一種環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生物及其制備 方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 驚厥是中樞神經(jīng)過度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)為骨骼肌痙攣收縮，多見于小兒高熱、 破傷風、癲癇大發(fā)作、子癇及中樞興奮藥中毒。
[0003] 常用的抗驚厥藥物為苯妥英鈉、乙琥胺、硫酸鎂等，通過服用抗抗驚厥藥物能夠?qū)?抗或緩解中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理性的過度興奮狀態(tài)，用于消除或緩解全身骨骼肌不自主強烈收 縮。
[0004] 在實現(xiàn)本發(fā)明的過程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)至少存在以下問題：
[0005] 現(xiàn)有的抗驚厥藥物的療效差，且藥物的起效時間緩慢，使患者飽受病痛折磨。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)中抗驚厥藥物的療效差且起效時間緩慢的問題，本發(fā)明實施例 提供了一種環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生物及其制備方法和用途。所述技術(shù)方案如下：
[0007] -方面，本發(fā)明實施例提供了一種環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生物，所述環(huán)丙 烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生物的結(jié)構(gòu)式為：
[0008]
[0009] 式中Rl為4-甲基苯基、4-溴苯基、3, 5-二氯苯基或4-硝基苯基。
[0010] 另一方面，本發(fā)明實施例提供了一種制備所述的環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生 物的方法，所述方法包括：
[0011] 將碘甲烷滴加在布洛芬與四氫呋喃的混合液中并加熱回流，得到布洛芬甲酯，將 所述布洛芬甲酯冷卻至室溫后通入氨氣進行甲酯的酰胺化，攪拌后加入1-異氰酸酯-2-取 代環(huán)丙烷羧酸乙酯類衍生物，得到中間體，所述中間體為1-(3-(2-(4-異丁基苯基）丙酰 基）脲）-2_取代環(huán)丙烷羧酸乙酯中間體，將所述中間體放入柱層析后，向所述柱層析中加 入無水乙醇和乙醇鈉進行關(guān)環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)生成所述環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生物，其 中，1-(3-(2-(4-異丁基苯基）丙?；╇澹?2-取代環(huán)丙烷羧酸乙酯中間體的結(jié)構(gòu)式為：
[0012]
[0013] 式中Rl為4-甲基苯基、4-溴苯基、3, 5-二氯苯基或4-硝基苯基。
[0014] 具體地，所述布洛芬與所述1-異氰酸酯-2-取代環(huán)丙烷羧酸乙酯衍生物的摩爾比 為1 :1~4〇
[0015] 具體地，所述1-(3-(2-(4-異丁基苯基）丙?；╇澹?2-取代環(huán)丙烷羧酸乙酯中 間體與所述乙醇鈉的摩爾比為1 :1~3。
[0016] 具體地，所述攪拌的時間為3h。
[0017] 具體地，所述加熱回流的時間為2h。
[0018] 具體地，所述布洛芬與所述碘甲烷的摩爾比為1:1-2。
[0019] 具體地，所述柱層析的淋洗液包括摩爾比為4~6 :1的乙酸乙酯和石油醚。
[0020] 具體地，所述關(guān)環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為室溫。
[0021] 又一方面，本發(fā)明實施例提供一種所述的環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生物的應(yīng) 用，所述環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生物用作抗驚厥藥物。
[0022] 本發(fā)明實施例提供的技術(shù)方案帶來的有益效果是：本發(fā)明實施例提供的環(huán)丙烷螺 環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生物可作為抗驚厥藥物，且該環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生物具有 良好的抗驚厥效果，同時該環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生物的起效時間短。
【具體實施方式】
[0023] 為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面將對本發(fā)明實施方式作進一 步地詳細描述。
[0024] -方面，本發(fā)明實施例提供了一種環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生物，該環(huán)丙烷 螺環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生物的結(jié)構(gòu)式為：
[0025]
[0026] 式中Rl為4-甲基苯基、4-溴苯基、3, 5-二氯苯基或4-硝基苯基。
[0027] 環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生物的具體名稱為：6-(2-(4-異丁基苯基）丙酰 基）咪唑烷基-1，1-二取代-3, 3-環(huán)丙烷-4, 6-二酮類衍生物。
[0028] 另一方面，本發(fā)明實施例提供了一種制備環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生物的方 法，該方法包括：
[0029] 將碘甲烷滴加在布洛芬與四氫呋喃的混合液中并加熱回流，得到布洛芬甲酯，將 布洛芬甲酯冷卻至室溫后通入氨氣進行甲酯的酰胺化，攪拌后加入1-異氰酸酯-2-取代 環(huán)丙烷羧酸乙酯類衍生物，得到中間體，所述中間體為1-(3-(2-(4-異丁基苯基）丙酰 基）脲）-2-取代環(huán)丙烷羧酸乙酯中間體，將所述中間體放入柱層析后，向所述柱層析中加 入無水乙醇和乙醇鈉進行關(guān)環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)生成環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生物，其中， ]-(.V(2-(4-異丁某蘢某）而酰某）脲）-2-取代環(huán)而烷羧醅7,酯中間體的結(jié)構(gòu)式為：
[0031] 式中Rl為4-甲基苯基、4-溴苯基、3, 5-二氯苯基或4-硝基苯基。
[0032] 具體地，布洛芬與1-異氰酸酯-2-取代環(huán)丙烷羧酸乙酯衍生物的摩爾比為1 :1~ 4〇
[0033] 具體地，1-(3-(2-(4-異丁基苯基）丙?；╇澹?2_取代環(huán)丙烷羧酸乙酯中間體 與乙醇鈉的摩爾比為1 :1~3。
[0034] 具體地，攪拌的時間為3h。
[0035] 具體地，加熱回流的時間為2h。
[0036] 具體地，布洛芬與碘甲烷的摩爾比為1:1-2。
[0037] 具體地，柱層析的淋洗液包括摩爾比為4~6 :1的乙酸乙酯和石油醚。
[0038] 具體地，關(guān)環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為室溫。
[0039] 又一方面，本發(fā)明實施例提供一種環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生物的應(yīng)用，該 環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生物用作抗驚厥藥物。
[0040] 本發(fā)明的反應(yīng)方程式如下：
[0042] 實施例一
[0043] 本發(fā)明實施例提供一種環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生物的制備方法，該環(huán)丙烷 螺環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生物為：6-(2-(4-異丁基苯基）丙?；┻溥蛲榛?1-(4-甲基苯 基）-3, 3-環(huán)丙烷-4, 6-二酮（化合物I)，具體方法如下：
[0044] 向100mL三口瓶中，加入Ig布洛芬（由麥克林公司生產(chǎn)）和30ml無水四氫咲 喃，再向三口瓶中滴加碘甲烷〇.68g，加熱回流2h，得到布洛芬甲酯，將布洛芬甲酯冷卻至 室溫后通入氨氣進行甲酯的酰胺化，攪拌3h后，加入1-異氰酸酯-2-(4-甲基苯基）環(huán)丙 烷羧酸乙酯I. 43g，室溫反應(yīng)3h，得到產(chǎn)物，將產(chǎn)物進行柱層析得到1-(3-(2-(4-異丁基 苯基）丙酰基）脲）-2_取代環(huán)丙烷羧酸乙酯中間體，向1-(3-(2-(4-異丁基苯基）丙酰 基）脲）-2-取代環(huán)丙烷羧酸乙酯中間體中加入無水乙醇30ml和乙醇鈉0. 28g進行關(guān)環(huán)反 應(yīng)，于溫室下反應(yīng)3h，反應(yīng)生成：6_ (2-(4-異丁基苯基）丙酰基）咪唑烷基-1-(4-甲基苯 基）-3, 3-環(huán)丙烷-4, 6-二酮（化合物I)，蒸干，柱層析（硅膠）得到白色固體產(chǎn)物I. 67g， 產(chǎn)率85 %，其中，柱層析的淋洗液包括摩爾比為4 :1的乙酸乙酯和石油醚。
[0045] 將化合物I進行核磁共振，核磁共振結(jié)果為=1H-NMR (400MHz，DMS0) :0. 82 (d，J = 6. 80Hz, 6H, 2XCH3), 1.44(d, J = 7. 12Hz, 3H, CH3), I. 76-1. 79 (m, 1H, HCH), 1.81(m, 1H, CH), 2. 09-2. 12 (m, 1H, HCH), 2. 31 (s, 3H, C4-Ar-CH3), 2. 45 (d, J = 7. 18Hz, 2H, CH2), 2. 82-2. 85 (m, 1H, Cpr-CH), 4. 82 (q, J = 6. 80Hz, 1H, CH), 6. 55 (brs, 1H, NH), 7. 12-7. 14 (m, 4H, C2j6-ArH, C2._ 6, -ArH)，7. 15-7. 17 (m, 4H, C3i5-ArH, Cr，5, -ArH)。
[0046] 13C-NMR(100Hz，DMS0) :13C-NMR(100Hz，DMS0) : (100MHz，DM SO) : 18. 2, 18. 3, 21. 4, 22. 4, 24. 6, 30. 2, 31. 9, 44. 3, 45. 3, 126. 3, 128. 4, 128. 8, 128. 9, 129. 7, 137. 2, 142. 3, 136. 3, 155. 3, 158. 7, 172. 6〇
[0047] 由上述核磁共振結(jié)果證實，本實施例所獲得的產(chǎn)物為6- (2- (4-異丁基苯基）丙酰 基）咪唑烷基-1-(4-甲基苯基）-3, 3-環(huán)丙烷-4, 6-二酮。
[0048] 實施例二
[0049] 本發(fā)明實施例提供一種環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生物的制備方法，該環(huán)丙 烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生物為：6-(2-(4-異丁基苯基）丙?；┻溥蛲榛?1-(4-溴苯 基）-3, 3-環(huán)丙烷-4, 6-二酮（化合物II)，具體方法如下：
[0050] 向100mL三口瓶中，加入Ig布洛芬和30ml無水四氫呋喃，再向三口瓶中滴加碘甲 烷1.37g，加熱回流2h，得到布洛芬甲酯，將布洛芬甲酯冷卻至室溫后通入氨氣進行甲酯的 酰胺化，攪拌3h后，加入1-異氰酸酯-2-(4-甲基苯基）環(huán)丙烷羧酸乙酯2. 89g，室溫反應(yīng) 3h，得到產(chǎn)物，將產(chǎn)物進行柱層析得到1-(3-(2-(4-異丁基苯基）丙酰基）脲）-2-取代環(huán) 丙烷羧酸乙酯中間體，向1-(3-(2-(4-異丁基苯基）丙?；╇澹?2-取代環(huán)丙烷羧酸乙酯 中間體中加入無水乙醇30ml和乙醇鈉0. 58g進行關(guān)環(huán)反應(yīng)，于溫室下反應(yīng)3h，反應(yīng)生成： 6- (2- (4-異丁基苯基）丙酰基）咪唑烷基-1- (4-溴苯基）-3, 3-環(huán)丙烷-4, 6-二酮（化合 物II)，蒸干，柱層析得到白色固體產(chǎn)物I. 56g，產(chǎn)率82%，其中，柱層析的淋洗液包括摩爾 比為6 :1的乙酸乙酯和石油醚。
[0051] 將化合物II進行核磁共振，核磁共振結(jié)果為：1H-NMR(400MHz，DMS0) :0. 86 (d，J = 6. 78Hz, 6H, 2XCH3), 1.51(d, J = 7. 22Hz, 3H, CH3), I. 72-1. 75 (m, 1H, HCH), 1.86(m, 1H, CH) ,2. 11-2. 14 (m, 1H, HCH) ,2.41 (s, 3H, C4-Ar-CH3), 2. 53 (d, J = 7. 18Hz, 2H, CH2), 2. 87-2. 89 (m, 1H, Cpr-CH), 4. 77 (q, J = 6. 78Hz, 1H, CH), 6. 83 (brs, 1H, NH), 6. 91-6. 93 (m, 4H, C2, 6-Ar H, C2'，6' -ArH), 7. 11-7. 14(m, 4H, C3, 5-ArH, C3'，5' -ArH)。
[0052] 13C-NMR(100Hz, DMSO) : ( I 0 0 M H z , DM SO) : 18. 3, 18. 5, 21. 3, 22. 2, 24. 5, 30. 5, 32. I, 44. 2, 45. 7, 126. I, 128. 3, 128. 4, 129. I, 130. 3, 136. 7, 136. 9, 142. 5, 157. 2, 159. I, 172. 4〇
[0053] 由上述核磁共振結(jié)果證實，本實施例所獲得的產(chǎn)物為6- (2- (4-異丁基苯基）丙酰 基）咪唑烷基-1-(4-溴苯基）-3, 3-環(huán)丙烷-4, 6-二酮。
[0054] 實施例三
[0055] 本發(fā)明實施例提供一種環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生物的制備方法，該環(huán)丙烷 螺環(huán)乙內(nèi)酰脲布洛芬衍生物為：6-(2-(4-異丁基苯基）丙?；┻溥蛲榛?1-(3,5-二氯 苯基）-3, 3-環(huán)丙烷-4, 6-二酮（化合物III)，具體方法如下：
[0056] 向100mL三口瓶中，加入Ig布洛芬和30ml無水四氫呋喃，再向三口瓶中滴加碘甲 烷〇.76g，加熱回流2h，得到布洛芬甲酯，將布洛芬甲酯冷卻至室溫后通入氨氣進行甲酯的 酰胺化，攪拌3h后，加入1-異氰酸酯-2-(3, 5-二氯苯基）環(huán)丙烷羧酸乙酯4. 72g，室溫反 應(yīng)3h，得到產(chǎn)物，將產(chǎn)物進行柱層析得到1-(