專利名稱：星形孢菌素衍生物在治療眼睛新血管生成性疾病中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明特別涉及星形孢菌素衍生物在制備用于治療眼睛新血管生成性疾病例如視網(wǎng)膜新血管形成和脈絡(luò)膜新血管生成的藥物中的應(yīng)用。
眼睛視網(wǎng)膜從兩個血管床接收其血液供應(yīng)，這兩個血管床是供應(yīng)內(nèi)部三分之二視網(wǎng)膜的視網(wǎng)膜血管、和供應(yīng)外部三分之一視網(wǎng)膜的脈絡(luò)膜血管。在幾種疾病的病變中會發(fā)生導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細血管關(guān)閉的損傷，這些疾病包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、早熟性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜分支靜脈閉塞、和中心視網(wǎng)膜靜脈閉塞；它們統(tǒng)稱為缺血性視網(wǎng)膜病。視網(wǎng)膜缺血導(dǎo)致釋放一種或多種刺激新血管生成的血管生成因子。新血管會突破視網(wǎng)膜內(nèi)表面的內(nèi)界膜(ILM)，并沿著玻璃體外表面生長。它們要補充許多其它細胞，并生成對視網(wǎng)膜施加牽引力的血管片、細胞、和細胞外基質(zhì)，而牽引視網(wǎng)膜經(jīng)常導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離和嚴重失明。
脈絡(luò)膜新血管生成在多種疾病、最常見的是老年黃斑變性的病變中發(fā)生。在該病癥中，尤其用來適應(yīng)急性和復(fù)雜視覺的黃斑由于光感受器和RPE細胞的逐漸死亡而受到損害。其構(gòu)成了導(dǎo)致中央視覺逐漸損失的疾病的變性部分。細胞死亡的原因是未知的，并且當(dāng)前沒有任何治療。當(dāng)發(fā)生變性時，就有發(fā)生新血管從脈絡(luò)膜生長以侵入RPE下和視網(wǎng)膜下空間的趨勢。該過程稱為脈絡(luò)膜新血管生成(CNV)，并經(jīng)常導(dǎo)致視覺由于出血和瘢痕形成而迅速且嚴重地損失。如果CNV的輪廓能被很好地劃定、并且如果CNV在凹中心的下方(對于少數(shù)患者是這樣的)，則激光治療有時可有幫助。甚至當(dāng)激光在最初是成功的時，也有很高的CNV復(fù)發(fā)比例，并導(dǎo)致視覺損失。需要針對刺激血管生長的治療，這種治療有益于患有視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜新血管生成的患者。
本發(fā)明提供了治療或預(yù)防眼睛新血管生成性疾病、包括視網(wǎng)膜新血管生成和脈絡(luò)膜新血管生成的方法。該方法包括施用有效量星形孢菌素衍生物或其鹽的步驟。
本發(fā)明使用星形孢菌素的治療能高度有效地抑制和預(yù)防眼睛新血管生成，不像現(xiàn)有技術(shù)中的激光治療僅具有有限的效力。此外，本發(fā)明星形孢菌素治療施用簡單，不像現(xiàn)有技術(shù)治療方法，例如激光治療有攻擊性，并需要復(fù)雜裝置。
本發(fā)明提供了治療眼睛新血管生成性疾病的方法。本發(fā)明方法使用含有星形孢菌素衍生物的藥物?，F(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，式(I)化合物非常適用于治療眼睛新血管生成性疾病、包括視網(wǎng)膜新血管生成和脈絡(luò)膜新血管生成。
因此，本發(fā)明涉及式(I)化合物在制備用于治療和/或預(yù)防眼睛新血管生成性疾病的藥物中的應(yīng)用 其中R代表烴基R0或?；鵄c。
合適的烴基包括最多總共具有優(yōu)選30個、尤其是18個碳原子的開鏈、碳環(huán)、和碳環(huán)-開鏈烴基。其它合適的烴基是雜環(huán)基和雜環(huán)-開鏈基團。烴基(R0)可以是飽和或不飽和、以及取代或未取代基團。合適的酰基包括任選進行了官能修飾的羧酸和有機磺酸，和任選酯化的磷酸，例如焦磷酸或原磷酸。
優(yōu)選的開鏈烴基包括C1-C20-烷基；其中羥基在除了1-位之外的任何位點的C2-C20羥基烷基；氰基-[C1-C20]-烷基；羧基-[C1-C20]-烷基；和其中自由價與雙鍵不在相同碳原子上的C3-C20-鏈烯基。開鏈烴基的實例有低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和庚基；低級鏈烯基，例如丙烯基、2-或3-甲代烯丙基和2-或3-丁烯基；低級鏈二烯基，例如1-戊-2，4-二烯基；和低級鏈炔基，例如炔丙基或2-丁炔基。優(yōu)選的碳環(huán)烴基是單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二環(huán)[2，2，2]辛基、2-二環(huán)[2，2，1]庚基和金剛烷基；環(huán)烯基；環(huán)二烯基；和相應(yīng)的芳基。芳基包括苯基、萘基(例如1-或2-萘基)、聯(lián)苯基(例如4-聯(lián)苯基)、蒽基、芴基、甘菊環(huán)基、和它們具有一個或多個飽和環(huán)的芳香類似物。優(yōu)選的碳環(huán)-開鏈基團是攜帶一個或多個碳環(huán)基團的開鏈基團。雜環(huán)基和雜環(huán)-開鏈基團包括具有芳香特征的單環(huán)、二環(huán)、多環(huán)、氮雜、硫雜、氧雜、硫氮雜、氧氮雜、二氮雜、三氮雜和四氮雜環(huán)狀基團。
衍生自任選進行了官能修飾的羧酸的酰基(Ac1)的實例具有式Z-C(＝W)-，其中W是氧、硫、或亞氨基，且Z是氫、烴基R0、烴氧基R0O、或氨基。優(yōu)選地，W是氧或硫，且Z是C1-C7烷基，尤其是C1-C4烷基，所述烷基可任選被鹵素、羧基或C1-C4烷氧基羰基取代。另外優(yōu)選的Z是苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基或苯并咪唑基，所述基團分別未取代或者被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、硝基、三氟甲基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、亞甲二氧基、氰基和/其鹽取代。優(yōu)選的Ac1酰基具有式Rb0-CO-，其中Rb0是氫、苯甲?；驘N基，例如C1-C19烷基，所述烴基可任選被羧基、氰基、酯基、氨基或鹵素取代。另一組優(yōu)選的Ac1?；哂惺絉0-O-CO-。再一組優(yōu)選的Ac1?；哂惺?其中R1和R2獨立地選自氫和未取代的開鏈C1-C7烴基，優(yōu)選C1-C4烷基和C3-C7鏈烯基。R1和R2可獨立地為最多具有10個碳原子的單環(huán)芳基、芳烷基或芳烯基，所述基團分別任選被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素和/或硝基取代。在這組基團當(dāng)中，特別可取的是其中R1為氫，R2為任選取代的C1-C4烷基、C3-C7鏈烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基或苯并咪唑基的這類基團。
衍生自有機磺酸的?；?Ac2)的實例具有式R0-SO2-，其中R0是烴基。優(yōu)選地，該磺酸?；腞0是C1-C7烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基或苯并咪唑基，所述基團分別未取代或者被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、硝基、三氟甲基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、亞甲二氧基、氰基和/其鹽取代。
衍生自任選酯化的磷酸的?；?Ac3)的實例具有式 其中R1和R2獨立地選自氫和未取代的開鏈C1-C7烴基，優(yōu)選C1-C4烷基和C3-C7鏈烯基。R1和R2可獨立地為最多具有10個碳原子的單環(huán)芳基、芳烷基或芳烯基，所述基團分別任選被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素和/或硝基取代。
其它合適的星形孢菌素衍生物包括其中R衍生自下述α-氨基酸的式(I)星形孢菌素甘氨酸、苯基甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、亮氨酸、絲氨酸、纈氨酸、酪氨酸、精氨酸、組氨酸和天冬氨酸、或它們的鹽。Caravatti等人的US 5,093,330中進一步詳細公開了適用于本發(fā)明的星形孢菌素衍生物。該專利中關(guān)于星形孢菌素衍生物的描述引入本發(fā)明以作參考。
用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的式(I)星形孢菌素衍生物包括N-(3-羧基丙?；?星形孢菌素、N-苯甲酰基星形孢菌素、N-三氟乙?；切捂呔?、N-甲基氨基硫代羰基星形孢菌素、N-苯基氨基甲酰基星形孢菌素、N-(3-硝基苯甲?；?星形孢菌素、N-(3-氟苯甲?；?星形孢菌素、N-叔丁氧基羰基星形孢菌素、N-(4-羧基苯甲?；?星形孢菌素、N-(3，5-二硝基苯甲酰基)星形孢菌素、N-丙氨?；切捂呔亍-乙基星形孢菌素、N-羧基甲基星形孢菌素、N-[(叔丁氧基羰基氨基)乙?；鵠星形孢菌素、N-(2-氨基乙?；?星形孢菌素、和它們的可藥用鹽。
含有式I化合物作為活性組分的本發(fā)明藥物組合物可經(jīng)腸給藥，經(jīng)鼻給藥，頰給藥，直腸給藥，局部給藥，口服給藥，和非胃腸道給藥，例如靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、玻璃體內(nèi)給藥、結(jié)膜下給藥或皮下給藥，來治療哺乳動物個體、尤其是人中的眼睛新血管生成。本發(fā)明組合物可僅含有活性組分，或者優(yōu)選含有活性組分和可藥用載體?；钚越M分的有效劑量取決于欲治療疾病的類型、以及治療對象的種類、年齡、體重和身體狀況、藥動學(xué)數(shù)據(jù)、和給藥方式。
式I化合物以能有效地治療哺乳動物例如人的病理狀態(tài)的量給藥。對于體重約為70kg的個體，日全身給藥劑量為約0.1g-約20g、優(yōu)選為約0.5g-約5g活性組分，合適的藥物組合物可含有約1％-約95％活性組分。合適的單位劑型包括包衣和未包衣片劑、安瓿劑、小瓶裝制劑、栓劑或膠囊。其它合適的劑型包括注射劑、眼內(nèi)裝置、玻璃體內(nèi)裝置、軟膏劑、霜劑、糊劑、泡沫劑、酊劑、擦唇劑、滴眼劑、口服滴劑、噴霧劑、分散劑等。本發(fā)明藥物組合物是通過本領(lǐng)域已知方法制得的，例如通過常規(guī)的混合、制粒、包衣、溶解或冷凍干燥方法制得。
優(yōu)選使用活性組分的溶液、和懸浮液或分散液，尤其是等滲的溶液、和懸浮液或分散液。含有活性組分的合適的藥物組合物可包含載體，例如甘露醇和淀粉、防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、潤滑劑、助溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑等。這樣的組合物是通過本領(lǐng)域已知的方法制得的，例如通過常規(guī)的溶解和冷凍干燥方法制得。溶液或懸浮液形式的本發(fā)明組合物可含有增粘劑，例如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、和明膠；和穩(wěn)定劑，例如吐溫80[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一油酸酯；ICI Americas，Inc，USA的商品名]。
合適的載體包括填充劑，例如糖，如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制備物；磷酸鈣，例如磷酸三鈣和磷酸氫鈣；粘合劑，例如淀粉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮；和如果需要的話崩解劑，例如淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、藻酸或其鹽。其它合適的賦形劑是流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如硅酸、滑石、硬脂酸及其鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、聚乙二醇及其衍生物。
活性組分，即本發(fā)明星形孢菌素衍生物能完全或基本上完全抑制眼睛新血管生成、尤其是視網(wǎng)膜新血管生成和脈絡(luò)膜新血管生成。此外，當(dāng)把本發(fā)明化合物施用給個體時，也觀察到了預(yù)防性效力。在每一治療中，病變血管都明顯且深深地被完全或近乎完全抑制，但是對成熟的視網(wǎng)膜血管卻沒有任何可辨認的毒性效應(yīng)。
通過下述實施例進一步舉例說明本發(fā)明。然而，這些實施例不是對本發(fā)明的限制。
治療5天后，將小鼠處死，迅速地取出眼睛并在最佳切割溫度包埋化合物(OCT；Miles Diagnostics，Elkhart，IN)中冷凍，或者固定在10％用磷酸鹽緩沖的福爾馬林中，并包埋在石蠟中。用藥物或載體通過管飼法治療成年C57BL6J小鼠，5天后，將它們處死，把它們的眼睛進行冷凍或石蠟切片處理。
用能選擇性地結(jié)合內(nèi)皮細胞的生物素化griffoniasimplicifolia凝集素B4(Vector Laboratories，Burlingame，CA)給藥物治療小鼠與對照小鼠眼睛的冷凍切片(10μm)進行組織化學(xué)染色。將載玻片在甲醇/H2O2中于4℃培養(yǎng)10分鐘，用0.05M Tris-緩沖液鹽水，pH 7.6(TBS)洗滌，在10％標準豬血清中培養(yǎng)30分鐘。將載玻片與生物素化凝集素在室溫培養(yǎng)2小時，用0.05M TBS洗滌后，將其與偶合有過氧化物酶的抗生物素蛋白(VectorLaboratories)在室溫培養(yǎng)45分鐘。用0.05M TBS洗滌10分鐘后，將載玻片與二氨基聯(lián)苯胺培養(yǎng)，以生成棕色反應(yīng)產(chǎn)物。用蘇木精給一些載玻片進行對比染色，并用Cytoseal固定。
為了進行定量評定，穿過每只眼睛的一半切割10μm系列切片，用凝集素將隔開大約50-60μm的切片染色，每只眼睛作13個切片以進行分析。用Axioskop顯微鏡(Zeiss，Thornwood，NY)檢查凝集素染色切片，用3 CCD彩色電視照相機(IK TU40A，Toshiba，Tokyo，Japan)和幀接受器(frame grabber)將影像進行數(shù)字化處理。使用Image-Pro Plus軟件(Media Cybernetics，Silver Spring，MD)來描繪視網(wǎng)膜表面上的凝集素染色細胞的輪廓，并測定其面積。對于每只眼睛，將13個測定的平均值用作單個實驗值。
與在淺和深的毛細血管床中顯示出正常血管、并且有很少連接血管的非缺血性小鼠相比，用不合NBS的載體治療的患有缺血性視網(wǎng)膜病的小鼠在整個視網(wǎng)膜都表現(xiàn)出顯著增加的染色內(nèi)皮細胞面積、并且在視網(wǎng)膜表面上有大的細胞叢。與載體治療小鼠相比，每天接受一次600mg/kg NBS、接受5天治療的缺血小鼠在視網(wǎng)膜表面和內(nèi)部中的染色內(nèi)皮細胞都有明顯減少。實際上，對于用NBS治療的缺血小鼠，其視網(wǎng)膜內(nèi)的染色內(nèi)皮細胞比非缺血小鼠還要少。高放大率表明在視網(wǎng)膜表面上沒有任何可辨認的內(nèi)皮細胞，這意味著新血管生成被完全抑制。在深層毛細血管床所正常位于的內(nèi)核層和外叢狀層中也醒目地沒有內(nèi)皮細胞。
每天通過管飼法接受2次300mg/kg或60mg/kg NBS的患有缺血性視網(wǎng)膜病的小鼠在視網(wǎng)膜表面上表現(xiàn)出一些新血管生成叢，但是比載體治療對照小鼠的視網(wǎng)膜中的新血管生成叢少。NBS治療小鼠的視網(wǎng)膜還表現(xiàn)出視網(wǎng)膜內(nèi)染色內(nèi)皮細胞的某些減少。影像分析的結(jié)果證實，對于每天用600或60mg/kg治療一次的小鼠，其視網(wǎng)膜上和視網(wǎng)膜內(nèi)的染色內(nèi)皮細胞都比載體治療小鼠有顯著減少，并且當(dāng)與每天治療2次的小鼠比較時，其表現(xiàn)出與劑量有關(guān)的效應(yīng)。這些結(jié)果清楚地證實了星形孢菌素衍生物能抑制視網(wǎng)膜新血管生成。
影像分析表明，NBS治療小鼠與載體治療小鼠的視網(wǎng)膜內(nèi)染色內(nèi)皮細胞的總面積或視網(wǎng)膜血管的外觀沒有任何不同。該分析還表明，在NBS治療小鼠與載體治療小鼠之間染色的視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞的量沒有任何不同。這證實了星形孢菌素衍生物對成熟血管沒有毒性。
在第7天(年齡)，載體治療小鼠中的視網(wǎng)膜血管幾乎到達了視網(wǎng)膜的外周邊緣，但是在NBS治療小鼠中，視網(wǎng)膜血管僅伸展到比離外周的一半距離稍多處。在第10天(年齡)，淺的毛細血管床已完全形成，并伸展到視網(wǎng)膜外周邊緣，深的毛細血管床僅部分形成。但是在NBS治療小鼠中，淺的毛細血管床沒有到達視網(wǎng)膜邊緣。通過影像分析計算從視神經(jīng)到血管前頭的距離，在第7和10天(年齡)，治療小鼠與對照小鼠之間的差異有統(tǒng)計學(xué)顯著性。這表明了星形孢菌素衍生物能抑制視網(wǎng)膜血管的發(fā)展。
為了進行定量評定，用Axioskop顯微鏡(Zeiss，Thornwood，NY)檢查凝集素染色切片，用3 CCD彩色攝相機(IK TU40A，Toshiba，Tokyo，Japan)和幀接受器將影像進行數(shù)字化處理。使用Image-ProPlus軟件(Media Cybernetics，Silver Spring，MD)來描繪輪廓，并測定視網(wǎng)膜下空間內(nèi)的凝集素染色血管的面積。對于每一損傷，都是測定所有切片，其中是把切片上一些顯現(xiàn)出的損傷加在一起以給出積分面積測定。對于每只小鼠，將獲得的值平均以給出一個實驗值。進行用于不等方差的2-樣本t-檢驗來比較治療小鼠與對照小鼠之間的對數(shù)平均積分面積。
激光照射2周后，這兩組小鼠中的所有損傷都表現(xiàn)出在Bruch’s膜(具有與視網(wǎng)膜上面大體相等的損傷)中有間斷。所有僅用載體治療的小鼠都在各激光誘導(dǎo)的Bruch’s膜破裂位點表現(xiàn)出脈絡(luò)膜新血管生成。沿著新血管的邊緣有視網(wǎng)膜色素沉著內(nèi)皮細胞的增殖。在視網(wǎng)膜上面看見了用凝集素染色的視網(wǎng)膜血管。與之相反，施用400mg/kg/天NBS的所有小鼠在各激光誘導(dǎo)的Bruch’s膜破裂位點都具有非常小的(若有的話)脈絡(luò)膜新血管生成。在大多數(shù)例子中，在整個燒傷部位沒有任何可辨認的凝集素染色新血管組織，但是一些燒傷部位包含其中有凝集素染色組織薄片的區(qū)域。RPE細胞有輕度增殖。在治療小鼠的眼睛中脈絡(luò)膜新血管生成有明顯減少，而且視網(wǎng)膜上面的血管顯得是正常的。在沒有對比染色的切片中這是最佳觀察效果。
對每一損傷所作的凝集素染色的積分面積的定量處理表明，與僅用載體治療的小鼠中的損傷相比(0.0695621±0.0073960mm2)，用NBS治療的小鼠中的損傷有顯著下降(0.0090182±0.0017540mm2)。該差異有高度的統(tǒng)計學(xué)顯著性(p＝0.004)。這些結(jié)果清楚地證實了星形孢菌素衍生物能顯著地抑制脈絡(luò)膜新血管生成。
上述實施例舉例說明了本發(fā)明活性組分的效能。本發(fā)明星形孢菌素衍生物能高度有效地完全或基本上完全抑制視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜新血管生成，本發(fā)明活性組分可通過常規(guī)和/或?qū)嵱玫乃幬镏委煼绞绞┯媒o患者。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其鹽在制備用于治療和/或預(yù)防眼睛新血管生成性疾病的藥物中的應(yīng)用 其中R代表烴基R0或?；鵄c。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述烴基是開鏈、碳環(huán)、碳環(huán)-開鏈、雜環(huán)或雜環(huán)-開鏈烴基。
3.權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中所述開鏈烴基是C1-C20-烷基，其中羥基在除了1-位之外的任何位點的C2-C20羥基烷基，氰基-[C1-C20]-烷基，羧基-[C1-C20]-烷基，和其中自由價與雙鍵不在相同碳原子上的C3-C20-鏈烯基。
4.權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中所述碳環(huán)烴基是單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)環(huán)烷基；環(huán)烯基；環(huán)二烯基；和芳基。
5.權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中所述碳環(huán)-開鏈基團是攜帶一個或多個碳環(huán)基團的開鏈基團，所述雜環(huán)基和雜環(huán)-開鏈基團是具有芳香特征的單環(huán)、二環(huán)、多環(huán)、氮雜、硫雜、氧雜、硫氮雜、氧氮雜、二氮雜、三氮雜和四氮雜環(huán)狀基團。
6.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述?；侨芜x進行了官能修飾的羧酸、有機磺酸，和任選酯化的磷酸。
7.權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中所述?；哂惺絑-C(＝W)-，其中W是氧、硫、或亞氨基，且Z是氫、C1-C7烷基、氨基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基或苯并咪唑基。
8.權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中所述?；哂惺絉b0-CO-，其中Rb0是氫、苯甲?；⒒駽1-C19烷基。
9.權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中所述?；哂惺絉0-O-CO-，其中R0是開鏈、碳環(huán)、碳環(huán)-開鏈、雜環(huán)或雜環(huán)-開鏈烴基。
10.權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中所述?；哂惺?其中R1和R2獨立地選自氫和未取代的開鏈C1-C7烴基。
11.權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中所述酰基具有式R0-SO2-，其中R0是烴基。
12.權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中所述?；哂惺?其中R1和R2獨立地選自氫和未取代的開鏈C1-C7烴基。
13.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述活性組分選自N-(3-羧基丙?；?星形孢菌素、N-苯甲?；切捂呔?、N-三氟乙?；切捂呔亍-甲基氨基硫代羰基星形孢菌素、N-苯基氨基甲酰基星形孢菌素、N-(3-硝基苯甲酰基)星形孢菌素、N-(3-氟苯甲?；?星形孢菌素、N-叔丁氧基羰基星形孢菌素、N-(4-羧基苯甲酰基)星形孢菌素、N-(3，5-二硝基苯甲?；?星形孢菌素、N-丙氨?；切捂呔?、N-乙基星形孢菌素、N-羧基甲基星形孢菌素、N-[(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基]星形孢菌素、N-(2-氨基乙?；?星形孢菌素、和它們的鹽。
14.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述活性組分是N-苯甲酰基星形孢菌素或其鹽。
15.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述治療和/或預(yù)防是治療和/或預(yù)防人的眼睛新血管生成性疾病。
16.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述治療和/或預(yù)防是治療和/或預(yù)防人的視網(wǎng)膜新血管生成性疾病。
17.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述治療和/或預(yù)防是治療和/或預(yù)防人的脈絡(luò)膜新血管生成性疾病。
18.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述治療和/或預(yù)防是治療和/或預(yù)防哺乳動物的眼睛新血管生成性疾病。
19.用于治療或預(yù)防眼睛新血管生成性疾病的藥物組合物，其中包含治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其鹽。
20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中所述化合物是N-苯甲酰基星形孢菌素。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療或預(yù)防新血管生成的方法。所述方法包括施用有效量的星形孢菌素衍生物來治療或預(yù)防視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜新血管生成。
文檔編號A61P27/02GK1328462SQ99813600
公開日2001年12月26日 申請日期1999年11月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月23日
發(fā)明者R·K·布拉澤爾, J·M·伍德, P·A·坎普奇亞羅, F·E·凱恩 申請人:諾瓦提斯公司