專(zhuān)利名稱(chēng)：誘導(dǎo)結(jié)晶法制備左旋絲氨酸和右旋絲氨酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種手性有機(jī)化合物的制備方法，尤其是一種由外消旋絲氨酸制備左旋絲氨酸和右旋絲氨酸的方法。
背景技術(shù)：
絲氨酸，又名2-氨基-3-羥基丙酸。絲氨酸是一種含羥基的中性氨基酸，即其氨基和羧基數(shù)量相同。其分子結(jié)構(gòu)中具有1個(gè)手性碳原子，即1個(gè)手性中心，因而具有一對(duì)對(duì)映體的存在，即右旋絲氨酸(D型絲氨酸)和左旋絲氨酸(L型絲氨酸)，其結(jié)構(gòu)如下式 左旋絲氨酸 右旋絲氨酸絲氨酸是一種生糖氨基酸，在動(dòng)物體內(nèi)參與-SH及-OH的變換和嘌呤、嘧啶的生物合成，能轉(zhuǎn)變?yōu)槟憠A或磷脂成份。因此，絲氨酸系列產(chǎn)品(外消旋絲氨酸、右旋絲氨酸、左旋絲氨酸)不僅可用于食品和飼料添加劑，目前還被廣泛應(yīng)用于藥物合成。如外消旋絲氨酸可用作合成氨基酸特效藥；左旋絲氨酸作為重要的生化試劑和藥劑，現(xiàn)今不僅用于生化研究，而且已作為第三代氨基酸輸液的成份，并由于其特殊的濕潤(rùn)性而用于化妝品行業(yè)；左旋絲氨酸的衍生物如芐氧羰基-L-絲氨酸、對(duì)甲苯磺酰-L-絲氨酸、L-絲氨酸甲酯(乙酯)鹽酸鹽等被用作藥品；右旋絲氨酸可作為合成D-環(huán)絲氨酸等藥物的合成中間體，也可用于合成肽基因藥。
已知的左旋絲氨酸和右旋絲氨酸的制備方法有以下幾種(1)通過(guò)微生物作用，由DL-羥基甲基乙內(nèi)酰脲生成N-氨基甲?；?D-絲氨酸，然后水解，得到D-絲氨酸的方法(特開(kāi)昭61-152291)。該方法中，從DL-羥基甲基乙內(nèi)酰脲生成N-氨基甲?；?D-絲氨酸的收率很低，只有40％左右，同時(shí)該方法需要大量用作催化劑的菌。
(2)在DL-絲氨酸的培養(yǎng)基中，培養(yǎng)假絲酵母屬(Candida)、球擬酵母屬(Torulopsis)、隱球菌屬(Cryptococcus)、復(fù)膜孢糖酵母屬(Saccharomycopsis)、漢森酵母屬(Hansenula)、埃希氏桿菌素(Escherichia)、克雷白氏桿菌素(Klebsiella)、普羅威登斯菌屬(Providencia)、微桿菌素(Microbacterium)或沙雷氏菌屬(Serratia)中同化L-絲氨酸而不同化D-絲氨酸的微生物，從培養(yǎng)液中分離D-絲氨酸的方法(特開(kāi)昭64-2594)。同化反應(yīng)結(jié)束后，分離培養(yǎng)液中的D-絲氨酸和L-絲氨酸。
(3)使具有酪氨酸酶活性的微生物和含有DL-絲氨酸和酚的反應(yīng)液相互作用，將L-絲氨酸轉(zhuǎn)換成L-酪氨酸，提取殘存的D-絲氨酸的方法(特開(kāi)平5-91895)。該方法中基質(zhì)濃度只有1％左右，而且反應(yīng)過(guò)程中需要用到有害的酚類(lèi)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種以外消旋絲氨酸為原料，通過(guò)誘導(dǎo)結(jié)晶同時(shí)制備右旋絲氨酸和左旋絲氨酸的方法。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案首先將外消旋絲氨酸與右旋絲氨酸按一定比例混合，加入2-5倍重量的水，升溫至95℃左右使其全部溶解，然后降溫冷卻，并投入外消旋絲氨酸重量一定比例的右旋絲氨酸晶種，緩慢降溫到一定溫度，過(guò)濾，得到的晶體烘干后得到右旋絲氨酸粗品；向?yàn)V液中補(bǔ)充加入和得到的右旋絲氨酸粗品等量的外消旋絲氨酸，重復(fù)以上升溫、降溫過(guò)程，投入溶液中物料總量一定比例的左旋絲氨酸晶種，緩慢降溫到一定溫度，過(guò)濾，得到的晶體在烘干后得到左旋絲氨酸粗品；反復(fù)以上操作過(guò)程，即可得到右旋絲氨酸和左旋絲氨酸粗品；將以上得到的右旋絲氨酸粗品投入2-5倍重量的去離子水中，加熱到90℃，攪拌溶解，加入一定比例的脫色劑，在70-80℃保溫?cái)嚢?.5-1小時(shí)，熱過(guò)濾，濾液在一定溫度下真空濃縮至1/5左右，加入和剩余液體等量的無(wú)水乙醇，降溫至10℃左右，攪拌2-3小時(shí)，靜置1-2小時(shí)，過(guò)濾，晶體用少量無(wú)水乙醇洗滌2-3次，烘干，得到右旋絲氨酸產(chǎn)品；重復(fù)以上操作過(guò)程處理左旋絲氨酸粗品，可得到左旋絲氨酸產(chǎn)品。
外消旋絲氨酸與右旋絲氨酸的混合比例為5-20∶1，投入的晶種占溶液中絲氨酸總量的比例為0.5-2∶100，投入晶種后的結(jié)晶溫度為20-40℃，烘干溫度為60-90℃，精制脫色過(guò)程中所用的脫色劑為活性炭、白土等吸附性脫色劑，脫色劑比例為占溶液中物料總重量的0.1-2％。
本發(fā)明提出了以外消旋絲氨酸為原料，通過(guò)誘導(dǎo)結(jié)晶同時(shí)制備右旋絲氨酸和左旋絲氨酸的新工藝。該方法充分利用了外消旋絲氨酸原料中的有效成分，而且溶液可以循環(huán)利用，提高了原料利用率；整個(gè)制備過(guò)程只需要少量的乙醇、活性炭等輔助材料，基本無(wú)“三廢”排放；該方法可以同時(shí)制備右旋絲氨酸和左旋絲氨酸。
具體實(shí)施方案誘導(dǎo)結(jié)晶法是指在飽和或者過(guò)飽和的外消旋體溶液中加入一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的晶種，使該對(duì)映異構(gòu)體稍稍過(guò)量因而造成不對(duì)稱(chēng)環(huán)境，稍微降溫的過(guò)程中，旋光性與該晶種相同的異構(gòu)體就會(huì)從溶液中結(jié)晶出來(lái)。這是一種高效、簡(jiǎn)單而又快捷的拆分方法，晶種的加入造成2個(gè)對(duì)映異構(gòu)體具有不同的結(jié)晶速率，通過(guò)改變條件從而達(dá)到拆分的目的。結(jié)晶的溫度和結(jié)晶時(shí)間的長(zhǎng)短影響一次拆分的收率和產(chǎn)品的光學(xué)純度結(jié)晶溫度降低的越多、結(jié)晶時(shí)間越長(zhǎng)，一次拆分的收率越高，但產(chǎn)品的光學(xué)純度降低；反之，則拆分的收率低，產(chǎn)品的光學(xué)純度高。為解決以上矛盾，本發(fā)明采取循環(huán)往復(fù)的結(jié)晶分離和重結(jié)晶方法，以達(dá)到提高拆分收率和產(chǎn)品的光學(xué)純度。
以下通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。
實(shí)施例1將25Kg的外消旋絲氨酸和4Kg的右旋絲氨酸投入到200L反應(yīng)釜中，加入75L去離子水，攪拌升溫到95℃，使其全部溶解。緩慢降溫到45℃，投入0.58Kg右旋絲氨酸晶種，緩慢降溫到35℃，過(guò)濾，得到的晶體在80℃烘干，得到右旋絲氨酸粗品6.8Kg。向溶液中補(bǔ)充加入6.8Kg的外消旋絲氨酸，攪拌升溫到95℃，使其全部溶解。緩慢降溫到45℃，投入0.58Kg左旋絲氨酸晶種，緩慢降溫到35℃，過(guò)濾，得到的晶體在80℃烘干，得到左旋絲氨酸粗品4.0Kg。反復(fù)以上操作過(guò)程，即可得到右旋絲氨酸和左旋絲氨酸粗品。
將上述得到的右旋絲氨酸粗品7.5Kg和30L去離子水一起投入到50L反應(yīng)釜中，升溫到90℃，攪拌使其全部溶解，加入100g活性炭，在75℃保溫?cái)嚢?5分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液在60-70℃真空濃縮至只有8L左右，加入8L無(wú)水乙醇，降溫至10℃，攪拌2小時(shí)，靜置1.5小時(shí)，過(guò)濾，晶體用少量無(wú)水乙醇洗滌3次，于80℃烘干，得到右旋絲氨酸精品7.25Kg，收率為96.67％。檢測(cè)旋光度為[α]D20＝-15.2°(C＝8，1N HCl)，產(chǎn)品光學(xué)純度99.94％。
將上述得到的左旋絲氨酸粗品7.5Kg和60L去離子水一起投入到50L反應(yīng)釜中，升溫到90℃，攪拌使其全部溶解，加入100g活性炭，在75℃保溫?cái)嚢?5分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液在60-70℃真空濃縮至只有8L左右，加入8L無(wú)水乙醇，降溫至10℃，攪拌2小時(shí)，靜置1.5小時(shí)，過(guò)濾，晶體用少量無(wú)水乙醇洗滌3次，于80℃烘干，得到左旋絲氨酸精品7.2Kg，收率為96.0％。檢測(cè)旋光度為[α]D20＝+15.1°(C＝8，1NHCl)，產(chǎn)品光學(xué)純度99.89％。
實(shí)施例2將25Kg的外消旋絲氨酸和5Kg的右旋絲氨酸投入到200L反應(yīng)釜中，加入75L去離子水，攪拌升溫到95℃，使其全部溶解。緩慢降溫到40℃，投入0.28Kg右旋絲氨酸晶種，緩慢降溫到30℃，過(guò)濾，得到的晶體在80℃烘干，得到右旋絲氨酸粗品5.76Kg。向溶液中補(bǔ)充加入5.76Kg的外消旋絲氨酸，攪拌升溫到95℃，使其全部溶解。緩慢降溫到40℃，投入0.28Kg左旋絲氨酸晶種，緩慢降溫到30℃，過(guò)濾，得到的晶體在80℃烘干，得到左旋絲氨酸粗品3.92Kg。反復(fù)以上操作過(guò)程，即可得到右旋絲氨酸和左旋絲氨酸粗品。
將上述得到的右旋絲氨酸粗品7.5Kg和30L去離子水一起投入到50L反應(yīng)釜中，升溫到90℃，攪拌使其全部溶解，加入100g自土，在70℃保溫?cái)嚢?小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾液在60-70℃真空濃縮至只有7.5L左右，加入7.5L無(wú)水乙醇，降溫至10℃，攪拌2小時(shí)，靜置1.5小時(shí)，過(guò)濾，晶體用少量無(wú)水乙醇洗滌3次，于80℃烘干，得到右旋絲氨酸精品6.95Kg，收率為92.7％。檢測(cè)旋光度為[α]D20＝-14.8°(C＝8，1N HCl)，產(chǎn)品光學(xué)純度98.6％。
將上述得到的左旋絲氨酸粗品7.5Kg和30L去離子水一起投入到50L反應(yīng)釜中，升溫到90℃，攪拌使其全部溶解，加入100g白土，在70℃保溫?cái)嚢?小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾液在60-70℃真空濃縮至只有7.5L左右，加入7.5L無(wú)水乙醇，降溫至10℃，攪拌2小時(shí)，靜置1.5小時(shí)，過(guò)濾，晶體用少量無(wú)水乙醇洗滌3次，于80℃烘干，得到左旋絲氨酸精品7.05Kg，收率為94.0％。檢測(cè)旋光度為[α]D20＝+14.7°(C＝8，1N HCl)，產(chǎn)品光學(xué)純度98.83％。
實(shí)施例3將25Kg的外消旋絲氨酸和1.5Kg的右旋絲氨酸投入到200L反應(yīng)釜中，加入75L去離子水，攪拌升溫到95℃，使其全部溶解。緩慢降溫到35℃，投入0.53Kg右旋絲氨酸晶種，緩慢降溫到25℃，過(guò)濾，得到的晶體在80℃烘干，得到右旋絲氨酸粗品3.65Kg。向溶液中補(bǔ)充加入3.65Kg的外消旋絲氨酸，攪拌升溫到95℃，使其全部溶解。緩慢降溫到35℃，投入0.15Kg左旋絲氨酸晶種，緩慢降溫到30℃，過(guò)濾，得到的晶體在80℃烘干，得到左旋絲氨酸粗品4.7Kg。反復(fù)以上操作過(guò)程，即可得到右旋絲氨酸和左旋絲氨酸粗品。
將上述得到的右旋絲氨酸粗品7.5Kg和30L去離子水一起投入到50L反應(yīng)釜中，升溫到90℃，攪拌使其全部溶解，加入200g活性炭，在70℃保溫?cái)嚢?小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾液在60-70℃真空濃縮至只有6L左右，加入6L無(wú)水乙醇，降溫至10℃，攪拌2小時(shí)，靜置1.5小時(shí)，過(guò)濾，晶體用少量無(wú)水乙醇洗滌3次，于80℃烘干，得到右旋絲氨酸精品6.4Kg，收率為85.3％。檢測(cè)旋光度為[α]D20＝-14.0°(C＝8，1NHCl)，產(chǎn)品光學(xué)純度96.2％。
將上述得到的左旋絲氨酸粗品7.5Kg和30L去離子水一起投入到50L反應(yīng)釜中，升溫到90℃，攪拌使其全部溶解，加入200g活性炭，在70℃保溫?cái)嚢?小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾液在60-70℃真空濃縮至只有6L左右，加入6L無(wú)水乙醇，降溫至10℃，攪拌2小時(shí)，靜置1.5小時(shí)，過(guò)濾，晶體用少量無(wú)水乙醇洗滌3次，于80℃烘干，得到左旋絲氨酸精品6.2Kg，收率為82.67％。檢測(cè)旋光度為[α]D20＝+14.1°(C＝8，1N HCl)，產(chǎn)品光學(xué)純度96.5％。
權(quán)利要求
1.一種誘導(dǎo)結(jié)晶法制備左旋絲氨酸和右旋絲氨酸的方法，包括以下步驟首先將外消旋絲氨酸與右旋絲氨酸比例混合，加入2-5倍重量的水，升溫至95℃左右使其全部溶解，然后降溫冷卻，并投入外消旋絲氨酸重量一定比例的右旋絲氨酸晶種，緩慢降溫，過(guò)濾，得到的晶體烘干后得到右旋絲氨酸粗品；向?yàn)V液中補(bǔ)充加入和得到的右旋絲氨酸粗品等量的外消旋絲氨酸，重復(fù)以上升溫、降溫過(guò)程，投入左旋絲氨酸晶種，緩慢降溫，過(guò)濾，得到的晶體在烘干后得到左旋絲氨酸粗品；反復(fù)以上操作過(guò)程，即可得到右旋絲氨酸和左旋絲氨酸粗品；將以上得到的右旋絲氨酸粗品投入2-5倍重量的去離子水中，加熱到90℃，攪拌溶解，加入脫色劑，在70-80℃保溫?cái)嚢?.5-1小時(shí)，熱過(guò)濾，濾液在下真空濃縮至1/5左右，加入和剩余液體等量的無(wú)水乙醇，降溫至10℃左右，攪拌2-3小時(shí)，靜置1-2小時(shí)，過(guò)濾，晶體用少量無(wú)水乙醇洗滌2-3次，烘干，得到右旋絲氨酸產(chǎn)品；重復(fù)以上操作過(guò)程處理左旋絲氨酸粗品，可得到左旋絲氨酸產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的誘導(dǎo)結(jié)晶法制備左旋絲氨酸和右旋絲氨酸的方法，其特征在于外消旋絲氨酸與右旋絲氨酸的混合比例為5-20∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的誘導(dǎo)結(jié)晶法制備左旋絲氨酸和右旋絲氨酸的方法，其特征在于外消旋絲氨酸與右旋絲氨酸的混合比例為10∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的誘導(dǎo)結(jié)晶法制備左旋絲氨酸和右旋絲氨酸的方法，其特征在于投入的晶種占溶液中絲氨酸總量的比例為0.5-2∶100。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的誘導(dǎo)結(jié)晶法制備左旋絲氨酸和右旋絲氨酸的方法，其特征在于投入的晶種占溶液中絲氨酸總量的比例為0.5∶100。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的誘導(dǎo)結(jié)晶法制備左旋絲氨酸和右旋絲氨酸的方法，其特征在于投入晶種后的結(jié)晶溫度為20-40℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的誘導(dǎo)結(jié)晶法制備左旋絲氨酸和右旋絲氨酸的方法，其特征在于投入晶種后的結(jié)晶溫度為35℃左右。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的誘導(dǎo)結(jié)晶法制備左旋絲氨酸和右旋絲氨酸的方法，其特征在于烘干溫度為60-90℃，最佳溫度為80℃左右。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的誘導(dǎo)結(jié)晶法制備左旋絲氨酸和右旋絲氨酸的方法，其特征在于精制脫色過(guò)程中所用的脫色劑為活性炭、白土等吸附性脫色劑，精制脫色過(guò)程中所用的脫色劑比例為占溶液中物料總重量的0.1-2％。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的誘導(dǎo)結(jié)晶法制備左旋絲氨酸和右旋絲氨酸的方法，其特征在于精制脫色過(guò)程中所用的脫色劑比例為占溶液中物料總重量的0.15％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種手性有機(jī)化合物的制備方法，尤其是一種由外消旋絲氨酸制備左旋絲氨酸和右旋絲氨酸的方法，首先將外消旋絲氨酸與右旋絲氨酸按一定比例混合，加入水、升溫使其全部溶解，然后冷卻，并投入外消旋絲氨酸重量一定比例的右、左旋絲氨酸晶種，緩慢降溫到一定溫度，過(guò)濾，得到的晶體烘干后得到右、左旋絲氨酸粗品。將以上得到的右旋絲氨酸粗品投入去離子水中，加熱、溶解、脫色，熱過(guò)濾，濾液濃縮，加入無(wú)水乙醇降溫至10℃左右，攪拌、靜置、過(guò)濾，烘干，得到右、左旋絲氨酸產(chǎn)品。
文檔編號(hào)C07C229/00GK1900052SQ20061008201
公開(kāi)日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2006年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月17日
發(fā)明者馬云峰, 柴多里, 吳梅 申請(qǐng)人:安徽省恒銳新技術(shù)開(kāi)發(fā)有限責(zé)任公司