專利名稱：含索他洛爾右旋和左旋異構(gòu)體混合物的藥物組合物的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及抗心律失常藥，特別是以索他洛爾(sotalol)即N-[4-[1-羥基-2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺的d-和l-異構(gòu)體混合物作為安全的III類抗心律失常藥，具有降低了的β腎上腺素能阻滯性。
2.現(xiàn)有技術(shù)最近10年內(nèi)，對心律失常的藥物治療變化迅速。實驗研究顯示，通過阻滯傳導(dǎo)起作用的藥物雖然能夠抑制室性心律失常，但會提高心臟病患者的死亡率。
心律失常抑制試驗(CAST)的研究者(新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志1989；32140—7)和心律失常抑制試驗II(CASTII)的研究者(新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志1992；32722734)已證明，通過阻滯鈉通道起作用的氟卡尼、恩卡尼和morizieine雖然顯著抑制心室的過早收縮，但引起急性心肌梗塞患者的死亡率升高。
Coplen等(循環(huán)1990；821106—16)已證明，即使象奎尼丁這樣長期以來用于治療心律失常的藥物也會在多種情況下提高死亡率。
CASCADE的研究者(美國心臟病雜志1993；72280—287)進一步證明，胺碘酮，一種通過延長心臟復(fù)極化時間起作用的抗心律失常藥，優(yōu)于那些通過阻滯鈉通道起作用的藥物。
以上所述強調(diào)這一現(xiàn)實，即，抑制心律失常并不一定降低死亡率，對死亡率的作用各藥物不同。而且，決定心律失常死亡率的最主要因素是心室機能不全的性質(zhì)和程度。
所有這些極大地改變了治療室性和室上性心律失常的抗心律失常藥的選用。
于是，索他洛爾因其β阻滯性和抗心律失?；钚远蔀楹蜻x藥物之一，因為它能夠通過避免心臟病患者心室纖顫而降低死亡率。
ESVEM研究者的Mason(新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志1993；329452-8)已證明，在室性心搏過速(VT)和室性纖顫(VF)患者中，具有III類抗心律失?；钚缘摩伦铚┧魉鍫杻?yōu)于其他6種I類抗心律失常化合物。
目前所用的索他洛爾是右旋和左旋異構(gòu)體分子的等摩爾混合物。兩種異構(gòu)體延長復(fù)極化時間和及由此延長作用電位時間的效力相當，因此被認為是效力相當?shù)呐R床抗心律失常藥。然而，左旋異構(gòu)體是比右旋異構(gòu)體更強的β阻滯劑。因此，等比例左旋和右旋異構(gòu)體形成的外消旋索他洛爾具有超過要求的β阻滯活性，這可能損害心臟功能，尤其是結(jié)構(gòu)性心臟病患者。
美國專利5,089,562描述了(+)-索他洛爾的右旋異構(gòu)體是能夠延長心肌細胞作用電位時間的III類抗心律失常藥，因而有助于治療心律失常。
美國專利2,286,529發(fā)現(xiàn)，治療局部缺血性心臟病患者的心律失常，尤其當患者伴發(fā)心衰體征和癥狀時，會變得十分困難，因為大多數(shù)抗心律失常藥(包括β阻滯劑)將抑制心肌收縮，使心衰進一步惡化。為解決這一問題，本UK專利發(fā)現(xiàn)，l-異構(gòu)體大大少于d-異構(gòu)體的索他洛爾異構(gòu)體混合物可用于局部缺血性心臟病和/或心衰患者心律失常的治療。該專利進一步發(fā)現(xiàn)，對心臟病患者治療而言最適合的混合物是60-99％d-索他洛爾與40-1％外消旋即d、l-索他洛爾混合，成為相當于80-99.5％d-索他洛爾與20-0.50％l-索他洛爾的混合物。
發(fā)明目的首先，本發(fā)明的目的在于提供一種安全的，具有受控β腎上腺素能阻滯性的III類抗心律失常藥。
其次，本發(fā)明的目的在于找到滿足以上要求的，d-與l-索他洛爾混合物中最安全的d-/l-異構(gòu)體之比。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種具有受控β腎上腺素能阻滯性的較安全的抗心律失常藥，其中包含索他洛爾即N-[4-[1-羥基-2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺右旋和左旋異構(gòu)體或其生理學(xué)上認可的鹽的混合物作為活性成分，該混合物中右旋與左旋異構(gòu)體之比為1.5∶1至3.5∶1，以3∶1為佳。
本發(fā)明還提供了以上述索他洛爾右旋、左旋異構(gòu)體混合物為活性成分的藥物組合物，尤其是含此活性成分的口服和非腸胃制劑。
本發(fā)明還提供了制備含以上索他洛爾右旋、左旋異構(gòu)體混合物為活性成分的藥物組合物的方法。
本發(fā)明還提供了一種治療人等哺乳動物心臟病的方法，即給予最適有效量的所述索他洛爾右旋、左旋異構(gòu)體混合物。
發(fā)明的描述a.索他洛爾異構(gòu)體混合物的制備由外消旋索他洛爾如下制備純的l-索他洛爾和d-索他洛爾。外消旋鹽酸索他洛爾購自Profarmaco Nobel，Nobel Industries，Milano，Italy，將其轉(zhuǎn)化成堿。通過手性層析進行手性拆分，然后將異構(gòu)體恢復(fù)為鹽酸鹽形式。 索他洛爾此外，用Le Garrec(1987)的化學(xué)方法，用扁桃酸制備富集的鹽酸d-索他洛爾和鹽酸l-索他洛爾，并轉(zhuǎn)化成堿形式，進行手性拆分，再恢復(fù)為鹽酸鹽形式。以下是上述方法的細述i)鹽酸索他洛爾轉(zhuǎn)化為索他洛爾堿在2L園底燒瓶中，在450ml水中，室溫下攪拌加入(±)鹽酸索他洛爾(200g)。攪拌下加入500g碳酸鉀的300ml水溶液。持續(xù)攪拌48小時。分離出固體物質(zhì)，得到107g(±)索他洛爾。
ii)將外消旋索他洛爾堿拆分成對映體在含有3，5-二甲氧基苯基氨基甲?；苌锏腃hiralpak AD柱上進行含外消旋索他洛爾的溶液的層析。移動相是含0.2％二乙基胺(AR級)的正己烷∶無水乙醇82∶18混合物。根據(jù)日本專利(JP-1-165569，1989)，在chiralpak AD分析柱上將分離標準化，然后放大到2×25cm的半制備性ChiralpakAD柱上。略微加熱至45-50℃將外消旋索他洛爾堿(1.0g)溶于無水乙醇(22ml)。取一份2ml的該溶液注射上柱，以7ml/min流速洗脫。用UV檢測器在225nm處跟蹤洗脫。根據(jù)層析圖，從第23分鐘至75分鐘收集到多個流份。所有流份都用分析柱來檢測光學(xué)純度。合并純流份，35-40℃下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。以己烷為助劑過濾收集無色固體，再以HPLC檢測純度。在該經(jīng)典實驗中，第23-35分鐘間集得的流份的光學(xué)純度為99.91％，42-75分鐘間集得的為99.48％。
iii)將索他洛爾堿轉(zhuǎn)化為鹽酸索他洛爾將以上兩種方法制得的d-和l-索他洛爾堿轉(zhuǎn)化為各自的鹽酸鹽。在經(jīng)典實驗中，在30-35℃，0.5小時內(nèi)將第二洗出組分(300mg)溶于2-丙醇(24ml)。邊攪拌，邊加入HCl的丙-2-醇溶液(0.6ml，30％)，25℃攪拌1小時。將溶液冷卻至-2-0℃，然后加入正己烷(36ml)，攪拌1小時。過濾出晶體，用己烷(9ml)洗滌，抽干。該晶體在30-35℃真空干燥12小時。
干重240mg
熔點202-204℃比旋光度-36.5(c15.5，水)在鹽酸d-和l-索他洛爾異構(gòu)體分離后，可借助Cooper和Gunn的方法制備各種d/l異構(gòu)體之比的混合物(例如，純d，純l，多d，多l(xiāng)，以及外消旋體(TRC-301)，d∶l＝66.67∶33.33(TRC-302)，和d∶l＝75∶25(TRC-303)。在合成TRC-303的經(jīng)典方法中，邊攪拌邊將3.000g多d型鹽酸索他洛爾(d％＝96.28％)和2.534g外消旋體(49.81∶50.19)加入燒瓶內(nèi)的15ml甲醇中。將該反應(yīng)混合物加熱至50℃，得到澄清的溶液，攪拌15分鐘，向其中加入115ml異丙醇，繼續(xù)攪拌15分鐘。停止加熱，將其冷卻至室溫，過濾，真空干燥固體，得到4.9gTRC-303(d∶l＝75.37∶24.63)。
以相同的方法，可制得TRC-302。b.測定索他洛爾光學(xué)異構(gòu)體不同比例的β阻滯性在分離的兔右心房標本中估測各種比例d-和l-索他洛爾異構(gòu)體的β阻滯性。切下自發(fā)搏動的右心房，浸在20ml組織浴中。心房上的靜止張力設(shè)定為1g。用力位移轉(zhuǎn)化器記錄收縮。等長記錄右心房的自發(fā)收縮，用顯示每分鐘搏動的心率計測定心率作為衍生參數(shù)。
測定了6種不同的d、l異構(gòu)體比例(1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，5∶1和1∶0)。
通過累積加入異丙腎上腺素，利用變時效應(yīng)測定了異丙腎上腺素在分離的心房中的劑量-應(yīng)答曲線(DRC)。用經(jīng)典Schild圖(Schild，1957)估算各比例的pA2值，見表1。
結(jié)果顯示異構(gòu)體的pA2值從純d-索他洛爾的5.44到dl異構(gòu)體(1∶1)的6.48。對比例與對應(yīng)pA2值之間相關(guān)性的分析證明比例與pA2值之間具有良好的相關(guān)性(y＝7.63.0.021xr＝-0.97)。
表1
以上表明，可以通過改變混合物中索他洛爾的d異構(gòu)體與l異構(gòu)體之比根據(jù)預(yù)想來改變β阻滯活性?，F(xiàn)在要證明的是，在合適的模型中，不同的索他洛爾異構(gòu)體比例具有足夠的體內(nèi)抗心律失常活性。為此，采用豚鼠由哇巴因誘導(dǎo)的心律失常模型。如下進行研究c.證明不同索他洛爾異構(gòu)體比例的抗心律失常活性。
方法采用體重400—500g的豚鼠(Dunken Hartley)，性別不論。用氨基甲酸乙酯(1.25g/kg，i.p.)將動物麻醉。在左總頸動脈和左頸靜脈中插管，分別用于監(jiān)測動脈血壓和進入靜脈。實驗期間全程監(jiān)測導(dǎo)聯(lián)II心電圖、動脈壓、平均動脈壓(MABP)和心率。
通過預(yù)備實驗發(fā)現(xiàn)以下方法可在豚鼠內(nèi)引起室性心搏過速(VT)和室性纖顫(VF)。最初的手術(shù)準備并讓動物穩(wěn)定30分鐘后，用1分鐘給予第一次哇巴因(90μg/kg)。30分鐘后，用1分鐘給予第二次哇巴因(60μg/kg)。1分鐘后，用1分鐘給予0.5ml生理鹽水(對照實驗)。10分鐘后，用1分鐘給予第三次哇巴因(90μg/kg)。觀察動物1小時。給予測試組動物以測試化合物而非生理鹽水，評價化合物的抗心律失常效力。根據(jù)ECG讀數(shù)記錄VT，VF發(fā)生率和死亡率。所研究索他洛爾異構(gòu)體比例的劑量是0.1、0.5和2.5mg/kg。如果可觀察到0.1mg/kg劑量的保護作用，則再試驗更低的劑量0.02mg/kg。當2.5mg/kg不能提供適當保護時，使用12.5mg/kg的劑量。
ECG讀數(shù)的解釋在評價室性心搏過速時，將心率的輕微紊亂忽略不計。1次心電圖中出現(xiàn)3次寬QRS復(fù)合波且與部分性血液動力學(xué)虛脫相關(guān)聯(lián)的的心室異位搏動，將此認定為室性心搏過速(VT)。至少6次重復(fù)的復(fù)合波總體形態(tài)異常，且與完全性血液動力學(xué)虛脫相關(guān)，將此認定為室性纖顫(VF)。成功的抗心律失常保護作用為從注射生理鹽水/測試藥物起，直至實驗結(jié)束，不出現(xiàn)VT和VF。
統(tǒng)計學(xué)分析于95％置信區(qū)間用連續(xù)校正的Chi方試驗來尋找對照和試驗組之間VT、VF發(fā)生率和死亡率的統(tǒng)計學(xué)顯著性。只要一個單元內(nèi)的任意值小于5，就采用Fischer精確概率試驗。
結(jié)果在各動物組中研究不同的索他洛爾比例，劑量為0.02-12.5mg/kg。表2列出了劑量方案和比例。總共研究了16組，每組至少6只動物。在對照動物中，三次總共240μg/kg哇巴因在豚鼠中誘導(dǎo)重復(fù)性的室性心搏過速。觀察發(fā)現(xiàn)，室性心律失常出現(xiàn)在第三次給藥后。出現(xiàn)早期反應(yīng)(即第二次給藥的1分鐘之前或之內(nèi))的豚鼠被作為早期應(yīng)答者從研究中剔除。對照實驗中，在整個觀察期內(nèi)都沒有出現(xiàn)室性心律失常的動物(遲滯應(yīng)答者)被包括在研究中。研究中，對照實驗隨機地分散在測試組之間進行。在42只對照動物中，VT發(fā)生率為81％，VF發(fā)生率為71.4％，60分鐘時的死亡率為61.9％。
抗VT保護作用劑量為0.1、0.5和2.5mg/kg的dl-索他洛爾能夠預(yù)防哇巴因誘導(dǎo)的VT。dl-索他洛爾的最小保護劑量是0.1mg/kg，完全保護作用則是2.5mg/kg。d-索他洛爾不能預(yù)防哇巴因誘導(dǎo)的VT。2.5mg/kg的2∶1(d∶l)比例能夠預(yù)防VT。0.5mg/kg的劑量雖然表現(xiàn)出保護作用，但不顯著。3∶1(d∶l)的比例在0.5和2.5mg/kg的劑量表現(xiàn)出保護作用，2.5mg/kg時表現(xiàn)出完全保護作用。4∶1(d∶l)的比例在2.5mg/kg的劑量表現(xiàn)出部分保護作用，12.5mg/kg時則表現(xiàn)出完全保護作用。
抗VF保護作用0.1和0.5mg/kg的dl索他洛爾沒有顯著的保護作用。但2.5mg/kg的劑量能夠為動物提供完全的抗VF保護。d-索他洛爾不能預(yù)防哇巴因誘導(dǎo)的VF。2.5mg/kg的2∶1(d∶l)比例能夠預(yù)防VF。0.5mg/kg雖然表現(xiàn)出保護作用，但不顯著。與外消旋體不同，3∶1(d∶l)的比例在0.5mg/kg的劑量表現(xiàn)出保護作用。2.5mg/kg時表現(xiàn)出完全保護作用。4∶1(d∶l)的比例只在12.5mg/kg時能夠提供保護。
表2索他洛爾異構(gòu)體對心律失常發(fā)生率和死亡率的作用
*表示與相應(yīng)的對照值相比具有顯著差異(p＜0.05)括號內(nèi)的數(shù)值為實際發(fā)生數(shù)。
抗死亡保護作用低劑量的dl-索他洛爾可降低死亡率。然而，2.5mg/kg沒有抗死亡保護作用。12.5mg/kg的d-索他洛爾會提高死亡率。2∶1的比例在2.5mg/kg時具有保護作用。0.5和2.5mg/kg 3∶1比例的死亡率較低。4∶1比例即使在12.5mg/kg的劑量也不能顯著降低死亡率。
根據(jù)死亡原因分析使用不同索他洛爾異構(gòu)體比例時的死亡率。觀察發(fā)現(xiàn)對照動物中，1/3的死因是傳導(dǎo)異常，2/3的死因是心搏過速。另一方面，使用較低劑量外消旋索他洛爾時的死因是心搏過速，而隨著劑量增高，死因變成純粹的傳導(dǎo)異常。然而，使用d-索他洛爾時，傳導(dǎo)異常和心搏過速導(dǎo)致的死亡率相當。2∶1和3∶1的dl-索他洛爾的死亡率低于對照組，死因是傳導(dǎo)異常。表3為死亡率分析。
表3死亡率分析
括號中的是實際發(fā)生數(shù)。
@是占總死亡數(shù)的百分比。
以上研究顯示(a)可以通過改變索他洛爾的d-和l-異構(gòu)體比例按預(yù)定方式控制β阻滯性；(b)劑量為2.5mg/kg時，2∶1和3∶1的比例表現(xiàn)出完全的抗VT及VF保護作用；(c)2.5mg/kg的2∶1和3∶1 d∶l索他洛爾能夠完全預(yù)防心搏過速導(dǎo)致的死亡；(d)dl-索他洛爾會提高傳導(dǎo)阻滯所致的死亡率，但是2∶1和3∶1的比例則不會，因為2∶1和3∶1的比例與dl相比降低了β阻滯活性。
根據(jù)以上實驗數(shù)據(jù)可以推斷，混合物中右旋與左旋異構(gòu)體的最適比例在1.5∶1至3.5∶1之間，以3∶1為最佳索他洛爾，它的抗心律失?；钚杂谕庀魉鍫?1∶1)相同，但β阻滯性低得多。
本發(fā)明的索他洛爾右旋和左旋異構(gòu)體混合物可就這樣使用，也可以藥學(xué)上認可的鹽的形式，例如鹽酸鹽形式使用。
該混合物可以口服和非腸胃制劑形式給藥，其中可以包含藥學(xué)上認可的的載體、稀釋劑及其他添加劑。這些制劑中還可以含有一種或多種其他藥學(xué)活性化合物。
本發(fā)明混合物和組合物中活性成分的比例以75重量％(+)-索他洛爾比25重量％(-)-索他洛爾為宜。
根據(jù)制劑類型，本發(fā)明組合物和混合物可通過口服或非腸胃途徑給藥。對預(yù)備口服的制劑來說，將活性化合物與載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑等合適的添加劑混合，用業(yè)內(nèi)的已知方法轉(zhuǎn)化成合適的劑型，例如片劑、軟/硬膠囊、水性、醇性或油性懸浮劑、或油性溶液。
就口服制劑，尤其是片劑或膠囊制劑而言，可采用阿拉伯樹膠、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖、淀粉、明膠或磷酸氫鈣等無害載體。可用干造粒法或濕造粒法來生產(chǎn)顆粒劑?？墒褂糜仓徭V、硬脂酸鈣、氫化植物油和/或滑石粉等常規(guī)潤滑劑。還可使用膠態(tài)二氧化硅之類的抗粘附劑。
活性成分也可以以無添加劑的純形式給予，此時，優(yōu)選的載體是膠囊或藥袋。
就皮下或靜脈之類非腸胃給藥而言，活性物質(zhì)或其生理學(xué)上認可的鹽被包含在溶液、懸浮液或乳液中，可與助溶劑、表面活性劑、乳化劑之類常用物質(zhì)混合在一起。
可考慮與活性混合物及相應(yīng)的生理學(xué)上認可的鹽聯(lián)用的溶劑是水、生理鹽水、醇、糖溶液或上述溶劑的混合物。所用的載體可以是水性或非水性載體，或它們的混合物。非水性溶劑包括低級醇、二元醇、二元醇衍生物、多元醇、油、油與二元醇的衍生物，例如，可以選用聚乙二醇、聚乙二醇蓖麻油、丙二醇、油酸乙酯或花生油。
根據(jù)化合物的堿性，上述活性化合物的鹽可以是與鹽酸、氫溴酸、硫酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸和檸檬酸等生理學(xué)上認可的無機酸或有機酸所成的鹽。
以下非限定性實施例描述了制備部分本發(fā)明口服和非腸胃制劑的方法
v)蒸餾水 補足至10ml以上制得的注射劑在60℃可在至少1個月內(nèi)保持活性組分的上述比例。而且，以上比例可在45℃保持3個月。在這些條件下，溶液保持透明澄清(比色指數(shù)＜0.002)。
權(quán)利要求
1.一種制備用作具有受控β腎上腺素能阻滯性的抗心律失常藥的藥物組合物的方法，所述方法包括(a)用碳酸鉀水溶液將外消旋鹽酸索他洛爾轉(zhuǎn)化成堿形式；(b)用層析法將外消旋的索他洛爾堿拆分成對映體；(c)在25℃，用HCl的丙-2-醇溶液將d-索他洛爾堿和l-索他洛爾堿分別恢復(fù)成鹽酸鹽形式；(d)按適當比例將外消旋鹽酸索他洛爾與鹽酸d-索他洛爾混合，使得混合物中鹽酸索他洛爾的d-和l-異構(gòu)體之比為1.5∶1至3.5∶1；(e)將步驟(d)所得的多d-異構(gòu)體的鹽酸索他洛爾或它們生理學(xué)上認可的鹽與藥學(xué)上認可的賦型劑和添加劑以及可選的一種或多種其他已知藥學(xué)活性化合物混合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述制劑的形式的口服制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述制劑的形式是非腸胃制劑。
4.一種用作具有受控β腎上腺素能阻滯性的抗心律失常藥的藥物組合物，其中包含索他洛爾右旋和左旋異構(gòu)體的混合物或它們生理學(xué)上認可的鹽作為活性成分，混合物中右旋異構(gòu)體與左旋異構(gòu)體之比為1.5∶1至3.5∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中索他洛爾的右旋和左旋異構(gòu)體或它們生理學(xué)上認可的鹽之比為3∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中的異構(gòu)體為各自鹽酸鹽的形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中的異構(gòu)體為各自鹽酸鹽的形式。
8.一種治療人等哺乳動物心臟病的口服制劑，其中包含索他洛爾右旋和左旋異構(gòu)體或它們生理學(xué)上認可的鹽的比例如權(quán)利要求4所述的混合物作為活性成分，還包含與之混合的藥學(xué)上認可的的賦型劑和添加劑以及可選的一種或多種其他藥學(xué)活性化合物。
9.一種治療人等哺乳動物心臟病的非腸胃制劑，其中包含索他洛爾右旋和左旋異構(gòu)體或它們生理學(xué)上認可的鹽的比例如權(quán)利要求4所述的混合物作為活性成分，還包含與之混合的藥學(xué)上認可的的賦型劑和添加劑以及可選的一種或多種其他藥學(xué)活性化合物。
10.一種治療人等哺乳動物心臟病的方法，包括給予有效量的權(quán)利要求4所述索他洛爾右旋和左旋異構(gòu)體或它們生理學(xué)上認可的鹽的混合物。
11.一種制備藥物組合物的方法，基本如說明書尤其是實施例部分所述。
12.一種藥物組合物，基本如說明書尤其是實施例部分所述。
全文摘要
本發(fā)明公開一種具有受控β腎上腺素能活性的安全的抗心律失常藥,其中包含索他洛爾(sotalol)右旋和左旋異構(gòu)體的混合物作為活性成分,其中右旋異構(gòu)體與左旋異構(gòu)體之比為1.5∶1至3.5∶1。本發(fā)明還公開包含此種混合物作為有效成分的藥物組合物,其制備,以及所述混合物在治療包括人在內(nèi)的哺乳動物心臟病方面的用途。
文檔編號A61P25/00GK1328453SQ99813639
公開日2001年12月26日 申請日期1999年2月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月5日
發(fā)明者A·桑卡蘭拉亞安 申請人:托倫脫藥品有限公司