專利名稱：環(huán)戊烯腈衍生物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及利用向α，β-不飽和酮的共軛加成反應(yīng)得到新的環(huán)戊烯腈衍生物的制造方法。
背景技術(shù)：
已知有很多種利用向α，β-不飽和酮共軛加成反應(yīng)的環(huán)戊烯腈衍生物的合成方法，但都需要昂貴的試劑或化合物，而且需要多個(gè)工序，所以能夠?qū)崿F(xiàn)工業(yè)化的方法幾乎沒(méi)有。
利用腈衍生物的共軛加成反應(yīng)的環(huán)腈衍生物的合成方法迄今為止是完全不知道的。
另外，光學(xué)活性的環(huán)戊烯腈的工業(yè)制造方法是完全沒(méi)有。
對(duì)于α，β-不飽和酮腈陰羰離子的反應(yīng)，通常只是在酮的1，2位引起加成反應(yīng)，不會(huì)引起共軛加成反應(yīng)。
以往，作為已知的共軛加成優(yōu)先例只是限制在苯乙腈那樣α位有芳基取代基的基質(zhì)反應(yīng)(參照非專利文獻(xiàn)1及非專利文獻(xiàn)2)。
非專利文獻(xiàn)1R.Sauvetre，M.C.Roux，and J.Seyden-Penne，Tetrahedron，34，2135(1978)非專利文獻(xiàn)2M.C.Roux，L.Wartski，and J.Seyden-Penne，Tetrahedron，37，1927(1981)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是基于上述的現(xiàn)狀，其目的在于提供環(huán)戊烯腈衍生物的合成方法，其是利用向α，β-不飽和酮的腈衍生物共軛加成反應(yīng)得到的，不使用昂貴的試劑或化合物，用較少的工序數(shù)可以得到環(huán)戊烯腈衍生物，特別是容易光學(xué)拆分的環(huán)戊烯腈衍生物，更詳細(xì)的是以良好收率得到在橋頭具有與甾類骨架相同的立體構(gòu)型的甲基的環(huán)戊烯腈衍生物。
本發(fā)明涉及環(huán)戊烯腈衍生物立體選擇的制造方法，其特征是作為原料物質(zhì)使用α，β-不飽和酮和、γ-烷氧基-β，γ-不飽和腈。更詳細(xì)的是，本發(fā)明特征是作為原料物質(zhì)使用α，β-不飽和酮和、在α位也可以有烷基或者烯丙基的4-烷氧基-3-丁烯腈。
另外，本發(fā)明涉及環(huán)戊烯腈衍生物的制造方法，其特征是將用α，β-不飽和酮和、γ-烷氧-β，γ-不飽和腈的共軛加成反應(yīng)得到的化合物接著進(jìn)行形成5元環(huán)反應(yīng)。
更詳細(xì)的是，本發(fā)明涉及環(huán)戊烯腈衍生物的制造方法，其特征是將用α，β-不飽和酮和、在α位也可以有烷基或者烯丙基的4-烷氧基-3-丁烯腈的共軛加成反應(yīng)得到的化合物烯醇酯化，接著進(jìn)行形成5元環(huán)反應(yīng)。
進(jìn)而，本發(fā)明涉及制造光學(xué)活性醇衍生物的方法，其是將用上述本發(fā)明的方法制造的環(huán)戊烯腈衍生物的酮基還原后，制成對(duì)應(yīng)的醇衍生物，對(duì)其進(jìn)行光學(xué)拆分而得到的。
進(jìn)而詳細(xì)的是，本發(fā)明涉及新的且收率良好的環(huán)戊烯腈衍生物的制造方法，其特征是將用α，β-不飽和酮和、在α位也可以有烷基或者烯丙基的4-烷氧基-3-丁烯腈例如4-甲氧基-3-丁烯腈的共軛加成反應(yīng)得到的化合物，使用有機(jī)酸或者碳酸的衍生物，優(yōu)選的是醋酸酐或者氯碳酸酯等的酯化劑制成烯醇酯，而后例如用強(qiáng)酸處理使其形成5元環(huán)，得到環(huán)戊烯腈衍生物。
另外，本發(fā)明在于提供上述的制造方法，其中共軛加成反應(yīng)是在鹵代烷或者鹵代烯的存在下進(jìn)行，γ-烷氧基-β，γ-不飽和腈的α位的烷基化或者烯基化是同時(shí)進(jìn)行的。
進(jìn)而，本發(fā)明涉及作為用于制造光學(xué)活性的環(huán)戊烯腈衍生物的原料物質(zhì)，使用γ-烷氧基-β，γ-不飽和腈。更詳細(xì)的是本發(fā)明涉及作為用于制造可以光學(xué)拆分的環(huán)戊烯腈衍生物的原料物質(zhì)，使用在α位也可以有烷基或者烯丙基的4-烷氧基-3-丁烯腈。
本發(fā)明制造方法中使用的γ-烷氧基-β，γ-不飽和腈，可以舉出腈的α位上有1個(gè)或者2個(gè)氫原子，腈的γ位烷氧基置換著的、腈的β，γ位具有碳-碳雙鍵的不飽和腈。優(yōu)選的γ-烷氧基-β，γ-不飽和腈，可以舉出α位上可以有烷基或者烯丙基的4-烷氧基-3-丁烯腈化合物(以下略稱為4-烷氧基-3-丁烯腈類)。
式[1]化學(xué)式1 (式中，R表示烷基、R1表示氫原子、烷基或者烯丙基)上述式中用R及R1表示的烷基可以舉出例如，碳原子數(shù)1-20，優(yōu)選的是1-10，更優(yōu)選的是1-6的直鏈或者支鏈的烷基，更具體地可以舉出例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
本發(fā)明的制造方法中使用的4-烷氧基-3-丁烯腈類的具體例可以舉出4-甲氧基-3-丁烯腈、4-甲氧基-2-甲基-3-丁烯腈、2-(2-甲氧基乙烯基)-4-戊腈等，當(dāng)然并不受這些的限制。
本發(fā)明的制造方法中使用的α，β-不飽和酮，是α，β位上有碳-碳雙鍵的酮，非環(huán)式或者環(huán)式的都可以，但是優(yōu)選的是環(huán)狀酮。作為環(huán)狀酮可以是單環(huán)的環(huán)鏈烯環(huán)，也可以是環(huán)鏈烯環(huán)和環(huán)烷環(huán)的多環(huán)式或者縮合環(huán)式的。另外，單環(huán)、多環(huán)或者縮合環(huán)的環(huán)上也可以有1個(gè)以上的烷基等的取代基。
本發(fā)明的制造方法中所使用的α，β-不飽和酮，可以舉出用下述通式2表示的環(huán)狀酮化合物。
通式2化學(xué)式2 (式中，環(huán)A表示也可以形成環(huán)鏈烷環(huán)和縮合環(huán)的環(huán)鏈烯環(huán)，R2表示氫原子或者烷基。)上式中，用環(huán)A表示的也可以形成環(huán)鏈烷環(huán)和縮合環(huán)的環(huán)鏈烯環(huán)，可以舉出例如碳原子數(shù)3-20，優(yōu)選的是5-12的單環(huán)、或者也可以形成環(huán)鏈烷環(huán)和縮合環(huán)的環(huán)鏈烯環(huán)等。
上式中用R2表示的烷基與上述R及R1表示相同的烷基。
另外，環(huán)A表示的也可以形成環(huán)鏈烷和縮合環(huán)的環(huán)鏈烯環(huán)，在環(huán)上除了R2以外還可以有1個(gè)以上烷基等的取代基。
本發(fā)明制造方法中使用的α，β-不飽和酮也可以舉出例如具有酮基的甾族類等。
本發(fā)明方法中的鹵代烷或者鹵代烯，可以舉出碳原子數(shù)1-20，優(yōu)選的是1-10，更優(yōu)選的是1-6的直鏈或者支鏈的鏈烷化合物的至少一個(gè)，最好是1個(gè)氫原子被氯原子、溴原子、碘原子等的鹵原子至少一個(gè)取代了的鹵代烷、或者碳原子數(shù)3-20，優(yōu)選的是3-10，更優(yōu)選的是3-6的直鏈或者支鏈的烯烴化合物的至少一個(gè)，最好是1個(gè)氫原子被氯原子、溴原子、碘原子的鹵原子至少一個(gè)取代了的鹵代烯。優(yōu)選的鹵代烷或者鹵代烯，可以舉出甲基碘、烯丙基溴等。
本發(fā)明中的α位可以有烷基或者烯丙基的4-烷氧基-3-丁烯腈，可以是氰基的α位已經(jīng)是烷基或者烯丙基取代了的化合物，但是也可以使用在α位沒(méi)有取代，也就是以亞甲基的化合物為原料物質(zhì)，在共軛加成反應(yīng)堿的存在下，使其存在鹵代烷或者鹵代烯，在此情況下也可以生成。
本發(fā)明中的制造方法中，在α位可以有烷基或者烯基的4-烷氧基-3-丁烯腈使用用下述通式[1]表示的化合物時(shí)，通式[1]化學(xué)式3 (式中，R表示烷基，R1表示氫原子、烷基或者烯丙基。)作為α，β-不飽和酮使用下述通式[2]表示的化合物時(shí)，通式[2]化學(xué)式4 (式中，環(huán)A表示也可以形成環(huán)鏈烷和縮合環(huán)的環(huán)鏈烯環(huán)，R2表示氫原子或者烯丙基。)，則得到的環(huán)戊烯腈如以下通式[3]表示的化合物。
通式[3]化學(xué)式5 (式中，R1及R2與上述相同)在本發(fā)明的制造方法中，將用共軛加成反應(yīng)得到的烯醇化合物酯化后，作為進(jìn)行5元環(huán)形成反應(yīng)，可以舉出例如，將得到的烯醇化合物，使用羧酸或者碳酸的反應(yīng)性衍生物等的酯化劑，制成乙醇酯后，用強(qiáng)酸處理的方法等。
作為可以使用的酸，只要是強(qiáng)酸任何的酸都可以使用，但是通常優(yōu)選的是使用例如鹽酸、硫酸、高氯酸等的無(wú)機(jī)酸類或者對(duì)甲苯磺酸、醋酸等的有機(jī)酸。
本發(fā)明的制造方法中，α，β-不飽和酮和、γ-烷氧基-β，γ-不飽和腈的共軛加成反應(yīng)得到的烯醇化合物，在酯化后，用于下一步環(huán)化反應(yīng)。酯化物一次被分離后，可以使用于下一步的環(huán)化反應(yīng)，但是也可以不用分離以粗生成物直接供給到下一步的環(huán)化反應(yīng)。作為烯醇化合物的酯化方法，可以使用各種有機(jī)化合物或者碳酸的反應(yīng)性衍生物，例如羧酸酐、酰鹵化物、鹵化碳酸酯等的酯化劑，烯醇部分的氧酯化后，可以制成烯醇酯。被使用的酯化劑的具體例可以舉出例如醋酸酐、氯碳酸酯等，但是不受這些限制。
本發(fā)明制造法中使用的γ-烷氧基-β，γ-不飽和腈、例如4-烷氧基-3-丁腈類的使用量，對(duì)于α，β-不飽和酮，通常是1-2當(dāng)量，優(yōu)選的是1.1-1.5當(dāng)量。
另外，本發(fā)明的制造方法中使用的醋酸酐或者氯碳酸酯等的酯化劑的使用量，對(duì)于α，β-不飽和酮，通常是1-3當(dāng)量，優(yōu)選的是1.1-1.5當(dāng)量。
本發(fā)明的制造方法涉及的共軛加成反應(yīng)，通常是在氮?dú)饣蛘邭鍤獾鹊亩栊詺怏w的氣氛下，在四氫呋喃(THF)或者環(huán)戊基甲基醚等的溶劑中，-10℃以下，優(yōu)選的是-50℃以下，更優(yōu)選的是-70℃以下，在堿的存在下，通過(guò)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)的攪拌來(lái)進(jìn)行的。作為使用的堿可以舉出烷醇鉀、烷醇鈉等的堿金屬烷氧化物、氫化鈉等的氫化物或者其衍生物等的、可以生成負(fù)羰離子的各種鹽。作為優(yōu)選的堿可以舉出含有鉀的堿性化合物。
反應(yīng)后，在反應(yīng)混合物中加入醋酸酐或者氯碳酸酯等的酯化劑，將生成的烯醇化合物酯化。
將得到的烯醇酯的粗生成物，在例如THF等的溶劑中，用強(qiáng)酸的水溶液加熱處理時(shí)，則進(jìn)行烯醇酯部分的加水分解和分子內(nèi)的醛醇縮合，可容易且高收率地得到環(huán)戊腈衍生物。
作為原料使用的α，β-不飽和酮的β位是前手性時(shí)，生成物成為非對(duì)映異構(gòu)體，可以得到外消旋體，但是反式體(例如，α，β-不飽和酮的甲基和、氰基在異側(cè)的(以下在實(shí)施例中稱為b體))和順式體(例如，α，β-不飽和酮的甲基和、氰基在同側(cè)的(以下在實(shí)施例中稱為a體))未必是50∶50的比例，可以得到一方為優(yōu)勢(shì)的立體構(gòu)型。在本發(fā)明中，將可以得到這樣的反式體或者順式體其中任何一個(gè)為優(yōu)勢(shì)的過(guò)程稱為立體選擇。
本發(fā)明的方法得到的、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物可以用重結(jié)晶法等簡(jiǎn)單地拆分。而且，將具有與甾族的CD環(huán)同樣立體構(gòu)型的順式體進(jìn)行光學(xué)拆分時(shí)，可以得到具有與甾族相同立體構(gòu)型的2環(huán)性化合物。本發(fā)明人們發(fā)現(xiàn)用本發(fā)明方法得到的順式體通過(guò)酶的加水分解法可以簡(jiǎn)單地光學(xué)拆分。使用的酶只要是能加水分解羧酸酯，優(yōu)選的是醋酸酯的酶就可以，可以使用各種市售的脂肪酶類。
使用上述的通式[1]及通式[2]，作為堿使用鉀化合物，作為酯化劑使用醋酸酐時(shí)的反應(yīng)圖進(jìn)行舉例，本發(fā)明的制造方法如下。
化學(xué)式6
也就是，在四氫呋喃中、低溫下，將六甲基二硅氮鉀(KHMDS)與4-甲氧基-3-丁烯腈1(R＝CH3，R1＝H)作用時(shí)，則2位質(zhì)子被引發(fā)生成負(fù)羰離子2。
由于腈1是γ-羰基腈的烯醇衍生物，所以可以成為在碳-碳雙鍵上的Z體和E體的比例大約為6∶4等的混合物，沒(méi)有必要將兩者分離。
在負(fù)羰離子2上加入甲基碘或者烯丙基溴時(shí)，則在腈基1的2位導(dǎo)入甲基或者烯丙基(R1＝CH3或者CH2CH＝CH2)。這些進(jìn)一步與六甲基二硅氮鉀(KHMDS)等的堿作用時(shí)，再次2位的質(zhì)子被引發(fā)生成負(fù)羰離子，這也可以用于共軛加成反應(yīng)(詳細(xì)的參照以后的實(shí)施例的項(xiàng))。
在負(fù)羰離子2的溶液中使得環(huán)狀α，3-不飽和酮3存在時(shí)，則共軛反應(yīng)加速進(jìn)行，生成對(duì)應(yīng)的烯醇化合物4。在該反應(yīng)溶液中加入醋酸酐時(shí)，可以得到烯醇酯5。
在本發(fā)明的方法中為了促進(jìn)共軛加成反應(yīng)，可以存在廣泛使用的六甲基二硅氮鉀(KHMDS)等的添加劑，但是未必一定存在。另外，即使在低溫、短時(shí)間停止反應(yīng)，也完全沒(méi)有檢測(cè)出1，2-加成體。
此外，使用氯碳酸酯代替醋酸酐時(shí)，可以得到對(duì)應(yīng)的烯醇碳酸酯。
不用分離烯醇酯5，直接在四氫呋喃和稀鹽酸的混合物中加熱時(shí)，可以收率良好地得到二環(huán)性烯酮6。
此外，無(wú)論烯醇醋酸酯還是烯醇碳酸酯都給予同等的效果。
為了使得反應(yīng)液成為均勻系而使用四氫呋喃，但是溶劑不一定限于四氫呋喃，只要是對(duì)反應(yīng)不給與壞影響的其他任何的都可以使用。
按照本發(fā)明的方法，可以容易地且收率良好地得到可光學(xué)拆分的環(huán)戊腈衍生物。特別是用本發(fā)明方法得到的環(huán)戊腈衍生物，可簡(jiǎn)便且高收率地制造具有相當(dāng)甾族骨架的C環(huán)-D環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)及立體構(gòu)型(橋頭的β位具有甲基等烷基的結(jié)構(gòu))的化合物。例如對(duì)于3-甲基-2-環(huán)己烯使用本法時(shí)，可以立體選擇地得到相當(dāng)甾族CD環(huán)部的環(huán)戊烯腈衍生物。該環(huán)戊腈衍生物可以容易地光學(xué)拆分，例如，通過(guò)重結(jié)晶等分離非對(duì)映異構(gòu)體，接著還原酮基后，使生成的羥基酯化后，通過(guò)使用脂肪酶等的酶可以選擇地進(jìn)行加水分解的光學(xué)拆分，可以制造光學(xué)活性的二環(huán)性腈衍生物。因此，按照本發(fā)明的方法，可以進(jìn)行甾族的CD環(huán)部地實(shí)用的不對(duì)稱合成。
本發(fā)明的方法對(duì)于空間位阻大的烯酮也是適用的，從異菲爾酮或者Wieland-Miescher酮可以分別高收率地得到環(huán)戊腈衍生物。
本發(fā)明的方法，其特征是作為原料使用α位的氫原子容易引發(fā)的γ-烷氧基-β，γ-不飽和腈，也就是4-烷氧基-3-丁烯腈類，通過(guò)使用這樣的原料化合物，可選擇且容易地與α，β-不飽和酮反應(yīng)，而且容易且高收率地繼續(xù)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，。
作為本發(fā)明的方法的原料化合物的、γ-烷氧基-β，γ-不飽和腈是γ-羰基腈的烯醇衍生物，但是，通過(guò)制成烯醇衍生物，可以優(yōu)先且選擇地引起氰基的α位的氫原子的引發(fā)，進(jìn)行麥克耳反應(yīng)型的親核加成反應(yīng)，通過(guò)本發(fā)明才得以發(fā)現(xiàn)。
本發(fā)明涉及的4-烷氧基-3-丁烯腈類是在具有各種取代方式α，β-不飽和酮類以高收率共軛加成反應(yīng)的，將其烯醇酯化后，接著通過(guò)使用強(qiáng)酸的5元環(huán)形成反應(yīng)，僅用2個(gè)工序就可以收率良好地合成具有各種的2環(huán)性及3環(huán)性的環(huán)戊烯腈衍生物。而且，得到地環(huán)戊烯腈衍生物是可以容易地光學(xué)拆分成具有與甾族的CD環(huán)部分相同立體構(gòu)型的衍生物，所以作為合成甾族骨架的原料是有用的。也就是，按照本發(fā)明，可以用2個(gè)工序且收率良好地合成甾族的CD環(huán)部，而且可以容易地光學(xué)拆分，所以可結(jié)合到甾族的CD環(huán)部不對(duì)稱合成法的開(kāi)發(fā)。
具體實(shí)施例方式
以下，用實(shí)施例具體地說(shuō)明本發(fā)明，但是本發(fā)明不受這些實(shí)施例的任何限制。
實(shí)施例1化學(xué)式7
在氬氣氣氛下，將六甲基二硅氮鉀(KHMDS)(11.0g，55mmol)加入500mL的二口燒瓶中，在-78℃下溶解在四氫呋喃200mL中。向其中加入4-甲氧基-3-丁烯腈(1)(5.34g，55.0mmol)的四氫呋喃(25mL)溶液，在-78℃下攪拌一小時(shí)后，加入3-甲基-2-環(huán)己烯-1-酮(2)(5.7Ml，50mmol)的四氫呋喃(25mL)溶液，在該溫度下攪拌一小時(shí)。再向其中加入醋酸酐(9.4mL，100mmol)，用一小時(shí)升溫到-45℃后，用飽和氯化銨水溶液停止反應(yīng)。分液后，用乙醚萃取水層，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑。
將粗生成物移到裝有回流冷卻管的500mL二口燒瓶?jī)?nèi)，加入四氫呋喃100mL和3M鹽酸100mL。用30分鐘升溫到80℃后，進(jìn)而攪拌2.5小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水停止反應(yīng)，分液后用乙醚萃取水層。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑。將粗生成物用硅膠色譜(醋酸乙酯/己烷＝20％)精制，得到烯酮(3)[6.8g，從烯酮(2)的收率78％、(3a)∶(3b)＝87∶13的非對(duì)映異構(gòu)體混合物)]實(shí)施例2化學(xué)式8 作為堿使用叔丁醇鉀，與實(shí)施例1相同地進(jìn)行。
在氬氣氣氛下，將叔丁醇鉀814mg(7.25mmol)加入到100mL的二口燒瓶中，加入四氫呋喃12.5mL后冷卻到-78℃。接著加入3-甲基-2-環(huán)己烯-1-酮(1)0.57mL(5.00mmol)和4-甲氧基-3-丁烯腈(2)0.78mL(7.50mmol)的四氫呋喃(4.2mL)溶液，在-78℃攪拌30分鐘后，向其中加入醋酸酐0.95mL(10.0mmol)，用10分鐘升溫到0℃后，用飽和氯化銨水溶液停止反應(yīng)。用乙醚萃取反應(yīng)混合物，用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑，將得到的粗生成物溶解在醋酸(7.5mL)，移到100mL的二口燒瓶?jī)?nèi)，安裝回流冷卻管。接著加入水2.5mL，在100℃下攪拌混合物8小時(shí)后，在減壓下，蒸出溶劑。將得到的粗生成物用硅膠柱色譜(醋酸乙酯/己烷＝20％)精制得到烯酮(3)760mg(81％、(3a)∶(3b)＝83∶17的非對(duì)映異構(gòu)體混合物)。
實(shí)施例3化學(xué)式9 在氬氣氣氛下，將六甲基二硅氮鉀(KHMDS)的0.5M甲苯溶液(0.50mL，0.25mmol)加入到小試管內(nèi)，冷卻到-78℃后，加入四氫呋喃0.60mL。向其中加入4-甲氧基-3-丁烯腈(1)(30mg，0.31mmol)的四氫呋喃(0.30mL)溶液，在-78℃下攪拌1小時(shí)后，加入2-環(huán)己烯-1-酮(4)(22μL，0.23mmol)的四氫呋喃(0.30mL)溶液，在該溫度下攪拌15分鐘。向其中加入醋酸酐(22μL，0.29mmol)，用1小時(shí)升溫到45℃后，用飽和氯化銨水溶液停止反應(yīng)。分液后，用乙醚萃取水層，合并有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑。
將粗生成物移到小試管，加入四氫呋喃0.45mL和3M鹽酸0.45mL。用30分鐘升溫到80℃后，進(jìn)而攪拌10分鐘。用飽和碳酸氫鈉水停止反應(yīng)，分液后，用乙醚萃取水層，合并有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑。將得到的粗生成物用硅膠柱色譜(醋酸乙酯/己烷＝20％)精制，得到烯酮(5)[31mg、從烯酮(4)的收率是85％、(5a)∶(5b)＝40∶60的非對(duì)映異構(gòu)體混合物]。
實(shí)施例4化學(xué)式10 在氬氣氣氛下，將六甲基二硅氮鉀(KHMDS)的0.5M甲苯溶液(0.50mL，025mmol)加入到小試管內(nèi)，冷卻到-78℃后，溶加入四氫呋喃0.60mL。向其中加入4-甲氧基-3-丁烯腈(1)(30mg，0.31mmol)的四氫呋喃(0.30mL)溶液，在-78℃下攪拌1小時(shí)后，加入二氫化香芹酮(6)(2μL，0.23mmol)的四氫呋喃(0.30mL)溶液，在該溫度下攪拌15分鐘。再向其中加入醋酸酐(27μL，0.29mmol)，攪拌30分鐘后，用飽和氯化銨水溶液停止反應(yīng)。分液后，用乙醚萃取水層，合并有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑。
將粗生成物移到小試管，加入四氫呋喃0.45mL和3M鹽酸0.45mL。用30分鐘升溫到80℃后，進(jìn)而攪拌30分鐘。用飽和碳酸氫鈉水停止反應(yīng)，分液后，用乙醚萃取水層，合并有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑。將得到的粗生成物用硅膠柱色譜(醋酸乙酯/己烷＝30％)精制，得到羥基酮(7)[25mg、從埃努(6)的收率是46％]。
實(shí)施例5化學(xué)式11 在氬氣氣氛下，將六甲基二硅氮鉀(KHMDS)的0.5M甲苯溶液(0.50mL，0.25mmol)加入到小試管內(nèi)，冷卻到-78℃后，加入四氫呋喃0.60mL。向其中加入4-甲氧基-3-丁烯腈(1)(30mg，0.31mmol)的四氫呋喃(0.30mL)溶液，在-78℃下攪拌1小時(shí)后，加入2-環(huán)庚烯-1-酮(8)(25μL，0.23mmol)的四氫呋喃(0.30mL)溶液，在該溫度下攪拌15分鐘。再向其中加入醋酸酐(27μL，0.29mmol)，用1小時(shí)升溫到45℃，用飽和氯化銨水溶液停止反應(yīng)。分液后，用乙醚萃取水層，合并有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑。
將粗生成物移到小試管，加入四氫呋喃0.45mL和3M鹽酸0.45mL。用20分鐘升溫到80℃后，進(jìn)而攪拌1.5小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水停止反應(yīng)，分液后，用乙醚萃取水層，合并有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑。將得到的粗生成物用硅膠柱色譜(醋酸乙酯/己烷＝20％)精制，得到烯酮(9)[29mg、從烯酮(8)的收率是73％、(9a)∶(9b)＝28∶72的非對(duì)映異構(gòu)體混合物]。
實(shí)施例6
化學(xué)式12 在氬氣氣氛下，將六甲基二硅氮鉀(KHMDS)的0.5M甲苯溶液(0.56mL，0.28mmol)加入到小試管內(nèi)，冷卻到-78℃后加入四氫呋喃0.63mL。向其中加入4-甲氧基-3-丁烯腈(1)(34mg，0.35mmol)的四氫呋喃(0.31mL)溶液，在-78℃下攪拌1小時(shí)后，加入3-甲基-2-環(huán)戊烯-1-酮(10)(25μL，0.25mmol)的四氫呋喃(0.31mL)溶液，在該溫度下攪拌1小時(shí)。再向其中加入醋酸酐(29μL，0.30mmol)用1小時(shí)升溫到-55℃后，用飽和氯化銨水溶液停止反應(yīng)。分液后，用乙醚萃取水層，合并有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑。
將粗生成物移到小試管，加入四氫呋喃0.50mL和3M鹽酸0.50mL。用20分鐘升溫到80℃后，進(jìn)而攪拌10分鐘。用飽和碳酸氫鈉水停止反應(yīng)，分液，用乙醚萃取水層，合并有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑。將得到的粗生成物用硅膠柱色譜(醋酸乙酯/己烷＝30％)精制，得到羥基酮(11)[25mg、從烯酮(10)的收率是92％、以(11)為主成分68∶24∶8的非對(duì)映異構(gòu)體混合物]。
實(shí)施例7化學(xué)式13 在氬氣氣氛下，在-78℃下，向4-甲氧基-3-丁烯腈(1)(27mg，0.28mmol)的四氫呋喃(1.5mL)溶液中加入六甲基二硅氮鉀(KHMDS)的0.5M甲苯溶液(0.56mL，0.28mmol)，1小時(shí)后加入甲基碘(17μL，0.28mmol)，在該溫度下攪拌30分鐘。向其中加入QM鉀的0.5M甲苯溶液(0.44mL，0.22mmol)，在-78℃下攪拌1小時(shí)后，加入3-甲基-2-環(huán)己烯-1-酮2(23μL，0.20mmol)的四氫呋喃(0.50mL)溶液，1小時(shí)升溫到-45℃。再向其中加入醋酸酐(26μL，0.28mmol)在該溫度下攪拌30分鐘后，用飽和氯化銨水溶液停止反應(yīng)。分液后，用乙醚萃取水層，合并有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑。
將粗生成物移到小試管，加入四氫呋喃0.40mL和3M鹽酸0.40mL。用30分鐘升溫到80℃后，進(jìn)而攪拌30分鐘。用飽和碳酸氫鈉水停止反應(yīng)，分液后，用乙醚萃取水層，合并有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑。將得到的粗生成物用硅膠柱色譜(醋酸乙酯/己烷＝20％)精制，得到烯酮(12)[27mg、從烯酮(2)的收率是71％、91∶9的非對(duì)映異構(gòu)體混合物]。
實(shí)施例8化學(xué)式14 在-78℃下，在100mL二口燒瓶的2-(2-甲氧基乙烯基)-4-戊腈(13)(695mg，3.92mmol)的四氫呋喃(11mL)溶液中加入六甲基二硅氮鉀(KHMDS)的0.5M甲醇溶液(7.2mL，3.6mmol)。在-78℃下攪拌1小時(shí)后。向其中加入3-甲基-2-環(huán)己烯-1-酮(2)(0.37mL，3.27mmol)的四氫呋喃(5.4mL)溶液，在該溫度下攪拌30分鐘。加入氯碳酸乙酯(0.44mL，4.58mmol)用1小時(shí)升溫到-45℃后，用飽和氯化銨水溶液停止反應(yīng)。分液后，用乙醚萃取水層，合并有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑。
將粗生成物移到裝有回流管的50mL二口燒瓶中，加入四氫呋喃10mL和3M鹽酸6.50mL。用15分鐘升溫到80℃后，進(jìn)而攪拌1.5小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水停止反應(yīng)，分液后，用乙醚萃取水層，合并有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑。將得到的粗生成物用硅膠柱色譜(醋酸乙酯/己烷＝13％)精制，得到烯酮(14)[479mg、從烯酮(2)的收率是68％、95∶5的非對(duì)映異構(gòu)體混合物]。
實(shí)施例9利用環(huán)戊烯環(huán)化反應(yīng)的光學(xué)活性甾族CD環(huán)部的合成化學(xué)式29
按照上述式表示的合成路徑，從3-甲基-2-環(huán)己烯-1-酮(1)和、4-烷氧基-3-丁烯腈(2)，通過(guò)本發(fā)明的環(huán)戊烯環(huán)化反應(yīng)，合成2環(huán)性烯酮(3a及3b)，而后，將其還原成醇(4a及4b)，制成醋酸酯(5)。不需要中間體的精制操作，通過(guò)將醋酸酯(5)重結(jié)晶，可以完全除去來(lái)自(3b)的非對(duì)映異構(gòu)體。將得到的醋酸酯(5a)用酶(例如脂肪酶QLM名糖產(chǎn)業(yè)制)加水分解時(shí)，幾乎分別可以得到純凈的光學(xué)活性醇((-)-4a)和光學(xué)活性醋酸酯((+)-5a)。
(1)2環(huán)性烯酮(3)的制造在氬氣氣氛下，將六甲基二硅氮鉀(KHMDS)19.2g(91.4mmol)加入到1000mL二口燒瓶?jī)?nèi)，冷卻到-78℃后加入四氫呋喃260mL。接著加入4-甲氧基-3-丁烯腈28.88g(91.4mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液，攪拌1小時(shí)后，加入3-甲基-2-環(huán)己烯-1-酮19.6g(84.5mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液，進(jìn)而攪拌1小時(shí)。接著加入醋酸酐13.0mL(138mmol)，用1小時(shí)升溫到-45℃后，用飽和氨水溶液停止反應(yīng)，用乙醚萃取水層，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑。
不用精制該產(chǎn)物，將其配成四氫呋喃溶液(140mL)加入到1000mL的二口燒瓶中，安裝上回流冷卻管。接著，加入3M鹽酸水溶液140mL后，用30分鐘升溫到80℃后，進(jìn)而攪拌2.5小時(shí)，冷卻到室溫。用飽和碳酸氫鈉水停止反應(yīng)，用乙醚萃取水層，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑。得到的烯酮((3a)∶(3b)＝87∶13的非對(duì)映異構(gòu)體混合物)不用精制就可用于下一步反應(yīng)。
(2)醇(4)的制造在3000mL燒瓶中加入(1)制造的粗烯酮((3a)∶(3b)＝87∶13的非對(duì)映異構(gòu)體混合物)，溶解在甲醇760mL和水85mL中。加入氯化鈰(III)7水合物47.2g(127mmol)，冷卻到-55℃。加入硼氫化鈉9.6g(254mmol)，用1小時(shí)升溫到0℃。用水稀釋后，減壓下蒸餾出甲醇，加入酒石酸直到?jīng)]有渾濁為止，用醋酸乙酯萃取水層。用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑。得到的醇((4a)∶(4b)＝87∶13的非對(duì)映異構(gòu)體混合物)不用精制就可用于下一步反應(yīng)。
(3)順式體(5a)的制造在氬氣氣氛下，向3000mL燒瓶中加入上述(2)制造的粗醇((4a)∶(4b)＝87∶13的非對(duì)映異構(gòu)體混合物)，溶解在二氯甲烷280mL和三乙胺35mL(254mmol)中。加入4-二甲基氨基吡啶1.0g(8.5mmol)，在冰冷下加入醋酸酐16mL(169mmol)。攪拌1小時(shí)后，用水停止反應(yīng)用醋酸乙酯萃取水層，合并有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑。將粗酯溶解在乙醚中，加入大勺活性炭3杯，用硅藻土過(guò)濾。濃縮濾液后，溶解在乙醇中，在干冰浴冷卻。在-78℃下吸濾析出的結(jié)晶，用冷乙醇洗滌，得到結(jié)晶狀7.0g的醋酸酯5a。濃縮母液，用硅膠柱色譜(乙醚/己烷＝10％)精制，從冷乙醇重結(jié)晶，進(jìn)而得到醋酸酯(5a)3.6g(合計(jì)10.6g，從烯酮1的4工序的總計(jì)收率是57％)。
(4)學(xué)活性醇((-)-4a)的制造磷酸二氫鉀286mg和磷酸二氫鈉7水合物2.25g溶解在水50mL中，配制磷酸緩沖液。在醋酸酯(5a)1.10g(5.0mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入磷酸緩沖液25mL和脂肪酶QLM 250mg，在室溫下(23℃左右)激烈攪拌2日。加入食鹽直到飽和為止，通過(guò)硅藻土過(guò)濾用乙醚充分洗滌殘留在硅藻土上的脂肪酶。用飽和食鹽水洗滌濾液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(醋酸乙酯/己烷＝10％-50％)分離精制，得到醋酸酯((+)-5a)543mg(收率50％，光學(xué)純度97％ee)和醇((-)-4a)438mg(收率49％，光學(xué)純度＞99％ee)。通過(guò)使用克拉姆柱(大塞爾克拉姆AS-H)的高速液相色譜分析確定光學(xué)純度。
產(chǎn)業(yè)上的利用可能性本發(fā)明涉及的環(huán)戊烯環(huán)化的反應(yīng)，可以容易且高收率地制造天然物，特別是具有與甾族等相同構(gòu)型的化合物，可以利用于天然物的全合成。另外，本發(fā)明的方法可以有效地利用于甾族的實(shí)用性的不對(duì)稱合成法。
進(jìn)而，按照本發(fā)明的方法，可以容易地制造光學(xué)拆分的化合物，所以可以在產(chǎn)業(yè)上利用于各種的立體特異的化合物的制造方法，例如各種生理活性物質(zhì)的制造方法。
權(quán)利要求
1.一種立體選擇的環(huán)戊烯腈衍生物制造方法，其特征是作為原料物質(zhì)使用α，β-不飽和酮和、γ-烷氧基-β，γ-不飽和腈。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)戊烯腈衍生物制造方法，其中γ-烷氧基-β，γ-不飽和腈是在α位也可以有烷基或者烯丙基的4-烷氧基-3-丁烯腈。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的環(huán)戊烯腈衍生物制造方法，其中γ-烷氧基-β，γ-不飽和腈是用以下通式[1]表示的在α位也可以有烷基或者烯丙基的4-烷氧基-3-丁烯腈，式[1]化學(xué)式15 式中，R表示烷基、R1表示氫原子、烷基或者烯丙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)戊烯腈衍生物制造方法，其中α，β-不飽和酮是用下述通式[2]表示的化合物，式[2]化學(xué)式16 式中，環(huán)A表示也可以形成環(huán)鏈烷環(huán)和縮合環(huán)的環(huán)鏈烯環(huán)，R2表示氫原子或者烷基。
5.一種環(huán)戊烯腈衍生物的制造方法，其特征是將用α，β-不飽和酮和、γ-烷氧-β，γ-不飽和腈的共軛加成反應(yīng)得到的化合物接著進(jìn)行形成5元環(huán)反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的環(huán)戊烯腈衍生物制造方法，其中γ-烷氧基-β，γ-不飽和腈是在α位也可以有烷基或者烯丙基的4-烷氧基-3-丁烯腈。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的環(huán)戊烯腈衍生物制造方法，其特征是用共軛加成反應(yīng)得到的化合物不用分離，直接用于下一步的5元環(huán)形成反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的環(huán)戊烯腈衍生物制造方法，其中共軛加成反應(yīng)是在含有鉀的堿存在下進(jìn)行的。
9.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的環(huán)戊烯腈衍生物制造方法，其中共軛加成反應(yīng)是在鹵代烷或者鹵代烯的存在下進(jìn)行的，同時(shí)進(jìn)行γ-烷氧基-β，γ-不飽和腈的α位的烷基化或者烯基化。
10.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的環(huán)戊烯腈衍生物制造方法，其特征是將共軛加成反應(yīng)得到的化合物用有機(jī)羧酸或者碳酸的反應(yīng)性衍生物酯化后進(jìn)行5元環(huán)形成反應(yīng)。
11.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的環(huán)戊烯腈衍生物制造方法，其中5元環(huán)反應(yīng)是通過(guò)強(qiáng)酸處理使其形成5元環(huán)的。
12.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的環(huán)戊烯腈衍生物制造方法，其中將共軛加成反應(yīng)得到的化合物使用醋酸酐或者氯碳酸酯制成烯醇酯。
13.根據(jù)權(quán)利要求6所述的環(huán)戊烯腈衍生物制造方法，其中在α位也可以有烷基或者烯丙基的4-烷氧基-3-丁烯腈是用以下通式[1]表示的，式[1]化學(xué)式17 式中，R表示烷基、R1表示氫原子、烷基或者烯丙基。
14.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的環(huán)戊烯腈衍生物制造方法，其中α，β-不飽和酮是環(huán)狀酮。
15.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的環(huán)戊烯腈衍生物制造方法，其中α，β-不飽和酮是具有酮基的甾族類。
16.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的環(huán)戊烯腈衍生物制造方法，其中α，β-不飽和酮是是用以下通式[2]表示的，式[2]化學(xué)式18 (式中，環(huán)A表示也可以形成環(huán)鏈烷環(huán)和縮合環(huán)的環(huán)鏈烯環(huán)，R2表示氫原子或者烷基。)。
17.權(quán)利要求6所述的環(huán)戊烯腈衍生物制造方法，其中在α位可以有烷基或者烯基的4-烷氧基-3-丁烯腈使用用下述通式[1]表示的化合物，通式[1]化學(xué)式19 (式中，R表示烷基，R1表示氫原子、烷基或者烯丙基。)作為α，β-不飽和酮使用下述通式[2]表示的化合物時(shí)，通式[2]化學(xué)式20 式中，環(huán)A表示也可以形成環(huán)鏈烷和縮合環(huán)的環(huán)鏈烯環(huán)，R2表示氫原子或者烯丙基；則得到的環(huán)戊烯腈是如以下通式[3]表示的化合物；通式[3]化學(xué)式21 式中，R1及R2與上述相同。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的環(huán)戊烯腈衍生物制造方法，其中在α位可以有烷基或者烯基的4-烷氧基-3-丁烯腈是4-甲氧基-3-丁烯腈
19.用于制造可以光學(xué)拆分的環(huán)戊烯腈衍生物的原料是使用γ-烷氧基-β，γ-不飽和腈。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的使用，其中γ-烷氧基-β，γ-不飽和腈是在α位可以有烷基或者烯基的4-烷氧基-3-丁烯腈。
21.一種制造光學(xué)活性醇衍生物的方法，其是將權(quán)利要求1-18中的任何一項(xiàng)所述的制造方法制造的環(huán)戊烯腈衍生物的酮基還原后，制成對(duì)應(yīng)的醇后將其光學(xué)拆分。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中光學(xué)拆分是使用酶的光學(xué)拆分法。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供環(huán)戊烯腈衍生物的合成方法，其是利用向α，－飽和酮的腈衍生物共軛加成反應(yīng)得到的，不使用昂貴的試劑或化合物，較少的工序數(shù)可以得到環(huán)戊烯腈衍生物，特別是以良好收率得到可以光學(xué)拆分的環(huán)戊烯腈衍生物。解決方法本發(fā)明涉及新的且收率良好的環(huán)戊烯腈衍生物的制造方法，其特征是將用α，β－不飽和酮和、在α位也可以有烷基或者烯丙基的4－烷氧基－3－丁烯腈，例如4－甲氧基－3－丁烯腈的共軛加成反應(yīng)得到的化合物，使用醋酸酐或者氯碳酸酯等制成烯醇酯，而后例如用強(qiáng)酸處理使其形成5元環(huán)，得到環(huán)戊烯腈衍生物。
文檔編號(hào)C07C255/00GK1930118SQ20058000733
公開(kāi)日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2005年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月9日
發(fā)明者宮下正昭, 谷野圭持, 遠(yuǎn)又慶英, 椎名康裕 申請(qǐng)人:獨(dú)立行政法人科學(xué)技術(shù)振興機(jī)構(gòu)