專利名稱：透析用緩沖組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療組合物，具體地說是透析液組合物。
功能正常時，腎幫助身體保持稱之為內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的正常內(nèi)環(huán)境。腎通過清除體內(nèi)過量的液體和代謝廢物(毒素)以及保持精確水平的葡萄糖和電解質(zhì)，從而幫助實現(xiàn)該正常平衡。許多因素可以引起腎衰竭。然而，無論人的腎是如何衰竭的，腎衰竭將導(dǎo)致人體內(nèi)積累過量液體和毒物。如果不通過一些人工方式將這些廢物除去，尿毒癥中毒最終導(dǎo)致死亡。血液透析是腎不再執(zhí)行其血液凈化功能的人最普通的治療手段。另一常見類型的透析是腹膜透析(PD)。
透析液是透析時所用的液體，其中透析液起著“清潔”腎衰竭患者血液的作用。在血液透析過程中，患者的血液在透析器(即人造腎)內(nèi)的膜的一側(cè)循環(huán)，而透析液在膜另一側(cè)流動。由于血液和透析液被半透膜分開，因此分子可以在血液和透析液之間移動。盡管膜孔太小，使得血液細胞和蛋白質(zhì)不能離開血液，但是這些孔允許廢物從血液轉(zhuǎn)移到透析液。
腹膜透析使用患者的腹膜作為透析膜。當將一定量的腹膜透析液裝入腹膜腔之后，滲透壓使液體和廢物穿過腹膜離開血液并匯集在含透析液的腹膜腔中。停留足夠長時間之后，將廢腹膜透析液與匯集的過量流體和廢物一起從腹膜腔排出。
如今，幾乎所有血液透析用透析液都是在治療位置(在血液透析機)中通過混合(1)處理過的水、(2)酸濃縮物和(3)堿濃縮物制成的。由于堿濃縮物典型地含有碳酸氫鈉作為主要堿性物質(zhì)，將這些成分混合制成的透析液通常稱之為碳酸氫鹽透析液。碳酸氫鹽透析液幾乎都是在血液透析機中通過使用“三物流”成比例泵送機制制成的，在該機制中將處理過的水、液體“酸濃縮物”和液體碳酸氫鹽(堿)濃縮物混合。一個病人在一次血液透析治療中通常需要120升以上的透析液。慢性腎衰竭患者每周治療3次，每年有52周。
這些濃縮物以兩種形式向透析診所供應(yīng)；“酸濃縮物”通常以液體供應(yīng)，碳酸氫鹽通常以干粉運輸。酸濃縮物典型地含有氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀、氯化鎂、葡萄糖和pH平衡用的足量酸(乙酸)。具體透析過程中所用的酸濃縮物的精確組成由大夫處方確定。
在患者治療之前，獲得一壺液體酸濃縮物。通常，這壺濃縮物是從更大罐或筒的酸濃縮物中抽出的。一些透析診所還通過將一定量的碳酸氫鈉粉末與特定量的處理過的水混合制備一壺碳酸氫鈉濃縮物。由于酸濃縮液和堿濃縮液混合將引起碳酸鈣和碳酸鎂沉淀，因此必需將“酸”濃縮液和碳酸氫鹽濃縮液分開。適當混合之后，最終透析液具有主治醫(yī)師規(guī)定的濃度。
如上所述，腎衰竭患者在其血液中積累了過量液體和正常排泄的物質(zhì)，最明顯的是血尿氮(BUN)和肌酸酐。事實上，經(jīng)常這兩種物質(zhì)的血濃度降低用來評價透析的效率和綜合效力。經(jīng)常透析效率受許多因素危害，其中一種是透析器膜孔能被凝固的血液堵塞。
此外，許多腎衰竭患者因其腎不能除去酸而患有慢性酸中毒。按慣例，血液透析治療中幾個指標中一個是通過向透析液中提供比正常量高的碳酸氫鹽來緩沖血液中的過量酸，從而校正酸中毒。然而，盡管在血液透析過程中注入“額外”的碳酸氫鹽，但是許多患者在血液透析治療期間仍然不能維持正常血液的碳酸氫鹽水平。
因此，在該領(lǐng)域需要改進的透析液制品，以提高需要透析治療的效率。本發(fā)明直接滿足該需要并提供了本文公開的其它相關(guān)益處。
本發(fā)明提供了可以用水稀釋并與堿混合由此形成透析液組合物的組合物，稱為透析液前體組合物。該透析液前體組合物以及由此制備的透析液組合物含有檸檬酸和有效量的選自乙酸根和/或乳酸根的緩沖劑。該緩沖劑使得生理上可接受量的檸檬酸根保持該透析液的所需pH。
在一個實施方式中，本發(fā)明提供了透析液前體組合物。該組合物含有最小量的水、濃度范圍在約1000-約7000mEq/L的氯化物、濃度范圍在約20-約900mEq/L的檸檬酸根、濃度范圍在約0.01-約150mEq/L的選自乙酸根和/或乳酸根的至少一種緩沖陰離子、以及至少一種生理上可接受的陽離子。
在另一實施方式中，本發(fā)明提供了透析液組合物。該組合物含有最小量的處理過的水、濃度范圍在約20-約200mEq/L的氯化物、濃度范圍在約0.5-約30mEq/L的檸檬酸鹽、濃度范圍在約0.01-約4.5mEq/L的選自乙酸鹽和/或乳酸鹽的至少一種緩沖陰離子、包括碳酸氫鹽的堿、以及至少一種生理上可接受的陽離子。
在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種形成透析液前體組合物的方法。該方法包括步驟將處理過的水、氯化物、檸檬酸鹽、選自乙酸鹽和/或乳酸鹽的至少一種緩沖陰離子以及至少一種生理上可接受的陽離子混合在一起，從而提供了組合物，它含有濃度范圍在約1000-約7000mEq/L的氯化物、濃度范圍在約20-約900mEq/L的檸檬酸鹽、濃度范圍在約0.01-約150mEq/L的選自乙酸鹽和/或乳酸鹽的至少一種緩沖陰離子。
在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種形成透析液組合物的方法。該方法包括步驟將透析液前體組合物與含碳酸氫鹽的水溶液混合在一起。所述透析液前體組合物含有最小量的處理過的水、氯化物、檸檬酸鹽、選自乙酸鹽和乳酸鹽的至少一種緩沖陰離子以及至少一種生理上可接受的陽離子，從而提供了濃縮物，它含有濃度范圍在約44-約143mEq/L的氯化物、濃度范圍在約1.5-約30mEq/L的檸檬酸鹽、以及濃度范圍在約0.01-約3.6mEq/L的選自乙酸鹽和/或乳酸鹽的至少一種緩沖陰離子。
在另一實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述方法制備的組合物。
在另一實施方式中，本發(fā)明提供了水性酸濃縮物組合物，它含有水、濃度在約1000-約7000mEq/L的氯化物、濃度范圍在約20-約900mEq/L的檸檬酸鹽、以及生理上可接受的陽離子，其量足以提供中性組合物。該酸濃縮物組合物的pH低于4，不含任意乙酸鹽、碳酸氫鹽或乳酸鹽。
鎂的濃度優(yōu)選小于或等于2mEq/L，鈣的濃度優(yōu)選小于或等于4.5mEq/L，碳酸氫鹽的濃度優(yōu)選為25-40mEq/L。當組合物中的檸檬酸鹽的量增加時，應(yīng)將鈣和鎂的濃度調(diào)高，以便補償檸檬酸與血清鈣和/或鎂的結(jié)合。
在另一實施方式中，本發(fā)明提供了特別適宜腹膜透析的無菌組合物。根據(jù)一個實施方式，本發(fā)明提供了腹膜透析液組合物，它含有處理過的水、濃度范圍在約0.5-約30mEq/L的檸檬酸鹽、濃度范圍在約20-約200mEq/L的氯化物、濃度范圍在約5-100mEq/L的碳酸氫鹽，假定所有含有碳酸鹽類為碳酸氫鹽形式，濃度約10-100mEq/L的葡萄糖、以及生理上可接受的陽離子，其量足夠中和所有檸檬酸鹽、氯化物、碳酸氫鹽和可能存在于該組合物中的任意其它陰離子類。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了如上所述的腹膜透析用組合物，但是不含任何水。因此該實施方式提供了一種無水組合物，為了形成腹膜透析液，可以向其中加入無菌水。
一方面，本發(fā)明提供了稱為透析液前體組合物的組合物，含有以下組分，或由以下組分制成水、氯化物、檸檬酸根、優(yōu)選選自乙酸根和/或乳酸根的至少一種緩沖陰離子、以及至少一種生理上可接受的陽離子。該透析液前體與堿和稀釋液混合之后形成可用于血液透析或腹膜透析的可生物相容的組合物。
正如下面更詳細討論的，一些緩沖陰離子，例如選自乙酸根和/或乳酸根的陰離子，在透析液前體組合物中的存在使得該透析液前體組合物在標準三物流透析機中用作酸濃縮物且與標準堿(即碳酸氫鹽)濃縮物在一起，由此減輕了透析治療過程中透析液的pH波動伴隨的問題。缺少該緩沖陰離子，該透析液可能具有在保健專業(yè)人士可考慮接受范圍之外的pH和/或?qū)щ娦阅?。在更大范圍討論本發(fā)明的組合物及其性質(zhì)之前，先描述組合物的主要成分。
本文所用的“氯化物”是指陰離子氯化物。因此，術(shù)語“氯化物”包括陰離子氯化物及其鹽形式，例如可以由氯化物陰離子和生理上可接受的陽離子形成。術(shù)語“氯化物”不包括氯原子共價地與例如有機分子中的碳原子相連的化合物。生理上可接受的陽離子的例子包括(但不限于)氫離子(即質(zhì)子)、金屬陽離子和銨陽離子。通常優(yōu)選金屬陽離子，其中適宜的金屬陽離子包括(但不限于)陽離子形式的鈉、鉀、鎂和鈣。其中，優(yōu)選鈉和鉀，更優(yōu)選鈉。含有氯化物鹽的組合物可以含有生理上可接受的陽離子的混合物。
在一個實施方式中，氯化物在前體透析液組合物中以約1000-約7000mEq/L，優(yōu)選約2000-約5000mEq/L的濃度范圍存在。一般來說，該前體透析液組合物中的組分的濃度各自由主治醫(yī)師決定，從而減少、增加患者血液、血漿或血清中的不同組分的濃度，或者使其正?；Ｒ虼?，氯化物在前體透析液組合物及其制備的透析液組合物中的精確濃度將根據(jù)本領(lǐng)域已知的原則由主治醫(yī)師決定。
本文所用的“檸檬酸根”是指任意形式的檸檬酸根陰離子，包括檸檬酸(檸檬酸根陰離子與3個質(zhì)子復(fù)合)、含有檸檬酸根陰離子的鹽以及檸檬酸根陰離子的部分酯。檸檬酸根陰離子為具有以下化學(xué)式的有機三羧酸鹽(貼原文第7頁的化學(xué)式)檸檬酸，化學(xué)文摘登記號為77-92-2，具有分子式HOC(CO2H)(CH2CO2H)2和分子量192.12g/mol。檸檬酸鹽(即含有檸檬酸根陰離子的鹽)由一個或多個檸檬酸根陰離子與一個或多個生理上可接受的陽離子組成。生理上可接受的陽離子的例子包括(但不限于)質(zhì)子、銨陽離子和金屬陽離子。適宜的金屬陽離子包括(但不限于)鈉、鉀、鈣和鎂，其中優(yōu)選鈉和鉀，更優(yōu)選鈉。含有檸檬酸根陰離子的組合物可以含有生理上可接受的陽離子的混合物。
檸檬酸根陰離子的部分酯將具有1個或2個，但不為整個3個，的酯形式(即-COO-R，其中R為有機基團)的檸檬酸陰離子羧酸根(即-COO-)基團。除了1個或2個R基團之外，檸檬酸根陰離子的部分酯應(yīng)包括1個或2個生理上可接受的陽離子(使R基團和陽離子之和等于3)。R基團為有機基團，優(yōu)選低級烷基。
檸檬酸根優(yōu)選與質(zhì)子和/或金屬陽離子一起。這些檸檬酸根化合物的例子有(但不限于)檸檬酸、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸三鈉、檸檬酸三鈉二水合物、檸檬酸二氫鉀、檸檬酸氫二鉀、檸檬酸鈣和檸檬酸鎂。在一個實施方式中，檸檬酸根在透析液前體組合物中以檸檬酸、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸二氫鉀或檸檬酸氫二鉀中一種或多種存在。
在一個優(yōu)選實施方式中，檸檬酸提供檸檬酸陰離子源。在該實施方式中，檸檬酸起前體組合物中的主要酸化劑的作用。檸檬酸為相對便宜的生理酸，在環(huán)境條件下，為干化學(xué)粉末、結(jié)晶、顆?；蚱瑒┬问?。檸檬酸的任意生理上可耐受的形式可作為向該組合物引入的檸檬酸根陰離子。例如，檸檬酸可以為水合物的形式，包括一水合物。
以前已意識到檸檬酸根通過結(jié)合鈣能夠起血流抗凝劑的作用。因此，從其抗凝性能的角度，應(yīng)對檸檬酸根在透析液前體組合物中的濃度進行選擇。除非采取其它方式，檸檬酸根的濃度不應(yīng)超過約900mEq/L，優(yōu)選不大于約200mEq/L。當使用濃度為200-900mEq/L的檸檬酸時，必需增加透析液前體組合物中的鎂和/或鈣的濃度。
盡管檸檬酸鹽的濃度不應(yīng)大到有害地影響血液的凝固性能，但是檸檬酸根的濃度應(yīng)高至足夠有效地達到并保持最終透析液組合物的pH為生理上可接受的pH。典型地，達到抗凝所需量的1/4或更低的檸檬酸根濃度可以使透析液組合物具有生理上可接受的pH。因此，本透析液前體組合物應(yīng)具有約20mEq/L的最小檸檬酸根濃度。在一個實施方式中，透析液前體組合物含有濃度范圍在約20-約900mEq/L的檸檬酸根，在一優(yōu)選實施方式中，該組合物含有濃度范圍在約70-約150mEq/L的檸檬酸根。
盡管檸檬酸根起降低透析液組合物的pH的酸化劑的作用，但是一方面本發(fā)明將緩沖陰離子引入透析液前體組合物，以便將最終透析液組合物的pH保持在生理上可接受的范圍。本文中所用的“緩沖陰離子”是指調(diào)整和調(diào)節(jié)組合物的pH的生理上可接受的陰離子。適宜的緩沖陰離子包括例如，乙酸根、乳酸根及其混合物(即乙酸根和/或乳酸根)，它們?yōu)槭雇肝鲆航M合物中的氫離子濃度變化最小的化合物。本文中所用的短語“乳酸根和/或乙酸根”意思是在組合物中只使用乳酸根、只使用乙酸根、或者使用乳酸根和乙酸根的混合物。
本文中所用的“乙酸根”是指任意形式的乙酸根陰離子，包括乙酸或乙酸鹽。乙酸根為具有式H3C-COO-的有機單羧酸根。乙酸鹽由一個或多個乙酸根陰離子與一個或多個生理上可接受的陽離子組成。生理上可接受的陽離子的例子包括(但不限于)質(zhì)子、銨陽離子和金屬陽離子，其中優(yōu)選金屬陽離子。適宜的金屬陽離子包括(但不限于)鈉、鉀、鎂和鈣，其中優(yōu)選鈉和鉀，更優(yōu)選鈉。
本發(fā)明乙酸根化合物的例子包括(但不限于)乙酸、乙酸鈉、乙酸鈉三水合物、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸鈣一水合物、乙酸鎂和乙酸鎂四水合物。在一個實施方式中，乙酸根在透析液前體組合物中以乙酸鈉或乙酸鉀的形式存在，在一優(yōu)選實施方式中，乙酸根為乙酸鈉形式。
本文所用的“乳酸根”是指任意形式的乳酸根陰離子，包括乳酸和乳酸鹽。乳酸為具有式H3C-CH(CH)-COO-的有機單羧酸根。乳酸鹽由一個或多個乳酸根陰離子與一個或多個生理上可接受的陽離子組成。生理上可接受的陽離子的例子包括(但不限于)質(zhì)子、銨陽離子和金屬陽離子，其中優(yōu)選金屬陽離子。適宜的金屬陽離子包括(但不限于)鈉、鉀、鎂和鈣，其中優(yōu)選鈉和鉀，更優(yōu)選鈉。
本發(fā)明乳酸根化合物的例子包括(但不限于)乳酸、乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣和乳酸鎂三水合物。在一個實施方式中，乳酸根在透析液前體組合物中以乳酸鈉或乳酸鉀的形式存在，最優(yōu)選乳酸根為乳酸鈉形式。
一般來說，透析液前體組合物典型地含有的檸檬酸根的當量數(shù)大于緩沖陰離子的當量數(shù)。前體組合物優(yōu)選含有的檸檬酸根的當量數(shù)大于乙酸根、乳酸根或乙酸根＋乳酸根的當量數(shù)。在一個實施方式中，透析液前體組合物含有濃度范圍在約20-約900mEq/L的檸檬酸根以及濃度范圍在約0.01-約150mEq/L的選自乙酸根和/或乳酸根的緩沖陰離子。在一個優(yōu)選實施方式中，組合物含有濃度范圍在約70-約150mEq/L的檸檬酸根、濃度范圍在約0.3-約125mEq/L的選自乙酸根和/或乳酸根的緩沖陰離子。
當透析液前體組合物中的檸檬酸根的量增加時，其趨于降低由該前體制成的透析液的pH。隨著透析液pH降低，不必緩沖該前體，以確保透析液pH不上升到生理上不能接受的水平。因此，按常規(guī)，當透析液前體組合物中使用的檸檬酸根當量越高時，所需的緩沖陰離子的當量越少。與之相反，當透析液前體組合物中使用的檸檬酸根當量越低時，所需的緩沖陰離子的當量越多。
本文中所用的短語“生理上可接受的陽離子”是指通常在哺乳動物的血液、血漿或血清中發(fā)現(xiàn)的陽離子，或者當引入哺乳動物時可以耐受的陽離子。適宜的陽離子包括質(zhì)子、銨陽離子和金屬陽離子。適宜的金屬陽離子包括(但不限于)陽離子形式的鈉、鉀、鈣和鎂，其中優(yōu)選鈉和鉀，更優(yōu)選鈉。銨陽離子，即式R4N+的化合物，其中R為H或有機基團，只要生理上可接受，都可以使用。在一優(yōu)選實施方式中，陽離子選自H(即質(zhì)子)、鈉、鉀、鈣、鎂及其組合。
當透析治療過程中透析液組合物的pH開始增加(即透析液變?yōu)檩^堿性)時，以有效量存在的緩沖陰離子防止了透析液組合物的pH上升到生理上可接受的范圍之上。為了使組合物具有上述檸檬酸根濃度并提供所需緩沖效果，該前體組合物應(yīng)含有約0.01-約150mEq/l的緩沖陰離子，優(yōu)選選自乙酸根、乳酸根及其混合物。在一優(yōu)選實施方式中，前體組合物含有約0.3-約125mEq/l的乙酸根和/或乳酸根。在一個實施方式中，緩沖陰離子為乙酸根和乳酸根的混合物。在另一實施方式中，緩沖陰離子為乙酸根，并且在該組合物中沒有乳酸根。在另一實施方式中，緩沖陰離子為乳酸根，并且在該組合物中沒有乙酸根。
就腹膜透析液而言，為了便于在血液和透析液之間擴散，通過向透析液中加入滲透劑可以理想地在流體之間保持滲透梯度。滲透劑在腹膜透析液中的存在將促使過量流體和代謝廢物從血液流入透析液。適宜用于前體透析液組合物中的滲透劑為糖。該糖優(yōu)選選自葡萄糖(例如右旋糖)、聚(葡萄糖)(即，由重復(fù)葡萄糖殘基制成的聚合物，例如由重復(fù)葡萄糖單元制成的icodextrin)或果糖。盡管可以制備不含糖的透析液前體，但是如果要將糖加入透析液組合物時，該糖一般為右旋糖。還應(yīng)理解任意起等價作用的可生物相容的非糖滲透劑可以為可使用的替代品。糖典型地以低于約2700g/L的濃度存在于透析液前體組合物中。
患者血清含有幾種組分，包括例如蛋白質(zhì)、碳水化合物、核酸和各種離子。典型地，主治醫(yī)師所開的透析液組合物經(jīng)選擇以便降低、增加血清中特定組分的濃度，或使其正?；０匆?guī)定可以含有幾種陽離子作為前體透析液組合物的一部分。適宜的陽離子可以包括例如鈉、鉀、鈣和鎂。在透析液前體組合物中，鈉的優(yōu)選濃度范圍為約2000-約5000mEq/L。鉀的優(yōu)選濃度范圍低于約250mEq/L。鎂的優(yōu)選濃度范圍為低于約100mEq/L。本文中所用的低于約所述值的濃度包括零。
本文所用的“mEq/L”是指特定透析液組分(溶質(zhì))與其中水量之比的濃度。更具體地說，mEq/L是指每升水中的溶質(zhì)的毫克當量。每升的毫克當量是通過如下計算得到的將每升溶質(zhì)的摩爾數(shù)乘以每摩爾溶質(zhì)的帶電類(基團)數(shù)，然后乘以系數(shù)1000。例如，當將10g檸檬酸加入1升水中時，檸檬酸的濃度為10g/L。無水檸檬酸的分子量為192.12g/mol；因此，每升檸檬酸以及因此的檸檬酸根陰離子的摩爾數(shù)(由于每摩爾檸檬酸中有1摩爾檸檬酸根陰離子)為10g/L除以192.12g/mol，為0.05mol/L。檸檬酸根陰離子有三個羧酸基團形式的帶負電類。因此，0.05mol/L的檸檬酸根濃度乘以3，然后乘以1000，得到以mEq/L計的檸檬酸根濃度，在該例子中檸檬酸根陰離子的濃度為156mEq/L。
本發(fā)明優(yōu)選的水經(jīng)過處理，以便其幾乎沒有熱原(即無菌)，并且至少滿足藥療器械高級協(xié)會(AAMI)對透析液組合物制定的純度要求。水還可以稱之為處理過的水或AAMI-質(zhì)量水。專門描述透析液的水處理、水處理系統(tǒng)的監(jiān)測以及水處理系統(tǒng)的調(diào)節(jié)可從AAMI(“標準化收集(Standards Collection)”第3欄，透析，第3.2節(jié)透析的水的質(zhì)量，第3版，1998，AAMI，3330 Washington Boulevard，Arlington，VA 22201)獲得或通過因特網(wǎng)在http//www.aami.com獲得。此外，本發(fā)明的前體透析液組合物的所有其它組分優(yōu)選為至少美國藥典(USP)-級純度，其純度通常為95％。這些組分的純度優(yōu)選至少為約95％，更優(yōu)選至少約98％，更優(yōu)選至少約99％。
本發(fā)明的透析液前體組合物在約15-約40℃的溫度下，在用處理過的水和堿稀釋以提供透析液組合物之前，典型地具有約1-約6.5的pH，更典型地約1-約4，更典型地約2-約4。
在一優(yōu)選實施方式中，透析液前體組合物含有以下組分濃度范圍在約2000-約5000mEq/L的氯化物、濃度范圍在約70-約150mEq/L的檸檬酸根、總濃度范圍在約0.3-約125mEq/L的乙酸根和/或乳酸根、至少一種生理上可接受的陽離子以及濃度低于約2700g/L的葡萄糖(優(yōu)選右旋糖)，所述陽離子選自氫、濃度范圍在約2000-約5000mEq/L的鈉、濃度范圍低于約250mEq/L的鉀、濃度低于約250mEq/L的鈣和濃度低于約100mEq/L的鎂，其中該組合物滿足或超過透析液的AAMI標準設(shè)置。在一個實施方式中，上面所列成分僅為組合物中活性成分。
本發(fā)明提供了一種如上所述前體透析液組合物的形成方法。在該方法中，將成分混合在一起，得到該透析液前體組合物。因此，將氯化物源、檸檬酸根源和緩沖陰離子(例如乙酸根和/或乳酸根)源以最終提供每種如上所列的所需濃度的量與處理過的水一起混合。這些成分的適宜源在本領(lǐng)域中為眾所周知。的確，用于本發(fā)明的這些化合物的化學(xué)特性，如分子量和溶解度，可從本領(lǐng)域中得到，這樣本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將知道如何制備本發(fā)明的組合物。參見例如來自Sigma-Aldrich的Sigma-Aldrich目錄(Milwaukee，WI；http//www/sial.com)。
例如，氯化物源可以為任意的鹽酸、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化銨等。檸檬酸根源為任意的檸檬酸、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸三鈉、檸檬酸三鈉二水合物、檸檬酸二氫鉀、檸檬酸氫二鉀、檸檬酸鈣、檸檬酸鎂等。乙酸根源可以是任意的乙酸、乙酸鈉、乙酸鈉三水合物、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸鈣一水合物、乙酸鎂、乙酸鎂四水合物等。乳酸根源可以是任意的乳酸、乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣、乳酸鎂三水合物等。如果需要的話，任意或所有這些化學(xué)品都可以USP-級從例如包括Aldrich化學(xué)品公司，Milwaukee WI的許多化學(xué)供應(yīng)商商購獲得。處理的水可以通過例如包括以下的標準提純技術(shù)獲得蒸餾和反滲透?；蛘?，處理過的水可以商購。在所有或者幾乎所有特性診所中都使用這種處理過的水，因此這種處理過的水對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說為公知。
在一個實施方式中，本發(fā)明提供了一種透析液前體組合物的形成方法，包括步驟將水、氯化物、檸檬酸根、至少一種選自乙酸根和/或乳酸根的緩沖陰離子、以及至少一種生理上可接受的陽離子混合，得到具有以下組分的組合物濃度范圍在約1000-約7000mEq/L的氯化物、濃度范圍在約20-約900mEq/L的檸檬酸根、以及總濃度范圍在約0.01-約150mEq/L的選自乙酸根和/或乳酸根的至少一種緩沖陰離子。
在一個優(yōu)選實施方式中，將水、氯化物、檸檬酸根、乙酸根和生理上可接受的陽離子的源混合，從而得到具有優(yōu)選組分的組合物水、濃度范圍在約2000-約5000mEq/L的氯化物、濃度范圍在約70-約150mEq/L的檸檬酸根、濃度范圍在約0.3-約125mEq/L的乙酸根、至少一種生理上可接受的陽離子以及濃度低于約2700g/L的葡萄糖，所述陽離子選自氫、濃度范圍在約2000-約5000mEq/L的鈉、濃度低于約250mEq/L的鉀、濃度低于約250mEq/L的鈣和濃度低于約100mEq/L的鎂，其中該組合物滿足或超過透析液的AAMI-質(zhì)量標準設(shè)置。
另一方面，本發(fā)明提供了一種透析液組合物。該透析液組合物優(yōu)選由上述的透析液前體組合物通過向該前體組合物中加入處理過的水和堿，優(yōu)選碳酸氫鹽，制成。加入堿和水之后，透析液前體組合物提供了適宜進行透析的組合物。
例如，可以將碳酸氫鹽濃縮物或者稀釋過的碳酸氫鹽濃縮物加入透析液前體組合物或者稀釋過的前體組合物中，從而提供本發(fā)明的透析液組合物。典型地，1體積份的透析液前體組合物用33-45份稀釋過的堿濃縮物稀釋，得到該透析液組合物。該透析液前體將含有檸檬酸根(作為酸濃縮物的主要酸性成分)、碳酸氫根(作為堿濃縮物中的主要堿性成分)和優(yōu)選選自乙酸根和/或乳酸根的緩沖陰離子。
在一個實施方式中，透析液組合物含有如下成分處理過的水、濃度范圍在約20-約200mEq/L的氯化物、濃度范圍在約0.5-約30mEq/L的檸檬酸根、濃度范圍在約0.01-約4.5mEq/L的選自乙酸根和/或乳酸根的至少一種緩沖陰離子、碳酸氫根、以及至少一種生理上可接受的陽離子。
在一個實施方式中，透析液組合物包括一種或多種糖，它選自葡萄糖(優(yōu)選右旋糖)、聚(葡萄糖)(優(yōu)選聚(右旋糖)，例如icodextrin)和果糖，其濃度低于約45g/L。作為替代，或者除糖之外，透析液組合物可以含有一種或多種氨基酸。優(yōu)選地，透析液組合物含有滿足或超過AAMI對透析液制定的純度要求的水，并且所有其它組分至少具有USP-級純度。在另一優(yōu)選實施方式中，透析組合物在約25-約40℃的溫度下具有約5-約8.5的pH，在該溫度范圍內(nèi)更典型地具有約6.4-7.6的pH，優(yōu)選具有約7.2-約7.4的pH。
在其它實施方式中，透析液組合物含有以下成分水、濃度范圍在約40-約150(更優(yōu)選約60-約120)mEq/L的氯化物、濃度范圍在約1.5-約4.5(更優(yōu)選約2-約3)mEq/L的檸檬酸根、總濃度范圍在約0.01-約4.0(更優(yōu)選約0.2-0.5)mEq/L的乙酸根和/或乳酸根、濃度范圍在約25-約45mEq/L的碳酸氫根、至少一種生理上可接受的陽離子以及濃度低于約45(優(yōu)選低于約8)g/L的葡萄糖(優(yōu)選右旋糖)，所述陽離子選自氫、濃度范圍在約60-約190(更優(yōu)選約70-約150)mEq/L的鈉、濃度低于約5mEq/L的鉀、濃度低于約5mEq/L的鈣和濃度低于約2mEq/L的鎂，其中該組合物滿足或超過透析液的AAMI-質(zhì)量標準設(shè)置。
另一方面，本發(fā)明提供了一種透析液組合物的形成方法。在一優(yōu)選實施方式中，該方法包括將如上所述的透析液前體組合物與堿濃縮物，優(yōu)選碳酸氫鹽堿濃縮物，以及所需的處理過的水混合，以提供透析液中所述濃度的溶質(zhì)。堿濃縮物含有水、碳酸氫鹽，并且pH大于7。由于濃縮物中有一種或多種“堿”，所以其pH大于7。目前在大多數(shù)透析診所中都使用堿濃縮物。典型堿濃縮物中的堿為碳酸氫鹽，還稱作碳酸氫鹽，具有化學(xué)式HCO3。碳酸氫根帶一個凈負電荷，因此它將與一個帶正電類一起。適宜的帶正電類包括生理上可接受的金屬陽離子如陽離子形式的鈉、鉀、鈣和鎂。
在幾乎所有透析診所中制備堿濃縮物所用的堿為碳酸氫鈉，它是本組合物和方法中的優(yōu)選堿。透析液中的碳酸氫根濃度優(yōu)選為25-40mEq/L。乙酸根堿不是優(yōu)選的堿。
任選地，堿濃縮物中的碳酸氫鈉可以部分用生理上可接受的不同堿代替。適宜代替碳酸氫鈉的陰離子部分可以為例如碳酸根、乳酸根、檸檬酸根和乙酸根。因此，用于堿濃縮物的堿可以選自任意碳酸氫根以及任選碳酸根、乳酸根、檸檬酸根和乙酸根的鹽形式。以鹽形式存在還將有一種或多種選自鈉、鉀、鈣和鎂的生理上可接受的陽離子。這些鹽和酸為電中性，即正電數(shù)和負電數(shù)相等。
優(yōu)選將透析液前體組合物和堿濃縮物混合，以便得到含有優(yōu)選成分的透析液組合物水、濃度范圍在約40-約150(更優(yōu)選約60-約120)mEq/L的氯化物、濃度范圍在約1.5-約4.5(更優(yōu)選約2-約3)mEq/L的檸檬酸根、總濃度范圍在約0.01-約4.0(更優(yōu)選約0.2-0.5)mEq/L的乙酸根和/或乳酸根、濃度范圍在約25-約45mEq/L的碳酸氫根、至少一種生理上可接受的陽離子以及濃度低于約45(優(yōu)選低于約8)g/L的葡萄糖(優(yōu)選右旋糖)，所述陽離子選自氫、濃度范圍在約60-約190(更優(yōu)選約70-約150)mEq/L的鈉、濃度低于約5mEq/L的鉀、濃度低于約5mEq/L的鈣和濃度低于約2mEq/L的鎂，其中該組合物滿足或超過透析液的AAMI-質(zhì)量標準設(shè)置。當患者同時注入過量鈣時，可以典型地使用較高濃度的檸檬酸根。
在本發(fā)明的透析液組合物中，將含有檸檬酸根的透析液前體組合物與堿濃縮物組合，以使最終透析液組合物的pH達到5-8.5，優(yōu)選約7.2-約7.4的生理范圍。
另一方面，本發(fā)明提供了一種用于血液透析的含水酸濃縮組合物，含有最小量的水、氯化物、檸檬酸根和陽離子，以提供中性(即沒有凈電荷)組合物，但不含任意的碳酸氫根、乙酸根或乳酸根。水為本文定義的“處理過的水”或者純度更高的水，氯化物和檸檬酸根各自為USP-級質(zhì)量或更好(例如試劑級，優(yōu)選至少99％的純度)。
含水酸-濃縮物組合物含有濃度在約1000-約7000，優(yōu)選約2000-約5000mEq/L的氯化物、濃度范圍在約20-約200，優(yōu)選約70-約150mEq/L的檸檬酸根、以及生理上可接受的陽離子，其量足以提供中性(即沒有凈電荷)組合物，其中該組合物的pH低于4，優(yōu)選為約2-約3之間，更優(yōu)選約2.2-2.8之間，不含任意的碳酸氫根、乙酸根或乳酸根。
盡管該含水酸濃縮物組合物不含任意的碳酸氫根、乙酸根或乳酸根，但是它仍然有用地被用于透析液加工中。例如，它提供了一種可以加入堿和/或鹽的方便的原料溶液。由于它為液體，它被方便地用作使用三物流成比例泵送機制制備透析液的傳統(tǒng)透析器中的酸濃縮物。然而，為了獲得最終透析液的所需pH，當將堿(例如碳酸氫鹽)與含水酸-濃縮組合物混合時應(yīng)小心。
在相關(guān)實施方式中，本發(fā)明提供了一種制備透析液的方法，其中將含有水和至少一種碳酸氫根、碳酸根、乙酸根、乳酸根和檸檬酸根且pH大于7的堿性溶液與上述含水酸濃縮物組合物(即pH低于4且含有最小量的氯化物、檸檬酸根和陽離子的酸性溶液，這些陽離子提供電中性組合物，其中該酸性溶液不含任意的碳酸氫根、乙酸根或乳酸根)混合。根據(jù)該方法，組合的堿性和酸性溶液的相應(yīng)量應(yīng)仔細裁制，以便在透析處理過程的整個時間內(nèi)達到所需透析液pH。典型地，所需透析液pH為6.8-7.8。
盡管在現(xiàn)有技術(shù)中已知有含有檸檬酸的血液透析液組合物(參見Ahmad等人的US5252213)，但是公開的這些組合物為溶于水中提供血液透析液組合物的干顆粒(或其它類似固體形式)。這些組合物提供了血液透析液組合物中所有組分的適當源，在用于血液透析處理之前需要與水組合，并且?guī)缀鯖]有其它成分。因此，每個顆粒既含有血液透析液組合物的酸性組分又含有血液透析液組合物的堿性組分，這樣才能確保所得血液透析液的pH。
本發(fā)明制備了可用于制備血液透析液或腹膜透析液的含水酸濃縮物。作為目前透析診所中的實踐，將檸檬酸濃縮物與處理過的水和堿濃縮物組合，從而提供透析液組合物。在臨床中，典型地含有碳酸氫鈉的堿濃縮物的pH可以在很大范圍內(nèi)變化并影響所得透析液pH。因此，當以本發(fā)明的方式使用含檸檬酸的酸濃縮物時，為了在整個透析處理過程中使所得透析液的pH保持在預(yù)定的生理上可接受的范圍內(nèi)，濃縮物應(yīng)含有緩沖劑。需要緩沖是由于降低透析液pH的這些檸檬酸可能導(dǎo)致血清鈣濃度大大降低。用檸檬酸濃縮物緩沖的這種需要與本領(lǐng)域的實踐相背離。
如今使用的大多數(shù)透析液是使用乙酸作為酸化劑，從而將最終透析液的pH保持在可接受的生理范圍內(nèi)。如上所述，用于當今大多數(shù)血液透析處理的“酸濃縮物”是以液體運輸?shù)?。濃縮物為液體形式是由于乙酸為液體酸。盡管該溶液比實際用于提純患者血液的最終透析液濃得多(可能濃45倍)，但是其3/4的重量和體積仍然為水。本發(fā)明利用檸檬酸，而不是乙酸作為酸濃縮物中的主要酸性材料。
在含有檸檬酸根的酸濃縮物中，檸檬酸根主要為檸檬酸的形式。將檸檬酸用于透析液的酸濃縮物存在某些分歧。例如，檸檬酸在血液中與自由鎂和鈣形成檸檬酸鹽。事實上，血庫利用鈣與檸檬酸根的強結(jié)合防止捐贈的血液凝固。盡管本發(fā)明透析液中所用的檸檬酸的水平僅為達到可測定抗凝所需量的一部分(低于1/4)，但是醫(yī)學(xué)證明，為了使血液中不希望的鈣結(jié)合最小化，在透析液中盡可能使用最少量的檸檬酸。當將前體透析液稀釋45倍制備透析液，并且前體透析液中的檸檬酸根濃度為200-900mEq/L時，前體優(yōu)選具有升高水平的鈣和/或鎂，以補償檸檬酸根將結(jié)合血清鈣和鎂的范圍。
在本發(fā)明酸濃縮物中的檸檬酸根的量應(yīng)是使最終透析液pH達到7.2-7.4所需的最小量。我們發(fā)現(xiàn)，在酸濃縮物中每升水使用約7g檸檬酸(使?jié)舛鹊扔?.4mEq/L)將使鈣結(jié)合最小化，并且達到可接受的透析液pH。
然而，在酸濃縮物中使用檸檬酸根，當在臨床裝置中使用這種透析液時，將引起間斷問題。一般在透析過程的后期(經(jīng)常在治療的最后1小時)，一些透析機因pH高將發(fā)出警報。這種問題應(yīng)追溯到堿溶液。
碳酸氫鹽為大多數(shù)堿溶液中的堿性材料。在大多數(shù)透析診所中，由診所工作人員就在使用前制備該碳酸氫鹽溶液。步驟經(jīng)常可以包括將預(yù)定量的碳酸氫鈉(典型地1包)倒入一壺中，加入測定量的水并經(jīng)人工混合(經(jīng)常是搖動該容器)。任意、一些或所有以下因素可以引起碳酸氫鹽的pH偏離所希望的標準水的加入量可能比特定量或多或少，混合可能不足以將所有碳酸氫鈉完全溶入溶液中，容器在使用前可能靜置了一段時間，或者患者進行長時間的透析治療。
當仔細測定并適度混合碳酸氫鹽時，濃溶液的pH為7.85(±0.05)。但是，事實上診所工作人員制備的碳酸氫鹽濃縮物樣品的pH值范圍為7.78-8.13。而且，發(fā)現(xiàn)剛用于血液透析治療的殘余碳酸氫鹽濃縮物的pH為7.9-8.24。我們推測，pH的這種變化，最明顯地在“消耗”透析液中觀察到的，可能由于以下因素任意之一或其組合·加到堿濃縮物中的水不夠，致使碳酸氫鹽的所需濃度偏高。
·粉末與水混合不充分，致使一些粉末沉淀，因此在透析治療后期(此時粉末完全溶解)碳酸氫鹽溶液較濃并且pH上升。
·碳酸氫鹽濃縮物一直釋放二氧化碳，由此導(dǎo)致pH增加緩慢。
一種確保透析治療過程中防止pH上升到警戒閾值的方法是增加所用酸的量，這將導(dǎo)致酸性更大的透析液。然而，增加檸檬酸的量還將使由此結(jié)合的鈣的量增加，這種方式必需小心使用。本發(fā)明采用的另一方式通過在酸濃縮物中包含緩沖劑，將使因碳酸氫鹽濃縮物的pH上升引起的透析液pH增加的影響減輕。
選擇乙酸根和/或乳酸根作為本發(fā)明的優(yōu)選緩沖劑。發(fā)現(xiàn)這些陰離子每個都天然地存在于透析患者的血液中。由于乙酸鈉含有事實上所有目前透析液(由氯化鈉和乙酸提供)中存在的相同成分-鈉和乙酸根，因此乙酸鈉為優(yōu)選的緩沖劑。
出人意料地，在酸濃縮物中的乙酸鈉緩沖劑的量與最終透析液的pH之間沒有線性關(guān)系?？梢灶A(yù)料到，向酸濃縮物中加入增加量的該酸性緩沖劑將導(dǎo)致最終溶液中的pH線性降低。然而，事實不是如此。在窄范圍內(nèi)，乙酸鈉導(dǎo)致透析液中的pH明顯降低。然而，當碳酸氫鹽濃縮物的pH超過8.0時，僅觀察到乙酸鈉的緩沖作用。當碳酸氫鹽濃縮物的pH值越高時，乙酸根的緩沖作用越明顯。
在圖中示出了這種效果。圖表顯示了使用pH為8.14的相對高濃度的碳酸氫鹽與處理過的水一起和使用2.4mEq/L檸檬酸根并將乙酸鈉濃度從0增加到3.5g/L的本發(fā)明透析液前體所獲得的最終透析液pH。正如圖中所示，將乙酸鈉的濃度增加到某一點以上，乙酸鈉的緩沖作用不再增加，在碳酸氫鹽pH的較低值時緩沖作用也不明顯。盡管不希望受理論約束，但是以下建議解釋了在本發(fā)明的酸濃縮物中使用乙酸根的出人意料的效果。
檸檬酸為多元酸。它含有使溶液呈酸性的三個不穩(wěn)定氫原子。伴隨每個氫離子釋放，存在一分離平衡
其中，A代表檸檬酸根陰離子。當pH大于7時，幾乎所有檸檬酸分離，主要為H+和A3-。
乙酸為一元酸，即它僅有一個不穩(wěn)定氫原子分散到溶液中，并且僅有一個如下平衡的平衡常數(shù)
其中，Ac代表乙酸根陰離子。當將乙酸鈉(NaAc)加入水溶液時，它完全溶解為鈉離子(Na+)和乙酸根離子(Ac-)。該鈉被認為是“旁觀”離子它不參與任何平衡。乙酸根(Ac-)陰離子經(jīng)過水解
緩沖劑為組成經(jīng)設(shè)計以耐pH變化的溶液。可以向緩沖劑加入少量酸或堿，而pH變化非常小。這些敘述意味著緩沖劑既能與H+(還常寫成H3O+)又能與OH-離子反應(yīng)。兩類常見的緩沖劑是它們含有(1)弱酸＋這種弱酸的鹽，和(2)弱堿＋這種弱堿的鹽。一種少見的緩沖劑含有弱酸(例如檸檬酸)和另一種弱酸的鹽(例如得自乙酸的乙酸鈉)。
就簡單水溶液而言，經(jīng)常可以可獲得的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)計算其緩沖作用，這些數(shù)據(jù)具體地是酸的濃度、鹽的濃度、溫度和適宜的平衡常數(shù)Ki。具有酸濃縮物和本發(fā)明的透析液的情況較復(fù)雜。通過向透析液中加入鈣(Ca)和鎂(Mg)引入了其它平衡。這些金屬離子與碳酸根、乙酸根和檸檬酸根離子具有其自身的平衡。由于這些平衡中一些不能獲得并且它們對透析液制品的pH的影響也不能得到，因此平衡常數(shù)Ki不能絕對預(yù)測。在該透析液制品中可以使用滴定分析法對溶液pH直接測定。溶液中的主要平衡如下(非窮舉)
其中，A代表檸檬酸根陰離子。
其中，Ac代表乙酸根陰離子。
由于A3-類的pH主要在7.0以上，因此不考慮具有較低檸檬酸根離子的鈣和鎂平衡(HA2-和H2A-)。
如果所有常數(shù)和濃度在37℃下都為已知，那么上面等式可以設(shè)置成一模型，并且通過計算可以獲得pH和緩沖作用。這種情況還受將pH保持在生理范圍的要求的限制(特別是當碳酸氫鹽濃縮物的pH趨于上升的透析將近結(jié)束時)。通常，這種情況可以通過添加較多的(檸檬酸)酸來實現(xiàn)，然而，由于需要將檸檬酸根離子(來自檸檬酸的)的濃度保持得盡可能低，因此排除了這一點。正如下面討論的，由于鈣和鎂趨于與檸檬酸根離子組合，從而使血清中的鈣和鎂水平降低到臨床上不能接受的水平，因此這一點又是需要的。申請人通過選擇這種緩沖劑找到了這種問題的解決方案。
由于前述需要將檸檬酸根離子的總濃度保持在可接受的低水平，因此在該緩沖劑中不使用檸檬酸鈉。由于乙酸根或乳酸根的(1)適宜的緩沖作用，(2)成本、(3)已將(來自乙酸的)乙酸根離子(優(yōu)選)用于透析液制品并因此不會給透析液的化學(xué)過程帶來新的變化，因此可以使用乙酸根或乳酸根。
緩沖作用本身證實當不正確混合或混合時間段引起碳酸氫鹽的pH升高時，透析液的pH降到生理的非警戒水平。當碳酸氫鹽pH適當時，存在緩沖，但是透析液的操作易行。當所用的碳酸氫鹽濃縮液的pH＜8.0時，緩沖作用不明顯。當使用8.1＜pH＜8.3的碳酸氫鹽濃縮液時，緩沖作用明顯(見圖)。當乙酸鈉濃度在0.5-3.0g/l酸濃縮物時緩沖作用特別明顯，該范圍為本發(fā)明酸濃縮物的優(yōu)選范圍。
另一方面，本發(fā)明提供了特別適宜腹膜透析(PD)的含檸檬酸根的組合物。這些組合物可以為固體形式或者可以為液體形式，即或者為腹膜透析液前體的干燥成分混合物，或者為本身就是腹膜透析液的不同溶質(zhì)的溶液。該干燥成分混合物含有最小量的氯化物、檸檬酸根、碳酸氫根和右旋糖，以及一種或多種提供中性(即沒有凈電荷)組合物的陽離子類。PD組合物的溶液形式含有最小量的水和干燥組合物所需的上述最小量成分。無論為固體還是液體形式，適宜腹膜透析的含檸檬酸根酸組合物應(yīng)無菌。
本發(fā)明的腹膜透析液(即PD透析液)含有水和所述量的以下成分(其量是以mEq/1PD液計)檸檬酸根(0.5-6，優(yōu)選1.5-4.5，更優(yōu)選2-3)、氯化物(20-200，優(yōu)選40-150，更優(yōu)選60-120)和碳酸氫根(5-100，優(yōu)選10-70，更優(yōu)選30-40)。此外，溶液形式的PD組合物含有以g/l溶液形式計濃度為10-100，優(yōu)選20-80，更優(yōu)選40-60的葡萄糖。此外，溶液形式的PD組合物含有足量的生理上可接受的陽離子，以中和所有檸檬酸根、氯化物、碳酸氫根以及可能存在于組合物的任意其它陰離子類。正如美國食品和藥品管理局批準用于腹膜透析的所有透析液所要求的，該PD溶液透析液無菌。
在一優(yōu)選實施方式中，溶液形式的PD組合物含有乙酸根和/或乳酸根，其中這兩種陰離子的總量以mEq/1PD液計為0.01-10，優(yōu)選0.1-1，更優(yōu)選0.25-0.75。PD液中的陽離子類主要是本文前面所列相同濃度范圍內(nèi)的血液透析組合物中的陽離子類。
本發(fā)明提供了干燥組合物，它與無菌水組合后將產(chǎn)生上述的PD液透析液。該干燥組合物本身無菌。根據(jù)一種方案，這種干燥組合物可以特定成分的g/g檸檬酸根描述。使用這些術(shù)語，該干燥組合物含有5-50，優(yōu)選10-40，更優(yōu)選20-30的氯化物；1-50，優(yōu)選5-30，更優(yōu)選10-20的碳酸氫根以及100-600、優(yōu)選150-500，更優(yōu)選200-350的葡萄糖，其中這些值都是g/g檸檬酸根。計算這些量時，檸檬酸根、氯化物和碳酸氫根的分子量分別為189.1g/mol、35.5g/mol和61.0g/mol。其中氯化物和碳酸氫根各帶一個電荷，而檸檬酸根帶三個電荷。該干燥PD組合物含有足夠提供中性(沒有凈電荷)組合物的陽離子類。此外，所得溶液的pH在生理上可以耐受的范圍，優(yōu)選在6.4-7.6。
根據(jù)另一方案，干燥PD組合物的內(nèi)含物可以存在于該組合物中的特定帶電類毫克當量數(shù)/組合物中的檸檬酸根的毫克當量描述。以這些術(shù)語，干燥組合物含有1-200，優(yōu)選10-100，更優(yōu)選30-50mEq的氯化物；以及1-50，優(yōu)選5-30，更優(yōu)選10-20mEq的碳酸氫根。此外，該干燥PD組合物含有100-600，優(yōu)選150-400，更優(yōu)選200-300的葡萄糖，其中這些值是以g/g檸檬酸根計的。
為了用于腹膜透析，腹膜透析液及其干燥前體都必需無菌。因此，其制備都必需在無菌條件下進行，和/或通過適當殺菌處理使所得組合物無菌。根據(jù)一個實施方式，將氯化鈉(5.67g)、氯化鈣二水合物(0.26g)、氯化鎂六水合物(0.10g)、碳酸氫鈉(2.94g)、無水檸檬酸(0.15g)、乙酸鈉三水合物(0.041g)和右旋糖(42.5g)混合制備該干燥PD組合物，其中所列化學(xué)物質(zhì)都為無菌形式，并且在無菌環(huán)境下進行混合步驟。該干燥組合物含有0.15g檸檬酸根、3.6g氯化物、2.1g碳酸氫根和42.5g葡萄糖，以每g檸檬酸根計為24g氯化物、14g碳酸氫根和283g右旋糖，以每毫克當量檸檬酸根計為42mEq氯化物和14.5mEq碳酸氫根。
由于每種陰離子可以生理上可接受且含有感興趣的陰離子類的任意干燥形式加入組合物中，因此該干燥PD組合物及其制備的腹膜透析液以陰離子類描述。因此，例如“檸檬酸根”可以含有檸檬酸根的任意干燥形式加入干燥組合物。例子有檸檬酸(無水)、檸檬酸一水合物、檸檬酸三鈉、檸檬酸二鈉鹽倍半水合物、檸檬酸一鈉鹽、檸檬酸三鉀鹽一水合物等。類似地，碳酸氫根和氯化物都可以與選自鈉、鉀、鎂和鈣的陽離子同時加入，并且可以為無水或水合形式。因此，干燥組合物以術(shù)語“氯化物”、“檸檬酸根”和“碳酸氫根”描述，而不是特指任意具體的鹽或其質(zhì)子化形式。
氯化物以鹽形式存在于干燥組合物中。適宜的氯化物鹽包括，但不限于，氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣和氯化鎂。優(yōu)選的氯化物鹽為氯化鈉。
檸檬酸根以酸和/或鹽形式存在于干燥組合物中。檸檬酸為檸檬酸根的適宜酸形式。檸檬酸三鈉、檸檬酸三鉀和檸檬酸鈣(即二檸檬酸三鈣)都是檸檬酸根的適宜鹽形式。檸檬酸根可以為酸/鹽混合形式，即同時與一個或多個質(zhì)子以及一個或多個金屬陽離子復(fù)合。酸/鹽混合形式的檸檬酸根的典型例子包括，但不限于，檸檬酸二氫鉀、檸檬酸氫二鉀和檸檬酸氫二鈉。優(yōu)選檸檬酸根為檸檬酸。
碳酸氫根以鹽形式存在于干燥組合物中。適宜的碳酸氫鹽包括，但不限于，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。優(yōu)選的碳酸氫鹽為碳酸氫鈉。
葡萄糖為目前大多數(shù)使用的腹膜透析液中的一種組分，將其加入本發(fā)明的腹膜透析液(及其前體)中，以便提供已知葡萄糖對腹膜透析液提供的益處。例如，如上所述，葡萄糖主要用作滲透劑，還認為它減輕腹膜透析時一些不希望的副作用。葡萄糖還可以向經(jīng)透析處理的受治療者提供一些營養(yǎng)補充。目前用于腹膜透析液的最典型的葡萄糖異構(gòu)體為右旋糖，即α-D-葡萄糖。它是商業(yè)上公知的物質(zhì)，并可以水合和無水形式獲得。兩種形式都可用于本發(fā)明的PD組合物中。
盡管該干燥組合物接觸時是干的，但是它可以含有一些水。例如，作為干燥PD組合物的適宜成分的上述幾種鹽和酸一般可以水合形式獲得。這些水合形式適宜用于制備本文提供的干燥PD組合物。上述干燥PD組合物的各種成分可從許多供應(yīng)商獲得。例如參見，Sigma-Aldrich(http//www.sail.com)。優(yōu)選這些成分為美國藥典(USP)-級純度或更高，通常認為其純度至少約95％。
任選成分可存在于該干燥PD組合物中。適宜的任選成分包括，但不限于，氨基酸。
在無菌條件下將已稱重的各種干燥無菌成分簡單地混合在一起，易于制備該干燥PD組合物。將混合成分攪拌直至均勻混合，可以容易地實現(xiàn)混合。為了便于運輸，并使技術(shù)人員更容易地制備干燥組合物的溶液形式，預(yù)稱重的干燥混合物可以包裝在密封包裝中。
本發(fā)明的透析液干燥粉末技術(shù)允許制備粉末透析液。本發(fā)明在這方面開發(fā)了一種獨一無二的腹膜透析液，在一優(yōu)選實施方式中，它使用檸檬酸作酸化劑，右旋糖濃度超過2.5％，并使用碳酸氫根作為堿性陰離子。其它成分包括水以及氯化物、鈉、鉀、鎂和鈣，它們都可以血液透析透析液規(guī)定的濃度范圍包含其中。由于每次處理所用的透析液的體積僅為血液透析所用量的一小部分，因此腹膜透析液不需要前體(不同于干燥粉末)。僅在使用前制備粉末透析液(即向無菌干PD粉末中加入無菌水)允許使用碳酸氫根作堿性陰離子。通常，由于碳酸氫根與檸檬酸的溶液不能長期穩(wěn)定地貯藏，因此碳酸氫根不能用于PD。為了克服這種穩(wěn)定性問題，目前使用的PD組合物典型地含有乳酸根(不同于碳酸氫根)作為堿性陰離子。然而，一些治療專業(yè)機構(gòu)優(yōu)選碳酸氫根作為堿性陰離子，并且本發(fā)明滿足這種要求。
無菌水和干燥成分混合的準確順序不重要。作為一種選擇，可以將無菌水加入上述干燥PD組合物中。作為另一選擇，可以提供所需體積的無菌水，并且可以向其中加入PD組合物溶液中各種不同的其它(無菌)成分。典型地，應(yīng)將最終溶液攪拌或其它形式的攪拌如搖動，從而形成均勻組合物?！巴肝鍪謩t”第2版，Dangirdas，J.T.和Ing T.S.編輯(Little，Brown，Boston，1994)對腹膜透析(以及血液透析)進行了深入探討。生理效果由于檸檬酸為廉價的生理性酸，因此它被認為是透析液的潛在酸化劑。此外，它在血液中使用具有悠久歷史，并且在血液透析中還成功地用于區(qū)域抗凝。這些現(xiàn)有用途都是以檸檬酸的鈣結(jié)合效應(yīng)為基礎(chǔ)的。據(jù)經(jīng)驗觀察，如果自由鈣在血液中的濃度高于某一臨界濃度，那么血液將凝固。當將檸檬酸加入血液時，檸檬酸根與自由鈣結(jié)合并降低其濃度。當自由鈣濃度降低至某一點時，血液不再凝固。
在本發(fā)明中，檸檬酸在透析液中被用作酸化劑，以降低透析液的pH。然而，在透析液中使用約2.4mEq/L以上的檸檬酸可能導(dǎo)致血清中的鈣濃度明顯降低，這可能是臨床上不希望的。當檸檬酸在透析液中的含量為2.4mEq/L時，血液中檸檬酸根濃度增加通常很小，而不足以對血液的凝固行為產(chǎn)生任何明顯的有害影響。事實上，通常在超過已用其正?？赡芩幬铩嗡亍_到的患者凝固時間內(nèi)測不出增加。
腎衰竭患者通?；加新运嶂卸尽Ｋ鼈兊哪I不能清除身體在正常代謝過程中產(chǎn)生的H+離子。結(jié)果，它們的身體使用過量的碳酸氫根緩沖過量的H+離子。由于一直使用碳酸氫根中和酸，當這些患者進行透析處理時，它們具有比正常水平低的碳酸氫根(二氧化碳)。按慣例，使用含有比正常血清中濃度高的碳酸氫根的透析液進行透析處理以校正酸中毒問題。因此，處理過程中，由于一些過量的碳酸氫根擴散到幫助恢復(fù)身體總碳酸氫根的血液中，因此血液碳酸氫根增加。常規(guī)透析使用碳酸氫根濃度約37mEq/L的透析液，然而這通常不足以保持兩次透析之間的正常血液碳酸氫根。因此，當患者進行下一次透析時，血液碳酸氫根再次異常。本發(fā)明的緩沖檸檬酸根透析液已顯示出一定的重新補充身體碳酸氫根水平的效果，由此有利于治療慢性酸中毒。
提供以下實施例進行說明，但不限于此。
實施例實施例1酸濃縮制品仔細稱重以下量且標示USP級的化學(xué)物質(zhì)262.0g氯化鈉(FW58.45)、9.70g氯化鈣(二水合物，F(xiàn)W 147.02)、3.40g氯化鎂(六水合物，F(xiàn)W203.3)、90.0g右旋糖(FW 180.16)、7.0g檸檬酸(無水，F(xiàn)W192.12)和1.75g乙酸鈉(三水合物，F(xiàn)W136.08)。將這些化學(xué)物質(zhì)放入一大的校準燒杯中并將AAMI質(zhì)量的水加到900ml標記。將該燒杯放在攪拌盤上并使用攪拌棒攪拌這些化學(xué)物質(zhì)和水。攪拌約10分鐘之后，這些化學(xué)物質(zhì)完全溶解并且溶液為“透明澄清”。移去攪拌棒并用另外的AAMI質(zhì)量的水加到燒杯的1升標記“結(jié)束”該溶解。再引入攪拌棒，并將該溶液攪拌另外3分鐘。
實施例2血液透析將如實施例1制備的溶液燒杯放入準備用于測定(旁路)模式的Fresenius血液透析機中。在這種構(gòu)思下，該機器以患者進行透析治療時的相同方式制備透析液。處理過的水供應(yīng)管線與該機器相連并仔細制備碳酸氫根濃縮物的容器。然后將所有溶液與機器相連并開動機器。
在800ml/分鐘的透析流速下使機器運轉(zhuǎn)10分鐘，以保證制得的溶液通過機器完全地填充其適宜路徑。此外，監(jiān)測已與透析液流出管線相連的機器的電導(dǎo)計以及其它電導(dǎo)監(jiān)測器，讀數(shù)發(fā)現(xiàn)處于可接受的范圍(1310-1330毫西門子(millisiemens))。通過平均間隔10分鐘的間隔抽樣排放管流出物測定機器混合的透析液的pH。pH為7.4，它在目標范圍7.3-7.4之間。在華盛頓醫(yī)科大學(xué)中心實驗室分析流出物樣品，證實最終透析液的濃度都在血液透析的可接受范圍內(nèi)。
最后，在獲得適當批準之后，將血液透析機生產(chǎn)的透析液前體和所得透析液在臨床試驗新透析液過程中在真實患者治療中重復(fù)測定。整個試驗，甚至進行透析時共持續(xù)5小時，沒有出現(xiàn)pH警報。
實施例3透析液組合物除碳酸氫鈉之外，1升透析液組合物，以mEq/L計含有鈉100.3、氯化物104.25、鈣2.5、鉀1.0、鎂0.75、乙酸根0.3、檸檬酸2.4；以g/l計含有右旋糖2.0。該透析液組合物中總化學(xué)物質(zhì)組成(不含碳酸氫鈉)為(以g計)NaCl(5.822)、CaCl22H2O(0.139)、KCl(0.074)、MgCl26H2O(0.036)、NaC2H3O2(0.039)、C6H8O7(0.155)和C6H12O6H2O (2)。
如上所述，很顯然，盡管為了說明起見本文已描述了本發(fā)明的特定實施方式，但是可以在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下進行各種改變。因此，除了附加的權(quán)利要求書之外，本發(fā)明不受任意限制。
權(quán)利要求
1.用于制備緩沖透析液的前體組合物，所述前體組合物含有濃度范圍在約20-約900mEq/L的檸檬酸根、緩沖劑、水、濃度范圍在約1000-約7000mEq/L的氯化物、以及至少一種生理上可接受的陽離子。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述緩沖劑含有選自乙酸根和乳酸根的緩沖陰離子。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述緩沖劑包括選自乙酸根和乳酸根且濃度范圍在約0.01-約150mEq/L的緩沖陰離子。
4.用于制備緩沖透析液的前體組合物，所述前體組合物含有水、濃度范圍在約1000-約7000mEq/L的氯化物、濃度范圍在約20-約900mEq/L的檸檬酸根、濃度范圍在約0.01-約150mEq/L的選自乙酸根和/或乳酸根的至少一種緩沖陰離子、以及至少一種生理上可接受的陽離子。
5.權(quán)利要求1-4的前體組合物，含有濃度范圍在約70-約150mEq/L的檸檬酸根。
6.權(quán)利要求2-5的前體組合物，其中緩沖陰離子為濃度范圍在約0.3-約125mEq/L的乙酸根。
7.權(quán)利要求2-5的前體組合物，其中緩沖陰離子為濃度范圍在約0.3-約125mEq/L的乳酸根。
8.權(quán)利要求1-7的前體組合物，其中生理上可接受的陽離子選自氫、鈉、鉀、鈣、鎂及其組合。
9.權(quán)利要求1-8的前體組合物，還含有濃度低于約2700g/L且選自葡萄糖、聚(葡萄糖)和果糖的糖。
10.權(quán)利要求1-9的前體組合物，其中所述檸檬酸根的形式為檸檬酸及其鹽中至少一種，其鹽選自檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸三鈉、檸檬酸三鈉二水合物、檸檬酸二氫鉀、檸檬酸氫二鉀、檸檬酸鈣和檸檬酸鎂；所述緩沖陰離子乙酸根的形式為乙酸及其鹽中至少一種，其鹽選自乙酸鈉、乙酸鈉三水合物、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸鈣一水合物、乙酸鎂和乙酸鎂四水合物；其中所述緩沖陰離子乳酸根的形式為乳酸及其鹽中至少一種，其鹽選自乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣和乳酸鎂三水合物。
11.權(quán)利要求1-10的前體組合物，其中所述水滿足或超過高級藥療器械協(xié)會(AAMI)對透析液制定的純度要求，并且所有其它組分至少具有美國藥典(USP)-級純度。
12.權(quán)利要求1-11的前體組合物，其在約15-約40℃的溫度下具有約1-約6.5的pH。
13.權(quán)利要求1-12的前體組合物，其含有濃度范圍在約2000-約5000mEq/L的氯化物、濃度范圍在約70-約150mEq/L的檸檬酸根、濃度范圍在約0.3-約125mEq/L的乙酸根、至少一種生理上可接受的陽離子以及濃度低于約2700g/L的葡萄糖，所述陽離子選自氫、濃度范圍在約2000-約5000mEq/L的鈉、濃度范圍低于約250mEq/L的鉀、濃度低于約250mEq/L的鈣和濃度低于約100mEq/L的鎂，其中該組合物至少滿足透析液的AAMI標準設(shè)置。
14.一種緩沖透析液組合物，其含有處理過的水、濃度范圍在約20-約200mEq/L的氯化物、濃度范圍在約0.5-約30mEq/L的檸檬酸根、緩沖劑、包括碳酸氫鹽的堿、以及至少一種生理上可接受的陽離子。
15.權(quán)利要求14的透析液組合物，其中所述緩沖劑含有選自乙酸根和乳酸根且濃度范圍在約0.01-約4.5mEq/L的緩沖陰離子。
16.權(quán)利要求14-15的透析液組合物，其中所述堿還包括碳酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽和乙酸鹽中至少一種，其濃度范圍在約25-約45mEq/L。
17.權(quán)利要求14-16的透析液組合物，其中生理上可接受的陽離子選自氫、鈉、鉀、鈣、鎂及其組合。
18.權(quán)利要求14-1 7的透析液組合物，還含有濃度低于約45g/L且選自葡萄糖、聚(葡萄糖)和果糖的糖。
19.權(quán)利要求14-18的透析液組合物，其中所述水滿足或超過AAMI對透析液制定的純度要求，并且所有其它組分至少具有USP-級純度。
20.權(quán)利要求14-19的透析液組合物，在約25-約40℃的溫度下具有約5-約8.5的pH。
21.如權(quán)利要求14-20的透析液組合物，其含有濃度范圍在約60-約120mEq/L的氯化物、濃度范圍在約2-約3mEq/L的檸檬酸根、濃度范圍在約0.2-0.5mEq/L的乙酸根、濃度范圍在約25-約45mEq/L的碳酸氫根、至少一種生理上可接受的陽離子以及濃度低于約45g/L的葡萄糖，所述陽離子選自氫、濃度范圍在約70-約150mEq/L的鈉、濃度低于約5mEq/L的鉀、濃度低于約5mEq/L的鈣和濃度低于約2mEq/L的鎂，其中該組合物滿足或超過透析液的AAMI-質(zhì)量標準設(shè)置。
22.一種形成透析液前體組合物的方法，其包括將處理過的水、氯化物、檸檬酸根、選自乙酸根和/或乳酸根的至少一種緩沖陰離子以及至少一種生理上可接受的陽離子混合，從而提供了組合物，它含有濃度范圍在約1000-約7000mEq/L的氯化物、濃度范圍在約20-約900mEq/L的檸檬酸根、濃度范圍在約0.01-約150mEq/L的選自乙酸根和/或乳酸根的至少一種緩沖陰離子。
23.權(quán)利要求22的方法，含有濃度范圍在約70-約150mEq/L的檸檬酸根。
24.權(quán)利要求22的方法，其中緩沖陰離子為濃度范圍在約0.3-約125mEq/L的乙酸根。
25.權(quán)利要求22的方法，其中緩沖陰離子為濃度范圍在約0.3-約125mEq/L的乳酸根。
26.權(quán)利要求22的方法，其中生理上可接受的陽離子選自氫、鈉、鉀、鈣、鎂及其組合。
27.權(quán)利要求22的方法，還含有濃度低于約2700g/L且選自葡萄糖、聚(葡萄糖)和果糖的糖。
28.權(quán)利要求22的方法，其中所述檸檬酸根的形式為檸檬酸或其鹽中至少一種，其鹽選自檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸三鈉、檸檬酸三鈉二水合物、檸檬酸二氫鉀、檸檬酸氫二鉀、檸檬酸鈣和檸檬酸鎂。
29.權(quán)利要求22的方法，其中所述緩沖陰離子乙酸根的形式為乙酸或其鹽中至少一種，其鹽選自乙酸鈉、乙酸鈉三水合物、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸鈣一水合物、乙酸鎂和乙酸鎂四水合物。
30.權(quán)利要求22的方法，其中所述緩沖陰離子乳酸根的形式為乳酸或其鹽中至少一種，其鹽選自乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣和乳酸鎂三水合物。
31.權(quán)利要求22的方法，還包括將該透析液前體組合物與處理過的水混合，其中所述處理果的水滿足或超過AAMI對透析液制定的純度要求，并且所有其它組分至少具有USP-級純度。
32.權(quán)利要求22的方法，含有濃度范圍在約2000-約5000mEq/L的氯化物、濃度范圍在約70-約150mEq/L的檸檬酸根、濃度范圍在約0.3-約125mEq/L的乙酸根、至少一種生理上可接受的陽離子以及濃度低于約2700g/L的葡萄糖，所述陽離子選自氫、濃度范圍在約2000-約5000mEq/L的鈉、濃度范圍低于約250mEq/L的鉀、濃度低于約250mEq/L的鈣和濃度低于約100mEq/L的鎂，其中該組合物滿足或超過透析液的AAMI質(zhì)量標準設(shè)置。
33.一種形成緩沖透析液組合物的方法，包括將透析液前體組合物與含碳酸氫鹽的水溶液混合，所述透析液前體組合物含有處理過的水、氯化物、檸檬酸根、選自乙酸根和乳酸根的至少一種緩沖陰離子以及至少一種生理上可接受的陽離子，從而提供了透析液組合物，它含有濃度范圍在約44-約143mEq/L的氯化物、濃度范圍在約1.5-約30mEq/L的檸檬酸根、以及濃度范圍在約0.01-約3.6mEq/L的選自乙酸根和/或乳酸根的至少一種緩沖陰離子。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述含碳酸氫鹽的溶液還包括選自碳酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽和乙酸鹽中的堿，其濃度范圍在約25-約45mEq/L。
35.權(quán)利要求33的方法，其中生理上可接受的陽離子選自氫、鈉、鉀、鈣、鎂及其組合。
36.權(quán)利要求33的方法，還含有濃度低于約45g/L且選自右旋糖、icodextrin和果糖的糖。
37.權(quán)利要求33的方法，其中所述透析液組合物含有濃度范圍在約44-約143mEq/L的氯化物、濃度范圍在約1.5-約4.5mEq/L的檸檬酸根、濃度范圍在約0.01-約3.6mEq/L的緩沖陰離子乙酸根、濃度范圍在約25-約45mEq/L的碳酸氫根、至少一種生理上可接受的陽離子以及濃度低于約45g/L的葡萄糖，所述陽離子選自氫、濃度范圍在約69-約188mEq/L的鈉、濃度低于約5mEq/L的鉀、濃度低于約5mEq/L的鈣和濃度低于約2mEq/L的鎂，其中該組合物滿足或超過透析液的AAMI-質(zhì)量標準設(shè)置。
38.根據(jù)權(quán)利要求22的方法制備的組合物。
39.根據(jù)權(quán)利要求33的方法制備的組合物。
40.一種含水酸濃縮物組合物，其含有水、濃度在約1000-約7000mEq/L的氯化物、濃度范圍在約20-約900mEq/L的檸檬酸根、以及生理上可接受的陽離子，其量足以提供中性組合物，其中該組合物的pH低于4，不含任意乙酸根、碳酸氫根或乳酸根。
41.一種腹膜透析液組合物，其含有無菌水、濃度范圍在約0.5-約6mEq/L的檸檬酸根、濃度在約20-約200mEq/L的氯化物、濃度在約5-100mEq/L的碳酸氫根，以保證所有含有碳酸根類為碳酸氫根形式，濃度在約10-100mEq/L的葡萄糖、以及生理上可接受的陽離子，其量足夠中和所有檸檬酸根、氯化物、碳酸氫根和可能存在于該組合物中的任意其它陰離子類。
42.一種進行透析的方法，包括將第一溶液與第二溶液混合形成透析液，用該透析液進行血液透析，所述第一溶液含有檸檬酸鹽、緩沖劑和水，第二溶液含有碳酸氫鹽和水。
全文摘要
本發(fā)明提供了酸濃縮物,和由其制備的透析液組合物,該酸濃縮物含有檸檬酸和有效量的選自乙酸根和/或乳酸根的緩沖劑。該緩沖劑使得生理上可接受量的檸檬酸根保持透析液所需的pH。
文檔編號A61K33/14GK1328467SQ99813565
公開日2001年12月26日 申請日期1999年10月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月20日
發(fā)明者R·卡蘭, W·A·范沙爾科維克 申請人:高級腎臟技術(shù)公司