專(zhuān)利名稱(chēng)：肼衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型肼衍生物，其制備方法及含有這些衍生物的藥物制劑。
本發(fā)明提供的新型肼衍生物是通式如下的化合物 其中R1代表低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基，芳基，或芳基-低級(jí)烷基；R2代表雜環(huán)基或NR5R6；R3代表氫，低級(jí)烷基，鹵素-低級(jí)烷基，氰基-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，氨基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基-低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基，雜環(huán)基-低級(jí)烷基，雜環(huán)基羰基-低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，低級(jí)環(huán)烷基，芳基，雜芳基，或芳基-低級(jí)烷基；R4代表低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基，或通式為-Z-芳基，-Z-雜環(huán)基或-(CH2)n-CH＝CR7R8的基團(tuán)；R5和R6各自獨(dú)立地代表氫或低級(jí)烷基；R7和R8各自獨(dú)立地代表氫或低級(jí)烷基，或R7和R8一起代表低級(jí)亞烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)被一個(gè)雜原子任選取代；X和Z 各自代表間隔基；并且n 為0，1或2；及其適合藥用的鹽。
本發(fā)明還涉及含有如上所述化合物或其適合藥用的鹽及無(wú)治療活性的載體材料的藥物，和制備這種藥物的方法。
本發(fā)明還涉及用于合成上述化合物的新型中間體。
而且，本發(fā)明涉及制備通式(I)的化合物的方法。
另一方面，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物或其適合藥用的鹽在治療疾病中的應(yīng)用。還有一方面，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物或其適合藥用的鹽在制劑或藥物中的應(yīng)用，所述制劑或藥物可用于治療發(fā)炎和自身免疫疾病，骨關(guān)節(jié)炎，呼吸疾病，腫瘤，惡病體質(zhì)，心血管疾病，發(fā)燒，出血和敗血癥。
本發(fā)明提供的肼衍生物是細(xì)胞釋放的腫瘤壞死因子α(TNF-α)的抑制劑。它們可用作藥物，特別是用于治療發(fā)炎和自身免疫疾病(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，腸炎病，多發(fā)性硬化癥和牛皮癬)，骨關(guān)節(jié)炎，呼吸疾病(例如哮喘和慢性肺梗阻疾病)，腫瘤，惡病體質(zhì)，心血管疾病(例如充血性心力衰竭)，發(fā)燒，出血和敗血癥。
與結(jié)構(gòu)上相關(guān)的異羥肟酸衍生物相反，本發(fā)明提供的肼衍生物對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)家族，例如膠原酶，基質(zhì)溶素和明膠酶，僅顯示出弱的抑制活性。
本文中，單獨(dú)地或在如“鹵素-低級(jí)烷基”或“低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基”中組合使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”，是指含有最高達(dá)8個(gè)碳原子，優(yōu)選最高達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和正己基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素-低級(jí)烷基”，是指帶有一個(gè)或多個(gè)鹵原子的如前所定義的低級(jí)烷基。鹵素-低級(jí)烷基的實(shí)例為氯甲基，三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。
單獨(dú)地或如在“低級(jí)烷氧基-羰基”中組合使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”，是指通過(guò)氧原子結(jié)合的如上所定義的低級(jí)烷基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基和叔丁氧基。低級(jí)烷氧基羰基的實(shí)例為甲氧基羰基，乙氧基羰基等。
單獨(dú)地或如在“低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基”中組合使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)環(huán)烷基”，是指含3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，即，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基的實(shí)例為環(huán)丙基甲基，2-環(huán)丁基乙基和3-環(huán)己基丙基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烯基”是指含有2～7個(gè)碳原子的烯基，例如烯丙基，乙烯基和丁烯基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)炔基”是指含有2～7個(gè)碳原子的炔基，例如炔丙基或丁炔基。
單獨(dú)地或如在“芳基-低級(jí)烷基”中組合使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”，是指被鹵素，即氟，氯，溴或碘，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，羥基，低級(jí)烷氧基羰基，硝基，苯基等任選取代的苯基或萘基，例如苯基，1-萘基，2-甲基苯基，4-甲氧基苯基，2，4-二氟苯基，4-硝基苯基和4-甲氧基羰基苯基。芳基-低級(jí)烷基的典型實(shí)例為芐基，4-氯芐基，4-溴芐基，3-羥基芐基，4-甲氧基芐基，4-硝基芐基，2-苯基乙基，3，4-二甲氧基苯乙基等。
單獨(dú)地或如在“雜環(huán)基-低級(jí)烷基”中組合使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”，是指通過(guò)C原子或二級(jí)N原子(即-NH-)結(jié)合的4-，5-，6-或7-元飽和或部分不飽和雜環(huán)，或5-或6-元芳香雜環(huán)，該基團(tuán)含有1個(gè)或多個(gè)選自氮，硫和氧的雜原子和/或SO或SO2基團(tuán)，并且該基團(tuán)可以被例如鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和/或氧，和/或任選的苯稠和環(huán)任選取代。這種雜環(huán)基的實(shí)例為吡咯烷基，吡咯啉基，吡唑啉基，哌啶基，N-甲基哌啶基，嗎啉基，噻嗎啉基，噻嗎啉基S，S-二氧化物，六氫吖康因基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，氧雜環(huán)丁烷基，咪唑烷基，二氧戊環(huán)基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，吲哚基，異吲哚基，例如苯二甲酰亞氨基，喹啉基和異喹啉基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基羰基”，是指通過(guò)二級(jí)N原子結(jié)合到C(O)上的如前所定義的雜環(huán)基。這種雜環(huán)基羰基的典型實(shí)例為嗎啉代羰基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”，是指在“雜環(huán)基”定義范圍內(nèi)的芳香雜環(huán)基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”，是指氟，氯，溴或碘，除非特別指出與此相反。
用X表示的間隔基可以是例如，通式為-(CH2)1-5-或-(CH2)1-Y-(CH2)m-的基團(tuán)，其中l(wèi)和m各自獨(dú)立地為0，1或2，并且Y代表亞芳基，低級(jí)亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)基。
用Z表示的間隔基可以是例如，通式為-(CH2)p-W-(CH2)q-的基團(tuán)，其中p和q各自獨(dú)立地為0，1，2或3，并且W可以不存在，或優(yōu)選代表-CH＝CH-，-C≡C-，-S-，-O-，-NH-，-NHCO-，-CONH-，-SO2-，-NHSO2-，-SO2NH-，-NHCONH-或-NHSO2NH-。
術(shù)語(yǔ)“亞芳基”，“低級(jí)亞環(huán)烷基”，“低級(jí)亞烷基”和“亞雜環(huán)基”，分別指二價(jià)的如前所定義的芳基，低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)烷基，及雜環(huán)基。
酸性的通式I的化合物，與堿，例如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀，堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鈣，氫氧化鋇和氫氧化鎂等，形成適合藥用的鹽。那些堿性的通式I的化合物，可以與無(wú)機(jī)酸，例如，諸如鹽酸和氫溴酸的氫鹵酸，硫酸，硝酸和磷酸，和有機(jī)酸，例如乙酸，酒石酸，琥珀酸，富馬酸，馬來(lái)酸，蘋(píng)果酸，水楊酸，檸檬酸，甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸，形成適合藥用的鹽。
應(yīng)該明白，盡管此處列出的化學(xué)式顯示了各個(gè)化合物的絕對(duì)立體化學(xué)，但本發(fā)明包括的不僅是所指出的立體異構(gòu)體，還包括相應(yīng)的外消旋物和非對(duì)映異構(gòu)體混合物。而且，當(dāng)Z代表的間隔基含有烯烴雙鍵時(shí)，如-CH2-CH＝CH-，可具有(E)或(Z)構(gòu)型，優(yōu)選(E)構(gòu)型。
優(yōu)選的通式I的化合物為這樣一些化合物，其中R1代表低級(jí)烷基，特別是異丁基。R2優(yōu)選代表吡啶基，特別是2-比啶基，或NR5R6，其中R5和R6各自代表氫原子，或各自代表甲基或乙基，或R5和R6一起代表其中一個(gè)CH2基團(tuán)被氧原子取代的低級(jí)亞烷基，特別是3-氧雜亞戊基，即R2為嗎啉基。R3優(yōu)選代表低級(jí)烷基，特別是異丁基。R4優(yōu)選代表通式為-Z-芳基的基團(tuán)，特別是其中Z代表-(CH2)2-或-CH2CH＝CH-，并且芳基代表苯基的基團(tuán)。X優(yōu)選代表-(CH2)1-4或-CH2-Y-，其中Y代表亞芳基，特別是亞苯基，最優(yōu)選為鄰亞苯基。
本發(fā)明提供的優(yōu)選化合物的實(shí)例為(E)-2’-(2-氨基乙烷磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼；
2’-(2-氨基苯磺?；?-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基丁基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼；(E)-2’-[3-(二乙基氨基)丙基磺?；鵠-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼；(E)-2’-(3-氨基丙磺?；?-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼；(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[2-(2-吡啶)乙烷磺?；鵠戊酰肼；(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-(3-嗎啉代丙基磺?；?戊酰肼；(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[3-(二甲基氨基)丙基磺?；鵠戊酰肼；和(E)-2’-(4-氨基丁磺?；?-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。
按照本發(fā)明提供的方法，可用下列方法制備如前所定義的新型肼衍生物a)從通式如下的化合物中切去R9代表的保護(hù)基 其中R1，R2，R3，R4和X含義如前，并且R9代表保護(hù)基，或b)從通式如下的化合物中切去R9代表的保護(hù)基，以制備通式I的化合物，其中R4代表-CH2CH2CH2-芳基，X代表-CH2-亞芳基，并且R2代表氨基 其中R1和R3含義如前，R4a代表-CH2CH＝CH-芳基，X1代表-CH2-亞芳基，R2a代表硝基，并且R9代表保護(hù)基，并將得到的通式如下的化合物還原 其中R1，R2a，R3和X1含義如前，并且R4b代表-CH2CH2CH2-芳基，和c)如果需要，將得到的通式I的化合物轉(zhuǎn)化成適合藥用的鹽。
在通式II的化合物中，R9代表的保護(hù)基可以是任何常規(guī)的保護(hù)基，但優(yōu)選四氫吡喃基，4-甲氧基芐基，芐基，或三(低級(jí)烷基)硅基，特別是叔丁基二甲基硅基。
按照本發(fā)明方法實(shí)施方案a)進(jìn)行的通式II的化合物中R9代表的保護(hù)基的切斷，是按照本質(zhì)上已知的方法進(jìn)行。例如，通過(guò)用磺酸，例如甲磺酸或?qū)妆交撬幔诘图?jí)鏈烷醇，例如甲醇中處理，或用鹽酸處理，可斷裂掉四氫吡喃基。可以采用例如三氟乙酸處理，來(lái)切斷4-甲氧基芐基。在例如鈀的催化劑存在下，在例如甲醇的低級(jí)鏈烷醇中進(jìn)行氫解，可用來(lái)切斷芐基。可使用水或具有低pH值的介質(zhì)切斷三(低級(jí)烷基)硅基，同時(shí)該斷裂通常是在從制備通式II的化合物所使用的介質(zhì)中分離各個(gè)化合物的過(guò)程中即發(fā)生(即，斷裂是原位進(jìn)行的)。
按照本發(fā)明方法實(shí)施方案b)第一步進(jìn)行的通式III的化合物中R9代表的保護(hù)基的斷裂，是按照前述的通式II的化合物中R9代表的保護(hù)基的斷裂類(lèi)似的方法進(jìn)行的。
按照本發(fā)明方法實(shí)施方案b)第二步進(jìn)行的通式IV的化合物的還原，是按照本質(zhì)上已知的方法進(jìn)行的。例如，通常是在常規(guī)的氫化催化劑，例如，諸如鈀-碳的鈀催化劑存在下，并且在氫化反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑，例如，諸如甲醇，乙醇等的低級(jí)鏈烷醇中，使用氫氣進(jìn)行還原反應(yīng)。優(yōu)選地，在約室溫和大氣壓下進(jìn)行還原反應(yīng)。不需要從制備通式IV的化合物所使用的介質(zhì)中分離出化合物，就很容易進(jìn)行還原反應(yīng)。
按照本發(fā)明方法實(shí)施方案c)將通式I的化合物轉(zhuǎn)化成適合藥用的鹽，是按照已知的方式，用合適的酸或堿處理來(lái)進(jìn)行的。
用作前述方法實(shí)施方案a)的起始原料的通式II的化合物是新的，并且是本發(fā)明的又一個(gè)目的。它們可以按照例如反應(yīng)流程圖A所示的方法來(lái)制備，其中R1，R3，R4和R9含義如前，R20與前述R2的含義相同，前提是NR5R6所表示的伯氨基是被保護(hù)的，優(yōu)選苯二甲酰亞氨基，P代表保護(hù)基，tBu代表叔丁基，并且TFA代表三氟乙酸。反應(yīng)流程圖A 關(guān)于反應(yīng)流程圖A，第一步包括式V的化合物與式VI的化合物或其酸加成鹽的縮合，得到式VII的肼。該縮合反應(yīng)的進(jìn)行，是在已知的肽偶合反應(yīng)條件下，使用對(duì)該偶合反應(yīng)來(lái)說(shuō)本質(zhì)上已知的偶合劑，例如在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽存在下的1-羥基苯并三唑。
然后將式VII的肼按照已知的方式進(jìn)行N-保護(hù)，得到式VIII的化合物。這種保護(hù)可用任何常規(guī)的氨基保護(hù)基。然而，更方便地是使用三氟乙?；鳛楸Ｗo(hù)基，并且在反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑，例如諸如二氯甲烷的鹵代烴中，在有機(jī)堿，例如吡啶存在下，在約室溫下，很容易通過(guò)式VII的肼與三氟乙酸酐反應(yīng)來(lái)引入該保護(hù)基。
在下一步，式VIII的化合物用三氟乙酸脫保護(hù)，得到式IX的羧酸。該脫保護(hù)反應(yīng)是按照本質(zhì)上已知的方式進(jìn)行的，例如在該反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑，例如諸如二氯甲烷的鹵代烴中，在約室溫下完成。
隨后，通過(guò)與式X的O-保護(hù)的羥胺縮合，式IX的羧酸轉(zhuǎn)化成式XI的化合物。該縮合反應(yīng)，是按照對(duì)于肽偶合反應(yīng)本質(zhì)上已知的方式，使用常規(guī)的偶合劑，例如在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽存在下的1-羥基苯并三唑來(lái)完成的。
然后對(duì)式XI的化合物進(jìn)行N-脫保護(hù)，得到式XII的化合物。根據(jù)存在的N-保護(hù)基的性質(zhì)，該脫保護(hù)可按照本質(zhì)上已知的方式進(jìn)行。例如，當(dāng)N-保護(hù)基為三氟乙酰基時(shí)，可使用堿金屬碳酸鹽水溶液，例如碳酸鉀水溶液進(jìn)行脫保護(hù)。
最后，通過(guò)與式XIII的化合物反應(yīng)，然后在需要時(shí)脫去R20的保護(hù)基，將式XII的化合物轉(zhuǎn)化成通式II的化合物。式XII的化合物與式XIII的化合物的反應(yīng)是以常規(guī)方式進(jìn)行的，通常是在反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑中，并在有機(jī)堿存在下，在約0℃～約室溫下進(jìn)行。合適的溶劑包括鹵代烴，例如二氯甲烷?？梢允褂玫暮线m的有機(jī)堿的一個(gè)實(shí)例是吡啶。在該反應(yīng)后任何需要的R20上保護(hù)基的脫除，都可以根據(jù)存在的保護(hù)基的性質(zhì)，按照已知的方式進(jìn)行。例如，通過(guò)用水合肼處理，將苯二甲酰亞氨基轉(zhuǎn)化成氨基。
在可選擇的制備通式II化合物的方法中，所述化合物中X代表-(CH2)1-5-，并且R2代表NR5R6，其中R5和R6都代表低級(jí)烷基，式XII的化合物首先與通式為Cl-(CH2)1-5-SO2Cl的化合物反應(yīng)，該反應(yīng)通常是在反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑，例如諸如二氯甲烷的鹵代烴中，并在有機(jī)胺，例如吡啶存在下進(jìn)行。然后，該反應(yīng)得到的產(chǎn)物，即其中X代表-(CH2)1-5-，并且R2代表氯的式II的化合物，在碘化鈉存在下，并且在反應(yīng)條件下為惰性的溶劑，例如諸如甲乙酮的酮中，在升高的溫度下，例如回流條件下，與二(低級(jí)烷基)胺反應(yīng)，得到所需的式II的起始原料，其中X代表-(CH2)1-5-，并且R2代表NR5R6，其中R5和R6都代表低級(jí)烷基。
如果需要，在反應(yīng)流程圖A中出現(xiàn)的，或用反應(yīng)流程圖A的方法制備的化合物，可以互變或被替代。
例如，通過(guò)在低溫，例如-78℃，在反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑，例如諸如二氯甲烷的鹵代烴中，與臭氧反應(yīng)，隨后與二甲硫醚和合適的Witting試劑反應(yīng)，可將式V的化合物，其中R4代表通式為-CH2-CH＝CH-芳基的基團(tuán)，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式III的化合物，其中R4代表通式為-CH2-CH＝CH-芳基或-CH2-CH＝CH-雜芳基的不同的基團(tuán)。
又例如，可用本質(zhì)上己知的方式，將其中R3代表氫的式VII的化合物，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的其中R3代表低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，低級(jí)環(huán)烷基或芳基-低級(jí)烷基的式VII的化合物。例如，其中R3代表氫的式VII的化合物，與通式為R30-CHO，其中R30代表低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，低級(jí)環(huán)烷基或芳基-低級(jí)烷基的醛，例如在對(duì)甲苯磺酸和分子篩存在下縮聚，并且得到的取代亞胺可被還原，優(yōu)選原位還原，使用堿金屬氰基硼氫化物，特別是氰基硼氫化鈉。
另外，其中R3代表氫的式II的化合物，通過(guò)與通式為R30-X，其中R30含義如前，并且X代表鹵素的鹵化物反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式II的化合物，通常是在堿，例如諸如碳酸鈉或碳酸鉀的堿金屬碳酸鹽存在下，并在反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑，例如二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
在前述方法實(shí)施方案b)中作為起始原料的式III的化合物，和作為中間體的式IV的化合物，是新型的并構(gòu)成本發(fā)明的又一個(gè)目的。例如通過(guò)使前述的式XII的化合物與通式為O2N-X1-SO2Cl，其中X1含義如前的硝基化合物反應(yīng)，可以制備式III的化合物。該反應(yīng)是按照與前述的式XII化合物與式XIII化合物反應(yīng)類(lèi)似方式進(jìn)行的。
此前的式V，VI，X和XIII的化合物，及通式為R30-CHO的醛，通式為R30-X的鹵化物，和通式為O2N-X1-SO2Cl的硝基化合物，是已知化合物或已知化合物的類(lèi)似物，該類(lèi)似物可按照與已知化合物類(lèi)似的方式制備。
特別地，式V的化合物可采用公開(kāi)的專(zhuān)利申請(qǐng)EP-497192-A和EP-574758-A中公開(kāi)的方法制備，也可采用Beckett等，Synlett，1993，137和Pratt等，Synlett，1998，531中公開(kāi)的方法來(lái)制備。
式VI的化合物可以商購(gòu)(例如，甲基肼，Aldrich目錄號(hào)M5,000-1；芐基肼二鹽酸鹽，Aldrich目錄號(hào)B2,285-2；苯乙肼鹽酸鹽，Sigma目錄號(hào)P6,777；N-丙基肼鹽酸鹽，Ubichem目錄號(hào)002665)，或采用Zwierzak，Synthesis，1987，485中公開(kāi)的方法制備。
式X的化合物可以商購(gòu)(例如，鄰芐基羥胺鹽酸鹽，Aldrich目錄號(hào)B2,298-4；鄰(四氫-2H-比喃-2-基)羥胺，Aldrich目錄號(hào)48,089-4；鄰(三甲基硅基)羥胺，Aldrich目錄號(hào)44,044-2)，或采用Teodozyl等，Rocz.Chem.，1976，50(2)，367(CAN 8562908)中公開(kāi)的方法制備。
式XIII的化合物可以商購(gòu)(例如，2-苯二甲酰亞氨基乙烷磺酰氯，Asta Tech，Inc.目錄號(hào)N88865)，或采用本領(lǐng)域眾所周知的方法，例如用PCl5處理，由商購(gòu)的磺酸(例如，2-(2-吡啶基)乙烷磺酸，Aldrich目錄號(hào)30,392-5；N-(嗎啉基)乙烷磺酸，Sigma目錄號(hào)M3023)制備，或采用Atwell G.J.，Cain B.F和Denny W.A.，J. Med. Chem.，1977，20，128-134；和Kricheldorf H.R.和Schultz J.，Synthesis，1976，11，739-741中提供的方法制備。
式R30-CHO的化合物可以商購(gòu)(例如苯甲醛，Aldrich目錄號(hào)B133-4；異丁醛，Aldrich目錄號(hào)32,035-8)，或按照本領(lǐng)域眾所周知的方法制備，見(jiàn)Organic Chemistry，第三版，F(xiàn)ieser and Fieser主編，ReinholdPublishing出版，紐約，193～198和675～684頁(yè)中醛的制備；Compendiumof Organic Synthetic Methods，第一卷，Harrison and Harrison著，Wiley-Interscience出版，第4章，醛的制備。
式R30-X的化合物可以商購(gòu)(例如溴化芐，Aldrich目錄號(hào)B1,790-5；1-溴-2-甲基丙烷，Aldrich目錄號(hào)15,658-2)，或按照本領(lǐng)域眾所周知的方法制備，見(jiàn)Organic Chemistry，第三版，F(xiàn)ieser and Fieser主編，Reinhold Publishing出版，紐約，61～63和145～146頁(yè)中鹵代烷的制備；Compendium of Organic Synthetic Methods，第一卷，Harrison and Harrison主編，Wiley-Interscience出版，第10章，鹵化物和磺酸鹽的制備。
通式為O2N-X1-SO2Cl的化合物可以商購(gòu)(例如，2-硝基-α-甲苯磺酰氯，Aldrich目錄號(hào)37,582-9)，或按照US Patent No.3,471,474和EP 051466A2中公開(kāi)的方法，由商購(gòu)的芐基鹵化物制備。
如前所述，本發(fā)明提供的肼衍生物可抑制哺乳動(dòng)物細(xì)胞釋放TNF-α。這可用下面公開(kāi)的體外試驗(yàn)方法來(lái)證明在用抗生素和10％牛胎血清補(bǔ)充的RPMI 1640介質(zhì)中培養(yǎng)THP1細(xì)胞，用離心法采集，并在用20mM HEPES緩沖液補(bǔ)充的上述介質(zhì)中稀釋至5×105個(gè)細(xì)胞/ml。將該細(xì)胞懸浮液的等分試樣(200μl)涂敷到96孔培養(yǎng)板上，并在加入試驗(yàn)化合物之前，于37℃培養(yǎng)0.5h。將試驗(yàn)化合物溶解在二甲亞砜(DMSO)中，制成濃度為1.2mM的儲(chǔ)備溶液，再用磷酸鹽緩沖液/10％DMSO溶液稀釋?zhuān)玫阶罱K濃度為10-9～10-5M的試驗(yàn)化合物，每個(gè)濃度試驗(yàn)兩遍。將細(xì)胞在37℃用試驗(yàn)化合物培養(yǎng)0.5h，然后加入LPS(細(xì)菌脂多糖)至濃度為2mg/ml，并在37℃，在含有5％CO2，相對(duì)濕度為95％的氣氛下，繼續(xù)培養(yǎng)3h。在260g下離心10分鐘后，除去每種等分試樣的上層清液，并用ELISA(R&D Sustems Europe Ltd.，Abingdon，英國(guó))測(cè)定TNF-α的量。LPS-誘導(dǎo)的TNF-α釋放達(dá)到50％抑制的試驗(yàn)化合物的濃度(IC50)，可由劑量-響應(yīng)曲線計(jì)算出來(lái)。
下面列出的化合物A～E，在前述試驗(yàn)方法中的IC50值為318～866mMol化合物A2’-(2-氨基苯磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基丁基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼對(duì)甲苯磺酸鹽?；衔顱(E)-2’-[3-(二乙基氨基)丙基磺?；鵠-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼對(duì)甲苯磺酸鹽?；衔顲(E)-2’-(3-氨基丙磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼對(duì)甲苯磺酸鹽?；衔顳(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[3-(二甲基氨基)丙基磺?；鵠戊酰肼對(duì)甲苯磺酸鹽?；衔顴(E)-2’-(4-氨基丁磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-
3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼對(duì)甲苯磺酸鹽。
本發(fā)明提供的肼衍生物(即通式I的化合物及其適合藥用的鹽)，可作為藥物使用，例如以藥物制劑的形式。該藥物制劑可以口服，例如，以片劑，糖衣片劑，糖衣丸，硬的和軟的明膠膠囊，溶液，乳劑或懸浮液的形式。而且，它們也可通過(guò)直腸服用，例如以栓劑的形式，或腸胃外服用，例如以注射溶液的形式。
為制備藥物制劑，所述肼衍生物可與治療惰性的，無(wú)機(jī)或有機(jī)載體復(fù)配在一起。例如，可使用乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽，作為片劑，糖衣片劑，糖衣丸和硬的明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的合適的載體為，例如植物油，蠟，脂肪，半固體和液體狀的多元醇等。然而，根據(jù)活性組分的性質(zhì)，軟明膠膠囊通常不需要載體。適合制備溶液和糖漿的合適的載體為，例如，水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖，葡萄糖等。適合制備注射溶液的合適的載體為，例如，水，醇，多元醇，甘油，植物油等。適合制備栓劑的合適的載體是天然油或硬化油，蠟，脂肪，半液體狀多元醇等。
所述藥物制劑還可含有防腐劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，食用香料，調(diào)節(jié)滲透壓的鹽，緩沖液，掩蔽劑或抗氧劑。它們還可含有其它有治療活性的物質(zhì)。
含有前述肼衍生物和適合治療用的載體的藥物及制備這種藥物的方法，也是本發(fā)明的目的。該方法包括，將通式I的化合物或其適合藥用的鹽，與治療惰性的載體材料，并且如果需要，與另外的一種或多種治療活性物質(zhì)，一起制成可服用的制劑。
通式(I)的化合物及其適合藥用的鹽，都是TNF-α釋放的抑制劑。因此，本發(fā)明的化合物是抗炎劑，它們可用于抵抗由TNF-α過(guò)量引起的各種疾病中出現(xiàn)的發(fā)炎情況。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的，包括本發(fā)明提供的肼衍生物在治療疾病中的應(yīng)用，所述疾病包括發(fā)炎和自身免疫疾病(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，腸炎病，多發(fā)性硬化癥和牛皮癬)，骨關(guān)節(jié)炎，呼吸疾病(例如哮喘和慢性肺梗阻疾病)，瘤，惡病體質(zhì)，心血管疾病(例如充血性心力衰竭)，發(fā)燒，出血和敗血癥。服藥量可在很寬的范圍內(nèi)進(jìn)行改變，并且當(dāng)然地根據(jù)每個(gè)特定病例中的個(gè)體所需進(jìn)行調(diào)節(jié)。通常，在給成人服用時(shí)，合適的日劑量約為1～20mg/kg，優(yōu)選約為3～5mg/kg，盡管在認(rèn)為有利的情況下可以超過(guò)該上限。該日劑量可以一次或分次服用。
下列實(shí)施例用以舉例說(shuō)明本發(fā)明。
作為起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-(2-硝基芐基磺酰基)戊酰肼的制備如下.i)在攪拌及氮?dú)夥障?，?53.3g 2(R)-異丁基琥珀酸單叔丁基酯在2L干燥的四氫呋喃中的溶液冷卻到-70℃。滴加入1.2L 2M的二異丙基氨基鋰的四氫呋喃溶液，并將該混合物在-70℃攪拌30分鐘。然后滴加入282g肉桂酰溴在2L干燥四氫呋喃中的溶液，并使該混合物的溫度逐漸自然升至室溫。攪拌過(guò)夜后，蒸發(fā)掉四氫呋喃，并將殘余物在乙酸乙酯和2M鹽酸溶液之間進(jìn)行分配。再用一份2M鹽酸溶液，水和飽和氯化鈉溶液洗滌乙酸乙酯層，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)掉溶劑，得到粘性固體。將其懸浮在2L己烷中，并過(guò)濾取出產(chǎn)品(收獲177.3g)。用109g環(huán)己胺處理己烷溶液，并將混合物在室溫下放置1h，在4℃放置16h。過(guò)濾出生成的固體，并將其溶解在2.5L甲基叔丁基醚和1.5L 2M鹽酸中，得到透明溶液。有機(jī)相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌兩遍，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)掉溶劑后，得到189.8g固體(收獲2)。將這兩個(gè)收獲物合并并干燥，得到267.1g(E)-2(R)-[1(R)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸淺米色固體。ii)將在步驟(i)中得到的化合物溶解在2.5L干燥的四氫呋喃中，在攪拌下冷卻到-78℃，并用2h向其中滴加入860ml 2M的二異丙基氨基鋰的四氫呋喃溶液。在-78℃攪拌0.5h后，滴加入330ml甲醇。使該混合物逐漸自然升溫至室溫，然后攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)掉四氫呋喃，殘余物在乙酸乙酯和2M鹽酸溶液間進(jìn)行分配。用另外兩份鹽酸溶液，兩份水和飽和氯化鈉溶液連續(xù)洗滌乙酸乙酯相，并用硫酸鎂干燥。經(jīng)蒸發(fā)后得到橙色油狀物，其中含有(E)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸的1(S)，2(R)和1(R)，2(R)異構(gòu)體的混合物。上述的差向異構(gòu)過(guò)程重復(fù)3遍，得到基本上富集1(S)，2(R)異構(gòu)體的混合物。將該粗品溶解在2500ml的己烷中，并用89ml叔丁基胺處理該溶液。在4℃放置一段時(shí)間后，過(guò)濾出沉淀出來(lái)的鹽并干燥。得到210.3g淺米色固體，采用前述方法其可轉(zhuǎn)化成自由酸，得到(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸黃色固體。(iii)將4.05kg(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸在12L二甲基甲酰胺中的溶液冷卻到4℃，并用1.97kg羥基苯并三唑的水合物和2.466kg的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理，將該溶液在4℃攪拌2h。加入3.895kg異丁基肼二甲苯磺酸鹽，隨后加入2.36L N-甲基嗎啉。該混合物在4℃攪拌2h，并在室溫?cái)嚢?0h，然后用12L 2M鹽酸和12L甲基叔丁基醚稀釋?zhuān)蛛x出有機(jī)相。有機(jī)相用水，飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，然后進(jìn)行蒸發(fā)，得到暗米色固體。用己烷重結(jié)晶，得到2.47kg(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼米色固體。MS417(M＋H)+。(iv)將40.0g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼和11.2ml吡啶在400ml二氯甲烷中的溶液在氮?dú)夥障聰嚢?。加?6.3ml三氟乙酸酐，并將該混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后蒸發(fā)。殘余物溶在乙酸乙酯中，用5％碳酸氫鈉溶液，水，2M鹽酸水溶液和水洗滌。乙酸乙酯相用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)掉溶劑，得到55g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-(三氟乙酰基)-4-甲基戊酰肼暗橙色膠狀物。MS513(M＋H)+。(v)將按照(iv)得到的叔丁酯粗品溶解在250ml 40％的三氟乙酸二氯甲烷溶液中，并在室溫下攪拌2.5h。蒸發(fā)掉溶劑，通過(guò)加入甲苯并蒸發(fā)掉甲苯(2×30ml)的方法除去痕量的三氟乙酸。殘余物用己烷搗碎，得到39.1g(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-(三氟乙酰基)-4-甲基戊酰肼灰白色固體。(vi)將在上段中制備的羧酸溶解在90ml二甲基甲酰胺中，冷卻到0℃，并相繼用50.0g O-(四氫-2H-比喃-2(RS)-基)羥基胺和18.0g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理。使該混合物逐漸自然升溫至室溫，并攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)掉溶劑，并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。乙酸乙酯相用水洗至中性，用無(wú)水硫酸鎂干燥后進(jìn)行蒸發(fā)。將得到的固體用己烷搗碎并過(guò)濾，得到37.6g(E)-2(E)-2-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-(三氟乙?；?-4-甲基戊酰肼白色固體。(vii)將按照步驟(vi)得到的化合物溶解在200ml甲醇中，并在室溫用18.7g碳酸鉀在50ml水中的溶液處理16h。蒸發(fā)除去甲醇后得到固體，用水洗滌該固體，并在真空下用固體氫氧化鈉干燥，得到28.2g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼白色固體。MS460(M＋H)+。HPLC梯度淋洗15分鐘，其間淋洗液由含有5％溶劑B的溶劑A變化為含95％溶劑B的溶劑A；流速為1ml/分鐘。保留時(shí)間12.46分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱型HYPERPEP300A。(viii)在室溫和氮?dú)鈿夥障?，?.236g 2-硝基-α-甲苯磺酰氯和0.152ml吡啶，處理0.689g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼在8ml二氯甲烷中的溶液。將該混合物攪拌2h并蒸發(fā)。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，并依次用水，5％檸檬酸水溶液，水，5％碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)并用乙醚將殘余物搗碎，得到0.72g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-(2-硝基芐基磺?；?戊酰肼白色固體。MS659(M＋H)+。
作為起始原料的(E)-2’-(2-氨基乙烷磺?；?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的制備如下(i)在室溫和氮?dú)鈿夥障?，?.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼在8ml二氯甲烷中的溶液，用0.287g 2-苯二酰亞氨基乙烷磺酰氯和0.1ml吡啶處理。該混合物在室溫?cái)嚢?h，并再加入0.287g 1，3-二氧代-2-苯二酰亞氨基乙烷磺酰氯。該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜并蒸發(fā)。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，并依次用水，5％檸檬酸水溶液，水，5％碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，將蒸發(fā)得到殘余物用乙醚搗碎，得到0.47g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-(1，3-二氧代-2-苯二酰亞氨基乙烷磺?；?-4-甲基戊酰肼淺黃色固體。MS697(M＋H)+。(ii)用4.5ml水合肼處理0.46g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-(1，3-二氧代-2-苯二酰亞氨基乙烷磺酰基)-4-甲基戊酰肼在10ml乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌2h。將蒸發(fā)得到的殘余物用乙酸乙酯搗碎并過(guò)濾。濾液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。殘余物用硅膠填充的柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷(5∶95)作為洗脫液，得到0.26g(E)-2’-(2-氨基乙烷磺酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼淺黃色膠狀物。MS567(M＋H)+。
用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[2-(2-比啶基)乙烷磺?；鵠戊酰肼的制備如下將0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼在10ml二氯甲烷中的溶液，用0.400ml吡啶和0.337g 2-(2-吡啶)乙烷磺酰氯處理。該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。向其中再加入0.1g 2-(2-吡啶)乙烷磺酰氯和0.4ml吡啶，該混合物在室溫下再攪拌3天。將蒸發(fā)得到的殘余物溶解在乙酸乙酯中，并用5％碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)并用乙醚/己烷搗碎，得到0.547g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[2-(2-比啶基)乙烷磺?；鵠戊酰肼白色固體。MS629(M＋H)+。
用作起始原料的(E)-2’-[3-(二甲基氨基)丙基磺?；鵠-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的制備如下將0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼在10ml二氯甲烷中的溶液，用0.6ml吡啶和0.85g 3-(二甲基氨基)-1-丙烷磺酰氯鹽酸鹽處理。該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將蒸發(fā)得到的殘余物溶解在乙酸乙酯中，并用5％碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥，并將蒸發(fā)得到的殘余物用硅膠填充的柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷(8∶92)作為洗脫液，得到0.184g(E)-2’-[3-(二甲基氨基)丙基磺?；鵠-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼膠狀物。MS609(M＋H)+。
用作起始原料的(E)-2’-[3-(二乙基氨基)丙基磺?；鵠-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的制備如下(i)將0.918g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼在10ml二氯甲烷中的溶液，用0.202ml吡啶和0.354g 3-氯丙烷磺酰氯處理。該混合物在室溫下攪拌2h。向其中再加入0.177g 3-氯丙烷磺酰氯和0.160ml吡啶，該混合物在室溫下再攪拌2h。將蒸發(fā)得到的殘余物溶解在乙酸乙酯中，并依次用水，5％檸檬酸水溶液，水，5％碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，并用乙醚/己烷搗碎，得到的殘余物用硅膠填充的柱色譜純化，使用己烷/乙酸乙酯(6∶4)作為洗脫液，得到0.8g(E)-2’-(3-氯丙基磺?；?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼淺黃色固體。MS600(M＋H)+。(ii)將0.60g(E)-2’-(3-氯丙基磺?；?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼在10ml甲乙酮中的溶液，用0.18g碘化鈉和1.04ml二乙胺處理。該混合物在80℃加熱4h，然后在60℃加熱48h。該混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟惋柡吐然c水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物用硅膠填充的柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷(1∶9)作為洗脫液，得到0.16g(E)-2’-[3-(二乙基氨基)丙基磺?；鵠-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼膠狀物。MS637(M＋H)+。
用作起始原料的(E)-2’-(3-氨基丙烷磺?；?-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的制備如下按照實(shí)施例2中步驟(i)和(ii)公開(kāi)的類(lèi)似方法，由(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼和3-苯二酰亞氨基丙烷磺酰氯出發(fā)，制得(E)-2’-(3-氨基丙烷磺?；?-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼白色固體。MS587(M＋H)+。
用作起始原料的(E)-2’-[3-(二乙基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的制備如下按照實(shí)施例8中步驟(i)和(ii)公開(kāi)的類(lèi)似方法，由(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼和3-氯丙烷磺酰氯出發(fā)，得到(E)-2’-[3-(二乙基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼膠狀物。MS643(M＋H)+。
用作起始原料的(E)-2’-[3-(二甲基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的制備如下按照實(shí)施例7中公開(kāi)的類(lèi)似方法，由(E)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼和3-(二甲基氨基)-1-丙烷磺酰氯鹽酸鹽出發(fā)，得到(E)-2’-[3-(二甲基氨基)丙基磺?；鵠-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼膠狀物。MS615(M＋H)+。
權(quán)利要求
1.通式如下的化合物 其中R1代表低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基，芳基，或芳基-低級(jí)烷基；R2代表雜環(huán)基或NR5R6；R3代表氫，低級(jí)烷基，鹵素-低級(jí)烷基，氰基-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，氨基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基-低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基，雜環(huán)基-低級(jí)烷基，雜環(huán)基羰基-低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，低級(jí)環(huán)烷基，芳基，雜芳基，或芳基-低級(jí)烷基；R4代表低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基，或通式為-Z-芳基，-Z-雜環(huán)基或-(CH2)n-CH＝CR7R8的基團(tuán)；R5和R6各自獨(dú)立地代表氫或低級(jí)烷基；R7和R8各自獨(dú)立地代表氫或低級(jí)烷基，或R7和R8一起代表低級(jí)亞烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)被一個(gè)雜原子任選取代；X和Z 各自代表間隔基；并且n 為0，1或2；及其適合藥用的鹽。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中X代表通式為-(CH2)1-5-或-(CH2)1-Y-(CH2)m-的基團(tuán)，其中l(wèi)和m各自獨(dú)立地為0，1或2，并且Y代表亞芳基，低級(jí)亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)基。
3.按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中Z代表通式為-(CH2)p-W-(CH2)q-的基團(tuán)，其中p和q各自獨(dú)立地為0，1，2或3，并且W不存在，或代表-CH＝CH-，-C≡C-，-S-，-O-，-NH-，-NHCO-，-CONH-，-SO2-，-NHSO2-，-SO2NH-，-NHCONH-或-NHSO2NH-。
4.按照權(quán)利要求1～3中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1代表低級(jí)烷基。
5.按照權(quán)利要求4的化合物，其中R1代表異丁基。
6.按照權(quán)利要求1～5中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2代表吡啶基。
7.按照權(quán)利要求6的化合物，其中R2代表2-吡啶基。
8.按照權(quán)利要求1～5中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2代表NR5R6，其中R5和R6各自代表氫原子，或各自代表甲基或乙基。
9.按照權(quán)利要求1～5中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2為嗎啉基。
10.按照權(quán)利要求1～9中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3代表低級(jí)烷基。
11.按照權(quán)利要求10的化合物，其中R3代表異丁基。
12.按照權(quán)利要求1～11中任意一項(xiàng)的化合物，其中R4代表通式為-Z-芳基的基團(tuán)。
13.按照權(quán)利要求12的化合物，其中Z代表-(CH2)2-或-CH2CH＝CH-，并且芳基代表苯基。
14.按照權(quán)利要求1～13中任意一項(xiàng)的化合物，其中X代表-(CH2)1-4-或-CH2-Y-，其中Y代表亞芳基。
15.按照權(quán)利要求14的化合物，其中Y代表亞苯基。
16.按照權(quán)利要求15的化合物，其中Y代表鄰亞苯基。
17.一種按照權(quán)利要求1的化合物，選自(E)-2’-(2-氨基乙烷磺?；?-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼；2’-(2-氨基苯磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基丁基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼；(E)-2’-[3-(二乙基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼；(E)-2’-(3-氨基丙烷磺?；?-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼；(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[2-(2-吡啶基)乙烷磺?；鵠戊酰肼；(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-(3-嗎啉代丙基磺?；?戊酰肼；(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[3-(二甲基氨基)丙基磺?；鵠戊酰肼；和(E)-2’-(4-氨基丁烷磺?；?-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。
18.按照權(quán)利要求1～17中任意一項(xiàng)的化合物及其適合藥用的鹽，在作為治療活性物質(zhì)，特別是作為治療發(fā)炎和自身免疫疾病，骨關(guān)節(jié)炎，腫瘤，惡病體質(zhì)，心血管疾病，發(fā)燒，出血和敗血癥的治療活性物質(zhì)方面的應(yīng)用。
19.一種制備權(quán)利要求1～17中任意一項(xiàng)的化合物及其適合藥用的鹽的方法，該方法包括a)從通式如下的化合物中脫除R9代表的保護(hù)基 其中R1，R2，R3，R4和X的含義如前所述，并且R9代表保護(hù)基，或b)從通式如下的化合物中脫除R9代表的保護(hù)基，以制備通式I的化合物，其中R4代表-CH2CH2CH2-芳基，X代表-CH2-亞芳基，并且R2代表氨基 其中R1和R3的含義如前所述，R4a代表-CH2CH＝CH-芳基，X1代表-CH2-亞芳基，R2a代表硝基，并且R9代表保護(hù)基，并將得到的通式如下的化合物還原 其中R1，R2a，R3和X1的含義如前所述，并且R4b代表-CH2CH2CH2-芳基，和c)如果需要，將得到的通式I的化合物轉(zhuǎn)化成適合藥用的鹽。
20.權(quán)利要求19中的通式II，III和IV的化合物。
21.一種藥物，含有按照權(quán)利要求1～17任意一項(xiàng)的化合物或其適合藥用的鹽，及治療惰性的載體材料。
22.一種用于治療發(fā)炎和自身免疫疾病，骨關(guān)節(jié)炎，呼吸疾病，腫瘤，惡病體質(zhì)，心血管疾病，發(fā)燒，出血和敗血癥的藥物，含有按照權(quán)利要求1～17中任意一項(xiàng)的化合物或其適合藥用的鹽，及治療惰性的載體材料。
23.一種制備藥物的方法，該方法包括將按照權(quán)利要求1～17中任意一項(xiàng)的化合物或其適合藥用的鹽，與治療惰性的載體材料，并且如果需要，與一種或多種另外的治療活性物質(zhì)，一起制成可服用的制劑。
24.按照權(quán)利要求1～17中任意一項(xiàng)的化合物或其適合藥用的鹽在治療疾病，特別是在治療發(fā)炎和自身免疫疾病，骨關(guān)節(jié)炎，呼吸疾病，腫瘤，惡病體質(zhì)，心血管疾病，發(fā)燒，出血和敗血癥中的應(yīng)用。
25.按照權(quán)利要求1～17中任意一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物可用于治療發(fā)炎和自身免疫疾病，骨關(guān)節(jié)炎，呼吸疾病，腫瘤，惡病體質(zhì)，心血管疾病，發(fā)燒，出血和敗血癥。
26.按照權(quán)利要求19所述的方法或與其相當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽涞臋?quán)利要求1～17中任意一項(xiàng)的化合物或其適合藥用的鹽。
27.此前所述的化合物，中間體，藥物，方法及應(yīng)用。
全文摘要
通式(Ⅰ)的肼衍生物,其中R
文檔編號(hào)A61K31/18GK1328545SQ99813613
公開(kāi)日2001年12月26日 申請(qǐng)日期1999年11月20日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月27日
發(fā)明者邁克爾·約翰·布羅德赫斯特, 威廉·亨利·約翰遜, 達(dá)里爾·西蒙·沃爾特 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司