-4-[[4-(4-吡啶氧基)苯基]磺?；鵠-3-硫代嗎啉甲酰胺；12)CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3(Metastat)，6-脫甲基-6-脫氧-4-脫二甲基氨基四環(huán)素；13)Chiroscience D-2163，2-[1S-([(2R，S)-乙酰基巰基-5-苯二酰亞氨基]戊?；?L-亮氨?；?氨基-3-甲基丁基]咪唑； N-羥基-4-[[4(苯基硫代)苯基]磺?；鵠-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺； 1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； 4-[[4-(環(huán)己基硫代)苯基]磺酰基]-N-羥基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； 4-[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鵠-四氫-N-羥基-2H-4-吡喃-4-甲酰胺； N-羥基-4-[[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺?；鵠-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺； 1-環(huán)丙基-4-[[4-[(4-氟苯基)硫代]苯基]磺酰基]-N-羥基-4-哌啶甲酰胺； 1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-(苯基硫代)苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺； 四氫-N-羥基-4-[[4-(4-吡啶基硫代)苯基]磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酰胺； 四氫-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺。
102.權(quán)利要求58的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 N-羥基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽。
103.權(quán)利要求58的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽。
104.權(quán)利要求58的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 N-羥基-1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽。
105.權(quán)利要求58的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 N-羥基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽。
106.權(quán)利要求58的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 N-羥基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠苯甲酰胺。
107.權(quán)利要求581的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 N-羥基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽。
108.權(quán)利要求58的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 N-羥基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽。
109.權(quán)利要求58的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 N-羥基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽。
110.權(quán)利要求58的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 英國Biotech BB-2516(Marimastat)，N4-[2，2-二甲基]-1-[(甲基氨基)羰基]丙基]-N1，2-二羥基-3(2-甲基丙基)-，[2S-[N4(R*)，2R*，3S*]]-)。
111.權(quán)利要求58的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 Bayer Ag Bay-12-9566，4-[(4’-氯[1，1’-iphenyl]-4-基)氧]-2-[(苯基硫代)甲基]丁酸。
112.權(quán)利要求58的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 Agouron Pharmaceuticals AG-3340，N-羥基-2，2-二甲基-4-[[4-(4-吡啶氧基)苯基]磺酰基]-3-硫代嗎啉甲酰胺。
113.權(quán)利要求58的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是CollaGenexPharmaceuticals CMT-3(Metastat)，6-脫甲基-6-脫氧-4-脫二甲基氨基四環(huán)素。
114.權(quán)利要求58的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是ChiroscienceD-2163，2-[1S-([(2R，S)-乙?；鶐€基-5-苯二酰亞氨基]戊?；?L-亮氨?；?氨基-3-甲基丁基]咪唑。
115.聯(lián)合制劑，包括環(huán)加氧酶-2抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑和抗腫瘤劑，其中所述抗腫瘤劑選自阿納托唑、碳酸鈣、capecitabine、卡鉑、順鉑、CellPathways CP-461、多西他奇、阿霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶(5-FU)、fluoxymestrine、吉西他濱、戈舍瑞林、依立替康、酮康唑、來曲唑、甲酰四氫葉酸、左旋咪唑、甲地孕酮、米托蒽醌、紫杉醇、雷洛昔芬、視黃酸、他莫昔芬、噻替派、托泊替堪、托瑞米芬、長春瑞賓、長春花堿、長春新堿、硒(硒代蛋氨酸)、熊去氧膽酸、舒林酸砜、依西美坦和依氟鳥氨酸(DFMO)。
116.權(quán)利要求115的聯(lián)合制劑，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑選自下列一組化合物及其可藥用鹽 JTE-522，4-(4-環(huán)己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺，2)5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶，3)2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺?；?苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮， 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺， rofecoxib，4-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮， 4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺，7)N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺， 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺， 6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮， N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺， 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-2(5H)-呋喃酮， N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺， 3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-2(3H)-噁唑酮， 4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氫-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺， 3-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基-2-環(huán)戊烯-1-酮， 4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺， 3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-2(3H)-噁唑酮， 5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑， 4-[5-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺， 4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺， 4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺， N-[2-(環(huán)己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺， N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺， 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺， 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺， 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫]-4-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺， 5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮， N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫]-1，3-二氫-1-氧代-5-異苯并呋喃基]甲磺酰胺， 3-[(2，4-二氯苯基)硫]-4-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺， 1-氟-4-[2-[4-(甲基磺?；?苯基]環(huán)戊烯-1-基]苯， 4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺， 3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶， 4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺， 4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺， 4-[3-(4-氯苯基)-2，3-二氫-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺， 4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺，40) [1，1’2’，1″-三聯(lián)苯]-4-磺酰胺，41) 4-(甲基磺酰基)-1，1’，2′，1″-三聯(lián)苯， 4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺， N-(2，3-二氫-1，1-二氧代(dioxido)-6-苯氧基-1，2-苯并異噻唑-5-基)甲磺酰胺，和 N-[3-(甲酰氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，
117.權(quán)利要求115的聯(lián)合制劑，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶。
118.權(quán)利要求115的聯(lián)合制劑，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺?；?苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮。
119.權(quán)利要求115的聯(lián)合制劑，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺。
120.權(quán)利要求115的聯(lián)合制劑，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是 rofecoxib，4-(4-(甲基磺?；?苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。
121.權(quán)利要求115的聯(lián)合制劑，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是 4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺。
122.權(quán)利要求115的聯(lián)合制劑，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺。
123.權(quán)利要求115的聯(lián)合制劑，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
124.權(quán)利要求115的聯(lián)合制劑，其中腫瘤選自肺癌、乳腺癌、胃腸癌、膀胱癌、頭頸癌和子宮頸癌。
125.權(quán)利要求115的聯(lián)合制劑，其中腫瘤選自肢端斑點黑素瘤、光化性角化病、腺癌、肢端囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鱗癌、星形細(xì)胞瘤、巴托蘭腺癌、基底細(xì)胞癌、支氣管腺癌、毛細(xì)血管類瘤癌、癌肉瘤、空洞性膽管癌、軟骨肉瘤、絨毛膜叢乳頭狀瘤/癌、清除細(xì)胞癌、囊腺瘤、內(nèi)胚層竇腫瘤、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜基質(zhì)肉瘤、子宮內(nèi)膜樣腺癌、室管膜上皮尤因肉瘤、層狀纖維病灶結(jié)節(jié)性增生、胃泌素瘤、胚細(xì)胞腫瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、高血糖素瘤、成血管細(xì)胞瘤、血管內(nèi)皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝細(xì)胞癌、胰島瘤、內(nèi)皮腫瘤、內(nèi)皮鱗狀細(xì)胞瘤、侵入性鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、平滑肌肉瘤、惡性痣黑素瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮腫瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、腦膜、間皮轉(zhuǎn)移性癌、粘液表皮樣癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)上皮腺癌、結(jié)節(jié)狀黑素瘤、燕麥細(xì)胞癌、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、骨肉瘤、胰腺多肽、乳頭狀漿液腺癌、松果體細(xì)胞、垂體腫瘤、漿細(xì)胞瘤、假肉瘤、肺胚細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、漿液癌、小細(xì)胞癌、軟組織癌、生長抑素-分泌腫瘤、鱗狀癌、鱗狀細(xì)胞癌、間皮下淺表蔓延性黑素瘤、未分化癌、眼色素層黑素瘤、疣癌、胰腺瘤、分化良好的癌和腎母細(xì)胞瘤。
126.權(quán)利要求115的聯(lián)合制劑，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑選自下列化合物及其可藥用鹽1) N-羥基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； 1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； N-羥基-1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； N-羥基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽； N-羥基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠苯甲酰胺； N-羥基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽； N-羥基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽； N-羥基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； 英國Biotech BB-2516(Marimastat)，N4-[2，2-二甲基]-1-[(甲基氨基)羰基]丙基]-N1，2-二羥基-3(2-甲基丙基)-，[2S-[N4(R*)，2R*，3S*]]-)； Bayer Ag Bay-12-9566，4-[(4’-氯[1，1’-iphenyl]-4-基)氧]-2-[(苯基硫代)甲基]丁酸； Agouron Pharmaceuticals AG-3340，N-羥基-2，2-二甲基-4-[[4-(4-吡啶氧基)苯基]磺?；鵠-3-硫代嗎啉甲酰胺；12)CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3(Metastat)，6-脫甲基-6-脫氧-4-脫二甲基氨基四環(huán)素；13)Chiroscience D-2163，2-[1S-([(2R，S)-乙?；鶐€基-5-苯二酰亞氨基]戊?；?L-亮氨酰基)氨基-3-甲基丁基]咪唑； N-羥基-4-[[4(苯基硫代)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺； 1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； 4-[[4-(環(huán)己基硫代)苯基]磺?；鵠-N-羥基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； 4-[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]-四氫-N-羥基-2H-4-吡喃-4-甲酰胺； N-羥基-4-[[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺?；鵠-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺； 1-環(huán)丙基-4-[[4-[(4-氟苯基)硫代]苯基]磺?；鵠-N-羥基-4-哌啶甲酰胺； 1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-(苯基硫代)苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺； 四氫-N-羥基-4-[[4-(4-吡啶基硫代)苯基]磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酰胺； 四氫-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酰胺。
127.權(quán)利要求115的聯(lián)合制劑，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 N-羥基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽。
128.權(quán)利要求115的聯(lián)合制劑，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽。
129.權(quán)利要求115的聯(lián)合制劑，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 N-羥基-1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽。
130.權(quán)利要求115的聯(lián)合制劑，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 N-羥基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽。
131.權(quán)利要求115的聯(lián)合制劑，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 N-羥基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠苯甲酰胺。
132.權(quán)利要求115的聯(lián)合制劑，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 N-羥基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽。
133.權(quán)利要求115的聯(lián)合制劑，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 N-羥基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽。
134.權(quán)利要求115的聯(lián)合制劑，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 N-羥基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽。
135.權(quán)利要求115的聯(lián)合制劑，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 英國Biotech BB-2516(Marimastat)，N4-[2，2-二甲基]-1-[(甲基氨基)羰基]丙基]-N1，2-二羥基-3(2-甲基丙基)-，[2S-[N4(R*)，2R*，3S*]]-)。
136.權(quán)利要求115的聯(lián)合制劑，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 Bayer Ag Bay-12-9566，4-[(4’-氯[1，1’-iphenyl]-4-基)氧]-2-[(苯基硫代)甲基]丁酸。
137.權(quán)利要求115的聯(lián)合制劑，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是 Agouron Pharmaceuticals AG-3340，N-羥基-2，2-二甲基-4-[[4-(4-吡啶氧基)苯基]磺?；鵠-3-硫代嗎啉甲酰胺。
138.權(quán)利要求115的聯(lián)合制劑，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是CollaGenexPharmaceuticals CMT-3(Metastat)，6-脫甲基-6-脫氧-4-脫二甲基氨基四環(huán)素。
139.權(quán)利要求115的聯(lián)合制劑，其中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是ChiroscienceD-2163，2-[1S-([(2R，S)-乙?；鶐€基-5-苯二酰亞氨基]戊酰基-L-亮氨?；?氨基-3-甲基丁基]咪唑。
140.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是阿納托唑。
141.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是碳酸鈣。
142.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是依西美坦。
143.權(quán)利要求58的方法，其中所述聯(lián)合是順序給藥。
144.權(quán)利要求58的方法，其中所述聯(lián)合是基本上同時給藥。
145.權(quán)利要求1的方法，其中抗腫瘤劑是依西美坦。
146.在需要腫瘤治療或預(yù)防的哺乳動物中治療或預(yù)防腫瘤的方法，該方法包括給哺乳動物施用治療有效量的聯(lián)合環(huán)加氧酶-2抑制劑和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，其中所述基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑選自下列化合物及其可藥用鹽 N-羥基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； 1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； N-羥基-1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； N-羥基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽； N-羥基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠苯甲酰胺； N-羥基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽； N-羥基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽； N-羥基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； 英國Biotech BB-2516(Marimastat)，N4-[2，2-二甲基]-1-[(甲基氨基)羰基]丙基]-N1，2-二羥基-3(2-甲基丙基)-，[2S-[N4(R*)，2R*，3S*]]-)； Bayer Ag Bay-12-9566，4-[(4’-氯[1，1’-iphenyl]-4-基)氧]-2-[(苯基硫代)甲基]丁酸； Agouron Pharmaceuticals AG-3340，N-羥基-2，2-二甲基-4-[[4-(4-吡啶氧基)苯基]磺酰基]-3-硫代嗎啉甲酰胺；12)CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3(Metastat)，6-脫甲基-6-脫氧-4-脫二甲基氨基四環(huán)素；13)Chiroscience D-2163，2-[1S-([(2R，S)-乙酰基巰基-5-苯二酰亞氨基]戊?；?L-亮氨?；?氨基-3-甲基丁基]咪唑； N-羥基-4-[[4(苯基硫代)苯基]磺?；鵠-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺； 1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； 4-[[4-(環(huán)己基硫代)苯基]磺酰基]-N-羥基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； 4-[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鵠-四氫-N-羥基-2H-4-吡喃-4-甲酰胺； N-羥基-4-[[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺； 1-環(huán)丙基-4-[[4-[(4-氟苯基)硫代]苯基]磺?；鵠-N-羥基-4-哌啶甲酰胺； 1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-(苯基硫代)苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺； 四氫-N-羥基-4-[[4-(4-吡啶基硫代)苯基]磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酰胺； 四氫-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基)苯基]磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酰胺。
147.權(quán)利要求146的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的聯(lián)合環(huán)加氧酶-2抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑和抗腫瘤劑，其中所述抗腫瘤劑選自阿納托唑、碳酸鈣、capecitabine、卡鉑、順鉑、Cell Pathways CP-461、多西他奇、阿霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶(5-FU)、fluoxymestrine、吉西他濱、戈舍瑞林、依立替康、酮康唑、來曲唑、甲酰四氫葉酸、左旋咪唑、甲地孕酮、米托蒽醌、紫杉醇、雷洛昔芬、視黃酸、他莫昔芬、噻替派、托泊替堪、托瑞米芬、長春瑞賓、長春花堿、長春新堿、硒(硒代蛋氨酸)、熊去氧膽酸、舒林酸砜、依西美坦和依氟鳥氨酸(DFMO)。
148.權(quán)利要求146的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的聯(lián)合放療、環(huán)加氧酶-2抑制劑和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。
149.聯(lián)合制劑，包括環(huán)加氧酶-2抑制劑和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，其中所述基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑選自下列化合物及其可藥用鹽 N-羥基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； 1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； N-羥基-1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； N-羥基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽； N-羥基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠苯甲酰胺； N-羥基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽； N-羥基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽； N-羥基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； 英國Biotech BB-2516(Marimastat)，N4-[2，2-二甲基]-1-[(甲基氨基)羰基]丙基]-N1，2-二羥基-3(2-甲基丙基)-，[2S-[N4(R*)，2R*，3S*]]-)； Bayer Ag Bay-12-9566，4-[(4’-氯[1，1’-iphenyl]-4-基)氧]-2-[(苯基硫代)甲基]丁酸； Agouron Pharmaceuticals AG-3340，N-羥基-2，2-二甲基-4-[[4-(4-吡啶氧基)苯基]磺?；鵠-3-硫代嗎啉甲酰胺；12)CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3(Metastat)，6-脫甲基-6-脫氧-4-脫二甲基氨基四環(huán)素；13)Chiroscience D-2163，2-[1S-([(2R，S)-乙?；鶐€基-5-苯二酰亞氨基]戊酰基-L-亮氨?；?氨基-3-甲基丁基]咪唑； N-羥基-4-[[4(苯基硫代)苯基]磺?；鵠-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽 N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺； 1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； 4-[[4-(環(huán)己基硫代)苯基]磺?；鵠-N-羥基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽； 4-[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鵠-四氫-N-羥基-2H-4-吡喃-4-甲酰胺； N-羥基-4-[[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺?；鵠-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺； 1-環(huán)丙基-4-[[4-[(4-氟苯基)硫代]苯基]磺?；鵠-N-羥基-4-哌啶甲酰胺； 1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-(苯基硫代)苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺； 四氫-N-羥基-4-[[4-(4-吡啶基硫代)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺； 四氫-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明提供治療或預(yù)防哺乳動物腫瘤疾病的方法,該方法聯(lián)合使用環(huán)加氧酶－2抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑和抗腫瘤劑。
文檔編號A61K31/445GK1371286SQ99816333
公開日2002年9月25日 申請日期1999年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月23日
發(fā)明者J·P·麥基爾恩, G·戈登, J·J·坎寧安, S·T·蓋特利, A·T·科基, J·L·馬斯弗勒 申請人:G.D.西爾公司