專利名稱：檸檬烯類似物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說是新的檸檬烯類似物及其制備方法，涉及合成所述的中間體及其制備方法，并且涉及所述檸檬烯類似物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
d-檸檬烯是一種來源于植物的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，對多種腫瘤具有抑制和逆轉(zhuǎn)作用(Crowell PL，Gould MN.Chemoprevention and therapy ofcancer by d-limonene[J].Crit Rev Oncol，1994，5(1)1-22.)(Crowell PL，SiarAyoubi A，Burke YD.Antitumorigenic effects of limonene and perillyl alcoholagainst pancreatic and breast cancer[J]. Adv Exp Med Biol，1996，401(2)131-136.)(Elegbede JA，Elson CE，Qureshi A，et al.Inhibition ofDMBA-induced mammary cancer by the monoterpenes d-limonene[J].Carcinogenesis，1998，5(5)661-664.)。該化合物毒性低、抗瘤譜廣且同時(shí)具有癌癥預(yù)防和癌癥治療作用，現(xiàn)已進(jìn)入臨床I期和臨床II期試驗(yàn)(Vigushin DM，Poon GK，Boddy A，et al.Phase I and pharmacokinetic study ofd-limonene in patients with advanced cancer.Cancer research campaign phaseI/II clinical trials committee[J].Cancer ChemotherPharmacol，1998，42(2)111-117.)。檸檬烯的疏水性強(qiáng)，不易進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，因而活性較低。對其代謝物及含氧類似物的研究表明，提高化合物的極性或水溶性有利于其抗腫瘤活性的提高(Pamela L，Crowell PL，Ren ZB，et al.Structure-activityrelationships among monoterpenes inhibitorys of protein isoprenylation and cellproliferation[J].Bioch Pharm，1994，47(8)1405-1415)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明以檸檬烯為先導(dǎo)化合物，在結(jié)構(gòu)中引入極性基團(tuán)，提高化合物的極性或親水性，以增強(qiáng)其抗癌活性。目的在于提供一種結(jié)構(gòu)新穎的檸檬烯類似物，并提供其制備方法，對此類化合物構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行探討，尋找高活性的結(jié)構(gòu)新穎的檸檬烯類似物，從而創(chuàng)制療效更好的含雜原子檸檬烯類似物應(yīng)用于新藥。
本發(fā)明提供的檸檬烯類似物具有以下結(jié)構(gòu) 式I其中X代表-CO-，或-CHOH-，或-CH2-；Y代表C1-C20酰氧基；或者代表C1-C20胺基或C1-C20含有雜環(huán)的胺基；化合物分子骨架有一個(gè)手性中心，包括d-，l-兩種構(gòu)型。
優(yōu)選地，本發(fā)明提供具有式I結(jié)構(gòu)的檸檬烯類似物，其中
X代表-CO-，或-CHOH-，或-CH2-；Y代表任選地帶有一個(gè)至幾個(gè)取代基的C6-C20苯甲酰氧基；或者代表C1-C20的仲胺基或叔胺基；或者代表任選地帶有一個(gè)或幾個(gè)取代基的哌嗪基；所述取代基選自H，鹵原子，C1-C20烷基，C2-C20烯基或C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20胺基，C1-C20醚基，C1-C20硫醚基，C1-C20羧基，C1-C20羰基，C1-C20酰氨基，C6-C20芳基；化合物分子骨架有一個(gè)手性中心，包括d-，l-兩種構(gòu)型。
更優(yōu)選地，本發(fā)明提供具有式I結(jié)構(gòu)的檸檬烯類似物，其中1)X代表-CO-時(shí)，Y代表任選地帶有一個(gè)至幾個(gè)取代基的C6-C20苯甲酰氧基；或者代表C1-C20的仲胺基或叔胺基；或者代表任選地帶有一個(gè)或幾個(gè)取代基的哌嗪基；所述取代基選自H，鹵原子，C1-C20烷基，C2-C20烯基或C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20胺基，C1-C20醚基，C1-C20硫醚基，C1-C20羧基，C1-C20羰基，C1-C20酰氨基，C6-C20芳基；2)X代表-CHOH-，或-CH2-時(shí)；Y代表C1-C20的仲胺基或叔胺基；或者代表任選地帶有一個(gè)或幾個(gè)取代基的哌嗪基；所述取代基選自H，鹵原子，C1-C20烷基，C2-C20烯基或C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20胺基，C1-C20醚基，C1-C20硫醚基，C1-C20羧基，C1-C20羰基，C1-C20酰氨基，C6-C20芳基；化合物分子骨架有一個(gè)手性中心，包括d-，.l-兩種構(gòu)型。
最優(yōu)選地，本發(fā)明提供具有式I結(jié)構(gòu)的檸檬烯類似物，其中1)X代表-CO-時(shí)，Y代表在鄰位和/或間位和/或?qū)ξ簧蠋в腥〈谋郊柞Ｑ趸鋈〈谆?，F(xiàn)，Cl，Br，甲氧基，NH2，或者NO2；或者代表帶有取代基的哌嗪，所述取代基包括甲基，乙基，異丙基，異丁基，芐基，2-Cl苯基，2-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基；或者代表帶有取代基的胺基，所述取代基包括甲基，乙基，叔丁基，環(huán)己基，羥基乙基，氯乙基，或者2-噻唑乙基；或者代表嗎啉基，四氫吡咯基或哌啶基；2)X代表-CHOH-，或-CH2-時(shí)；Y代表帶有取代基的哌嗪，所述取代基包括甲基，乙基，異丙基，異丁基，芐基，2-Cl苯基，2-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基；或者代表帶有取代基的胺基，所述取代基包括甲基，乙基，叔丁基，環(huán)己基，羥基乙基，氯乙基，或者2-噻吩乙基；或者代表嗎啉基，四氫吡咯基或哌啶基；化合物分子骨架有一個(gè)手性中心，包括d-，l-兩種構(gòu)型。
本發(fā)明還提供了上述檸檬烯類似物和藥學(xué)上可被接受的賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明所述檸檬烯類似物或組合物可以用于制備各種抗腫瘤的藥物。
本發(fā)明還提供了上述檸檬烯類似物及其藥用鹽類的制備方法，其特征在于通過氯代香芹酮中間體(II)或氯代檸檬烯中間體(III)，與取代苯甲酸、取代胺類或取代哌嗪類化合物，在溶劑中進(jìn)行組合反應(yīng)，中間體結(jié)構(gòu)為
本發(fā)明中提供了用于合成檬烯類似物的合成路線如下 本發(fā)明上述檸檬烯類似物及其藥用鹽類的制備過程中所用溶劑劑為常用的反應(yīng)溶劑，無特殊要求。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明所述檸檬烯類似物具有較好的水溶性，通過MTT法對LNCaP人胰腺癌腫瘤細(xì)胞的體外活性測試，與檸檬烯相比，活性有所提高，因此，有可能從中找到治療腫瘤的新型藥物。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 氯代香芹酮中間體的制備將d-或l-香芹酮15.0g(0.1mol)溶于300mL正己烷中置于帶溫度計(jì)的500mL三頸瓶中，冷卻反應(yīng)液至0-5℃，攪拌下滴加氯代叔丁醇酯13.3g(0.11mol)，加畢升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)3h后，反應(yīng)液用飽和亞硫酸鈉水溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得黃色油狀物，經(jīng)硅膠柱色譜分離純化得淺黃色油狀產(chǎn)品10.7g，產(chǎn)率76.0％。
實(shí)施例2 氯代檸檬烯中間體的制備將d-或l-檸檬烯13.6g(0.1mol)置于帶溫度計(jì)的500mL三頸瓶中，加入冰醋酸9g(0.15mol)，二氯甲烷100mL。冷卻反應(yīng)液至0-5℃，攪拌下滴加次氯酸鈉溶液148g，反應(yīng)8h后，分離有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得黃色油狀物，經(jīng)硅膠柱色譜分離純化得淺黃色油狀產(chǎn)品7.8g，產(chǎn)率46.0％。
實(shí)施例3 取代苯甲酸2-(4-甲基-5-氧-3-環(huán)己烯)丙烯酯的通用合成方法
1)將0.1mol取代苯甲酸，適量乙醇置于100mL反應(yīng)瓶中(可適當(dāng)加熱使之全部溶解)，攪拌下滴加0.1mol氫氧化鉀的乙醇溶液。滴加過程中會(huì)有固體析出，加畢，適當(dāng)濃縮并放置冷卻使產(chǎn)品充分析出。抽濾，干燥得到白色晶體產(chǎn)品即取代苯甲酸鉀。
2)將實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體8.1mmol、碳酸鉀8.9mmol、取代苯甲酸鉀8.1mmol溶于15mL N，N-二甲基甲酰胺中，加熱至80～85℃，反應(yīng)6h。冷卻，加入飽和食鹽水50mL，用二氯甲烷萃取(30mL×5)，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得油狀物經(jīng)硅膠柱色譜分離純化(展開劑為體積比20∶1的石油醚-乙酸乙酯)，得產(chǎn)品。
實(shí)施例4 2-甲基-5-(1-取代哌嗪或取代胺甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-酮鹽酸鹽的通用合成方法將實(shí)例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體8.1mmol、碳酸鉀8.9mmol、N-取代哌嗪或取代胺8.1mmol溶于15mL乙醇中，加熱回流8h。蒸去乙醇，剩余物溶于30mL二氯甲烷中，用3N鹽酸溶液洗滌(30mL×3)，合并酸液，無水碳酸鈉中和至pH9.0～10.0，二氯甲烷萃取(30mL×5)，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得黃色油狀物，溶于鹽酸乙醇，靜置析晶，得白色晶狀固體。
實(shí)施例5 2-甲基-5-(1-取代哌嗪或取代胺甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-醇鹽酸鹽的通用合成方法將實(shí)施例4中的產(chǎn)品2-甲基-5-(1-取代哌嗪或取代胺甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-酮鹽酸鹽8.1mmol溶于15mL甲醇中，冰浴冷卻下，1h內(nèi)分批加入硼氫化鈉共20mmol，加畢室溫下繼續(xù)攪拌2h。蒸出甲醇，加飽和食鹽水30mL，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜分離(展開劑為體積比10∶1∶0.1的石油醚-乙酸乙酯-甲醇)，產(chǎn)物加入鹽酸乙醇，靜置析晶，得白色固體。
實(shí)例6 1-取代基-4-[2-(4-甲基-3-環(huán)己烯)丙烯基]哌嗪鹽酸鹽的通用合成方法(一)將實(shí)施例4中的產(chǎn)品2-甲基-5-(1-取代哌嗪或取代胺甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-酮鹽酸鹽8.1mmol、80％水合肼1.6mL(40.0mmol)、乙二醇15mL加入反應(yīng)瓶中，加熱于120℃下反應(yīng)2h。冷卻至70℃，加入氫氧化鉀56mmol，于180～185℃下反應(yīng)4h。停止反應(yīng)，冷卻至室溫，加入飽和食鹽水100mL，用二氯甲烷萃取(30mL×5)，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜分離(展開劑為體積比15∶1的石油醚-乙酸乙酯)，產(chǎn)物加入鹽酸乙醇，靜置析晶，得白色晶狀固體。
實(shí)例7 1-取代基-4-[2-(4-甲基-3-環(huán)己烯)丙烯基]哌嗪鹽酸鹽的通用合成方法(二)將實(shí)例2中的產(chǎn)物氯代檸檬烯中間體8.1mmol、碳酸鉀8.9mmol、N-取代哌嗪或取代胺8.1mmol溶于15mL乙醇中，加熱回流8h。蒸去乙醇，剩余物溶于30mL二氯甲烷中，用3N鹽酸溶液洗滌(30mL×3)，合并酸液，無水碳酸鈉中和至pH9.0～10.0，二氯甲烷萃取(30mL×5)，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得黃色油狀物，溶于鹽酸乙醇，靜置析晶，得白色晶狀固體。
實(shí)施例8 的合成按照實(shí)施例3方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和苯甲酸鉀進(jìn)行合成，得白色晶體，mp65～67℃。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.79(s，3H)，2.31-2.51(m，2H)，2.59(m，1H)，2.70(m，1H)，2.90(m，1H)，4.79-4.90(d，2H)，5.11(s，1H)，5.29(s，1H)，6.70(m，1H，)，7.44(t，2H)，7.56(t，1H)，8.04(d，2H)。
實(shí)施例9 的合成按照實(shí)施例3方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和4-甲基苯甲酸鉀進(jìn)行合成，得白色晶體，mp63～64℃。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.79(s，3H)，2.30-2.50(m，5H)，2.58(m；1H)，2.65(m，1H)，2.88(m，1H)，4.77-4.88(d，2H，J＝6.3Hz)，5.10(s，1H)，5.27(s，1H)，6.75(m，1H)，7.25(d，2H，J＝8.4Hz)，7.93(d，2H，J＝8.4Hz)。
實(shí)施例10 的合成按照實(shí)施例3方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和4-氟苯甲酸鉀進(jìn)行合成，得白色晶體，mp73～75℃。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.79(s，3H)，2.31-2.50(m，2H)，2.58(m，1H)，2.69(m，1H)，2.88(m，1H)，4.82-4.84(d，2H，J＝4.8Hz)，5.12(s，1H)，5.27(s，1H)，6.76(m，1H)，7.13(t，2H，J＝9Hz)，8.06(d，2H，J＝9Hz)。
實(shí)施例11 的合成按照實(shí)施例3方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和4-氯苯甲酸鉀進(jìn)行合成，得白色晶體，mp56～58℃。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.79(s，3H)，2.30-2.50(m，2H)，2.57(m，1H)，2.69(m，1H)，2.87(m，1H)，4.83-4.84(d，2H，J＝6Hz)，5.12(s，1H)，5.27(s，1H)，6.75(m，1H)，7.44(d，2H，J＝9Hz)，7.97(d，2H，J＝9Hz)。
實(shí)施例12 的合成按照實(shí)施例3方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和4-溴苯甲酸鉀進(jìn)行合成，得白色晶體，mp56～58℃。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.79(s，3H)，2.30-2.50(m，2H)，2.57(m，1H)，2.69(m，1H)，2.83(m，1H)，4.83(d，2H，J＝6Hz)，5.11(s，1H)，5.27(s，1H)，6.75(m，1H)，7.60(d，2H，J＝9Hz)，7.90(d，2H，J＝9Hz)。
實(shí)施例13 的合成按照實(shí)施例3方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和4-羥基苯甲酸鉀進(jìn)行合成，得黃色油狀產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.79(s，3H)，2.30-2.49(m，2H)，2.55(m，1H)，2.69(m，1H)，2.89(m，1H)，4.58(s，1H)，4.80-4.82(d，2H，J＝6Hz)，5.10(s，1H)，5.27(s，1H)，6.75(m，1H)，6.93(d，2H，J＝9Hz)，7.98(d，2H，J＝9Hz)。
實(shí)施例14 的合成按照實(shí)施例3方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和4-甲氧基苯甲酸鉀進(jìn)行合成，得黃色油狀產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.79(s，3H)，2.30～2.50(m，2H)，2.58(m，1H)，2.67(m，1H)，2.89(m，1H)，3.87(s，3H)，4.80～4.82(d，2H，J＝6Hz)，5.09(s，1H)，5.27(s，1H)，6.76(m，1H)，6.92(d，2H，J＝9Hz)，7.99(d，2H，J＝9Hz)。
實(shí)施例15 的合成按照實(shí)施例3方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和4-氨基苯甲酸鉀進(jìn)行合成，得白色晶體，mp64～65℃。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.79(s，3H)，2.30-2.50(m，4H)，2.56(m，1H)，2.73(m，1H)，2.88(m，1H)，4.81-4.83(d，2H，J＝6Hz)，5.10(s，1H)，5.27(s，1H)，6.75(m，1H)，7.25(d，2H，J＝9Hz)，7.94(d，2H，J＝9Hz)。
實(shí)施例16 的合成按照實(shí)施例4方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和N-甲基哌嗪進(jìn)行合成，得白色晶體，mp183～185℃。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.75(s，3H)，2.30～2.55(m，15H)，2.88(m，1H)，2.90(s，2H)，4.88(s，1H)，4.98(s，1H)，6.75(m，1H)，11.91(s，2H)。
實(shí)施例17 的合成按照實(shí)施例4方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和N-乙基哌嗪進(jìn)行合成，得白色晶體，mp143～149℃。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.51(t，3H，J＝7.5Hz)，1.79(s，3H)，2.23～2.45(m，2H)，2.68～2.74(m，2H)，3.22(t，2H，J＝7.5Hz)，3.31(m，1H)，3.58(m，4H)，3.76(s，2H)，3.95～4.20(m，4H)，5.47(s，1H)，5.61(s，1H)，6.75(m，1H)，12.11(s，1H)。
實(shí)施例18 的合成按照實(shí)施例4方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和N-異丙基哌嗪進(jìn)行合成，得白色晶體，mp170～172℃。.1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.50(s，6H)，1.79(m，3H)，2.30(m，2H)，2.71(m，2H)，3.25(m，1H)，3.40～4.40(m，11H)，5.46(s，1H)，5.63(s，1H)，6.76(m，1H)，13.2(s，2H)。
實(shí)施例19 的合成按照實(shí)施例4方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和N-異丁基哌嗪進(jìn)行合成，得白色晶體，mp190～191℃。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)0.89(m，6H)，1.64(s，3H)，1.88(m，1H)，2.21～2.31(m，3H)，2.33～2.43(m，3H)，2.49(m，1H)，2.57(s，4H)，2.72(s，4H)，2.90(s，2H)，4.84(s，1 H)，4.91(s，1H)，6.64(m，1H)，12.43(s，2H)。
實(shí)施例20 的合成按照實(shí)施例4方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和N-芐基哌嗪進(jìn)行合成，得白色晶體，mp169～171℃。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.76(s，3H)，2.36(m，2H)，2.70(m，2H)，3.33(m，1H)，3.45～3.63(m，4H)，3.76(s，2H)，4.03(m，4H)，4.27(s，2H)，5.44(s，1H)，5.58(s，1H)，6.74(m，1H)，7.47(m，3H)，7.67(m，2H)，13.65(s，2H)。
實(shí)施例21 的合成按照實(shí)施例4方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和N-(4-甲氧基苯基)哌嗪進(jìn)行合成，得白色晶體，mp192～193℃。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.79(m，3H)，2.37(m，2H)，2.77(m，2H)，3.36(m，1H)，3.79(m，9H)，4.27(m，2H)，4.89(m，2H)，5.50(s，1H)，5.67(s，1H)，6.76(m，1H)，7.00(d，2H，J＝9Hz)，7.86(d，2H，J＝9Hz)，12.9(s，2H)。
實(shí)施例22 的合成按照實(shí)施例4方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和N-(2-甲氧基苯基)哌嗪進(jìn)行合成，得白色晶體，mp198～200℃。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.79(s，3H)，2.35～2.51(m，2H)，2.56～2.66(m，6H)，2.89(m，1H)，3.00(s，2H)，3.05(m，4H)，3.84(s，3H)，4.93(s，1H)，5.05(s，1H)，6.75(m，1H)，6.83～7.00(m，4H)，13.31(s，1H)。
實(shí)施例23 的合成按照實(shí)施例4方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和N-(2-氯苯基)哌嗪進(jìn)行合成得白色晶體，mp170～172℃。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.79(s，3H)，2.20～2.42(m，2H)，2.66～2.86(m，2H)，3.40(m，1H)，3.44～3.81(m，8H)，4.40(s，2H)，5.48(s，1H)，5.63(s，1H)，6.77(m，1H)，7.24(m，1H)，7.35(m，2H)，7.47(m，1H)，13.20(s，1H)。
實(shí)施例24 的合成按照實(shí)施例4方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和二甲氨進(jìn)行合成，產(chǎn)物熔點(diǎn)為190～192℃.1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.51(s，6H)，1.78(s，3H)，2.34(m，2H)，2.70(m，2H)，3.15(s，1H)，3.51(s，2H)，5.25(s，1H)，5.66(s，1H)，6.68(m，1H)，9.23～9.42(2H，HCl).
實(shí)施例25 的合成按照實(shí)施例4方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和叔丁氨進(jìn)行合成，mp210～212℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.49(s，9H)，1.77(s，3H)，2.23-2.39(m，2H)，2.64-2.73(m，2H)，3.13(m，1H)，3.60(m，2H)，5.24(s，1H)，5.65(s，1H)，6.77(m，1H)，9.29(s，1H)，9.48(s，1H)。
實(shí)施例26 的合成按照實(shí)施例4方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和環(huán)戊氨進(jìn)行合成，mp208～210℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.80(s，3H)，2.08(m，2H)，2.29(m，3H)，2.37～2.46(m，1H)，2.64～2.70(m，1H)，2.77～2.84(m，3H)，3.30(s，1H)，3.57～3.80(m，4H)，5.35(s，1H)，5.56(s，1H)，6.77(m，1H)，12.51(brs，1H)。
實(shí)施例27 的合成按照實(shí)施例4方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和環(huán)己基氨進(jìn)行合成，mp192～194℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.24(m，3H)，1.65(m，3H)，1.79(s，3H)，1.86(m，2H)，2.18～2.27(m，3H)，2.39(m，1H)，2.65(m，1H)，2.72(m，1H)，2.92(m，1H)，3.07(m，1H)，3.55(d，1H，J＝6.9Hz)，3.64(d，1H，J＝6.9Hz)，5.28(s，1H)，5.52(s，1H)，6.75(m，1H)，9.56(brs，1H)，9.68(brs，1H)。
實(shí)施例28 的合成按照實(shí)施例4方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和2-噻唑乙氨進(jìn)行合成，mp 173～175℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.77(s，3H)，2.20～2.66(m，4H)，2.97(m，1H)，3.20(m，2H)，3.50(d，1H，J＝5.4Hz)，3.53(d，1H，J＝5.4Hz)，3.62(m，2H)，5.30(s，1H)，5.50(s，1H)，6.71(s，1H)，6.94(d，2H，J＝3.3Hz)，7.18(t，1H，J＝3.3Hz)，9.97(brs，1H)，9.99(brs，1H)。
實(shí)施例29 的合成按照實(shí)施例4方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和金剛烷氨進(jìn)行合成，mp255～257℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.60～1.62(m，3H)，1.69(m，3H)，1.78(m，7H)，1.79(s，3H)，2.08(m，3H)，2.34(m，1H)，2.47(m，1H)，2.52(m，1H)，2.64(m，1H)，2.88(m，1H)，3.25(m，2H)，4.91(s，1H)，5.10(s，1H)，6.75(m，1H)，9.58(brs，1H)。
實(shí)施例30 的合成按照實(shí)施例5方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和二甲氨進(jìn)行合成，產(chǎn)物熔點(diǎn)為180～182℃.1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.57(m，1H)，1.77(s，3H)，1.96(m，2H)，2.14(m，2H)，2.21(m，1H)，2.29(s，3H)，2.42～2.44(m，8H)，2.92(s，2H)，4.17(s，1H)，4.93(s，1H)，4.95(s，1H)，5.51(m，1H)，10.98(2H，HCl).
實(shí)施例31 的合成按照實(shí)施例5方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和二甲氨進(jìn)行合成，產(chǎn)物熔點(diǎn)為179～180℃.1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.56(m，1H)，1.76(s，3H)，1.95(m，1H)，2.15(m，2H)，2.44(m，10H)，2.92(s，2H)，3.50(s，2H)，4.15(s，1H)，4.86(s，1H)，4.92(s，1H)，5.49(m，1H)，7.30(m，3H)，7.31(m，2H)，11.20(s，1H).
實(shí)施例32 的合成按照實(shí)施例5方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和二甲氨進(jìn)行合成，產(chǎn)物熔點(diǎn)為198～200℃.1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.59(m，1H)，1.77(s，3H)，1.95(m，2H)，2.20(m，2H)，2.45(m，1H)，2.55(m，4H)，2.95(m，2H)，3.25(m，4H)，3.75(s，3H)，4.19(m，1H)，4.95(s，1H)，5.02(s，1H)，5.50(m，1H)，6.82(d，2H，J＝9Hz)，6.90(d，2H，J＝9Hz)，11.60(s，1H).
實(shí)施例33 的合成按照實(shí)施例5方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和二甲氨進(jìn)行合成，產(chǎn)物熔點(diǎn)為190～192℃.1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.51(m，2H)，1.65(s，3H)，1.79(m，1H)，1.90(m，1H)，2.12(m，1H)，2.15(m，1H)，2.21(m，1H)，2.27(s，3H)，2.46(m，8H)，2.93(s，2H)，4.87(s，1H)，4.94(s，1H)，5.39(m，1H)，10.88(2H，HCl).
實(shí)施例34 的合成按照實(shí)施例5方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和二甲氨進(jìn)行合成，產(chǎn)物熔點(diǎn)為142～144℃.1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.49(m，2H)，1.65(s，3H)，1.77～2.21(m，5H)，2.44(m，8H)，2.91(s，2H)，3.51(s，2H)，4.85(s，1H)，4.93(s，1H)，5.39(s，1H)，7.30(s，3H)，7.31(s，2H)，10.90(s，1H).
實(shí)施例35 的合成按照實(shí)施例5方法用實(shí)施例1中的產(chǎn)物氯代香芹酮中間體和二甲氨進(jìn)行合成，產(chǎn)物熔點(diǎn)為137～138℃.1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.58(m，2H)，1.70(s，3H)，1.86～2.25(m，5H)，2.59(m，4H)，3.03(m，2H)，3.12(m，4H)，3.80(s，3H)，4.95(s，1H)，5.03(s，1H)，5.45(s，1H)，6.85(d，2H，J＝9Hz)，6.94(d，2H，J＝9Hz)，10.56(s，1H).
以下實(shí)施例選擇測定了目標(biāo)化合物對胰腺癌細(xì)胞株Lncap的增殖抑制作用。但并不限制本發(fā)明。從實(shí)驗(yàn)室中的測定來看，目標(biāo)化合物對其它癌細(xì)胞也有類似的抑制作用。
實(shí)施例36用MTT法測定了目標(biāo)化合物對胰腺癌細(xì)胞株Lncap的增殖抑制作用。向96孔培養(yǎng)板中，加入100μL密度為每毫升1×104個(gè)細(xì)胞的Lncap細(xì)胞懸浮液，于37℃、5％(V/V)二氧化碳恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h后加藥，藥物濃度范圍為10～100μmol·L-1。加藥后繼續(xù)培養(yǎng)4d，在各孔中加入MTT溶液，37℃恒溫培養(yǎng)4h，棄去培養(yǎng)液，在各孔中加入DMSO，輕微振蕩后，在492nm波長處測量每孔的光密度(OD)，以未加入受試藥物的吸光度值作對照來求得藥物對細(xì)胞的生長抑制率。按以下公式計(jì)算藥物對腫瘤細(xì)胞體外增殖的抑制率(Inhibition Rate，IR％)IR％＝(1-ODsample/ODcontrol)×100％用ICP1.0.0軟件計(jì)算藥物的半數(shù)抑制濃度(IC50)。
結(jié)果見表1，表明與d-檸檬烯比較，這些目標(biāo)化合物抑制胰腺癌細(xì)胞株Lncap的IC50值有所提高，因此這類化合物有望開發(fā)成為治療耐藥腫瘤的藥物。


權(quán)利要求
1.一種檸檬烯類似物，其特征在于其檸檬烯類似物具有如下結(jié)構(gòu)特征 其中X代表-CO-，或-CHOH-，或-CH2-；Y代表C1-C20酰氧基；或者代表C1-C20胺基或C1-C20含有雜環(huán)的胺基；化合物分子骨架有一個(gè)手性中心，包括d-，l-兩種構(gòu)型。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的檸檬烯類似物，其特征在于X代表-CO-，或-CHOH-，或-CH2-；Y代表任選地帶有一個(gè)至幾個(gè)取代基的C6-C20苯甲酰氧基；或者代表C1-C20的仲胺基或叔胺基；或者代表任選地帶有一個(gè)或幾個(gè)取代基的哌嗪基；所述取代基選自H，鹵原子，C1-C20烷基，C2-C20烯基或C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20胺基，C1-C20醚基，C1-C20硫醚基，C1-C20羧基，C1-C20羰基，C1-C20酰氨基，C6-C20芳基；化合物分子骨架有一個(gè)手性中心，包括d-，l-兩種構(gòu)型。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的檸檬烯類似物，其特征在于1)X代表-CO-時(shí)，Y代表任選地帶有一個(gè)至幾個(gè)取代基的C6-C20苯甲酰氧基；或者代表C1-C20的仲胺基或叔胺基；或者代表任選地帶有一個(gè)或幾個(gè)取代基的哌嗪基；所述取代基選自H，鹵原子，C1-C20烷基，C2-C20烯基或C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20胺基，C1-C20醚基，C1-C20硫醚基，C1-C20羧基，C1-C20羰基，C1-C20酰氨基，C6-C20芳基；2)X代表-CHOH-，或-CH2-時(shí)；Y代表C1-C20的仲胺基或叔胺基；或者代表任選地帶有一個(gè)或幾個(gè)取代基的哌嗪基；所述取代基選自H，鹵原子，C1-C20烷基，C2-C20烯基或C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20胺基，C1-C20醚基，C1-C20硫醚基，C1-C20羧基，C1-C20羰基，C1-C20酰氨基，C6-C20芳基；化合物分子骨架有一個(gè)手性中心，包括d-，l-兩種構(gòu)型。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的檸檬烯類似物，其特征在于1)X代表-CO-時(shí)，Y代表在鄰位和/或間位和/或?qū)ξ簧蠋в腥〈谋郊柞Ｑ趸?，所述取代基包括甲基，F(xiàn)，Cl，Br，甲氧基，NH2，或者NO2；或者代表帶有取代基的哌嗪，所述取代基包括甲基，乙基，異丙基，異丁基，芐基，2-Cl苯基，2-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基；或者代表帶有取代基的胺基，所述取代基包括甲基，乙基，叔丁基，環(huán)己基，羥基乙基，氯乙基，或者2-噻唑乙基；或者代表嗎啉基，四氫吡咯基或哌啶基；2)X代表-CHOH-，或-CH2-時(shí)；Y代表帶有取代基的哌嗪，所述取代基包括甲基，乙基，異丙基，異丁基，芐基，2-Cl苯基，2-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基；或者代表帶有取代基的胺基，所述取代基包括甲基，乙基，叔丁基，環(huán)己基，羥基乙基，氯乙基，或者2-噻吩乙基；或者代表嗎啉基，四氫吡咯基或哌啶基；化合物分子骨架有一個(gè)手性中心，包括d-，l-種構(gòu)型。
5.一種藥用組合物，其特征在于所述組合物是由檸檬烯類似物和藥學(xué)上可被接受的賦形劑組成的。
6.一種檸檬烯類似物及其藥用鹽類的制備方法，其特征在于通過氯代香芹酮中間體(IV)或氯代檸檬烯中間體(V)，與取代苯甲酸、取代哌嗪類或取代胺類，在溶劑中進(jìn)行組合反應(yīng)，中間體結(jié)構(gòu)為 檬烯類似物的合成路線如下 本發(fā)明上述檸檬烯類似物及其藥用鹽類的制備過程中所用溶劑劑為常用的反應(yīng)溶劑，無特殊要求。
7.檸檬烯類似物及其藥用鹽類的用途，其特征在于檸檬烯類似物及其藥用鹽類可用于制備抗腫瘤藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種檸檬烯類似物及其制備方法，與檸檬烯相比，活性有所提高。其檸檬烯類似物的結(jié)構(gòu)式為(1)其中X代表－CO－，或－CHOH－，或－CH2－；Y代表C1－C20酰氧基；或者代表C1－C20胺基或C1－C20含有雜環(huán)的胺基；化合物分子骨架有一個(gè)手性中心，包括d－，l－兩種構(gòu)型。本發(fā)明所述檸檬烯類似物具有較好的水溶性，通過MTT法對LNCaP人胰腺癌腫瘤細(xì)胞的體外活性測試，因此，可從中找到治療腫瘤的新型藥物。
文檔編號C07D333/20GK101070300SQ20061008162
公開日2007年11月14日 申請日期2006年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月10日
發(fā)明者陳嬌嬌, 董金華, 景永奎, 王敏偉 申請人:沈陽藥科大學(xué)