專利名稱：肼衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的肼衍生物，它們的生產(chǎn)方法以及含有它們的藥品。本發(fā)明也涉及它們的衍生物作為藥品的使用和藥品的生產(chǎn)。
本發(fā)明提供的新的肼衍生物為下述通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中Y表示CO或SO2；R1表示低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基；R2當(dāng)Y表示SO2時(shí)，表示低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烯基或芳基，當(dāng)Y表示CO時(shí)，表示低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧羰基，酰基，低級(jí)環(huán)烷基，芳基，芳基-低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷氧基或NR5R6；和R3表示氫，由氰基，氨基，羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基羰基，雜環(huán)基或雜環(huán)基羰基任選取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烯基，芳基，或雜環(huán)基；或者R2和R3一起形成5-，6-或7-員環(huán)酰胺，環(huán)酰亞胺，環(huán)磺酰胺或環(huán)尿烷基團(tuán)的殘基；R4表示低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基或式X-芳基，X-雜芳基或-(CH2)1-2-CH＝CR7R8的一個(gè)基團(tuán)；X表示一個(gè)間隔基團(tuán)；R5和R6每一個(gè)單獨(dú)地表示氫，低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基；和R7和R8一起表示一個(gè)低級(jí)烯基，其中一個(gè)亞甲基任選地被一個(gè)雜原子取代。
本發(fā)明提供的肼衍生物是腫瘤壞死因子α(TNG-α)和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-α)從細(xì)胞釋放的抑制劑。它們也抑制角質(zhì)細(xì)胞的增殖。因而，本發(fā)明的肼衍生物可被用作藥品，尤其是用作治療炎癥，發(fā)熱，出血，膿血癥，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化癥和牛皮癬。
與結(jié)構(gòu)相關(guān)的異羥肟酸衍生物相比，本發(fā)明提供的肼衍生物對基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)家族的酶類，例如膠原酶，溶基質(zhì)素，和明膠酶僅顯示出弱的抑制活性。
本文所用的術(shù)語“低級(jí)烷基”，無論是單獨(dú)地或者與其它的術(shù)語組合例如在“鹵代-低級(jí)烷基”和“低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基”中，是指具有直至7個(gè)，優(yōu)選直至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和正己基。三氟甲基是一個(gè)鹵代低級(jí)烷基的例子。
本文所用的術(shù)語“低級(jí)烷氧基”，無論是單獨(dú)地或者與其它的術(shù)語組合，例如在“低級(jí)烷氧基羰基”中，是指通過一個(gè)氧原子連接的如上所定義的低級(jí)烷基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基和叔丁氧基。甲氧基羰基，乙氧基羰基等是低級(jí)烷氧基羰基的例子。
本文所使用的術(shù)語“低級(jí)環(huán)烷基”，無論是單獨(dú)地或者與其它的術(shù)語組合，例如在“低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基”中，是指含有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。環(huán)丙基甲基，2-環(huán)丁基-乙基和3-環(huán)己基-丙基是低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基的例子。
本文所使用的術(shù)語“低級(jí)烯基”，無論是單獨(dú)地或者與其它的術(shù)語組合，例如在“芳基-低級(jí)烯基”中，是指含有2至7個(gè)碳原子的烯基，例如，烯丙基，乙烯基和丁烯基，并且術(shù)語“低級(jí)炔基”是指含有2至7個(gè)碳原子的炔基，例如，炔丙基，丁炔基。
術(shù)語“低級(jí)亞烷基”是指含有2至6個(gè)碳原子的亞烷基，例如，二亞甲基，三亞甲基，四亞甲基，等。因而，R7和R8與它們相連的碳原子一起可表示，例如，環(huán)戊烷，環(huán)己烷或四氫吡喃環(huán)。
術(shù)語“酰基”表示衍生于低級(jí)烷羧酸例如含有直至6個(gè)碳原子的烷羧酸的?；?，或衍生于芳香羧酸的酰基。這種酰基的例子是乙?；；?，丁?；?，異丁酰基，新戊?；?，苯甲?；瑢β缺郊柞；?，等。
術(shù)語“芳基”表示苯基或萘基，它任選地被鹵素，即氟、氯、溴或碘，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，羥基，低級(jí)烷氧基羰基，硝基，苯基等取代，例如，苯基，1-萘基，2-甲基苯基，4-甲氧基苯基，2，4-二氟苯基，4-硝基苯基和4-甲氧基羰基苯基。芐基，4-氯芐基，4-溴芐基，3-羥基芐基，4-甲氧基芐基，4-硝基芐基，2-苯基乙基，3，4-二甲氧基-苯乙基等是芳基-低級(jí)烷基基團(tuán)的典型的例子，芐氧基，4-氯-芐氧基和-硝基-芐氧基是芳基-低級(jí)烷氧基基團(tuán)的典型的例子。2-苯基乙烯基和3-苯基烯丙基是芳基-低級(jí)烯基基團(tuán)的例子。
術(shù)語“雜環(huán)基”是指4-，5-或6-員飽和的或部分不飽和的或者5-或6-員芳香雜環(huán)基，它們通過一個(gè)C原子或叔N原子(即-NH-)相連，它們含有一個(gè)或多個(gè)選自氮，硫和氧的雜原子，并且它們可以任選地被例如，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基取代和/或氧代和/或任選地苯-融合。雜環(huán)基的例子包括，吡咯烷基，吡咯啉基，吡唑啉基，哌啶基，嗎啉基，硫代碼啉基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，惡唑基，異惡唑基，螺[4，4]二氧己烷基(oxetanyl)，咪唑烷基，二氧戊環(huán)基(dioxolanyl)，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，吲哚基，異吲哚基，喹啉基和異喹啉基。
術(shù)語“雜環(huán)羰基”是指一種通過一個(gè)仲N原子與C(O)相連的上文定義的雜環(huán)基。嗎啉代羰基是這種雜環(huán)羰基的一個(gè)典型的例子。
術(shù)語“雜芳基”是指在“雜環(huán)基”的定義的范圍內(nèi)的芳香雜環(huán)基。
由R2，R3和它們分別相連的原子，即Y的C或S原子，N原子，形成的環(huán)酰胺，酰亞胺，磺酰胺或尿烷，可以是，例如，一個(gè)下文中的式(a)-(g)表示的基團(tuán)，其中，n表示3，4或5，Ra和Rb共同形成芳香環(huán)或環(huán)烷環(huán)的剩余部分。
優(yōu)選的由X表示的間隔基團(tuán)是以下各式表示的基團(tuán)-(CH2)1-5-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-，-CH2NHCO-，-(CH2)1或2NHCONH-，-(CH2)1-5-S-，特別是，-CH2S-，-CH2NHSO2-，-CH2NHCH2-，-(CH2)1-5-O-，-O-(CH2)1-5-和-S-。
式I的化合物與諸如堿金屬氫氧化物，例如，氫氧化鈉和氫氧化鉀，堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈣，氫氧化鋇和氫氧化鎂，等的堿形成藥學(xué)上可接受的鹽。式I的堿性的化合物與無機(jī)酸，例如，與氫鹵酸，如鹽酸和氫溴酸，硫酸，硝酸和磷酸，與有機(jī)酸，例如，與醋酸，酒石酸，琥珀酸，富馬酸，馬來酸，蘋果酸，水楊酸，檸檬酸，甲磺酸和對甲苯磺酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。
應(yīng)當(dāng)理解的是，雖然本文中的化學(xué)式顯示的是它們的絕對立體化學(xué)中的各個(gè)化合物，本發(fā)明不僅包括所描述的立體異構(gòu)體，也包括相應(yīng)的外消旋體和非對映異構(gòu)體的混合物。而且，當(dāng)由X表示的間隔基團(tuán)含有一種烯雙鍵時(shí)，如在-CH2-CH＝CH-中，它可具有(E)或(Z)構(gòu)型，優(yōu)選(E)構(gòu)型。
優(yōu)選式I的化合物是這樣一種化合物，其中，Y表示CO和R2表示低級(jí)烷氧基，特別是甲氧基，或者Y表示SO2和R2表示低級(jí)烷基，特別是甲基。優(yōu)選R1表示低級(jí)烷基，特別是異丁基。優(yōu)選R3表示低級(jí)烷基，特別是異丁基或2-甲基丁基，低級(jí)烯基，特別是2-甲基烯丙基，芳基-低級(jí)烷基，特別是沒有取代的芐基，或芳基，特別是沒有取代的苯基。優(yōu)選R4表示一種式X-芳基的基團(tuán)，特別是當(dāng)X表示式-CH2-CH＝CH-的間隔基團(tuán)并且芳基表示沒有取代的苯基。
特別優(yōu)選的式I的化合物是(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼；(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼；(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼；(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-甲基烯丙基)戊酰肼；和甲基(E)-3-[2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊?；鵠-2-異丁基肼基甲酸酯。
按照本發(fā)明提供的方法，上文定義的新的肼衍生物是通過從通式II的化合物中切除由R9表示的保護(hù)基團(tuán)制備的；
其中Y，R1，R2，R3和R4具有上文所述的含義，R9表示一種保護(hù)基團(tuán)，并且，如果需要將得到的式I的化合物轉(zhuǎn)化成一種藥學(xué)上可接受的鹽。
式II的化合物中由R9表示的保護(hù)基團(tuán)可以是任何一種常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)，但優(yōu)選是四氫吡喃基，4-甲氧芐基，芐基或三(低級(jí)烷基)甲硅烷基，特別是叔丁基二甲基甲硅烷基。
從式II的化合物中切除由R9表示的保護(hù)基團(tuán)是按照現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法進(jìn)行的。例如，四氫吡喃基基團(tuán)可通過用磺酸，例如甲磺酸或?qū)妆交撬?，在一種低級(jí)烷醇中，例如甲醇中處理而被切除。4-甲氧基芐基基團(tuán)的切除可使用例如三氟乙酸來進(jìn)行。在催化劑，例如鈀的存在下，在低級(jí)烷醇中，例如甲醇中，的氫解作用可被用來切除芐基保護(hù)基團(tuán)。三(低級(jí)烷基)甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)可使用水或低pH來切除；這一切除通常發(fā)生在式II的各個(gè)化合物在制備它們的介質(zhì)中逐漸形成的過程中(即切除發(fā)生在原位)。
得到的式I的化合物轉(zhuǎn)變成藥學(xué)上可接受的鹽是通過用適當(dāng)?shù)乃峄驂A以常規(guī)的方式進(jìn)行的。
在上述的方法中被用做初始材料的式II的化合物形成了本發(fā)明的另一個(gè)方面。它們可通過下述反應(yīng)程式中所表示的各種途徑來制備，其中其中Y，R1，R2，R3，R4和R9具有上文所述的含義，tBu表示叔丁基，Me表示甲基。
反應(yīng)程式A
關(guān)于反應(yīng)程式A，在第一步中，將式III的化合物與式IV的肼或取代的肼進(jìn)行縮合，得到式V的酰肼。這一縮合是在已知的肽偶聯(lián)反應(yīng)的條件下并使用本身已知的用于這種偶聯(lián)的偶聯(lián)劑進(jìn)行的。例如，在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽的存在下的1-羥基苯并三唑。
然后式V的酰肼與式VI的氯化物或者與式VII的酐反應(yīng)，得到式VIII的化合物。這一反應(yīng)是以已知的方式進(jìn)行的，例如，在一種在反應(yīng)的條件下是惰性的有機(jī)溶劑中和在約0℃至室溫下在一種有機(jī)堿的存在下。適當(dāng)?shù)娜軇┦躯u代烴，例如，二氯甲烷?？墒褂玫挠袡C(jī)堿的例子是三(低級(jí)烷基)胺，例如，三乙基胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶等。當(dāng)這種堿在反應(yīng)條件下是液體時(shí)，它可過量使用，并且在這種情況下它可充當(dāng)唯一的溶劑。
隨后，在下一個(gè)步驟中，將式VIII的化合物用三氟乙酸(TFA)去保護(hù)，得到一種式IX的羧酸。該去保護(hù)是以已知的方式進(jìn)行的，例如，在一種在反應(yīng)條件下是惰性的有機(jī)溶劑，例如一種鹵代烴，如二氯甲烷中，在約室溫下來進(jìn)行。
最后，將式IX的羧酸通過與式X的O-保護(hù)的羥基胺縮合轉(zhuǎn)化成式II的起始材料，這一縮合是以對于肽偶聯(lián)反應(yīng)來說本身已知的方式進(jìn)行的，并使用常規(guī)的偶聯(lián)劑，例如，在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽的存在下的1-羥基苯并三唑。
如果需要，通過反應(yīng)程式A制備的或產(chǎn)生的化合物可互相轉(zhuǎn)化或取代。
這樣，其中R3表示氫的式V的化合物可以本身已知的方式被轉(zhuǎn)化成式V的相應(yīng)的化合物，其中R3表示低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，低級(jí)環(huán)烷基或芳基-低級(jí)烷基。例如，其中R3表示氫的式V的化合物可用式R30-CHO的醛，其中，R30表示低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，低級(jí)環(huán)烷基，芳基-低級(jí)烷基或芳基，例如，在對甲苯磺酸和在分子篩的存在下縮合，并且可使用堿金屬氰基硼氫化物，特別是氰基硼氫化鈉，最好在原位，將得到的取代的亞胺還原?；蛘?，其中R3表示氫的式V的化合物，方便地在一種有機(jī)堿，例如一種三(低級(jí)烷基)胺例如三乙基胺的存在下，在一種在反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑，例如一種芳香烴例如苯，甲苯等中，在提高的溫度下，適當(dāng)?shù)卦诜磻?yīng)混合物的回流溫度下與式XI的環(huán)酸酐反應(yīng)
其中n具有上文所述的定義，例如，與戊二酸酐反應(yīng)。這樣得到了式VIII的化合物，其中，R2，R3和與它們相連的原子一起表示一種上文中的式(c)的基團(tuán)。
其中R3表示氫的式II的化合物可被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式II的化合物，其中R30具有上文所述的定義。這是通過與式R30-X表示的已知化合物，其中R30具有上文所述的定義，X表示鹵素，方便地在一種堿，例如一種堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉或碳酸鉀的存在下，在一種在反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑例如二甲基甲酰胺中反應(yīng)來進(jìn)行的。
并且，其中R4表示苯二酰亞氨基-低級(jí)烷基的式VIII的化合物可用肼水合物處理，這是方便地在一種在反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑，例如一種低級(jí)烷醇例如甲醇或乙醇中，在約室溫的溫度下進(jìn)行的，并且得到的產(chǎn)物，一種相應(yīng)于式VIII的化合物，但是其中R4表示氨基-低級(jí)烷基，在一種偶聯(lián)劑的存在下在一種堿的存在下與適當(dāng)?shù)?雜)芳香羧酸或磺酸鹵化物，(雜)芳香異氰酸酯或(雜)芳香羧酸反應(yīng)導(dǎo)入所需的R4基團(tuán)。
反應(yīng)程式A中的式IX的羧酸是新的，形成了本發(fā)明的另一個(gè)方面。
在反應(yīng)程式A中使用的式III的化合物，就它們不是已知的化合物或已知化合物的類似物而言，可通過下述實(shí)施例中描述的方法和其類似的方法制備。而且，也被用于反應(yīng)程式A中的式IV，VI，VII，和X的化合物以及式R30-CHO和式XI的環(huán)酸酐為已知的化合物或已知化合物的類似物。
反應(yīng)程式B
關(guān)于反應(yīng)程式B，第一步包括將式III的羧酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XII的甲基酯。這是用已知的方式進(jìn)行的，例如，通過在一種叔有機(jī)堿例如4-二甲基氨基吡啶和一種縮合劑例如一種二酰亞胺例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺的存在下與甲醇反應(yīng)進(jìn)行的。
然后，式XII的甲基酯通過用三氟乙酸處理在叔丁氧基羰基基團(tuán)處去保護(hù)。這一去保護(hù)是以一種本身已知的方式進(jìn)行的，例如，在一種在反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑，例如一種鹵代烴，例如二氯甲烷，在約室溫的溫度下進(jìn)行。
隨后將得到的式XIII的化合物與一種式X的O-保護(hù)的羥基胺縮合，得到一種式XIV的化合物。這一縮合是以對于肽偶聯(lián)反應(yīng)來說本身已知的方式進(jìn)行的，并在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺的存在下使用常規(guī)的偶聯(lián)劑，例如，1-羥基苯并三唑。
在下一個(gè)步驟中，將式XIV的化合物與三甲基鋁和肼或者式IV的取代的肼反應(yīng)，得到式XV的化合物。這一反應(yīng)可方便地在一種在反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑，例如鹵代烴例如二氯甲烷中，在大約從室溫至60℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
最后，通過將式XV的化合物與式VI的氯化物或式VII的酸酐反應(yīng)得到所需的式II的起始材料。這一反應(yīng)是以已知的方式進(jìn)行的，例如，在一種在反應(yīng)的條件下為惰性的有機(jī)溶劑中在一種有機(jī)堿的存在下在0℃至約室溫的溫度下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)娜軇┦躯u代烴，例如二氯甲烷。可使用的堿的例子是三(低級(jí)烷基)胺，例如三乙基胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶等。當(dāng)這種堿在反應(yīng)條件下為液體時(shí)，它可過量使用，在這種情況下，它同時(shí)充當(dāng)溶劑。
反應(yīng)程式C
在反應(yīng)程式C的第一個(gè)步驟中，式XVI的羧酸被活化，例如用草酰氯處理，然后與式XVII的取代的肼反應(yīng)，得到式XVIII的化合物。這一反應(yīng)可方便地在一種堿，特別是一種叔有機(jī)胺例如三乙基胺的存在下，并在一種在反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑，例如一種鹵代烴例如二氯甲烷，在約0℃下進(jìn)行。
隨后，通過用三甲基鋁和一種式X的O-保護(hù)的羥基胺反應(yīng)將式XVIII的化合物轉(zhuǎn)化為所需的式II的起始材料。這一反應(yīng)可方便地在一種在反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑，例如一種鹵代烴例如二氯甲烷中，在約室溫至約60℃的溫度下進(jìn)行。
反應(yīng)程式C中使用的式XVI的羧酸和式XVII的取代的肼為已知的化合物或已知化合物的類似物，它可通過與已知的化合物類似的方式制備。
如上所述，本發(fā)明提供的肼衍生物能抑制TNF和TGF-α的釋放以及角質(zhì)細(xì)胞的增殖。這些活性可使用下文描述的體外測試來證明。測試ATGF-α釋放的抑制將THP1細(xì)胞培養(yǎng)在添加了抗生素和10％小牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基中，離心收集，并以5×105細(xì)胞/毫升的濃度在添加了20mM HEPES緩沖液的上述培養(yǎng)基中稀釋。將細(xì)胞懸液的等份試樣(200毫升)鋪板在96孔培養(yǎng)板上，并在加入測試化合物前在37℃培養(yǎng)0.5小時(shí)。將測試化合物稀釋在二甲基亞砜(DMSO)中至貯存濃度為1.2mM，將其用磷酸鹽緩沖液/10％DMSO溶液稀釋，得到終濃度為10-9至10-5M的測試化合物，對每一濃度測試兩次。將細(xì)胞與測試化合物在37℃溫浴0.5小時(shí)，然后加入LPS(細(xì)菌脂多糖)，濃度為2mg/mg，并在37℃，在含有5％二氧化碳和95％相對濕度下繼續(xù)培養(yǎng)3小時(shí)。在260g下離心10分鐘后，取出每一種上清液的等份式樣，通過ELISA(R & D系統(tǒng)歐洲公司，Abingdon，England)檢測TNF-α的量。從劑量響應(yīng)曲線計(jì)算帶來約50％LPS-誘導(dǎo)的TNF-α釋放(IC50)的抑制的測試化合物的濃度。測試BTGF-α釋放的抑制這一測試方法是對R.J.Coffrey，R.Derynk，J.N.Wilcox，T.S.Bringman，A.S.Goustin，H.L.Moses和M.R.Pittelkow，自然，(1987)，328，816-820的方法的改進(jìn)。正常的人類表皮角質(zhì)細(xì)胞(NHEK)(新生兒和成人)由Clonetics Corporation，San Diego，California，USA提供，并在第三次傳代時(shí)鋪板在96孔培養(yǎng)板上，濃度為2×103至104細(xì)胞/孔，并在具有5％二氧化碳的濕化培養(yǎng)箱中在37℃在無血清角質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)基(KGM；Clonetics Corporation)中生長5天。測試化合物被溶解在DMSO中，然后在角質(zhì)細(xì)胞基礎(chǔ)培養(yǎng)基(KBM；Clonetics Corporation)中稀釋10倍。將測試化合物在KBM中的10％DMSO中進(jìn)行系列稀釋，得到比最終測試濃度高12倍的濃度。將測試化合物稀釋液(或作為對照的載體本身)加入細(xì)胞中，并在37℃溫浴0.5小時(shí)。然后通過加入10ng/ml TPA(氟波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯)刺激TGF-α的釋放。在37℃繼續(xù)培養(yǎng)24小時(shí)后，通過TGF-α ELISA(Oncogene Science Inc.，Uniondale，New York，USA)或者通過使用抗人類TGF-α(R & D Systems Europe Ltd.)的電化學(xué)熒光為基礎(chǔ)的檢測系統(tǒng)(Igen Inc，Gaithersburg，Maryland，USA)檢測培養(yǎng)基中的TGF-α的含量。然后計(jì)算相對于對照抑制TGF-α 50％釋放的測試化合物的濃度(IC50nMol)。測試C角質(zhì)細(xì)胞增殖的抑制這一測試方法是對T.Karashima，H.Hachisuka和Y.Sasai，J.Dermatol.Sci.，(1996)，12，246-254和A.Olaniran，B.S.Baker，J.J.Garioch，A.VPowles和L.Fry，Arch.Dermatol.Res.，(1995)，287，231-236的方法的改進(jìn)。將正常的人類表皮角質(zhì)細(xì)胞(NHEK)(新生兒和成人)鋪板在96孔培養(yǎng)板上，濃度為2×103細(xì)胞/孔。通過在具有5％二氧化碳的濕化培養(yǎng)箱中在37℃在無血清角質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)基(KGM；Clonetics Corporation)溫浴24小時(shí)使細(xì)胞附著于板上之后，將培養(yǎng)基用KBM(見上文)替換，溫浴4天，以阻止細(xì)胞的生長。測試化合物被溶解在DMSO中，然后在KBM中稀釋10倍。將測試化合物在KBM中的10％DMSO中進(jìn)行系列稀釋，得到比最終測試濃度高11倍的濃度。然后將細(xì)胞放回KGM，并立即加入測試化合物稀釋液(或作為對照的載體本身)。在細(xì)胞被溫浴3天之后，在最后16小時(shí)在細(xì)胞中加入1μCi/孔3H-胸腺嘧啶，比活為5Ci/mmol(Amersham International plc，Little Chalfont，Buckinghamshire，UK)。然后使用胰酶-EDTA解離細(xì)胞并收獲。通過液閃計(jì)數(shù)技術(shù)確定作為增殖指標(biāo)的3H-胸腺嘧啶摻入量。然后計(jì)算相對于對照抑制3H-胸腺嘧啶50％摻入的測試化合物的濃度(IC5onMol)。
使用式I的代表性化合物進(jìn)行上述測試得到的結(jié)果如下表所示。
表
N/T＝?jīng)]有測試A＝(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼；B＝(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊酰肼；C＝(E)-2′-芐基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼；D＝(E)-2′-(環(huán)己基甲基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼；E＝(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼；F＝(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，6-二氧代哌啶子基)戊酰肼；G＝(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[2(S)-甲基丁基]戊酰肼；H＝(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-甲基烯丙基)戊酰肼；I＝甲基(E)-3-[2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-2-異丁基肼基甲酸酯。J＝(E)-2(R)-[(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(異丁基)-2′-(異戊?；?-4-甲基戊酰肼；本發(fā)明提供的肼衍生物可被用作藥品，例如，藥物制劑形式的藥品。該藥物制劑可口服施用，例如片劑，包衣片劑，糖衣丸，硬的和軟的明膠膠囊，溶液，乳液，或懸液。但是它們也可通過直腸施用，例如栓劑形式，或非腸道施用，例如注射液。
對于制備藥物制劑，該肼衍生物可與藥學(xué)上惰性的，有機(jī)的或無機(jī)的載體組合。乳糖，玉米淀粉或它們的衍生物，滑石粉，硬脂酸或它的鹽等均可被用作例如片劑，包衣片劑，包衣糖丸和硬明膠膠囊的載體。用于軟明膠膠囊的適當(dāng)?shù)妮d體為，例如，植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等。但是，基于活性組分的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下一般不需要載體。用于制備溶液和糖漿的適當(dāng)?shù)妮d體為，例如，水，多元醇，多糖，轉(zhuǎn)化糖，葡萄糖等。用于制備注射液的適當(dāng)?shù)妮d體為，例如，水，醇類，多元醇，甘油，植物油等。天然的和硬化的油，蠟，脂肪，半液體多元醇等是制備栓劑的適當(dāng)?shù)妮d體。
該藥物制劑也可含有防腐劑，穩(wěn)定劑，濕劑，乳化劑，甜味劑，色素，調(diào)味劑，用于調(diào)節(jié)滲透壓力緩沖液包衣劑的鹽類或抗氧化劑。
含有上述的肼衍生物和一種藥學(xué)上可接受的載體的藥品以及用于制備這種藥品的方法也是本發(fā)明的目的。該方法包括將式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種藥學(xué)上惰性的載體材料和，如果需要，一種或多種其它的治療活性物質(zhì)組合成蓋倫氏制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的包括本發(fā)明提供的肼衍生物在治療疾病，特別是在治療炎癥，發(fā)熱，出血，膿血癥，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化和牛皮癬中的應(yīng)用。劑量可在很寬的范圍內(nèi)變化，并且將根據(jù)特定的病癥和個(gè)體的需要進(jìn)行調(diào)整。通常，在成人使用的情況下，日劑量從約5mg至約30mg，優(yōu)選從約10mg至約15mg是適當(dāng)?shù)?，雖然在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候可以超出這一上限。這一日劑量可一次使用或分開使用。
下述實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和關(guān)鍵的中間體的結(jié)構(gòu)通過NMR分光鏡證實(shí)。實(shí)施例12(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基丁基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼；將0.165克的2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基丁基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼在4ml干燥的二甲基甲酰胺中的溶液冷卻至0℃，同時(shí)在氮?dú)庀聰嚢?，并?.09克的1-羥基苯并三唑和0.09克的1-乙基-3(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽順序加入。在0℃下攪拌40分鐘后，將溶液用0.18克的O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羥基胺處理，并將混合物放置冷卻至室溫，然后攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)，將殘留物在乙酸乙酯和5％碳酸氫鈉水溶液之間分配。將乙酸乙酯層順序用水，2M硫酸，水和鹽水洗滌，然后在無水硫酸鎂上干燥。將溶劑蒸發(fā)得到一種淡粉紅色的膠狀物，從醚中結(jié)晶之后得到0.05克的灰白色固體形式的2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS476(M+H)+NMR(在353K的d6DMSO)10.73(1H，s)；10.30(1H，br s)；8.46(1H，brs)；7.50-7.44(2H，m)；7.42-7.34(2H，m)；7.30-7.21(3H，m)；7.18-7.06(3H，m)；3.17(3H，s)；2.64-2.54(1H，m)；2.50-2.30(2H，m)；2.25-2.11(1H，m)；1.59-1.23(6H，m)；1.10-1.02(1H，m)；0.84(1H，d，J＝6.5Hz)；0.76(1H，d，J＝7Hz)。HPLC使用含有10％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫5分鐘，增加至90％溶劑B洗脫第5分鐘至第15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間16.77分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP300A。
被用作起始材料的2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基丁基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制備如下(i)將0.35克的與實(shí)施例2第(i)和(ii)部分相似的方式制備的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酸在5ml二甲基甲酰胺中的溶液冷卻至0℃，并順序用0.1ml N-甲基嗎啉，0.16克的1-羥基苯并三唑，0.16克的苯基肼和0.27克的1-乙基-3(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理。將溶液放置加熱至室溫并攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)，將殘留物在乙酸乙酯和5％碳酸氫鈉水溶液之間分配。將乙酸乙酯層順序用水，5％檸檬酸溶液，水和飽和的氯化鈉溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)。將殘存物通過在硅膠上使用己烷/乙酸乙酯(6∶1)的洗脫液的閃爍層析純化。得到0.41克的黃色油，將其從己烷/醚中重結(jié)晶之后，得到0.225克的白色固體形式的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS439(M+H)+(ii)將0.19克的來自第(i)部分的產(chǎn)物在3ml吡啶中的溶液冷卻至0℃，并加入0.15克的甲磺酰氯。將溶液在室溫下放置并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在乙酸乙酯和2M硫酸之間分配。將乙酸乙酯層順序用2M硫酸，水，5％碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌。在無水硫酸鎂上干燥后溶劑被蒸發(fā)，并將殘存物通過使用己烷/乙酸乙酯(6∶1)的洗脫液的閃爍層析純化。得到0.19克的白色固體形式的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2-苯基戊酰肼。MS517(M+H)+(iii)將0.19克的來自第(ii)部分的產(chǎn)物溶解在8ml二氯甲烷和4ml三氟乙酸的混合物中，并在室溫下放置5小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)并將殘存物從甲苯中進(jìn)行再蒸發(fā)。將這一過程再重復(fù)兩次得到一種殘存物。將其用醚研制并將固體濾去。得到0.165克的白色固體形式的2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基丁基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS461(M+H)+實(shí)施例2(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼將0.095克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基-氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼在10ml甲醇和5ml二氯甲烷的混合物中的溶液用0.043mg的4-甲苯磺酸處理。將混合物再室溫下攪拌3小時(shí)然后將溶劑蒸發(fā)掉。將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙酯層在無水硫酸鎂上干燥后溶劑被蒸發(fā)。將殘存物用醚研制得到0.051克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS474(M+H)+。NMR(在353K的d6DMSO)10.80(1H，s)；10.30(1H，br s)；8.48(1H，br s)；7.51-7.45(2H，m)；7.42-7.34(2H，m)；7.32-7.23(5H，m)；7.21-7.14(1H，m)；6.22(1H，d，J＝15.5Hz)；6.08-5.96(1H，m)；3.20(3H，s)；2.70-2.60(1H，m)；2.42-2.12(3H，m)；1.58-1.48(1H，m)；1.46-1.35(2H，m)；1.14-1.05(1H，m)；0.85(3H，d，J＝6.5Hz)；0.76(3H，d，J＝7.5Hz)。HPLC使用含有10％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫5分鐘，增加至90％溶劑B洗脫第5分鐘至第15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間16.76分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制備如下(i)將5.19克的4-叔丁基氫2(R)-異丁基-琥珀酸酯在50ml干燥的四氫呋喃中的溶液冷卻至-78℃，同時(shí)在氮?dú)庀聰嚢琛?5ml四氫呋喃中的2M鋰二異丙基酰胺逐滴加入并將混合物在-78℃下攪拌15分鐘。然后將5.55克的肉桂基溴在25ml的干燥的四氫呋喃中的溶液逐滴加入，并將該混合物放置使其逐漸達(dá)到室溫。過夜攪拌后，將四氫呋喃蒸發(fā)，將殘留物在乙酸乙酯和5％檸檬酸溶液之間分配。將乙酸乙酯層用另外兩個(gè)部分的5％檸檬酸溶液，水和飽和的氯化鈉溶液洗滌，然后在無水硫酸鎂上干燥。將溶劑蒸發(fā)得到一種桔黃色的油。將其溶解在100ml的己烷中，其中加入了2.35克的環(huán)己基胺。將該混合物放置2小時(shí)，并將形成的固體通過過濾收集。將固體懸浮在乙酸乙酯中，并用兩個(gè)部分的2M硫酸震蕩，得到一種透明的溶液。將乙酸乙酯溶液用水然后用飽和的氯化鈉溶液洗滌兩次，然后在無水硫酸鎂上干燥。溶劑蒸發(fā)之后得到6.41克的淡米色固體形式的(E)-2(R)-[1(R)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸。(ii)將第(i)部分得到的產(chǎn)物溶解在50ml干燥的四氫呋喃中，冷卻至-78℃，同時(shí)攪拌，并將四氫呋喃中的20.5ml 2M鋰二異丙基酰胺逐滴加入。在攪拌1.75小時(shí)后，在-78℃逐滴加入8ml的甲醇。將該混合物放置使其逐漸達(dá)到室溫，過夜攪拌。將四氫呋喃蒸發(fā)，將殘留物在乙酸乙酯和5％檸檬酸溶液之間分配。將乙酸乙酯層用另外兩個(gè)部分的5％檸檬酸溶液，兩個(gè)部分的水和飽和的氯化鈉溶液洗滌，然后在無水硫酸鎂上干燥。將溶劑蒸發(fā)得到一種桔黃色的油，它含有E-2-[1-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸的1(S)，2(R)和1(R)，2(R)異構(gòu)體的混合物。將上述差向異構(gòu)過程重復(fù)三次，得到一種基本上富集了1(S)，2(R)異構(gòu)體的混合物。將粗產(chǎn)物溶解在100ml的己烷中，并將該溶液用1.9克的環(huán)己基胺處理。將該混合物放置3小時(shí)后，將沉淀的鹽過濾并干燥。得到5.53克的淡米色固體，通過與(i)中相似的步驟將其轉(zhuǎn)化成游離酸。得到4.36克的黃色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸。(iii)以與實(shí)施例1第(i)部分相似的方式從0.7克的本實(shí)施例第(ii)部分制備的羧酸得到0.466克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS437(M+H)+。(iv)以與實(shí)施例1第(ii)和第(iii)部分相似的方式從0.15克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.14克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)羧基-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。(v)將上段中制備的羧酸溶解在3ml二甲基甲酰胺中，冷卻至0℃并順序用0.064克的O-(四氫-2H-吡喃-3(RS)-基)羥基胺和0.061克的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理。將該混合物放置使其達(dá)到室溫并過夜攪拌。將溶劑蒸發(fā)，將殘留物在乙酸乙酯和5％檸檬酸溶液之間分配。將乙酸乙酯層用水，5％碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌，然后在無水硫酸鎂上干燥和蒸發(fā)。將得到的白色固體用醚研制并過濾，得到0.095克的白色粉末形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)羰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS558(M+H)+。實(shí)施例3芐基3-[2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基丁基]-4-甲基戊?；鵠-2-苯基肼基甲酸酯以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.05克的芐基3-[2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊?；鵠-2-苯基肼基甲酸酯得到0.032克的淡米色固體形式的芐基3-[2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基丁基]-4-甲基戊?；鵠-2-苯基肼基甲酸酯。MS532(M+H)+。NMR(在353K的d6DMSO)10.83(1H，s)；10.47(1H，br s)；8.62(1H，br s)；7.64(2H，m)；7.54(7H，m)；7.41(3H，m)；7.33(1H，m)；7.24(2H，m)；5.40(2H，m)；2.76-2.30(4H，m)；1.75-1.45(6H，m)；1.22(1H，m)；0.97(3H，d，J＝7Hz)；0.90(3H，d，J＝6.5Hz)。HPLC使用含有10％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫10分鐘，增加至80％溶劑B洗脫第10分鐘至第20分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間19.71分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP300A。
被用作起始材料的芐基3-[2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊?；鵠-2-苯基肼基甲酸酯的制備如下(i)將0.5克的如實(shí)施例1第(i)部分所述制備的2(R)-[1(S)-(叔丁羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼溶解在10ml二乙基醚中并與10ml飽和的碳酸氫鈉水溶液和1.0ml芐基氯甲酸酯攪拌。24小時(shí)后將醚層分離，用飽和的氯化鈉溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥。在溶劑被除去之后，將殘存物通過在硅膠上使用己烷/乙酸乙酯(91)的洗脫液的閃爍層析純化。得到0.767克的白色固體形式的3-[2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊?；鵠-2-苯基肼基甲酸酯。MS573(M+H)+(ii)以與實(shí)施例2第(iv)和第(v)部分相似的方式從0.115克的上段中制備的苯基肼基甲酸酯得到0.115克的無色膠狀形式的芐基3-[2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)]-4-苯基丁基]-4-甲基戊?；鵠-2-苯基肼基甲酸酯。MS616(M+H)+實(shí)施例42′-乙酰基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基丁基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.09克的2′-乙?；?2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基丁基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.062克的白色固體形式的2′-乙?；?2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS440(M+H)+。HPLC使用含有25％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫5分鐘，增加至60％溶劑B洗脫第5分鐘至第20分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間14.97分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP300A。
被用作起始材料的2′-乙?；?2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基丁基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制備如下(i)將0.2克的如實(shí)施例1第(i)部分所述制備的2(R)-[1(S)-(叔丁基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼，0.3克的乙酸酐和0.35ml N-甲基嗎啉在2ml二氯甲烷中的混合物在室溫下放置3天。在將二氯甲烷蒸發(fā)后，將殘留物在乙酸乙酯和5％碳酸氫鈉溶液之間分配。將乙酸乙酯層用5％的碳酸氫鈉溶液，水，5％檸檬酸溶液，水和飽和的氯化鈉溶液洗滌，然后在無水硫酸鎂上干燥。在溶劑被除去之后，將殘存物通過在硅膠上使用己烷/乙酸乙酯(1∶1)的洗脫液的閃爍層析純化。得到0.21克的白色固體形式的2′-乙?；?2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS481(M+H)+(ii)以與實(shí)施例2第(iv)和第(v)部分相似的方式從0.21克的上段中制備的酰肼得到0.09克的白色固體形式的2′-乙?；?2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS524(M+H)+實(shí)施例5(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-吡啶基)戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中的描述相似的方式，從0.11克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-吡啶基)戊酰肼，在用2％的碳酸氫鈉溶液洗滌產(chǎn)物的乙酸乙酯溶液產(chǎn)生游離堿后得到0.052克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-吡啶基)戊酰肼。MS475(M+H)+。NMR(在353K的d6DMSO)10.86(1H，s)；10.27(1H，br s)；8.45(1H，br s)；8.35(1H，m)；7.30(1H，m)；7.34-7.12(7H，m)；6.32(1H，d，J＝15.5Hz)；6.13-6.04(1H，m)；3.51(3H，s)；2.79-2.69(1H，m)；2.50-2.30(3H，m)；1.53-1.50(2H，m)；1.19-1.10(1H，m)；0.91(3H，d，J＝7Hz)；0.83(3H，d，J＝6.5Hz)。HPLC使用含有10％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫5分鐘，增加至90％溶劑B洗脫第5分鐘至第20分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間16.20分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP300A。被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-吡啶基)戊酰肼的制備如下以與實(shí)施例2第(iii)-(v)部分相似的方式從(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和2-肼基吡啶得到白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-吡啶基)戊酰肼。MS559(M+H)+實(shí)施例6(E)-2′-(2-苯并噻唑基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中的描述相似的方式，從0.086克的(E)-2′-(苯并噻唑基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼，在用2％的碳酸氫鈉溶液洗滌產(chǎn)物的乙酸乙酯溶液后得到0.045克的白色固體形式的(E)-2′-(2-苯并噻唑基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS531(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫5分鐘，增加至95％溶劑B洗脫第5分鐘至第20分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間18.16分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP300A。
被用作起始材料的(E)-2′-(2-苯并噻唑基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼的制備如下以與實(shí)施例2第(iii)-(v)部分相似的方式從(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和2-肼基苯并噻唑得到白色固體形式的(E)-2′-(2-苯并噻唑基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。實(shí)施例7(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-喹啉基)戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中的描述相似的方式，從0.05克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-喹啉基)戊酰肼，在用2％的碳酸氫鈉溶液洗滌產(chǎn)物的乙酸乙酯溶液后得到0.026克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-喹啉基)戊酰肼。MS524(M+H)+。HPLC使用含有10％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫5分鐘，增加至90％溶劑B洗脫第5分鐘至第20分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間17.90分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-喹啉基)戊酰肼的制備如下以與實(shí)施例2第(iii)-(v)部分相似的方式從(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和2-肼基喹啉得到白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-喹啉基)戊酰肼。實(shí)施例81(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中的描述相似的方式，從0.338克的(E)-2(R)-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊酰肼得到0.195克的米色固體形式的1(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊酰肼。MS504(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫5分鐘，增加至95％溶劑B洗脫第5分鐘至第20分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間16.53分鐘。溶劑AH2O/0.01％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊酰肼的制備如下以與實(shí)施例2第(iii)-(v)部分相似的方式從(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和4-甲氧基苯基酰肼得到白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊酰肼。實(shí)施例9(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-甲基苯基)戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中的描述相似的方式，從0.37克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-甲基苯基)戊酰肼得到0.192克的米色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-甲基苯基)戊酰肼。MS488(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A在15分鐘的時(shí)間內(nèi)梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.37分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-甲基苯基)戊酰肼的制備如下(i)以與實(shí)施例1第(i)部分相似的方式從0.7克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和鄰甲苯基肼得到0.5克的米色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-(2-甲基苯基)戊酰肼。MS451(M+H)+(ii)將0.15克的在5ml二氯甲烷中的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-(2-甲基苯基)戊酰肼用0.09克的吡啶和0.1克的甲磺酸酐處理。在攪拌1.5小時(shí)后，再加入0.05克的吡啶和0.06克的甲磺酸酐，并將該混合物再攪拌2小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)并將殘留物在乙酸乙酯和5％檸檬酸之間分配。將乙酸乙酯層用水，5％碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌。在無水硫酸鎂上干燥。溶劑蒸發(fā)后將殘存物通過使用己烷/乙酸乙酯(6∶1)的洗脫液的閃爍層析純化。得到0.16克的黃色膠狀形式的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-甲基苯基)戊酰肼。(iii)將上段中制備的酰肼以與實(shí)施例1第(iii)部分相似的方式處理，然后以與實(shí)施例2第(v)部分描述的方式處理。得到米色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-甲基苯基)戊酰肼。MS572(M+H)+實(shí)施例10(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(1-萘基)戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中的描述相似的方式，從0.09克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(1-萘基)戊酰肼得到0.053克的米色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(1-萘基)戊酰肼。MS524(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A在15分鐘的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行梯度洗脫；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.83分鐘。溶劑AH2O/0.01％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(1-萘基)戊酰肼的制備如下以與實(shí)施例9第(i)-(iii)部分相似的方式從(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和1-萘基肼得到米色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-(1-萘基)戊酰肼。MS608(M+H)+。實(shí)施例11(E)-2′-(3-羥基芐基)-2R-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中的描述相似的方式，從0.375克的(E)-2′-(3-羥基芐基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)羰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.29克的白色固體形式的(E)-2′-(3-羥基芐基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS503(M+H)+。NMR(在353K的d6DMSO)10.23(1H，br s)；10.09(1H，s)；8.98(1H，s)；8.41(1H，br s)；7.30(4H，m)；7.18(1H，m)；7.09(1H，m)；6.83-6.73(2H，m)；6.67(1H，m)；6.24(1H，d，J＝15.5Hz)；6.05-5.94(1H，m)；4.56-4.48(2H，m)；3.14(3H，s)；2.55-2.45(1H，m)；2.33-2.18(2H，m)；2.16-2.02(1H，m)；1.50-1.40(1H，m)；1.38-1.21(1H，m)；1.05-0.95(1H，m)；0.75(3H，d，J＝7Hz)；0.71(3H，d，J＝7Hz)。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間10.95分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2′-(3-羥基芐基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)羰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼的制備如下以與實(shí)施例9第(i)-(iii)部分相似的方式從(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和3-羥基芐基肼得到白色固體形式的(E)-2′-(3-羥基芐基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS588(M+H)+。實(shí)施例12(E)-2′-(2，4-二氟苯基)-2R-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中的描述相似的方式，從0.13克的(E)-2 ′-(2，4-二氟苯基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.083克的白色固體形式的(E)-2′-(2，4-二氟苯基)-2(R)-[1(S)-(羥基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS510(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.37分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2′-(2，4-二氟苯基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼的制備如下以與實(shí)施例2第(iii)-(v)部分相似的方式從(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和2，4-二氟苯基肼得到白色固體形式的(E)-2′-(2，4-二氟苯基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。實(shí)施例13(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(4-硝基苯基)戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中的描述相似的方式，從0.1克的(E)-2(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(4-硝基苯基)戊酰肼得到0.06克的黃色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(4-硝基苯基)戊酰肼。MS519(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A在15分鐘的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行梯度洗脫；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.54分鐘。溶劑AH2O/0.01％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(4-硝基苯基)戊酰肼的制備如下以與實(shí)施例2第(iii)-(v)部分相似的方式從(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和4-硝基苯基肼得到黃色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(4-硝基苯基)戊酰肼。實(shí)施例14(E)-2′-乙?；?2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-(2′-吡啶基)酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.1克的(E)-2′-乙?；?2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-(2-吡啶基)戊酰肼，在用2％的碳酸氫鈉溶液洗滌產(chǎn)物的乙酸乙酯溶液產(chǎn)生游離堿后，得到0.035克的米色固體形式的(E)-2′-乙?；?2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-(2-吡啶基)戊酰肼。MS439(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫5分鐘，增加至95％溶劑B洗脫第5分鐘至第20分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間15.67分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP300A。被用作起始材料的(E)-2′-乙酰基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-(2-吡啶基)戊酰肼的制備如下以與實(shí)施例4第(i)-(ii)部分相似的方式從(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-(2-吡啶基)戊酰肼得到白色固體形式的(E)-2′-乙?；?2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-(2-吡啶基)戊酰肼。實(shí)施例15(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′，4-二甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.122克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2-(甲磺?；?-2′，4-二甲基戊酰肼得到0.033克的乳白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′，4-二甲基戊酰肼。MS412(M+H)+。NMR(d6DMSO)10.56(1H，s)；10.46(1H，s)；8.75(1H，s)；7.35-7.25(4H，m)；7.23-7.15(1H，m)；6.31(1H，d，J＝15.5Hz)；6.10-6.00(1H，m)；3.06(3H，s)；3.04(3H，s)；2.55-2.45(1H，m)；2.37(3H，m)；1.54-1.36(2H，m)；1.02-0.93(1H，m)；0.84(3H，d，J＝7Hz)；0.81(3H，d，J＝7.5Hz)。HPLC使用含有10％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫5分鐘，增加至90％溶劑B洗脫第5分鐘至第20分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間14.72分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2-(甲磺?；?-2′，4-二甲基戊酰肼的制備如下(i)將11克的五氟苯酚和4.12克的1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺在50ml己烷中的混合物在室溫下攪拌5分鐘。將產(chǎn)生的固體濾除，用己烷洗滌，干燥，然后加入5.0克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸在50ml二甲氧基乙烷中的溶液。將該混合物在4℃過夜放置然后過濾除去二環(huán)己基脲。將濾液蒸發(fā)，將殘留物溶解在50ml二氯甲烷中并在所得到的溶液中加入3ml肼水合物。將該混合物攪拌6小時(shí)，然后順序用5％檸檬酸溶液，飽和的碳酸氫鈉溶液，水和飽和的氯化鈉溶液洗滌，然后在無水硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)。將殘留物用己烷/乙酸乙酯(4∶1)研制，并將產(chǎn)生的固體濾除。得到4.68克的乳白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。MS361(M+H)+。(ii)以與實(shí)施例9第(ii)-(iii)部分相似的方式從8.96克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼得到2.83克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS482(M+H)+。(iii)將0.34克的第(ii)部分制備的酰肼在7ml二甲基甲酰胺中的溶液用0.126克的甲基碘和0.293克的無水碳酸鉀處理。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，將揮發(fā)物通過蒸發(fā)除去。將殘留物在乙酸乙酯和5％檸檬酸之間分配。將乙酸乙酯層用水和飽和的氯化鈉溶液洗滌。在無水硫酸鎂上干燥。溶劑蒸發(fā)后將殘存物通過在硅膠上使用己烷/乙酸乙酯(4∶1)然后使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)的洗脫液的閃爍層析純化。得到0.122克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′，4-二甲基戊酰肼。實(shí)施例16(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.151克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.06克的乳白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS398(M+H)+。NMR(d6DMSO)10.55(1H，s)；10.34(1H，s)；9.52(1H，s)；8.85(1H，s)；7.36-7.25(4H，m)；7.23-7.16(1H，m)；6.30(1H，d，J＝15.5Hz)；6.08-5.98(1H，m)；2.96(3H，s)；2.56-2.46(1H，m)；2.39-2.13(3H，m)；1.53-1.33(2H，m)；1.01-0.93(1H，m)；0.83(3H，d，J＝6.5Hz)；0.80(3H，d，J＝7Hz)。HPLC使用含有10％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫5分鐘，增加至90％溶劑B洗脫第5分鐘至第20分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間14.13分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP300A。實(shí)施例17(E)-2′-芐基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.183克的(E)-2′-芐基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.142克的乳白色固體形式的(E)-2′-芐基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS488(M+H)+。NMR(在353K的d6DMSO)10.22(1H，br s)；10.1(1H，s)；8.40(1H，br s)；7.40-7.24(9H，m)；7.22-7.15(1H，m)；6.23(1H，d，J＝15Hz)；6.05-5.94(1H，m)；4.63(2H，m)；3.15(3H，s)；2.54-2.44(1H，m)；2.31-2.17(2H，m)；2.14-2.01(1H，m)；1.51-1.49(1H，m)；1.34-1.18(1H，m)；1.04-0.95(1H，m)；0.74(3H，d，J＝6.5Hz)；0.70(3H，d，J＝7.0Hz)。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.18分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-2′-芐基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例15第(iii)部分相似的方式從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼通過與芐基溴化物反應(yīng)制備的。實(shí)施例18(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′-(4-甲氧基芐基)-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.105克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-(4-甲氧基芐基)-4-甲基戊酰肼得到0.061克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′-(4-甲氧基芐基)-4-甲基戊酰肼。MS518(M+H)+。HPLC使用含有35％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫5分鐘，增加至85％溶劑B洗脫第5分鐘至第20分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間7.20分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP300A。
被用做初始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′-(4-甲氧基芐基)-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例15第(iii)部分相似的方式從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼通過與4-甲氧基芐基溴化物反應(yīng)制備的。實(shí)施例19(E)-2′-烯丙基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.168克的(E)-2′-烯丙基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.013克的白色固體形式的(E)-2′-烯丙基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS438(M+H)+。NMR(在353K的d6DMSO)10.26(1H，br s)；10.08(1H，s)；8.44(1H，br s)；7.35-7.25(4H，m)；7.22-7.15(1H，m)；6.33(1H，d，J＝15.5Hz)；6.13-6.03(1H，m)；5.90-5.78(1H，m)；5.28(1H，m)；5.18(1H，m)；4.05(1H，m)；3.06(3H，s)；2.63-2.53(1H，m)；2.44-2.25(3H，m)；1.59-1.45(2H，m)；1.14-1.03(1H，m)；0.85(3H，d，J＝7Hz)；0.82(3H，d，J＝6.5Hz)。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間11.36分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-2′-烯丙基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例15第(iii)部分相似的方式從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼通過與烯丙基溴化物反應(yīng)制備的。實(shí)施例20(E)-2′-(4-溴芐基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.215克的(E)-2′-(4-溴芐基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.147克的白色固體形式的(E)-2′-(4-溴芐基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS566/568(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.90分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
用做初始材料的(E)-2′-(4-溴芐基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例15第(iii)部分相似的方式從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)羰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼通過與4-溴芐基溴化物反應(yīng)制備的。實(shí)施例21(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(4-硝基芐基)戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.159克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(4-硝基芐基)戊酰肼得到0.085克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(4-硝基芐基)戊酰肼。MS533(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.14分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(4-硝基芐基)戊酰肼以與實(shí)施例15第(iii)部分相似的方式從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼通過與4-硝基芐基溴化物反應(yīng)制備的。實(shí)施例22(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-炔丙基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.13克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-炔丙基戊酰肼得到0.04克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-炔丙基戊酰肼。MS436(M+H)+。NMR(d6DMSO)10.57(1H，s)；10.54(1H，s)；8.84(1H，br s)；7.35-7.25(4H，m)；7.22-7.16(1H，m)；6.30(1H，d，J＝15.5Hz)；6.09-5.99(1H，m)；4.32-4.17(2H，m)；3.44(1H，s)；3.11(3H，s)；2.63-2.54(1H，m)；2.41-2.17(3H，m)；1.56-1.41(2H，m)；1.03-0.93(1H，m)；0.85(3H，d，J＝7.0Hz)；0.81(3H，d，J＝6.5Hz)。HPLC使用含有40％溶劑B的溶劑A增加至60％溶劑B進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間11.04分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-炔丙基戊酰肼以與實(shí)施例15第(iii)部分相似的方式從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼通過與炔丙基溴化物反應(yīng)制備的。實(shí)施例23(E)-2′-(氰甲基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.18克的(E)-2′-(氰甲基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.124克的白色固體形式的(E)-2′-(氰甲基)-2(R)-[(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS437(M+H)+。NMR(d6DMSO)10.94(1H，s)；10.56(1H，s)；8.56(1H，br s)；7.37-7.25(4H，m)；7.23-7.15(1H，m)；6.33(1H，d，J＝15.5Hz)；6.10-5.99(1H，m)；4.65(2H，m)；3.17(3H，s)；2.61-2.52(1H，m)；2.40-2.19(3H，m)；1.55-1.41(2H，m)；1.06-0.95(1H，m)；0.85(3H，d，J＝7Hz)；0.82(3H，d，J＝6.5Hz)。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間10.90分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-2′-(氰甲基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例15第(iii)部分相似的方式從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼通過與溴乙腈反應(yīng)制備的。實(shí)施例24(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-苯基乙基)戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.158克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-苯基乙基)戊酰肼得到0.093克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-苯基乙基)戊酰肼。MS502(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.90分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-苯基乙基)戊酰肼以與實(shí)施例15第(iii)部分相似的方式從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼通過與2-溴乙基苯反應(yīng)制備的。實(shí)施例25(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(苯二甲酰亞氨基甲基)戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.187克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(苯二甲酰亞氨基甲基)戊酰肼得到0.127克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(苯二甲酰亞氨基甲基)戊酰肼。MS557(M+H)+。NMR(在353K的d6DMSO)10.18(1H，br s)；10.13(1H，s)；8.40(1H，br s)；7.92-7.82(4H，m)；7.32-7.25(4H，m)；7.22-7.15(1H，m)；6.30(1H，d，J＝15.5Hz)；6.06-5.96(1H，m)；5.30(2H，s)；3.16(3H，s)；2.56-2.43(1H，m)；2.40-2.21(3H，m)；1.60-1.40(2H，m)；1.10-0.99(1H，m)；0.80(3H，d，J＝6.5Hz)；0.77(3H，d，J＝7.0Hz)。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.03分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(苯二甲酰亞氨基甲基)戊酰肼以與實(shí)施例15第(iii)部分相似的方式從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼通過與N-溴甲基苯二甲酰亞胺反應(yīng)制備的。實(shí)施例26(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-苯二甲酰亞氨基乙基)戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.134克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-苯二甲酰亞氨基乙基)戊酰肼得到0.108克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-苯二甲酰亞氨基乙基)戊酰肼。MS571(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.56分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-苯二甲酰亞氨基乙基)戊酰肼以與實(shí)施例15第(iii)部分相似的方式從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼通過與2-溴乙基苯二甲酰亞胺反應(yīng)制備的。實(shí)施例27(E)-3-環(huán)丁基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′-苯基丙酰基酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.159克的(E)-3-環(huán)丁基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′-苯基丙酰基酰肼得到0.103克的乳白色固體形式的(E)-3-環(huán)丁基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-苯基丙?；ｋ隆S486(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.12分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-3-環(huán)丁基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-苯基丙?；ｋ碌闹苽淙缦乱耘c實(shí)施例2第(i)-(v)部分相似的方式從4-叔丁基氫2(R)-(環(huán)丁基甲基)琥珀酸酯，得到白色固體形式的(E)-3-環(huán)丁基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′-苯基丙?；ｋ?。MS570(M+H)+。實(shí)施例28(E)-3-環(huán)戊基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′-苯基丙?；ｋ乱耘c實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.2克的(E)-3-環(huán)戊基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′-苯基丙?；ｋ碌玫?.132克的白色固體形式的(E)-3-環(huán)戊基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′-苯基丙?；ｋ?。MS500(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.39分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-3-環(huán)戊基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′-苯基丙?；ｋ碌闹苽淙缦乱耘c實(shí)施例2第(i)-(v)部分相似的方式從4-叔丁基氫2(R)-(環(huán)戊基甲基)琥珀酸酯，得到白色固體形式的(E)-3-環(huán)戊基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′-苯基丙酰基酰肼。MS584(M+H)+。實(shí)施例29(E)-2′-(4-溴苯基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.35克的(E)-2′-(4-溴苯基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.272克的乳白色固體形式的(E)-2′-(4-溴苯基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS552(M+H)+。NMR(d6DMSO)10.85(1H，s)；10.31(1H，br s)；8.48(1H，br s)；7.58(2H，m)；7.32(2H，m)；7.29(4H，m)；7.23-7.16(1H，m)；6.23(1H，d，J＝15.5Hz)；6.07-5.97(1H，m)；3.23(3H，s)；2.60-2.50(1H，m)；2.41-2.12(3H，m)；1.57-1.48(1H，m)；1.47-1.35(1H，m)；1.16-1.06(1H，m)；0.85(3H，d，J＝6.5Hz)；0.78(3H，d，J＝7.0Hz)。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間13.41分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。
被用做初始材料的(E)-2′-(4-溴苯基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼的制備如下以與實(shí)施例2第(iii)-(v)部分相似的方式從(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和4-溴苯基肼得到白色固體形式的(E)-2′-(4-溴苯基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS636/638(M+H)+。實(shí)施例30(E)-2′-(叔丁基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.35克的(E)-2′-(叔丁基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.272克的乳白色固體形式的(E)-2′-(叔丁基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS454(M+H)+。HPLC使用含有10％溶劑B的溶劑A梯度洗脫5分鐘，增加至90％溶劑B洗脫第5至20分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間16.56分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERSIL 300A。
被用做初始材料的(E)-2′-(叔丁基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼的制備如下以與實(shí)施例2第(iii)-(v)部分相似的方式從(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和叔丁基肼得到白色固體形式的(E)-2′-(叔丁基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS537(M+H)+。實(shí)施例31(E)-2′-(環(huán)己基甲基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.149克的(E)-2′-(環(huán)己基甲基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.116克的白色固體形式的(E)-2′-(環(huán)己基甲基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS494(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間13.67分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERSIL 300A。
被用做初始材料的(E)-2′-(環(huán)己基甲基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡哺基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例15第(iii)部分相似的方式從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和環(huán)己基甲基溴化物反應(yīng)來制備。實(shí)施例322(R)-[1(R)-(羥基氨基甲酰基)-2-苯二甲酰亞氨基乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.14克的2(R)-[1(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-2-苯二甲酰亞氨基乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.092克的白色固體形式的2(R)-[1(R)-(羥基氨基甲?；?-2-苯二甲酰亞氨基乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS517(M+H)+。HPLC使用含有10％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫5分鐘，增加至90％溶劑B洗脫5至20分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間15.52分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的2(R)-[1(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-2-苯二甲酰亞氨基乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制備如下以與實(shí)施例2第(iii)-(v)部分相似的方式從2(R)-[1(R)-(叔丁氧羰基)-2-苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊酸和苯基肼得到白色固體形式的2(R)-[1(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-2-苯二甲酰亞氨基乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS601(M+H)+。實(shí)施例332(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(羥基氨基甲?；?乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.084克的2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.055克的白色固體形式的2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(羥基氨基甲?；?乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS491(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫5分鐘，增加至95％溶劑B洗脫5至20分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間15.54分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％ TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制備如下(i)將0.705克的2(R)-[1(R)-(叔丁氧羰基)-2-苯二甲酰亞氨基乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼在15ml中的溶液用0.51ml肼水合物處理。將混合物在氮?dú)庀聰嚢柽^夜，然后蒸發(fā)。將殘留物用25ml的二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(120∶15∶3∶2)攪拌。2小時(shí)之后，將沉淀的固體通過過濾除去，并將濾液蒸發(fā)。將殘留物通過在Kieselge 60上使用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)為洗脫液的層析進(jìn)行純化。將含有胺產(chǎn)物的級(jí)分合并并蒸發(fā)，并將殘留物溶解在30ml的二氯甲烷中，用三個(gè)10ml部分的飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌。在無水硫酸鎂上干燥之后，溶液被蒸發(fā)，得到0.42克的淡黃色泡沫形式的2(R)-[2-氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS428(M+H)+。(ii)將0.42克的第(i)部分得到的胺和0.138克的苯甲酸在7ml二甲基甲酰胺中的混合物冷卻至0℃，同時(shí)攪拌，并將0.335克的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺加入。將該混合物放置使其達(dá)到室溫，過夜攪拌。將溶劑蒸發(fā)，將殘留物在乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉溶液之間分配。將乙酸乙酯層順序用飽和的碳酸氫鈉溶液，5％檸檬酸溶液，水和飽和的氯化鈉溶液洗滌，然后在無水硫酸鎂上干燥。將乙酸乙酯蒸發(fā)并將殘留物用醚和己烷的混合物研制，得到0.331克的乳白色固體形式的2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS532(M+H)+。(iii)以與實(shí)施例2第(iii)-(v)部分相似的方式從2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到白色固體形式的2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS575(M+H)+。實(shí)施例342(R)-[2-[(5-溴-2-呋喃基)羰酰胺(carboxamido)]-1(R)-(羥基氨基甲?；?乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.195克的2(R)-[2-[(5-溴-2-呋喃基)羰酰胺(carboxamido)]-1(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.127克的米色固體形式的2(R)-[2-[(5-溴-2-呋喃基)羰酰胺(carboxamido)]-1(R)-(羥基氨基甲?；?乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS560(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間10.69分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的2(R)-[2-[(5-溴-2-呋喃基)羰酰胺(carboxamido)]-1(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制備如下以與實(shí)施例33第(ii)和(iii)部分相似的方式從2(R)-[2-溴-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼和5-溴-2-呋喃酸得到乳白色固體形式的2(R)-[2-[(5-溴-2-呋喃基)羰酰胺(carboxamido)]-1(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS644(M+H)+。實(shí)施例352(R)-[1(R)-(羥基氨基甲?；?-2-[(2-噻唑基)羰酰氨基]乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.1克的2(R)-[1(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-2-[(2-噻唑基)羰酰氨基]乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.041克的乳白色固體形式的2(R)-[1(R)-(羥基氨基甲酰基)-2-[(2-噻唑基)羰酰氨基]乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS498(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間10.14分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的2(R)-[1(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-2-[(2-噻唑基)羰酰氨基]乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制備如下以與實(shí)施例33第(ii)和(iii)部分相似的方式從2(R)-[2-氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼和2-噻唑羧酸得到白色固體形式的2(R)-[1(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-2-[(2-噻唑基)羰酰氨基]乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS582(M+H)+。實(shí)施例362(R)-[1(R)-(羥基氨基甲?；?-2-[(2-噻吩基)羰酰氨基]乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.2克的2(R)-[1(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-2-[(2-噻吩基)羰酰氨基]乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.115克的白色固體形式的2(R)-[1(R)-(羥基氨基甲?；?-2-[(2-噻吩基)羰酰氨基]乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS497(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間10.39分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的2(R)-[1(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-2-[(2-噻吩基)羰酰氨基]乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制備如下以與實(shí)施例33第(ii)和(iii)部分相似的方式從2(R)-[2-氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼和噻吩-2-羧酸得到白色固體形式的2(R)-[1(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-2-[(2-噻吩基)羰酰氨基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS581(M+H)+。實(shí)施例372(R)-[1(R)-(羥基氨基甲酰基)-2-(3-苯基脲基)乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.157克的2(R)-[1(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-2-(3-苯基脲基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.072克的白色固體形式的2(R)-[1(R)-(羥基氨基甲酰基)-2-(3-苯基脲基)乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS507(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間10.91分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的2(R)-[1(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-2-(3-苯基脲基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制備如下(i)將0.8克的實(shí)施例33第(i)部分得到的2(R)-[2-氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼和0.325 ml的N，N-二異丙基乙基胺和0.21ml的苯基異氰酸酯在10ml二甲基甲酰胺中的混合物在60℃，在氮?dú)庀聰嚢?.5小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，將殘留物在乙酸乙酯和1M鹽酸之間分配。將乙酸乙酯層分離，并用碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥和蒸發(fā)。將殘留物用二乙基醚研制，得到0.705克的白色固體形式的2(R)-[1(R)-(叔丁氧羰基)-2-(3-苯基脲基)乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS547(M+H)+。(ii)以與實(shí)施例2第(iii)-(v)部分相似的方式從上段中得到的酰肼得到了白的固體形式的2(R)-[1(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-2-(3-苯基脲基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS590(M+H)+。實(shí)施例382(R)-[1(R)-(羥基氨基甲?；?-2-[(2-噻吩基)亞磺酰氨基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.28克的2(R)-[1(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-2-[(2-噻吩基)亞磺酰氨基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.066克的白色固體形式的2(R)-[1(R)-(羥基氨基甲?；?-2-[(2-噻吩基)亞磺酰氨基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS533(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間10.65分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的2(R)-[1(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-2-[(2-噻吩基)亞磺酰氨基]乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制備如下(i)將0.504克的2(R)-[2-氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼在20ml二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃，同時(shí)攪拌，并加入0.242克的2-噻吩磺酰氯。將該混合物放置使其達(dá)到室溫，并過夜攪拌。將溶劑蒸發(fā)，將殘留物在乙酸乙酯和5％檸檬酸溶液之間分配。將乙酸乙酯層分離，并用飽和的碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥和蒸發(fā)。將殘留物用乙醚研制，得到0.487克的白色固體形式的2(R)-[1(R)-(叔丁氧羰基)-2-[(2-噻吩基)亞磺酰氨基]乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS574(M+H)+。(ii)以與實(shí)施例2第(iii)-(v)部分相似的方式從上段中得到的酰肼得到了白的固體形式的2(R)-[1(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-2-[(2-噻吩基)亞磺酰氨基]乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS581(M+H)+。實(shí)施例39(E)-2′-(芐基磺?；?-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.1克的(E)-2′-(芐基磺?；?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.051克的白色固體形式的(E)-2′-(芐基磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS550(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間13.62分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2′-(芐基磺?；?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制備如下(i)以與實(shí)施例1第(ii)部分相似的方式從0.3克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基酰肼和0.543克的芐基磺?；鹊玫?.316克的白色固體形式的(E)-2′-(芐基磺?；?-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基酰肼。MS591(M+H)+。(ii)以與實(shí)施例1第(iii)部分，和實(shí)施例2第(v)部分相似的方式從上段中制備的酰肼得到白色固體形式的(E)-2′-(芐基磺酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)羰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS634(M+H)+。實(shí)施例40(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-3-甲基-2′-苯基丁基酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.098克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-3-甲基-2′-苯基丁基酰肼得到0.054克的乳白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-3-甲基-2′-苯基丁基酰肼。MS460(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間11.72分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-3-甲基-2′-苯基丁基酰肼的制備如下以與實(shí)施例2第(i)-(v)部分相似的方式從4-叔丁基氫2(R)-異丙基琥珀酸酯得到白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-3-甲基-2′-苯基丁基酰肼。MS544(M+H)+。實(shí)施例41(E)-2′-乙?；?2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.23克的(E)-2′-乙酰基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.09克的白色固體形式的(E)-2′-乙?；?2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS438(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間11.29分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2′-乙?；?2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制備與實(shí)施例4第(i)-(ii)部分相似的方式從實(shí)施例2第(i)部分制備的(E)-2(R)-[1(R)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸得到的。實(shí)施例42(E)-2′-(乙基氨基甲?；?-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼將0.190克的(E)-2′-(乙基氨基甲酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼在2ml的二氯甲烷和0.5ml的甲醇的混合物中的溶液用9ml甲磺酸處理。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物用5％的碳酸氫鈉溶液研制，并溶解在二乙醚中。將溶液在無水硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)變成一種膠狀物。使用二氯甲烷/甲醇(19∶1)為洗脫液的硅膠層析產(chǎn)生0.02克的白色固體形式的(E)-2′-(乙基氨基甲?；?-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS467(M+H)+。HPLC使用含有40％溶劑B的溶劑A增加至60％溶劑B進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間11.80分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2′-(乙基氨基甲?；?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制備如下(i)將0.8克的實(shí)施例2第(iii)部分制備的(E)-2(R)-[1(S)-叔丁氧羰基-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼在8ml的二氯甲烷中在氮?dú)庀略?℃被加熱，加入0.88ml的乙基異氰酸酯，并將混合物在室溫下攪拌過夜，然后蒸發(fā)得到一種膠狀物。使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)為洗脫液的硅膠層析產(chǎn)生0.65克的白色泡沫形式的(E)-2′-(乙基氨基甲?；?-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。(ii)將0.64克的第(i)部分制備的叔丁基酯用50％的三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液在室溫下處理3小時(shí)并蒸發(fā)。兩次加入甲苯并蒸發(fā)。將產(chǎn)物通過在硅膠上使用二氯甲烷/甲醇(19∶1)為洗脫液的層析純化，產(chǎn)生0.36克的玻璃狀的(E)-2′-(乙基氨基甲酰基)-2(R)-[1(S)-羧基-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。(iii)將0.35克的第(ii)部分制備的羧酸溶解在3ml的二甲基甲酰胺中，冷卻至0℃并用0.26克的0-(四氫-2H-吡喃-3(RS)-基)羥胺和0.215克的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后倒入水中。將固體通過過濾除去，并順序用2M鹽酸溶液，水，5％碳酸氫鈉溶液和水洗滌，然后真空干燥。在硅膠上使用己烷/乙酸乙酯(1∶1)為洗脫液的層析產(chǎn)生0。2克的白色泡沫形式的(E)-2′-(乙基氨基甲?；?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS55](M+H)+。實(shí)施例43(E)-2′-(芐基氨基甲酰基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼將0.17克的(E)-2′-(芐基氨基甲酰基)-2(R)-[1(S)-{(O-叔丁基二甲基甲硅烷基)羥基氨基甲?；鶀-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼在5ml的乙酸/水/四氫呋喃(3∶1∶1)中在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，并將殘留物用二乙基醚研制，得到0.03克的白色固體形式的(E)-2′-(芐基氨基甲?；?-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。Tlc二氯甲烷/甲醇(3∶1)Rf＝0.43。MS529(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間13.14分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2′-(芐基氨基甲?；?-2(R)-[1(S)-{(O-叔丁基二甲基甲硅烷基)羥基氨基甲?；鶀-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制備如下以與實(shí)施例42(i)-(ii)相似的方式制備(E)-2′-(芐基氨基甲酰基)-2(R)-[1(S)-羧基-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
將0.72克的上段中制備的羧酸溶解在2ml的二甲基甲酰胺中，冷卻至0℃并用1.0克的O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羥胺，0.2ml的N-乙基嗎啉，和O.3克的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理。將混合物在室溫下攪拌過夜并蒸發(fā)。將固體溶解在二氯甲烷中，并順序用5％碳酸氫鈉溶液，水，2M鹽酸溶液，水，5％碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌，然后在無水硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)，得到一種棕色半固體的物質(zhì)。在硅膠上使用二氯甲烷/甲醇(33∶1)為洗脫液的層析然后用乙基/己烷研制產(chǎn)生0.19克的固體形式的(E)-2′-(芐基氨基甲?；?-2(R)-[1(S)-{(O-叔丁基二甲基甲硅烷基)羥基氨基甲?；鶀-4-苯基-3-丁烯基1-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。Tlc二氯甲烷/甲醇(9∶10)Rf＝0.65。實(shí)施例44(E)-2′-環(huán)己基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼將0.09克的(E)-2′-環(huán)己基-2(R)-[1(S)-({O-4-甲氧基芐基}羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼在0℃溶解在2.5ml的二氯甲烷，0.35ml三氟乙酸和0.1ml的苯甲醚中。將該混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，并在4℃過夜放置。兩次加入10ml甲苯并每次將混合物蒸發(fā)。將殘留物用二乙基醚研制，產(chǎn)生0.06克的白色固體形式的(E)-2′-環(huán)己基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS480(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.39分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2′-環(huán)己基-2(R)-[1(S)-({O-4-甲氧基芐基}羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼的制備如下(i)將10克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸在100ml的二氯甲烷中的溶液在0℃用0.61克的4-二甲基氨基吡啶，6.1克的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺和2.4ml的甲醇處理。將混合物在0℃攪拌1小時(shí)，放置并被加熱至室溫，再攪拌3小時(shí)然后蒸發(fā)。將二乙基醚中的殘留物順序用2M鹽酸，水和5％碳酸氫鈉溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)成一種棕色的油。在硅膠上使用己烷/二乙基醚(9∶1)為洗脫液的層析然后蒸發(fā)產(chǎn)生6.9克的二酯。將其溶解在45ml的二氯甲烷和45ml的三氟乙酸的混合物中，并將該溶液攪拌2小時(shí)，然后蒸發(fā)。通過加入和蒸發(fā)甲苯(2×30ml)除去痕量的三氟乙酸，并將產(chǎn)物在真空中干燥，得到淺褐色固體形式的琥珀酰胺單甲基酯。(ii)將2.0克的前述的琥珀酸酯單甲基酯溶解在20ml的二甲基甲酰胺中，并將該溶液冷卻至0℃。加入1.06克的羥基苯并三唑水合物，1.5克的1-7基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽，1.7ml的N-乙基嗎啉和1.5克的O-(4-甲氧基芐基)羥基胺。將該混合物在5℃攪拌0.5小時(shí)，并在室溫下攪拌2.5小時(shí)，然后在高真空下蒸發(fā)。將在乙酸乙酯中的殘存物順序用5％碳酸氫鈉溶液，2M鹽酸，水，5％碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)成一種固體。在硅膠上使用乙酸乙酯/己烷(1∶4)為洗脫液的層析產(chǎn)生1.83克的油狀的甲基(E)-2(R)-[1(S)-({O-(4-甲氧基芐基)羥基氨基甲?；鶀-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸酯，放置后固化成一種白色固體。MS440(M+H)+。(iii)將3.45ml的三甲基鋁(2M，在己烷中)的溶液在氮?dú)庀轮鸬渭尤?.03克的環(huán)己基肼在5ml二氯甲烷中的懸浮液中。觀察到激烈的氣體產(chǎn)生，固體在1小時(shí)內(nèi)逐漸溶解，產(chǎn)生溶液A。(iv)將0.44克的按照(ii)制備的甲基酯溶解在4ml的二氯甲烷中，加入溶液A，將混合物在水浴中加熱6小時(shí)(水浴溫度45℃)。將溶液冷卻，小心滴用過量的2M鹽酸處理(強(qiáng)烈地產(chǎn)生氣體)然后用20ml乙酸乙酯抽提兩次。將有機(jī)相順序用5％碳酸氫鈉溶液，水和飽和的氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)，得到一種黃色膠狀物。在硅膠上使用二氯甲烷/甲醇(24∶1)為洗脫液的層析產(chǎn)生0.19克的酰肼。MS522(M+H)+。(v)將0.11克的按照(iv)制備的酰肼在氮?dú)庀聭腋≡?ml的二氯甲烷中和0.026ml的吡啶的混合物中。加入0.046克的甲磺酸酐并將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用15ml的二氯甲烷稀釋。將溶液順序用2M鹽酸，水和5％碳酸氫鈉溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)，得到一種白色泡沫。用二乙基醚研制產(chǎn)生0.095克的(E)-2′-環(huán)己基-2(R)-[1(S)-({O-4-甲氧基芐基}羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼，為白色固體。MS600(M+H)+。實(shí)施例45(E)-2(R)-[l(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼將0.246克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼在10ml甲醇和2ml二氯甲烷的混合物中的溶液用0.006ml甲磺酸處理。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙酯層在無水硫酸鎂上干燥并使溶劑蒸發(fā)。將殘留物用己烷研制，產(chǎn)生0.119克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS454(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.17分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼的制備如下(i)將0.60克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼，0.166ml異丁醛和4-甲苯磺酸的結(jié)晶體在10ml二氯甲烷中的溶液在4A分子篩上攪拌1小時(shí)。將混合物過濾，并將溶劑蒸發(fā)，用10ml甲醇代替。加入少量的溴酚綠，得到一種黃色液體。向其中以小批量加入0.116克的氰基硼氫化鈉。通過周期性地加入4M的在二惡烷中的鹽酸溶液保持溶液的黃顏色。將甲醇蒸發(fā)并將殘留物在二氯甲烷和5％碳酸氫鈉溶液之間分配。將水層用二氯甲烷洗滌兩次，然后將合并的有機(jī)層用5％碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。將二氯甲烷層在無水硫酸鎂上干燥并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上使用己烷/乙酸乙酯(7∶3)作為洗脫液的閃爍層析純化。得到0.312克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS417(M+H)+。(ii)以與實(shí)施例2第(iv)和(v)部分相似的方式從0.435克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-4-甲基戊酰肼得到白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS538(M+H)+。實(shí)施例46(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例45的中的描述相似的方式，但在步驟(i)使用丙酮代替異丁醛，得到白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丙基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS440(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間11.16分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。實(shí)施例47(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-環(huán)戊基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例45的中的描述相似的方式，但在步驟(i)使用環(huán)戊酮代替異丁醛，得到白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-環(huán)戊基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS466(M+H)+。HPLC使用含有20％溶劑B的溶劑A進(jìn)行加速梯度洗脫2分鐘，然后增加至80％溶劑B進(jìn)行梯度洗脫18分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間17.57分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。實(shí)施例48(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(-4-四氫吡喃基)-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例45的中的描述相似的方式，但在步驟(i)使用四氫-4H-吡喃-4-酮代替異丁醛，得到白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(4-四氫吡喃基)-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS482(M+H)+。HPLC使用含有20％溶劑B的溶劑A進(jìn)行加速梯度洗脫2分鐘，然后增加至80％溶劑B進(jìn)行梯度洗脫18分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間13.27分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。實(shí)施例49(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(4-四氫噻喃基)-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例45的中的描述相似的方式，但在步驟(i)使用四氫噻喃-4-酮代替異丁醛，得到白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(4-四氫噻喃基)-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS498(M+H)+。HPLC使用含有20％溶劑B的溶劑A進(jìn)行加速梯度洗脫2分鐘，然后增加至80％溶劑B進(jìn)行梯度洗脫18分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間17.35分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。實(shí)施例50(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(4-哌啶基)-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例45的中的描述相似的方式，但在步驟(i)使用1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮代替異丁醛，得到白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(4-哌啶基)-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS481(M+H)+。HPLC使用含有20％溶劑B的溶劑A進(jìn)行加速梯度洗脫2分鐘，然后增加至80％溶劑B進(jìn)行梯度洗脫18分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間11.39分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。實(shí)施例51(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(異丁基)-2′-(異戊?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.097克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(異丁基)-2′-(異戊酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.047克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(異丁基)-2′-(異戊酰基)-4-甲基戊酰肼。MS460(M+H)+，482(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.79分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(異丁基)-2′-(異戊?；?-4-甲基戊酰肼的制備如下(i)將0.25克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-4-甲基戊酰肼，0.061ml吡啶和4-二甲基氨基吡啶的結(jié)晶體在6ml二氯甲烷中的溶液在氮?dú)庀卤焕鋮s至0℃。加入0.091ml的異戊酰氯并將反應(yīng)混合物加熱至室溫。在室溫下攪拌2小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用2M鹽酸溶液然后用鹽水洗滌。將二氯甲烷層在無水硫酸鎂上干燥并將溶劑蒸發(fā)。然后將殘留物溶解在10ml的20％三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液并在室溫下攪拌2小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)并將殘留物在硅膠上使用在二氯甲烷中的1％的甲醇作為洗脫液的閃爍層析純化。得到0.16克的白色泡沫形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(異丁基)-2′-(異戊?；?-4-甲基戊酰肼。MS445(M+H)+。(ii)以與實(shí)施例2第(v)部分相似的方式從0.16克的(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(異丁基)-2′-(異戊?；?-4-甲基戊酰肼得到0.097克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(異丁基)-2′-(異戊?；?-4-甲基戊酰肼。MS544(M+H)+。實(shí)施例52(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(異丁基)-2′-(環(huán)己烷羰基)-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例51的中的描述相似的方式，但在步驟(i)使用環(huán)己基羰基氯化物代替異戊酰氯，得到白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(異丁基)-2′-(環(huán)己烷羰基)-4-甲基戊酰肼。MS486(M+H)+。HPLC使用含有35％溶劑B的溶劑A進(jìn)行加速梯度洗脫5分鐘，然后增加至70％溶劑B進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間15.44分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。實(shí)施例53(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，6-二氧代哌啶子基)戊酰胺以與實(shí)施例45的第一段中描述相似的方式，從0.095克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，6-二氧代哌啶子基)戊酰胺得到0.027克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，6-二氧代哌啶子基)戊酰胺。MS416(M+H)+。HPLC使用含有20％溶劑B的溶劑A進(jìn)行加速梯度洗脫5分鐘，增加至70％溶劑B進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，6-二氧代哌啶子基)戊酰胺的制備如下(i)將1.0克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼，0.35克的戊二酐，和0.85ml三乙基胺在30ml干燥的甲苯中的溶液在氮?dú)庀略诨亓髦斜患訜?小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并用2M的鹽酸溶液，5％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)相在無水硫酸鎂上干燥并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物用二乙基醚研制，得到0.623克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，6-二氧代哌啶子基)戊酰胺。MS457(M+H)+。(ii)以與實(shí)施例2第(iv)和(v)部分相似的方式從0.62克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，6-二氧代哌啶子基)戊酰胺得到0.095克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，6-二氧代哌啶子基)戊酰胺。MS500(M+H)+。實(shí)施例54(E)-N-(四氫-1，2-噻嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺以與實(shí)施例45的第一段中描述相似的方式，從0.048克的(E)-N-(四氫-1，2-噻嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺得到0.01克的白色固體形式的(E)-N-(四氫-1，2-噻嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺。MS438(M+H)+。
被用作初始材料的(E)-N-(四氫-1，2-噻嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺的制備如下(i)將5.64克的閃白酸的叔丁基酯和3.6ml吡啶在40ml二氯甲烷中的溶液在氮?dú)庀略?℃逐滴加入6.0ml三氟甲磺酸酐在60毫升的二氯甲烷中的溶液。10分鐘之后，將混合物用水洗滌兩次，然后在無水硫酸鎂上干燥。將混合物濃縮至原來體積的大約三分之一，然后逐滴加入通過將5.22克的叔丁基甲基丙二酸鹽在50ml的二甲基甲酰胺中的溶液在氮?dú)庀掠?.32克的在礦物油中的60％氫化鈉的懸浮物處理2小時(shí)而得到的陰離子的冷卻的溶液(0℃)。將該混合物放置過夜，加熱至室溫，然后將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在乙酸乙酯中，并將溶液用水洗滌。將有機(jī)相在無水硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)，得到10克的紅色油形式的1，2-叔丁基-1，4-二甲基-1，1，2(R)-戊烷-三羧酸酯。(ii)將1.53克的60％氫化鈉在礦物油中的懸浮液加入在氮?dú)庀聰嚢璧?2.55克的1，2-叔丁基-1，4-二甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸酯在120ml二甲基甲酰胺中的溶液。將混合物攪拌，直至停止產(chǎn)生氣體(約1小時(shí))，將7.54克的肉桂基溴在70ml二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)并將殘留物溶解在乙酸乙酯中并用水洗滌兩次。將有機(jī)相在無水硫酸鎂上干燥并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物通過在硅膠上使用己烷/乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫液的柱層析純化。得到15.06克的淡黃色油形式的(E)-1，2-叔丁基-1，4-二甲基-1-(3-苯基-丙-2-烯-1-基)-1，1，2(R)-戊烷-三羧酸酯。(iii)將2.7克的(E)-1，2-叔丁基-1，4-二甲基-1-(3-苯基-丙-2-烯-1-基)-1，1，2(R)-戊烷-三羧酸酯在30ml三氟乙酸在二氯甲烷中的20％中的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，并將殘留物溶解在20ml甲苯中。加入1.6ml的三乙基胺，然后將混合物在回流溫度下攪拌2小時(shí)。冷卻后，將混合物用2M的鹽酸溶液和水洗滌。將有機(jī)相在無水硫酸鎂上干燥，并蒸發(fā)，得到一種淡黃色的油。將這種油溶解在10ml己烷并加入0.6克的環(huán)己基胺。將得到的鹽通過過濾收集，然后懸浮在20ml的醚中，并用1M的硫酸洗滌。將醚相在無水硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)，得到1.5克的白色固體形式的(E)-2(R)-異丁基-4-甲基-3-[(RS)-3-苯基丙-2-烯-1-基]-琥珀酸酯。(iv)將40克的4-氯-1-丁磺酰氯在400ml二乙基醚中的溶液在室溫下逐滴加入30.4克的叔丁基肼基甲酸鹽在17ml吡啶在400ml二乙基醚中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌72小時(shí)然后用水洗滌。將有機(jī)相在無水硫酸鎂上干燥。將得到的油狀殘留物在溶劑蒸發(fā)之后通過在硅膠上使用己烷/乙酸乙酯(8∶2，增加至6∶4)作為洗脫液的閃爍層析純化。得到10.25克的白色固體形式的叔丁基2-[(4-氯丁基)磺?；鵠肼基甲酸酯。(v)將1.7克的60％氫化鈉在礦物油中的懸浮液在氮?dú)庀略谑覝叵录尤?0.25克的叔丁基2-[(4-氯丁基)磺?；鵠肼基甲酸酯在300ml干燥的四氫呋喃中。在室溫下攪拌48小時(shí)后，將溶劑蒸發(fā)并將殘留物溶解在乙酸乙酯中并用水洗滌。將有機(jī)相在無水硫酸鎂上干燥并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到1.86克的淡黃色固體形式的叔丁基(四氫-1，2-噻嗪-2-基)氨基甲酸酯S，S-二氧化物。(vi)將1.86克的叔丁基(四氫-1，2-噻嗪-2-基)氨基甲酸酯S，S-二氧化物在20ml 4M鹽酸在乙酸乙酯中的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)并將殘留物在醚中攪拌5分鐘然后過濾，得到1.24克的白色固體形式的四氫-1，2-噻嗪-2-胺S，S-二氧化物。(vii)將1.39克的(E)-2(R)-異丁基-4-甲基-3-[(RS)-3-苯基丙-2-烯-1-基]-琥珀酸酯在15ml二氯甲烷中的溶液在氮?dú)庀吕鋮s至-10℃。加入4滴二甲基甲酰胺和0.418ml的草酰氯，然后將混合物放置在1小時(shí)內(nèi)達(dá)到0℃。將溶劑蒸發(fā)，然后用2ml的二氯甲烷替換。然后將得到的溶液在氮?dú)庀略?℃逐滴加入1.24克的四氫-1，2-噻嗪-2-胺S，S-二氧化物和1.4ml三乙基胺在20ml的二氯甲烷溶液中。將該混合物在0℃過夜放置，然后用水洗滌。將有機(jī)相在無水硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)。將得到的殘留物在通過在硅膠上使用乙酸乙酯/己烷(2∶8，增加至10∶0)作為洗脫液的閃爍層析純化。得到0.44克的白色固體形式的(E)-N-(四氫-1，2-噻嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-(甲氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺。(viii)將0.573ml的2M的三甲基鋁在甲苯中的溶液在氮?dú)庀略?℃加入0.134克的O-(四氫-2H-吡喃-2(RS)-基)-羥胺在5ml干燥的甲苯中的溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后將0.10克的(E)-N-(四氫-1，2-噻嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-(甲氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺一次性加入。將混合物在55℃加熱3小時(shí)，然后放置過夜，冷卻至室溫。將混合物用乙酸乙酯稀釋，并順序用2M鹽酸和5％碳酸氫鈉溶液洗滌，然后在無水硫酸鎂上干燥。將溶劑蒸發(fā)，將殘留物用二乙基醚研制，得到0.048克的白色固體形式的(E)-N-(四氫-1，2-噻嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺。MS522(M+H)+。實(shí)施例55(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′-苯基己基酰肼以與實(shí)施例1的第一段中描述相似的方式，從0.37克的(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′-苯基己基酰肼得到0.10克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′-苯基己基酰肼。MS474(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間11.97分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作初始材料的(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′-苯基己基酰肼的制備如下(i)以與實(shí)施例54第(i)和(ii)的描述相似的方式，但使用芐基2-羥基-己酸酯和芐基叔丁基丙二酸酯，得到黃色油形式的(E)-1，2-二芐基-1-叔丁基-1-(3-苯基-丙-2-烯-1-基)-1，1，2(R)-己烷-三羧酸酯。(ii)將2.27克的氫氧化鈉在20ml水中的溶液加入6.47克的(E)-1，2-二芐基-1-叔丁基-1-(3-苯基-丙-2-烯-1-基)-1，1，2(R)-己烷-三羧酸酯在40ml乙醇中的溶液。將混合物在回流溫度下加熱過夜然后冷卻和蒸發(fā)。將殘留物用水稀釋，并用濃鹽酸酸化至pH1。將水相用乙酸乙酯抽提兩次然后將合并的有機(jī)相用水洗滌并在無水硫酸鎂上干燥。將溶劑蒸發(fā)，并將殘留物溶解在50ml甲苯中。向混合物中加入1.53ml三乙基胺，然后在回流下加熱3.5小時(shí)，并放置過夜冷卻。將混合物用2M的鹽酸溶液洗滌，然后在無水硫酸鎂上干燥。將溶劑蒸發(fā)，并將得到的黃色的油溶解在己烷中并用1.09克的環(huán)己基胺處理，形成一種鹽，通過過濾收集。將這種鹽在乙酸乙酯和1N硫酸之間分配，并隨后將有機(jī)相用水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)，得到1.3克的淡黃色固體形式的(E)-2(R)-丁基-4-叔丁基-3-[(RS)-(3-苯基丙-2-烯-1-基)]-琥珀酸酯。(iii)以與實(shí)施例1第(i)-(iii)部分相似的方式，從(E)-2(R)-丁基-4-叔丁基-3-[(RS)-(3-苯基丙-2-烯-1-基)]-琥珀酸酯得到一種白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-苯基己基酰肼。MS459(M+H)+。實(shí)施例56(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′，3-二苯基丙?；ｋ乱耘c實(shí)施例44第一段所述相似的方式，從0.162克的(E)-2(R)-[1(S)-({O-4-甲氧基芐基)羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′，3-二苯基丙酰基酰肼產(chǎn)生0.040克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′，3-二苯基丙酰基酰肼。MS508(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.25分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-({O-4-甲氧基芐基}羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′，3-二苯基丙?；ｋ碌闹苽淙缦?i)以與實(shí)施例55第(i)-(iii)部分所述相似的方式，但是從芐基a-羥基-苯丙酸酯，得到白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′，3-二苯基丙酰基酰肼。(ii)將0.29克的(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′，3-二苯基丙酰基酰肼在5ml DMF中的溶液在氮?dú)庀吕鋮s至0℃，并加入0.18克的(O-4-甲氧基芐基)羥胺和0.124克的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽。將混合物放置，加熱至室溫，并過夜攪拌。將溶劑蒸發(fā)，將殘留物溶解在二氯甲烷中并用水洗滌。將有機(jī)相在無水硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)。將殘留物用二乙基醚研制，得到0.17克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-({O-4-甲氧基芐基}羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2′，3-二苯基丙酰基酰肼。實(shí)施例57(E)-2(RS)-[1(RS)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2，2′-二苯基乙酰基酰肼以與實(shí)施例45第一段所述相似的方式，從1.05克的(E)-2(RS)-[1(RS)-(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2，2′-二苯基乙?；ｋ庐a(chǎn)生0.598克的白色固體形式的(E)-2(RS)-[1(RS)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2，2′-二苯基乙?；ｋ?。MS494(M+H)+。HPLC使用含有35％溶劑B的溶劑A進(jìn)行加速梯度洗脫5分鐘，增加至80％溶劑B進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間8.54分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP300A。
被用作起始材料的(E)-2(RS)-[1(RS)-(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2，2′-二苯基乙?；ｋ碌闹苽淙缦?i)以與實(shí)施例55第(i)-(iii)部分所述相似的方式，但是從芐基扁桃酸酯，得到白色固體形式的(E)-2(RS)-[1(RS)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2，2′-二苯基乙?；ｋ?。MS479(M+H)+。(ii)以與實(shí)施例2第(v)部分所述相似的方式，從1.1克的(E)-2(RS)-[1(RS)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2，2′-二苯基乙?；ｋ碌玫?.1克的白色固體形式的(E)-2(RS)-[1(RS)-(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-2，2′-二苯基乙酰基酰肼。MS578(M+H)+。實(shí)施例58(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-(2-噻唑基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼以與實(shí)施例45第一段所述相似的方式，從0.29克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-(2-噻唑基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼產(chǎn)生0.17克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-(2-噻唑基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS481(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間9.97分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-(2-噻唑基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制備如下(i)將4.0克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸在200毫升二氯甲烷中的溶液冷卻至-78℃，并將臭氧吹入溶液直至變成藍(lán)色。將混合物放置加熱至室溫，加入20毫升二甲基硫化物。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上使用己烷/乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫液的閃爍柱層析純化。得到1.8克的淡黃色固體形式的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-丙-3-醛]-4-甲基戊酸。(ii)將0.25克的叔丁氧化鉀加入0.79克的三苯基(2-噻唑基甲基)磷翁氯化物在10毫升干燥的甲苯中的溶液。在室溫下攪拌3小時(shí)之后加入0.83克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-丙-3-醛]-4-甲基戊酸在5毫升甲苯中的溶液并將混合物在室溫下再攪拌48小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，將殘留物在硅膠上使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作為洗脫液的閃爍柱層析純化。得到0.43克的淡黃色油狀的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-(2-噻唑基)-3-丁烯基]-甲基戊酸。MS354(M+H)+。(iii)以與實(shí)施例1第(i)-(iii)部分，實(shí)施例2第(v)部分相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-(2-噻唑基)-3-丁烯基]-甲基戊酸得到一種白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-(2-噻唑基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS565(M+H)+。
下述實(shí)施例說明含有本發(fā)明提供的肼衍生物的典型的藥物制劑實(shí)施例59(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁?；?2′-異丁基-4-甲基戊酰肼將0.32克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁酰基-2′-異丁基-4-甲基戊酰肼在10ml甲醇中的溶液用0.03克的4-甲苯磺酸處理。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后將溶劑蒸發(fā)產(chǎn)生一種玻璃狀物質(zhì)。將該殘留物用二乙基醚研制，產(chǎn)生0.15克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁?；?2′-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS446(M+H)+。HPLC使用含有20％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫5分鐘，增加至65％溶劑B洗脫5至20分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間17.48分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁?；?2′-異丁基-4-甲基戊酰肼的制備如下(i)將0.70克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-4-甲基戊酰肼，0.38ml吡啶和4-二甲基氨基吡啶的結(jié)晶體在8ml二氯甲烷中的溶液在氮?dú)庀吕鋮s至0℃。加入0.67ml的異丁酸酐并將反應(yīng)混合物加熱至室溫。在室溫下攪拌16小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用2M鹽酸溶液然后用鹽水洗滌。將二氯甲烷層在無水硫酸鎂上干燥并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上使用乙酸乙酯/己烷(1∶5)作為洗脫液的層析產(chǎn)生0.56克的白色泡沫形式的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁酰基-2′-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS487(M+H)+。(ii)將0.56克的叔丁基酯溶解在20ml三氟乙酸在二氯甲烷中的50％溶液中，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將溶解蒸發(fā)，并通過加入和蒸發(fā)甲苯(2×10ml)除去殘留的三氟乙酸。將殘留物用二乙基醚/己烷(1∶1)研制得到0.39克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁?；?2′-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS431(M+H)+。(iii)以與實(shí)施例2第(v)部分相似的方式從0.39克的(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁?；?2′-異丁基-4-甲基戊酰肼得到0.32克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁?；?2′-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS530(M+H)+。實(shí)施例60(E)-2′-乙?；?2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例59的中的描述相似的方式，但在步驟(i)使用乙酸酐代替異丁酸酐，得到白色固體形式的(E)-2′-乙?；?2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS418(M+H)+。HPLC使用溶劑A洗脫；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間4.86分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。實(shí)施例61(E)-2′-苯甲?；?2′-異丁基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例59的中的描述相似的方式，但在步驟(i)使用苯甲酰氯代替異丁酸酐，得到白色固體形式的(E)-2′-苯甲?；?2′-異丁基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。MS480(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.37分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。實(shí)施例62甲基(E)-[2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊?；鵠-1-異丁基肼基]二羥乙酸酯將0.34克的甲基(E)-[2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊?；鵠-1-異丁基肼基]二羥乙酸酯在5ml甲醇中的溶液用0.04克的4-甲苯磺酸處理。將混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)，然后將溶劑蒸發(fā)產(chǎn)生一種白色半固體物質(zhì)。將在乙酸乙酯中的殘留物用5％碳酸氫鈉溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，產(chǎn)生一種固體。將其用二乙基醚研制，產(chǎn)生0.19克的白色固體形式的甲基(E)-[2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊?；鵠-1-異丁基肼基]二羥乙酸酯。MS462(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.26分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的甲基(E)-[2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊?；鵠-1-異丁基肼基]二羥乙酸酯的制備如下(i)將1.0克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-4-甲基戊酰肼，0.40ml吡啶和4-二甲基氨基吡啶的結(jié)晶體在10ml二氯甲烷中的溶液在氮?dú)庀吕鋮s至0℃。加入0.27ml的甲基乙二酰氯并將反應(yīng)混合物加熱至室溫。在室溫下攪拌16小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥。將在乙酸乙酯中的殘留物用2M鹽酸溶液，5％碳酸氫鈉溶液和水洗滌。將有機(jī)相在無水硫酸鎂上干燥并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物用己烷研制，產(chǎn)生0.91克的白色固體形式的甲基(E)-[2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊?；鵠-1-異丁基肼基]二羥乙酸酯。MS503(M+H)+。(ii)將0.90克的第(i)段中制備的叔丁基酯溶解在20ml三氟乙酸在二氯甲烷中的50％溶液中，在室溫下攪拌3小時(shí)。將溶解蒸發(fā)，并通過加入和蒸發(fā)甲苯(2×20ml)除去殘留的三氟乙酸。將殘留物在真空中干燥得到0.95克的膠狀的甲基(E)-[2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊?；鵠-1-異丁基肼基]二羥乙酸酯。MS446(M+H)+。(iii)將在第(ii)段中制備的羧酸溶解在5ml二甲基甲酰胺中，冷卻至0℃，并順序用0.75克的O-(四氫-2H-吡喃-2(RS)-基)羥胺和0.48克的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理。將混合物放置，使其達(dá)到室溫，并過夜攪拌。將溶劑蒸發(fā)，將殘留物溶解在乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水，2M鹽酸，5％碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，產(chǎn)生一種泡沫。在硅膠上使用乙酸乙酯/己烷(2∶3)作為洗脫液的層析然后蒸發(fā)得到0.350克的白色固體形式的甲基(E)-[2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊?；鵠-1-異丁基肼基]二羥乙酸酯。MS546(M+H)+。實(shí)施例63(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-4-甲基-2′-(甲基乙醛酰)戊酰肼以與實(shí)施例62所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-4-甲基-2′-(甲基乙醛酰)戊酰肼得到白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-4-甲基-2′-(甲基乙醛酰)戊酰肼。MS462(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.19分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-4-甲基-2′-(甲基乙醛酰)戊酰肼以與實(shí)施例62(i)-(iii)所述相似的方式使用丙酮酰氯代替甲基乙二酰氯制備的。MS530(M+H)+。實(shí)施例64(E)-2(R)-[1(RS)-(羥基氨基甲?；?-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼將0.21克的(E)-2(R)-[1(RS)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼在5ml的甲醇中的溶液用0.097克的4-甲苯磺酸處理。將混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)然后用水稀釋。將固體濾去，用水和二乙基醚洗滌在真空中干燥產(chǎn)生0.138克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(RS)-(羥基氨基甲?；?-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS475(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間9.53和9.92分鐘(非對映異構(gòu)體比率(3∶1)。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作初始材料的(E)-2(R)-[1(RS)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制備如下(i)將6.81克的1，2-二芐基1-叔丁基-4-甲基-1(RS)，1，2(R)-戊烷三羧酸酯在50ml的干燥的四氫呋喃中的溶液在氮?dú)庀略谑覝叵聰嚢琛＜尤?.66克的60％氯化鈉并將溶液攪拌10分鐘。加入2.66克的4-(3-吡啶基)烯丙基乙酸酯和0.87克的四個(gè)(三苯基瞵)-鈀(0)在40ml的干燥的四氫呋喃中的溶液，并將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將四氫呋喃蒸發(fā)，并將殘留物在二氯甲烷和飽和的氯化鈉溶液之間分配。將該有機(jī)溶液在無水硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)，產(chǎn)生一種淡棕色的油。在硅膠上使用乙酸乙酯/己烷(2∶3)作為洗脫液的層析并將溶劑蒸發(fā)產(chǎn)生7.50克的(E)-1，2-二芐基1-叔丁基-4-甲基-1-[3-(3-吡啶基)-丙-2-烯-1-基]1-(RS)，1，2(R)-戊烷三羧酸酯。(ii)將2.80克的氫氧化鈉在40ml水中的溶液加入4.00克的(E)-1，2-二芐基1-叔丁基-4-甲基-1-[3-(3-吡啶基)-丙-2-烯-1-基]1-(RS)，1，2(R)-戊烷三羧酸酯在40ml乙醇中的溶液。將混合物在回流下加熱20小時(shí)，冷卻并蒸發(fā)。將殘留物用水稀釋，并用濃鹽酸酸化至pH6.5。將水相用二乙基醚抽提兩次并將合并的有機(jī)相用50ml的0.25M的氫氧化鈉溶液抽提。將該溶液用濃縮的鹽酸酸化至pH6.5并用二乙基醚重新抽提(2×50ml)。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)，產(chǎn)生1.73克的紅色膠狀形式的(E)-2(R)-丁基-4-叔丁基-3-[(RS)-(3-(3-吡啶基)丙-2-烯-1-基)]-琥珀酸酯。MS348(M+H)+。(iii)以與實(shí)施例1第(i)部分所述相似的方式從0.52克的本實(shí)施例第(ii)制備的羧酸得到0.447克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS338(M+H)+。(iv)以與實(shí)施例1第(ii)部分所述相似的方式從0.44克的(E)-2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.51克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-4-甲基-2′-(甲磺?；?-2′-苯基戊酰肼。MS516(M+H)+。(v)以與實(shí)施例1第(iii)部分所述相似的方式從0.50克的(E)-2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-4-甲基-2′-(甲磺?；?-2′-苯基戊酰肼得到0.36克的(E)-2(R)-[1(RS)-(羧基)-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-4-甲基-2′-(甲磺酰基)-2′-苯基戊酰肼。MS460(M+H)+。(vi)將在第(v)段中制備的羧酸溶解在2ml二甲基甲酰胺中，冷卻至0℃并順序用0.27克的O-(四氫-2H-吡喃-2(RS)-基)-羥胺和0.16克的1-乙基-3(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理。將混合物放置，恢復(fù)至室溫，并過夜攪拌。將溶劑蒸發(fā)并將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。將乙酸乙酯層用水和5％碳酸氫鈉溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)。將產(chǎn)生的淡黃色的膠狀物用二乙基醚研制，產(chǎn)生0.22克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(RS)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS559(M+H)+。實(shí)施例652(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-(3-吡啶基)丁基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼將0.33克的2(R)-[1(S)-[(芐氧基)氨基甲酰基]-4-(3-吡啶基)丁基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼在10ml的甲醇中的溶液在80mg的10％碳上鈀存在下進(jìn)行氫化1.5小時(shí)。通過過濾除去催化劑，并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物用二乙基醚研制，產(chǎn)生0.26克的白色固體形式的2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-(3-吡啶基)丁基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS457(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間9.59分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作初始材料的2(R)-[1(S)-[(芐氧基)氨基甲?；鵠-4-(3-吡啶基)丁基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼的制備如下(i)將1.71克的(E)-1，2-二芐基1-叔丁基-4-甲基-1-[3-(3-吡啶基)-丙-2-烯-1-基]-1(RS)，1，2(R)-戊烷三羧酸酯在35ml的異丙醇中的溶液在400mg 10％碳上鈀上氫化5小時(shí)。將催化劑通過過濾除去，并將溶劑蒸發(fā)。通過加入和蒸發(fā)甲苯(2×10ml)除去殘留的異丙醇。將殘留物在40ml甲苯和0.42ml三乙基胺的混合物中回流2小時(shí)，并將溶劑蒸發(fā)，得到一種紅色的油。將在10ml二氯甲烷中的這種油在氮?dú)庵性贁嚢柘吕鋮s至0℃，然后加入0.95ml的N-乙基嗎啉，然后加入0.49克的1-羥基苯并三唑和0.72克的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽。在將該溶液在0℃攪拌15分鐘之后，用0.98克的異丁基肼甲苯磺酸鹽處理，并將混合物放置，恢復(fù)至室溫，然后攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)，將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙酯層用水，5％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然后再無水硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)。在硅膠上使用二氯甲烷/甲醇(19∶1)作為洗脫液的層析并將溶劑蒸發(fā)產(chǎn)生0.63克的白色固體形式的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-(3-吡啶基)丁基]-2′-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS420(M+H)+。(ii)以與實(shí)施例1第(ii)部分所述相似的方式從0.62克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-(3-吡啶基)丁基]-2′-異丁基-4-甲基戊酰肼得到0.68克的固體形式的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-(3-吡啶基)丁基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS498(M+H)+。(iii)以與實(shí)施例1第(iii)部分所述相似的方式從0.68克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-(3-吡啶基)丁基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.55克的2(R)-[1(S)-(羧基)-4-(3-吡啶基)丁基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS442(M+H)+。(iv)將在第(iii)段中制備的羧酸溶解在3ml二甲基甲酰胺中，冷卻至0℃并順序用0.45克的O-芐基-羥胺和0.26克的1-乙基-3(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理。將混合物放置，恢復(fù)至室溫，并過夜攪拌。將溶劑蒸發(fā)并將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。將乙酸乙酯層用水和5％碳酸氫鈉溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)。將產(chǎn)生的膠狀物用二乙基醚研制，產(chǎn)生0.34克的白色固體形式的2(R)-[1(S)-[(芐氧基)氨基甲?；鵠-4-(3-吡啶基)丁基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS547(M+H)+。實(shí)施例66(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-(4-甲氧基苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.079克的(E)-2(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.041克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS504(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間11.22分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-2(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-(4-甲氧基苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制備如下以與實(shí)施例64第(i)-(vi)部分所述相似的方式從1，2-二芐基1-叔丁基-4-甲基-1(RS)，1，2(R)-戊烷三羧酸酯和4-(4-甲氧基)-烯丙基乙酸酯得到乳白色固體形式的(E)-2(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-(4-甲氧基苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS588(M+H)+。實(shí)施例672(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-(羥基氨基甲?；?-丁基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.17克的2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-丁基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.11克的白色固體形式的2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-(羥基氨基甲?；?-丁基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS462(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間13.82分鐘。溶劑AH2O；溶劑BCH3CN。柱類型HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-丁基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼的制備如下(i)將1.0克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-丁基]-4-甲基戊酸在30ml乙酸中的溶液在300mg的氧化鉑上氫化1.5小時(shí)。通過過濾將催化劑除去，并將溶劑蒸發(fā)。最終痕跡的乙酸通過加入和蒸發(fā)甲苯(3×10ml)除去。在硅膠上使用二乙基醚/己烷(1∶7)作為洗脫液的層析并蒸發(fā)得到0.67克的白色固體形式的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-環(huán)己基-丁基]-4-甲基戊酸。TCL甲醇/二氯甲烷(1∶19)Rf 0.51(ii)以與實(shí)施例1第(i)部分相似的方式，從0.66克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-環(huán)己基-丁基]-4-甲基戊酸得到0.27克的白色固體形式的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-(4-環(huán)己基)丁基]-2′-異丁基-4-甲基戊酰肼(從己烷)。MS425(M+H)+。(iii)以與實(shí)施例1第(ii)部分相似的方式，從0.26克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-(4-環(huán)己基)丁基]-2′-異丁基-4-甲基戊酰肼得到0.31克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-(4-環(huán)己基)丁基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS503(M+H)+。(iii)以與實(shí)施例1第(iii)部分相似的方式，從0.30克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-(4-環(huán)己基)丁基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊基酰肼得到0.24克的2(R)-[1(S)-(羧基)-4-(4-環(huán)己基)丁基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS447(M+H)+。(vi)將第(v)段中制備的羧酸溶解在3ml二甲基甲酰胺中，冷卻至0℃并順序用0.19克的O-(四氫-2H-吡喃-2(RS)-基)羥胺和0.113克的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理。將混合物放置，達(dá)到室溫，并過夜攪拌。將溶劑蒸發(fā)并將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。將乙酸乙酯層用水，5％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)。將得到的固體用二乙基醚研制產(chǎn)生0.18克的白色固體形式的2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-丁基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS546(M+H)+。實(shí)施例68(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.110克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.059克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS532(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.09分鐘。溶劑AH2O；溶劑BCH3CN。柱類型HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼是以白色固體的形式以與實(shí)施例2(i)-(v)相似的方式來制備的，但在步驟(i)中用4-甲氧基羰基-肉桂基溴化物代替肉桂基溴化物。MS616(M+H)+。實(shí)施例69(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-(4-硝基苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼將0.080克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-(4-硝基苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼在3ml的甲醇和1.5ml的二氯甲烷的混合物中的溶液用0.020克的4-甲苯磺酸處理。將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)并將溶劑蒸發(fā)。將得到的膠狀物用二乙基醚研制，產(chǎn)生0.063克的淡棕色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-(4-硝基苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS519(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.07分鐘。溶劑AH2O；溶劑BCH3CN。柱類型HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-(4-硝基苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼是以白色固體的形式以與實(shí)施例64(i)-(vi)相似的方式來制備的，但在步驟(i)中用4-硝基-肉桂基溴化物代替4-(3-吡啶基)烯丙基乙酸酯和四個(gè)(三苯基膦)-鈀(O)。MS603(M+H)+。實(shí)施例70(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[(嗎啉代羰基)甲基]戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.1克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[(嗎啉代羰基)甲基]戊酰肼得到0.08克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[(嗎啉代羰基)甲基]戊酰肼。MS525(M+H)+。NMR(d6DMSO)10.52(1H，s)；10.47(1H，s)；8.82(1H，s)；7.35-7.25(4H，m)；7.23-7.17(1H，m)；6.28(1H，d，J＝15.5Hz)；6.09-5.98(1H，m)；4.40-4.26(2H，m)；3.64-3.30(8H，m)；3.15(3H，s)；2.63-2.54(1H，m)；2.37-2.08(3H，m)；1.50-1.28(2H，m)；0.98-0.89(1H，m)；0.78(6H，m)。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間10.19分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和N-溴乙酰嗎啉制備的。MS609(M+H)+。實(shí)施例71(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-嗎啉代乙基)戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，在用碳酸氫鈉溶液洗滌產(chǎn)物的乙酸乙酯溶液得到自由堿之后，從0.13克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-嗎啉代乙基)戊酰肼得到0.1克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-嗎啉代乙基)戊酰肼。MS511(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間10.71分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和4-(2-氯乙基)-嗎啉制備的。MS595(M+H)+。實(shí)施例72甲基(E)-2-[2-[2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊?；鵠-1-[(甲磺?；?肼基]乙酸酯以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.12克的甲基(E)-2-[2-[2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊?；鵠-1-(甲磺?；?肼基]乙酸酯得到0.09克的白色固體形式的甲基(E)-2-[2-[2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊?；鵠-1-[(甲磺酰基)肼基]乙酸酯。MS470(M+H)+。NMR(d6DMSO)10.77(1H，s)；10.53(1H，m)；8.83(1H，m)；7.35-7.25(4H，m)；7.22-7.16(1H，m)；6.27(1H，d，J＝15.5Hz)；6.08-5.99(1H，m)；4.41-4.17(2H，m)；3.66(3H，s)；3.14(3H，s)；2.62-2.53(1H，m)；2.35-2.07(3H，m)；1.50-1.40(1H，m)；1.38-1.25(1H，m)；1.00-0.92(1H，m)；0.79(6H，m)。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間10.93分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和甲基溴代乙酸酯制備的。MS554(M+H)+。實(shí)施例73(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(3-苯基丙基)甲基]戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.166克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[(3-苯基丙基)甲基]戊酰肼得到0.91克的乳白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[(3-苯基丙基)甲基]戊酰肼。MS516(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間13.01和13.19分鐘(雙峰)。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和1-溴-3-苯基丙烷制備的。MS600(M+H)+。實(shí)施例74(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(2-萘基)甲基]戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.156克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[(2-萘基)甲基]戊酰肼得到0.109克的乳白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[(2-萘基)甲基]戊酰肼。MS538(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間13.09分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[(2-萘基)甲基]戊酰肼和2-溴甲基萘制備的。MS622(M+H)+。實(shí)施例75(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-(甲氧基乙基)-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.133克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-甲氧基乙基)-4-甲基戊酰肼得到0.073克的乳白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-(甲氧基乙基)-4-甲基戊酰肼。MS456(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間10.67分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和2-溴乙基甲基醚制備的。MS540(M+H)+。實(shí)施例76(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(2-羥乙基)-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.148克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(2-羥乙基)-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.041克的米色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(2-羥乙基)-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS442(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間10.06分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑B；CH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和2-溴乙醇制備的。MS526(M+H)+。實(shí)施例77(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[(4-吡啶基)甲基]戊酰肼對甲苯磺酸鹽以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.097克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[(4-吡啶基)甲基]戊酰肼得到0.077克的乳色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(4-吡啶基)甲基]戊酰肼對甲苯磺酸鹽。MS489(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間9.59分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和4-溴甲基吡啶氫溴酸鹽制備的。MS573(M+H)+。實(shí)施例78(E)-2′-(環(huán)丙基甲基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.13克的(E)-2′-(環(huán)丙基甲基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.092克的白色固體形式的(E)-2′-(環(huán)丙基甲基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS452(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間11.47分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和環(huán)丙基甲基溴化物制備的。實(shí)施例79(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[2(S)-甲基丁基]戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.135克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[2(S)甲基丁基]戊酰肼得到0.101克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[2(S)甲基丁基]戊酰肼。MS468(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.70分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和(S)-(+)-1-溴-2-甲基丁烷制備的。實(shí)施例80(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[3-羥基-2(R)-甲基丙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.13克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[3-羥基-2(R)-甲基丙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.095克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[3-羥基-2(R)-甲基丙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS470(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間10.20分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和(S)-(+)-3-溴-2-甲基-1-丙醇制備的。實(shí)施例81(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[3-羥基-2(S)-甲基丙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.13克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[3-羥基-2(S)-甲基丙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.09克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[3-羥基-2(S)-甲基丙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS470(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間10.11分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和(R)-(-)-3-溴-2-甲基-1-丙醇制備的。實(shí)施例82(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異戊基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.12克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異戊基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.08克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異戊基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS468(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.63分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和1-溴-3-甲基丁烷制備的。實(shí)施例83(E)-2′-(環(huán)丁基甲基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.13克的(E)-2′-(環(huán)丁基甲基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.075克的白色固體形式的(E)-2′-(環(huán)丁基甲基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS466(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.34分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和環(huán)丁基甲基溴化物制備的。實(shí)施例84(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(3-甲基-2-丁烯基)戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.222克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(3-甲基-2-丁烯基)戊酰肼得到0.137克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(3-甲基-2-丁烯基)戊酰肼。MS466(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間11.95分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和3，3-二甲基烯丙基溴化物制備的。實(shí)施例85(E)-2′-芐基-2′-(丁磺?；?-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.17克的(E)-2′-芐基-2′-(丁磺?；?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼得到0.115克的白色固體形式的(E)-2′-芐基-2′-(丁磺?；?-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。MS530(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間13.83分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料的制備如下(i)以與實(shí)施例1第(ii)部分相似的方式從0.54克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和1-丁磺酰氯得到0.425克的白色泡沫形式的(E)-2′-(丁磺?；?-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。MS481(M+H)+。(ii)以與實(shí)施例15第(iii)部分相似的方式從0.416克的(E)-2′-(丁磺?；?-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和芐基溴化物得到0.463克的淡黃色膠狀形式的(E)-2′-芐基-2′-(丁磺?；?-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。MS571(M+H)+。(iii)以與實(shí)施例1第(iii)部分，然后與實(shí)施例2第(v)部分所述相似的方式從0.46克的(E)-2′-芐基-2′-(丁磺?；?-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼得到0.174克的白色固體形式的(E)-2′-芐基-2′-(丁磺酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)羰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。MS614(M+H)+。實(shí)施例86(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-甲基烯丙基)戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.14克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-甲基烯丙基)戊酰肼得到0.063克的乳白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-甲基烯丙基)戊酰肼。MS452(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間11.75分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和甲基烯丙基氯化物制備的。實(shí)施例87(E)-2′-(2-環(huán)己基乙基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.183克的(E)-2′-(2-環(huán)己基乙基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.12克的白色固體形式的(E)-2′-(2-環(huán)己基乙基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS508(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間13.93分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和2-環(huán)己基乙基溴化物制備的。實(shí)施例88(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[2-(3-吲哚基)乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中的描述相似的方式，從0.128克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[2-(3-吲哚基)-乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.063克的淡棕色泡沫形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[2-(3-吲哚基)乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS541(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.52分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和3-(2-溴乙基)-吲哚制備的。實(shí)施例89(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(3-苯基烯丙基)戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.18克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(3-苯基烯丙基)戊酰肼得到0.123克的淡黃色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(3-苯基烯丙基)戊酰肼。MS514(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.69分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和肉桂基溴化物。實(shí)施例90(E)-2′-芐基-2′-(乙磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.1克的(E)-2′-芐基-2′-(乙磺酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼得到0.054克的乳白色固體形式的(E)-2′-芐基-2′-(乙磺?；?-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。MS502(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.70分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例85第(i)-(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和乙磺酰氯制備的。實(shí)施例91(E)-2′-(2，2，2-三氟乙基磺?；?-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基-戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.125克的(E)-2′-(2，2，2-三氟乙基磺?；?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.093克的乳白色固體形式的(E)-2′-(2，2，2-三氟乙基磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS542(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間13.42分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例17第(i)-(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和2，2，2-三氟乙基磺酰氯制備的。實(shí)施例92(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(3-羥丙基)-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中的描述相似的方式，從0.191克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(3-羥丙基)-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.119克的乳白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(3-羥丙基)-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS456(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間9.61分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和3-溴-1-丙醇制備的。實(shí)施例93(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷基)乙基]戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中的描述相似的方式，從0.196克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷基)乙基]戊酰肼得到0.094克的乳白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷基)乙基]戊酰肼。MS566(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間11.37分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和3-(2-溴乙基)-1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲制備的。實(shí)施例94(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(4-戊烯基)戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中的描述相似的方式，從0.168克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(4-戊烯基)戊酰肼得到0.105克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(4-戊烯基)戊酰肼。MS466(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.31分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和5-溴-1-戊烯制備的。實(shí)施例95(E)-2′-(3-丁烯基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.137克的(E)-2′-(3-丁烯基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-戊酰肼得到0.081克的白色固體形式的(E)-2′-(3-丁烯基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-戊酰肼。MS452(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間；11.80分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡哺基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和4-溴-1-丁烯制備的。實(shí)施例96(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-丙基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中的描述相似的方式，從0.211克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-丙基戊酰肼得到0.129克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-丙基戊酰肼。MS440(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間9.77分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和1-溴丙烷制備的。實(shí)施例97(E)-2′-丁基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.181克的(E)-2′-丁基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.129克的白色固體形式的(E)-2′-丁基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS454(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.12分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和1-溴丁烷制備的。實(shí)施例98(E)-2′-(2-氨基乙基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼對甲苯磺酸鹽以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.1克的(E)-2′-(2-氨基乙基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.086克的乳白色固體形式的(E)-2′-(2-氨基乙基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼對甲苯磺酸鹽。MS441(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間9.58分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料的制備如下
將0.926克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(苯二甲酰亞氨基乙基)戊酰肼在10ml甲醇中的懸浮液用0.25ml的肼水合物處理。將混合物在室溫下攪拌過夜。將懸浮的白色固體濾除，將濾液濃縮并將殘留物通過在硅膠上使用5％的在二氯甲烷中的甲醇作為洗脫液的層析純化。在用乙醚對產(chǎn)物進(jìn)行研制后得到0.23克的白色固體形式的(E)-2′-(2-氨基乙基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS525(M+H)+。實(shí)施例99(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[2-(1-吡咯基)乙基]戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中的描述相似的方式，從0.163克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[2-(1-吡咯基)乙基]戊酰肼得到0.041克的乳白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[2-(1-吡咯基)乙基]戊酰肼。MS491(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.05分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和1-(2-溴乙基)-吡咯制備的。實(shí)施例100(E)-2′-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.145克的(E)-2′-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.067克的淡橙色固體形式的(E)-2′-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS498(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間10.63分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊環(huán)制備的。實(shí)施例101(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.19克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.115克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS490(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間11.53分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料的制備如下(i)以與實(shí)施例1第(ii)部分所述相似的方式，從0.54克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和4-甲氧基苯磺酰氯得到0.492克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(4-甲氧基苯磺?；?-4-甲基戊酰肼。(ii)以與實(shí)施例1第(iii)部分所述，接著以與實(shí)施例2第(v)部分所述相似的方式，從0.482克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(4-甲氧基苯磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.194克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS574(M+H)+。實(shí)施例102(E，E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基-2′-[(2-苯基乙烯基)磺?；鵠戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中的描述相似的方式，從0.245克的(E，E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基-2′-[(2-苯基乙烯基)磺?；鵠戊酰肼得到0.086克的白色固體形式的(E，E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基-2′-[(2-苯基乙烯基)磺酰基]戊酰肼。MS562(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間13.94分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例1第(ii)和(iii)部分所述，接著以與實(shí)施例2第(v)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基酰肼和反式-beta-苯乙烯磺酰氯制備的。實(shí)施例103(E)-2′-呋喃亞甲基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.071克的(E)-2′-呋喃亞甲基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.042克的白色固體形式的(E)-2′-呋喃亞甲基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS478(M+H)+。HPLC使用50％的CH3CN/水的等量洗脫液(isocratic elution)；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間3.82分鐘。柱類型水對稱10厘米，C18，0.46厘米i.d.。
初始材料是以與實(shí)施例45第(i)和第(ii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和2-糠醛制備的。實(shí)施例104(E)-2′-乙基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.136克的(E)-2′-乙基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.087克的白色固體形式的(E)-2′-乙基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS426(M+H)+。HPLC使用含有20％溶劑B增加至80％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間14.12分鐘。溶劑A100％0.05M三乙基胺磷酸鹽緩沖液，pH2.5(TEAP)；溶劑B80％CH3CN/(TEAP)。柱類型水對稱10厘米，0.46厘米i.d.。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和乙基碘化物制備的。實(shí)施例105(E)-2′-(2，6-二氯芐基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.09克的(E)-2′-(2，6-二氯芐基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.05克的白色固體形式的(E)-2′-(2，6-二氯芐基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS556/558(M+H)+。HPLC.使用含有30％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫7分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間7.30分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.1％TFA。柱類型HYPERSIL ODS。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和2，6-二氯芐基溴化物制備的。實(shí)施例106(E)-2′-(環(huán)戊基甲基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.04克的(E)-2′-(環(huán)戊基甲基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.041克的白色固體形式的(E)-2′-(環(huán)戊基甲基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS480(M+H)+。HPLC使用60％的CH3CN/TEAP的等量洗脫液(isocratic elution)；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間3.25分鐘。柱類型水對稱10厘米，C18，0.46厘米i.d.。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和環(huán)戊基甲基甲磺酸鹽制備的。實(shí)施例1072(R)-[2-(2-苯并呋喃基)-1(S)-(羥基氨基甲酰基)乙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.066克的2(R)-[2-(2-苯并呋喃基)-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]乙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.015克的白色固體形式的2(R)-[2-(2-苯并呋喃基)-1(S)-(羥基氨基甲酰基)乙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS468(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至98％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.34分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料的制備如下(i)將1.14克的60％的氫化鈉在氮?dú)庀录尤?2.35克的1，2-二芐基1-叔丁基4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸酯在150ml干燥的，冰冷的二甲基甲酰胺的攪拌的溶液中。將混合物在冰溫度下攪拌30分鐘，并在室溫下再攪拌1.5小時(shí)。在加入5.78克的2-溴甲基苯并呋喃之前將混合物再次冷卻至冰溫度。使混合物緩慢回到室溫并攪拌過夜。然后將溶液蒸發(fā)并將殘留物在乙酸乙酯和5％檸檬酸溶液之間分配。將乙酸乙酯溶液用水和飽和的氯化鈉溶液洗滌并在無水硫酸鎂上干燥。將溶劑蒸發(fā)，并將殘留物通過在硅膠上使用己烷/乙醚(9∶1)作為洗脫液的閃爍層析純化。得到14.64克的無色油形式的1，2-二芐基1-叔丁基-1-(2-苯并呋喃基)甲基-4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸酯。(ii)將14.64克的1，2-二芐基-1-叔丁基-1-(2-苯并呋喃基)甲基-4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸酯在150ml的乙醇中蒸餾，并加入9.8克的氫氧化鈉在55ml水中的溶液。將混合物在回流下加熱24小時(shí)，冷卻并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在400ml水中并將pH通過加入4M的硫酸溶液調(diào)整至3。將水溶液用400ml的乙酸乙酯抽提，并將抽提物順序用水和飽和的氯化鈉溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥。溶劑蒸發(fā)，將殘留物溶解在150ml含有3.8ml三乙基胺的甲苯溶液中。將混合物在回流下加熱2小時(shí)，冷卻，并順序用5％檸檬酸溶液，水和飽和的氯化鈉溶液洗滌。在無水硫酸鎂上干燥之后，溶劑被蒸發(fā)，將殘留物溶解在50ml的己烷中，并用2.43克的環(huán)己烷處理。將混合物在冰箱中保存2小時(shí)，將形成的白色固體濾除并用己烷洗滌。將固體懸浮在150ml的乙酸乙酯中并用2M的硫酸的兩個(gè)50ml的部分振蕩。將乙酸乙酯溶液順序用水和飽和的氯化鈉溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)。得到3.701克的淡黃色膠狀形式的4-叔丁基氫3(S)-(2-苯并呋喃基)甲基-2(R)-異丁基琥珀酸酯。(iii)以與實(shí)施例15第(i)-(iii)部分所述相似的方式，從4-叔丁基氫3(S)-(2-苯并呋喃基)甲基-2(R)-異丁基琥珀酸酯并使用第(iii)部分中的1-溴-2-甲烷丙烷，得到白色固體形式的2(R)-[2-(2-苯并呋喃基)-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]乙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS552(M+H)+。實(shí)施例108(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[(3-吡啶基)甲基]戊酰肼甲磺酸鹽以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，但使用甲磺酸代替對甲苯磺酸，從0.2克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[(3-吡啶基)甲基]戊酰肼得到0.177克的橙色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[(3-吡啶基)甲基]戊酰肼。MS489(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間8.05分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和3-溴甲基吡啶氫溴酸鹽制備的。實(shí)施例109(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[2-(2-吡啶基)乙基]戊酰肼甲磺酸鹽以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，但使用甲磺酸代替對甲苯磺酸，從0.176克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[2-(2-吡啶基)乙基]戊酰肼得到0.13克的淡橙色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[2-(2-吡啶基)乙基]戊酰肼。MS503(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間9.97分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和2-(2-溴乙基)吡啶氫溴酸鹽制備的。實(shí)施例110(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[2-(4-吡啶基)乙基]戊酰肼甲磺酸鹽以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，但使用甲磺酸代替對甲苯磺酸，從0.146克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[2-(4-吡啶基)乙基]戊酰肼得到0.104克的淡橙色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[2-(4-吡啶基)乙基]戊酰肼。MS503(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間9.74分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和4-(2-溴乙基)吡啶氫溴酸鹽制備的。實(shí)施例1112(R)-[3-環(huán)亞己基-1(S)-(羥基氨基甲酰基)-丙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.085克的2(R)-[3-環(huán)亞己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠丙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.042克的白色固體形式的2(R)-[3-環(huán)亞己基-1(S)-(羥基氨基甲酰基)丙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS446(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.20分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料的制備如下(i)以與實(shí)施例107第(i)和(ii)部分所述相似的方式，只是產(chǎn)品是通過在硅膠上使用己烷/乙醚(4∶1)作為洗脫液的閃爍層析純化的，而不是通過環(huán)己胺鹽的結(jié)晶純化的，從1，2-二芐基1-叔丁基4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸酯和(2-溴亞乙基)環(huán)己烷得到淡黃色膠狀形式的4-叔丁基氫3(S)-[(2-環(huán)亞己基)乙基]-2(R)-異丁基琥珀酸酯。MS339(M+H)+。(ii)以與實(shí)施例2第(iii)至(v)部分所述相似的方式，從4-叔丁基氫3(S)-[(2-環(huán)亞己基)乙基]-2(R)-異丁基琥珀酸酯和異丁基肼并使用在1，4-二惡烷中的三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽而不是三氟乙酸去保護(hù)叔丁基酯，得到黃色固體形式的2(R)-[3-環(huán)亞己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠丙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS530(M+H)+。實(shí)施例1122(R)-[3-(四氫-2H-吡喃-4-亞基)-1(S)-(羥基氨基甲?；?-丙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.09克的2(R)-[3-(四氫-2H-吡喃-4-亞基)-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠丙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.046克的白色固體形式的2(R)-[3-(四氫-2H-吡喃-4-亞基)-1(S)-(羥基氨基甲?；?丙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS448(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間10.22分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料的制備如下(i)以與實(shí)施例107第(i)和(ii)部分所述相似的方式，只是產(chǎn)品是通過在硅膠上使用己烷/乙醚(4∶1)作為洗脫液的閃爍層析純化的，而不是通過環(huán)己胺鹽的結(jié)晶純化的，從1，2-二芐基1-叔丁基4-甲基-1，1，2-2(R)-戊烷三羧酸酯和4-(2-溴亞乙基)四氫-2H-吡喃得到淡黃色膠狀形式的4-叔丁基氫3(S)-[(四氫-2H-吡喃-4-亞基)乙基]-2(R)-異丁基琥珀酸酯。MS341(M+H)+。(ii)以與實(shí)施例2第(iii)至(v)部分所述相似的方式，從4-叔丁基氫3(S)-[(四氫-2H-吡喃-4-亞基)乙基]-2(R)-異丁基琥珀酸酯和異丁基肼和使用在1，4-二惡烷中的三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽而不是三氟乙酸去保護(hù)叔丁基酯，得到乳黃色固體形式的2(R)-[3-(四氫-2H-吡喃-4-亞基)-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠丙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS532(M+H)+。實(shí)施例1132(R)-[3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1(S)-(羥基氨基甲?；?丙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.14克的2(R)-[3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠丙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.083克的乳白色固體形式的2(R)-[3-(四氫-2H-P吡喃-4-基)-1(S)-(羥基氨基甲?；?丙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS450(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間10.15分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料的制備如下(i)將0.397克的4-叔丁基氫3(S)-[(四氫-2H-吡喃-4-亞基)乙基]-2(R)-異丁基琥珀酸酯在10ml甲醇中的溶液在氫氣氛下在0.196克的10％碳上鈀催化劑的存在下震蕩，直至觀察不到氫的進(jìn)一步攝入。將催化劑濾除，并將濾液蒸發(fā)。得到0.331克的無色膠狀形式的4-叔丁基氫3(S)-[(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]-2(R)-異丁基琥珀酸酯。MS343(M+H)+。(ii)以與實(shí)施例2第(iii)至(v)部分所述相似的方式，從4-叔丁基氫3(S)-[(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]-2(R)-異丁基琥珀酸酯和異丁基肼，得到白色固體形式的2(R)-[3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠丙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS534(M+H)+。實(shí)施例1142(R)-[3-環(huán)己基-1(S)-(羥基氨基甲?；?丙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.145克的2(R)-[3-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠丙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.093克的白色固體形式的2(R)-[3-環(huán)己基-1(S)-(羥基氨基甲?；?丙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS448(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.82分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例113第(i)和(ii)部分所述相似的方式從4-叔丁基氫3(S)-(2-環(huán)亞己基)乙基-2(R)-異丁基琥珀酸酯制備的。實(shí)施例1152(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁炔基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.189克的2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁炔基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.098克的白色固體形式的2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁炔基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS452(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.42分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料的制備如下(i)以與實(shí)施例107第(i)和(ii)部分所述相似的方式，從1，2-二芐基1-叔丁基-4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸酯和1-溴-3-苯基-2-丙炔得到淡黃色固體形式的2(R)-[1(S)-叔丁氧羰基]-4-苯基-3-丁炔基]-4-甲基戊酸。(ii)以與實(shí)施例2第(iii)至(v)部分所述相似的方式，從2(R)-[1(S)-叔丁氧羰基]-4-苯基-3-丁炔基]-4-甲基戊酸和異丁基肼，得到白色固體形式的2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁炔基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS536(M+H)+。實(shí)施例1162(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-3-苯氧丙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.23克的2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-3-苯氧丙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.143克的乳白色固體形式的2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-3-苯氧基丙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS458(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間11.89分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料的制備如下(i)以與實(shí)施例107第(i)和(ii)部分所述相似的方式，只是產(chǎn)物是通過在硅膠上使用己烷/乙醚(4∶1)作為洗脫液的閃爍層析而不是通過環(huán)己胺鹽的結(jié)晶化純化的，從1，2-二芐基1-叔丁基-4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸酯和(2-碘乙氧基)苯得到淡黃色油狀的4-叔丁基氫3(S)-(2-苯氧基)乙基-2(R)-異丁基琥珀酸酯。MS351(M+H)+。(ii)以與實(shí)施例2第(iii)至(v)部分所述相似的方式，從4-叔丁基氫3(S)-(2-苯氧基)乙基-2(R)-異丁基琥珀酸酯和異丁基肼，得到白色固體形式的2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-3-苯氧丙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS542(M+H)+。實(shí)施例117(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[(3-甲基-3-oxetanyl)甲基]戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.34克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[(3-甲基-3-oxetanyl)甲基]戊酰肼得到0.22克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[(3-甲基-3-oxetanyl)甲基]戊酰肼。MS482(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間10.76分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例45第(i)和(ii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和3-甲基-3-oxetanecarboxaldehyde制備的。實(shí)施例1182(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.58克的2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.41克的白色固體形式的2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS398(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間9.97分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制備如下以與實(shí)施例1第(i)部分和實(shí)施例2第(iii)-(v)部分所述相似的方式，從2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-3-丁烯基]-4-甲基戊酸得到白色固體形式的2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS482(M+H)+。實(shí)施例1192(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-丁基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼以與實(shí)施例65的第一段中描述相似的方式，從0.50克的2(R)-[1(S)-[(芐氧基)氨基甲?；鵠-丁基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.36克的白色固體形式的2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-丁基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS400(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間10.14分鐘。溶劑AH2O/0.1％％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作初始材料的2(R)-[1(S)-[(芐氧基)氨基甲?；鵠-丁基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制備如下(i)將3.0克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-3-丁烯基]-4-甲基戊酸在30ml乙醇中的溶液在0.3克的5％碳上鈀催化劑的存在下氫化4小時(shí)。將催化劑濾除，并將濾液蒸發(fā)。將殘留物溶解在30ml的甲苯中并再次將溶劑蒸發(fā)。重復(fù)這一過程得到2.83克的無色油形式的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-丁基]-4-甲基戊酸。(ii)以與實(shí)施例1第(i)部分實(shí)施例65第(ii)-(iv)部分所述相似的方式，從2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-丁基]-4-甲基戊酸，得到白色固體形式的2(R)-[1(S)-[(芐氧基)氨基甲?；鵠-丁基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS490(M+H)+。實(shí)施例120(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-苯二甲酰亞氨基戊酰胺以與實(shí)施例45的第一段中描述相似的方式，從0.126克的(E)-2(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-苯二甲酰亞氨基戊酰胺得到0.034克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-苯二甲酰亞氨基戊酰胺。MS450(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.00分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作初始材料的(E)-2(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-苯二甲酰亞氨基戊酰胺的制備如下(i)將1.0克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和0.41克的鄰苯二甲酸酐在50ml甲苯中的溶液在回流下加熱2小時(shí)。將混合物冷卻并將溶劑蒸發(fā)，用乙酸乙酯替換。將乙酸乙酯溶液用2M的鹽酸溶液，5％碳酸氫鈉溶液然后用鹽水洗滌。將乙酸乙酯相在無水硫酸鎂上干燥并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物用二乙基醚研制，得到0.60克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-苯二甲酰亞氨基戊酰胺。MS443(M+H)+。(ii)以與實(shí)施例2第(iv)至(v)部分所述相似的方式，從0.44克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-苯二甲酰亞氨基戊酰胺，得到0.13克的白色固體形式的(E)-2(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-苯二甲酰亞氨基戊酰胺。MS534(M+H)+。實(shí)施例121甲基(E)-3-[2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊?；鵠-2-異丁基肼基甲酸酯以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.27克的甲基(E)-3-[2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊?；鵠-2-異丁基肼基甲酸酯得到0.19克的白色固體形式的甲基(E)-3-[2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊?；鵠-2-異丁基肼基甲酸酯。MS434(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.08分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作初始材料的甲基(E)-3-[2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊?；鵠-2-異丁基肼基甲酸酯的制備如下(i)將0.50克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-4-甲基戊酰肼和0.12克的吡啶溶解在10ml二氯甲烷中，并在氮?dú)庀吕鋮s至0℃。順序加入0.12ml的甲基氯甲酸酯和少量結(jié)晶的4-二甲基氨基吡啶，使混合物回到室溫然后攪拌1小時(shí)。將混合物用二氯甲烷稀釋然后順序用5％碳酸氫鈉溶液，水，2M鹽酸和水洗滌，然后在硫酸鎂上干燥。將溶劑蒸發(fā)得到0.54克的白色泡沫形式的甲基(E)-3-[2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊?；鵠-2′-異丁基肼基甲酸酯。MS475(M+H)+。(ii)以與實(shí)施例2第(iv)至(v)部分所述相似的方式，從0.54克的甲基(E)-3-[2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊?；鵠-2′-異丁基肼基甲酸酯，得到0.27克的白色固體形式的甲基(E)-3-[2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊?；鵠-2-異丁基肼基甲酸酯。MS518(M+H)+。實(shí)施例122(E)-2′-環(huán)庚基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例45的描述相似的方式，但在步驟(i)中使用環(huán)庚酮代替異丁醛，得到白色固體形式的(E)-2′-環(huán)庚基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS494(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.99分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。實(shí)施例123(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?4-甲基)-2-新戊基戊酰肼以與實(shí)施例45的描述相似的方式，但在步驟(i)中使用新戊醛代替異丁醛，得到白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?4-甲基)-2-新戊基戊酰肼。MS468(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.79分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。實(shí)施例124(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-2′-(三氟乙酰基)-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例59中描述相似的方式，但在步驟(i)中使用三氟乙酸酐代替異丁酸酐，得到白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-2′-(三氟乙?；?-4-甲基戊酰肼。MS472(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間13.36分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。實(shí)施例125(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-4-甲基-2′-(2-苯基乙酰基)戊酰肼以與實(shí)施例59中描述相似的方式，但在步驟(i)中使用苯基乙酰氯代替異丁酸酐，得到白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-4-甲基-2′-(2-苯基乙?；?戊酰肼。MS494(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間13.03分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。實(shí)施例126(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-N-(2-異噻唑烷基)-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物以與實(shí)施例2的第一段中的描述相似的方式，從0.12克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-N-(2-異噻唑烷基)-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物得到0.03克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-N-(2-異噻唑烷基)-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物。MS424(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間9.90分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作初始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-N-(2-異噻唑烷基)-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物的制備如下(i)將1.85克的3-氯丙基磺酰氯和0.85克的吡啶加入3.0克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼在40ml二氯甲烷中的溶液。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將溶劑蒸發(fā)，將殘留物用二乙基醚研制。將混合物過濾并將溶劑蒸發(fā)得到1.92克的淡黃色油形式的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(3-氯丙基磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS409(M+H)+。(ii)將1.59克的碳酸鉀加入1.92克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(3-氯丙基磺?；?-4-甲基戊酰肼在50ml的干燥的二甲基甲酰胺中的溶液。在室溫下攪拌過夜后，將溶劑蒸發(fā)，并將殘留物溶解在二乙基醚中并用水洗滌。將有機(jī)相在無水硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)。將殘留物通過在硅膠上使用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作為洗脫液的閃爍層析純化。得到0.93克的淡黃色油形式的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-N-(2-異噻唑烷基)-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物。MS445(M+HtBu)+。(iii)以與實(shí)施例2第(iv)和(v)部分所述相似的方式，從0.90克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-N-(2-異噻唑烷基)-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物得到0.12克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-N-(2-異噻唑烷基)-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物。MS；508(M+H)+。實(shí)施例127(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2-氧-3-惡唑烷基)戊酰胺以與實(shí)施例126中描述相似的方式，但在步驟(i)中使用2-溴乙基氯代甲酸酯代替3-氯丙基磺酰氯，得到白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2-氧-3-惡唑烷基)戊酰胺。MS390(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間9.79分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。實(shí)施例1282(S)-[1(RS)-(羥基氨基甲?；?(苯基硫代)甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中的描述相似的方式，從2.98克的2(S)-[1(RS)-(苯基硫代)[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到1.92克的白色固體形式的2(S)-[1(RS)-(羥基氨基甲?；?(苯基硫代)甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS446(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間11.36和12.64分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的2(S)-[1(RS)-(苯基硫代)[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼的制備如下以與實(shí)施例131第(v)部分，實(shí)施例1第(iii)部分，和實(shí)施例2第(iii)，(v)部分所述相似的方式，從3.45克的2(S)-異丁基-3(RS)-苯基硫代丁烷-1，4-二酸4-叔丁基酯(如WO97/42168所述制備)，得到2.98克的白色固體形式的2(S)-[1(RS)-(苯基硫代)[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS530(M+H)+。實(shí)施例1292(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-甲基戊基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.77克的2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-甲基戊基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.48克的白色固體形式的2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS408(M+H)+。HPLC使用含有40％溶劑B的溶劑A進(jìn)行加速梯度洗脫5分鐘，然后在10分鐘內(nèi)增加至80％溶劑B；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間5.61分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERSIL 120A。
被用作初始材料的2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-甲基戊基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼的制備如下(i)將1.5克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-甲基-3-戊烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼在50ml甲醇中的溶液在0.15克的10％碳上鈀存在下氫化6小時(shí)。通過過濾除去催化劑然后將溶劑蒸發(fā)，得到1.5克的無色油形式的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-甲基戊基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS449(M+H)+。(ii)以與實(shí)施例1第(iii)部分，和實(shí)施例2第(v)部分所述相似的方式，從1.5克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-甲基戊基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.77克的白色固體形式的2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-甲基戊基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS492(M+H)+。實(shí)施例1302(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-甲基-3-戊烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.25克的2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-甲基-3-戊烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.16克的白色固體形式的2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-甲基-3-戊烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS406(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B在15分鐘內(nèi)增加至98％溶劑B的溶劑A進(jìn)行加速梯度洗脫；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間11.59分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERSIL 300A。
被用作初始材料的2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-甲基-3-戊烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼的制備如下(i)將1.5克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-甲基-3-戊烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼，0.51克的三乙基胺和0.93克的三甲基甲硅烷基triflate在20ml 1，4-二惡烷中的溶液在氮?dú)夥障略诨亓飨录訜?小時(shí)。將混合物冷卻并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在乙酸乙酯中并用2M鹽酸，水和鹽水洗滌。然后將乙酸乙酯層在無水硫酸鎂上干燥并將溶劑蒸發(fā)，得到1.31克的黃色泡沫形式的2(R)-[1(S)-(羧基)-4-甲基-3-戊烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS391(M+H)+。(ii)以與實(shí)施例2第(v)部分所述相似的方式，從1.31克的2(R)-[1(S)-(羧基)-4-甲基-3-戊烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.25克的淡黃色泡沫形式的2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-甲基-3-戊烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS490(M+H)+。實(shí)施例1312(R)-[(S)-(芐氧基)-(羥基氨基甲?；?甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例45的第一段中描述相似的方式，從0.12克的2(R)-[(S)-(芐氧基)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.07克的白色固體形式的2(R)-[(S)-(芐氧基)-(羥基氨基甲?；?甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS444(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B在15分鐘內(nèi)增加至98％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間11.86分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作初始材料的2(R)-[(S)-(芐氧基)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼的制備如下(i)將4.48克的3(R)-羧基-2(S)-羥基-5-甲基己酸在氮?dú)庀略?0ml三氟乙酸酐中攪拌1.5小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，并將殘留物溶解在20ml干燥的甲醇中并在室溫下過夜攪拌。將溶劑蒸發(fā)得到5.3克的橙色油形式的甲基3(R)-羧基-2(S)-羥基-5-甲基己酸酯。(ii)將2.1克的烯丙基溴加入4.52克的甲基3(R)-羧基-2(S)-羥基-5-甲基己酸酯和7.9克的碳酸銫在30ml二甲基甲酰胺中的溶液。將混合物攪拌過夜然后蒸發(fā)。將殘留物溶解在二氯甲烷中并用2M鹽酸溶液洗滌。然后將二氯甲烷相在無水硫酸鎂上干燥并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物通過在硅膠上使用乙酸乙酯/己烷(1∶9增加至2∶8)作為洗脫液的閃爍層析純化。得到2.88克的淡黃色油形式的甲基3(R)-(烯丙基氧羰基)-2(S)-羥基-5-甲基己酸酯。(iii)將0.51克的氧化銀(i)和0.33ml的芐基溴加入0.27克的甲基3(R)-(烯丙基氧羰基)-2(S)-羥基-5-甲基己酸酯在5ml二甲基甲酰胺中的溶液。在將混合物攪拌24小時(shí)后，加入0.36克的碳酸銫并繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將混合物用二乙基醚稀釋并過濾。將濾液順序用5％檸檬酸，水，5％碳酸氫鈉，水和鹽水洗滌。將二乙基醚相在無水硫酸鎂上干燥并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物通過在硅膠上使用乙酸乙酯/己烷(1∶19)作為洗脫液的閃爍層析純化。得到0.16克的透明油形式的甲基3(R)-(烯丙基氧羰基)-2(S)-芐氧基-5-甲基己酸酯。(iv)將0.39ml的嗎啉和0.05克的四個(gè)(三苯基膦)-鈀(O)在氮?dú)庀录尤霐嚢璧?.15克的甲基3(R)-(烯丙基氧羰基)-2(S)-芐氧基-5-甲基己酸酯在5ml四氫呋喃中的溶液中。在將混合物攪拌0.5小時(shí)后，將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在二氯甲烷中并順序用2M鹽酸和水洗滌。將有機(jī)相在無水硫酸鎂上干燥并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在二乙基醚中并過濾。將二乙基醚溶液蒸發(fā)得到0.16克的黃色油形式的甲基3(R)-羧基-2(S)-芐氧基-5-甲基己酸酯。(v)以與實(shí)施例1第(i)和第(ii)部分所述相似的方式，但使用異丁基肼代替苯基肼，從0.43克的甲基3(R)-羧基-2(S)-芐氧基-5-甲基己酸酯得到0.34克的黃色油形式的2(R)-[(S)-(芐氧基)-(甲氧基羰基)甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS443(M+H)+。(vi)將0.530ml的2M的三甲基鋁在甲苯中的溶液在0℃在氮?dú)夥障录尤?.124克的O-(四氫-2H-吡喃-2(RS)-基)-羥胺在5ml無水甲苯中的溶液。將混合物在0℃攪拌0.5小時(shí)然后將0.335克的2(R)-[(S)-(芐氧基)-(甲氧基羰基)甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以一個(gè)部分加入。然后將混合物放置過夜加熱至室溫。將混合物用乙酸乙酯稀釋并順序用2M鹽酸和5％碳酸氫鈉溶液洗滌，然后在無水硫酸鎂上干燥。將溶劑蒸發(fā)，并將殘留物用己烷/二乙基醚(2∶1)研制。得到0.119克的白色固體形式的2(R)-[(S)-(芐氧基)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS528(M+H)+。實(shí)施例1322(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-2-苯基乙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例65的第一段中描述相似的方式，從0.063克的2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?；?-2-苯基乙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.014克的白色固體形式的2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-2-苯基乙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS428(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B在10分鐘內(nèi)增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫；流速為2ml每分鐘。保留時(shí)間7.55分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA溶劑BH2O/90％CH3CN/0.085％TFA。柱類型DYNAMAX 300A。
被用作初始材料的2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?；?-2-苯基乙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼的制備如下(i)以與實(shí)施例2第(i)和(ii)部分所述相似的方式，在步驟(i)中使用芐基溴代替肉桂基溴，得到透明油形式的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-2-苯基乙基]-4-甲基戊酸。MS321(M+H)+。(ii)以與實(shí)施例131第(v)部分和實(shí)施例65第(iii)和(iv)部分所述相似的方式，從1.49克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-2-苯基乙基]-4-甲基戊酸得到0.063克的白色固體形式的2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?；?-2-苯基乙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS518(M+H)+。實(shí)施例1332(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-2-(苯基硫代)乙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.315克的2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-2-(苯基硫代)乙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.116克的白色固體形式的2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-2-(苯基硫代)乙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS460(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B在15分鐘內(nèi)增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間11.95分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作初始材料的2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-2-(苯基硫代)乙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼的制備如下(i)將7.8ml的哌啶和20ml 40％甲醛水溶液加入6.0克的1-叔丁基二氫4-甲基-1(RS)，1，2(R)-戊烷三羧酸酯在80ml的異丙醇中的溶液中，并將該混合物在氮?dú)鈿夥障聰嚢柽^夜。將溶劑蒸發(fā)，并將殘留物溶解在乙酸乙酯中。將乙酸乙酯相順序用1M鹽酸，溫水和鹽水洗滌，并在無水硫酸鎂上干燥。蒸發(fā)溶劑得到3.94克的透明油形式的2(R)-[1-(叔丁氧羰基)乙烯基]-4-甲基戊酸。(ii)以與實(shí)施例131第(v)部分所述相似的方式，從3.4克的2(R)-[1(叔丁氧羰基)乙烯基]-4-甲基戊酸得到3.57克的透明油形式的2(R)-[1-(叔丁氧羰基)-乙烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。(iii)將0.183克的硫代苯酚和0.356ml的三乙胺加入0.500克的2(R)-[1-(叔丁氧羰基)-乙烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼在20ml甲苯的溶液中，并繼續(xù)在氮?dú)鈿夥障聰嚢?8小時(shí)。在混合物中再加入0.183ml的硫代苯酚并繼續(xù)在60℃攪拌48小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯稀釋。將混合物順序用1M鹽酸溶液，1M氫氧化鈉溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)相在無水硫酸鎂上干燥并將溶劑蒸發(fā)。用己烷研制得到0.307克的白色固體形式的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-2-(苯基硫代)乙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS501(M+H)+。(iv)以與實(shí)施例2第(iv)和(v)部分相似的方式，從0.307克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-2-(苯基硫代)乙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼得到0.315克的白色固體形式的2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-2-(苯基硫代)乙基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS544(M+H)+。實(shí)施例134(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-(1-萘基)-3-丁烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第-段中描述相似的方式，從0.240克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-(1-萘基)-3-丁烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.155克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-(1-萘基)-3-丁烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS504(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B在15分鐘內(nèi)增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間13.19分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用作初始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-(1-萘基)-3-丁烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼的制備如下將0.500克的實(shí)施例118制備的2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼，0.449克的1-溴-萘，0.219克的三乙基胺，0.012克的乙酸鈀(II)和0.033克的三-O-甲苯基膦溶解在5ml的二甲基甲酰胺中并在100℃攪拌24小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫并在水和乙酸乙酯之間分配。將水相擁乙酸乙酯抽提兩次，然后將合并的有機(jī)相在無水硫酸鎂上干燥。將溶劑蒸發(fā)并將殘留物通過在硅膠上使用二氯甲烷/甲醇(9.5/0.5)作為洗脫液的閃爍層析純化。得到0.260克的白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-(1-萘基)-3-丁烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS504(M+H)+。實(shí)施例135(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-(5-嘧啶基)-3-丁烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例134的描述相似的方式，但是使用5-溴嘧啶代替1-溴萘，得到白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-(5-嘧啶基)-3-丁烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS456(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B在15分鐘內(nèi)增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間9.89分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。實(shí)施例1362(R)-[(S)-(環(huán)戊基)(羥基氨基甲?；?甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和2(R)-[(S)-(環(huán)戊基)(羥基氨基甲?；?甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-3-戊烯基酰肼以與實(shí)施例45第一段中的描述相似的方式，從0.357克的2(R)-[(S)-(環(huán)戊基)[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和2(R)-[(S)-(環(huán)戊基)[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基-3-戊烯基酰肼，得到0.219克的白色固體形式的2(R)-[(S)-(環(huán)戊基)(羥基氨基甲?；?甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼(化合物A)和2(R)-[(S)-(環(huán)戊基)(羥基氨基甲?；?甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-3-戊烯基酰肼的混合物(化合物B)。然后將這些化合物通過制備性高效液相色譜分離，所使用的柱為DYNAMAX 5μm C18 300A，體積為21.4×50mm，使用如下所述的梯度洗脫方法化合物AMS405(M+H)+。
HPLC使用溶劑B梯度洗脫15分鐘；流速每分鐘1ml。保留時(shí)間11.00分鐘。化合物BMS403(M+H)+。
HPLC如化合物A進(jìn)行梯度洗脫。
保留時(shí)間10.77分鐘。
被用做初始材料的2(R)-[(S)-(環(huán)戊基)[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和2(R)-[(S)-(環(huán)戊基)[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基-3-戊烯基酰肼混合物的制備如下。(i)以與實(shí)施例131第(v)部分所述相似的方式，從1.1克的2(S)-環(huán)戊基-3(R)-(2-甲基烯丙基)琥珀酸4-芐基酯(如WO97/19053所述制備)，得到1.14克的白色泡沫形式的(R)-[(S)-(芐氧基羰基)(環(huán)戊基)甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基-4-戊烯基酰肼，它可從己烷重結(jié)晶。(ii)將1.14克的(R)-[(S)-(芐氧基羰基)(環(huán)戊基)甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基-4-戊烯基酰肼在10ml乙醇中的溶液在0.05克的10％碳上鈀存在下氫化48小時(shí)。通過過濾除去催化劑并將溶劑蒸發(fā)得到0.91克的白色泡沫形式的(R)-[(S)-(羧基)(環(huán)戊基)甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和(R)-[(S)-(羧基)(環(huán)戊基)甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-4-戊烯基酰肼的混合物。(iii)以與實(shí)施例2第(v)部分所述相似的方式，從0.91克的(R)-[(S)-(羧基)(環(huán)戊基)甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和2(R)-[(S)-(羧基)(環(huán)戊基)甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基-3-戊烯基酰肼的混合物得到0.357克的白色固體形式的2(R)-[(S)-(環(huán)戊基)[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和2(R)-[(S)-(環(huán)戊基)[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]甲基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基-3-戊烯基酰肼的混合物。MS512(M+Na)+和510(M+Na)+。實(shí)施例137以與實(shí)施例45的第一段中描述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[2-(1-咪唑基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[2-(1-咪唑基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼甲磺酸鹽。MS492(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B在15分鐘內(nèi)增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間9.84分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[2-(1-咪唑基)乙基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式從(E)-2(R)-[(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼通過與1-(2-溴乙基)咪唑反應(yīng)制備的。實(shí)施例138(Z)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，從0.075克的(Z)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.047克的白色固體形式的(Z)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。MS454(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.19分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料的制備如下(i)將0.1克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁炔基]-2′-異丁基-4-甲基戊酰肼在10ml吡啶中的溶液在氫氣氛中在5％的硫酸鋇上鈀催化劑存在下震蕩。在45分鐘之后，將催化劑濾去，并將吡啶蒸發(fā)。將殘留物再從甲苯中蒸發(fā)三次得到0.1克的草色固體形式的(Z)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS417(M+H)+。(ii)以與實(shí)施例2第(iv)和(v)部分所述相似的方式，從(Z)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-4-甲基戊酰肼，得到0.075克的白色固體形式的(Z)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼。MS538(M+H)+。實(shí)施例139(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[(2-吡啶基)甲基]戊酰肼甲磺酸酯以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，但使用甲磺酸代替對甲苯磺酸，從0.266克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[((2-吡啶基)甲基]戊酰肼得到0.24克的乳白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[(2-吡啶基)甲基]戊酰肼甲磺酸酯。MS489(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間9.95分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例15第(iii)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼和2-溴乙基吡啶溴氫酸鹽制備的。實(shí)施例140(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)戊酰肼甲磺酸酯以與實(shí)施例2的第一段中描述相似的方式，但使用甲磺酸代替對甲苯磺酸，從0.049克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲?；鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)戊酰肼得到0.039克的乳白色固體形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)戊酰肼甲磺酸酯。MS504(M+H)+。HPLC使用含有5％溶劑B增加至95％溶劑B的溶劑A進(jìn)行梯度洗脫15分鐘；流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.00分鐘。溶劑AH2O/0.1％TFA；溶劑BCH3CN/0.085％TFA。柱類型HYPERPEP 300A。
初始材料是以與實(shí)施例2第(iii)-(v)部分所述相似的方式，從(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和2，4-二甲基-6-肼基嘧啶制備的。實(shí)施例A含有下列成分的片劑可通過公知的方式制備成分每片含量肼衍生物10.0mg乳糖125.0mg玉米淀粉75.0mg滑石粉 4.0mg硬脂酸鎂1.0mg總重量 215.0mg實(shí)施例B含有下列成分的膠囊可通過公知的方式制備成分每膠囊含量肼衍生物10.0mg乳糖165.0mg玉米淀粉20.0mg滑石粉 5.0mg膠囊重量215.0mg
權(quán)利要求
1.下述通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中Y表示CO或SO2；R1表示低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基；R2當(dāng)Y表示SO2時(shí)，表示低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烯基或芳基，當(dāng)Y表示CO時(shí)，表示低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧羰基，酰基，低級(jí)環(huán)烷基，芳基，芳基-低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷氧基或NR5R6；和R3表示氫，由氰基，氨基，羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基羰基，雜環(huán)基或雜環(huán)基羰基任選取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烯基，芳基，或雜環(huán)基；或者R2和R3一起形成5-，6-或7-員環(huán)酰胺，環(huán)酰亞胺，環(huán)磺酰胺或環(huán)尿烷基團(tuán)的殘基；R4表示低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基或式X-芳基，X-雜芳基或-(CH2)1-2-CH＝CR7R8的一個(gè)基團(tuán)；X表示一個(gè)間隔基團(tuán)；R5和R6每一個(gè)單獨(dú)地表示氫，低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基；和R7和R8一起表示一個(gè)低級(jí)烯基，其中一個(gè)亞甲基任選地被一個(gè)雜原子取代。
2.按照權(quán)利要求1所述的式I的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Y表示CO或SO2；R1表示低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基；R2當(dāng)Y表示SO2時(shí)，表示低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基或芳基，當(dāng)Y表示CO時(shí)，表示低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)環(huán)烷基，芳基-低級(jí)烷氧基或NR5R6；和R3表示氫，由氰基，氨基，或苯二甲酰亞氨基任選取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基，芳基，或雜環(huán)基；或者R2和R3一起形成5-，6-或7-員環(huán)酰胺，環(huán)酰亞胺，環(huán)磺酰胺或基團(tuán)的殘基；R4表示苯二甲酰亞氨基-低級(jí)烷基或式X-芳基，X-雜芳基的一個(gè)基團(tuán)；X表示一個(gè)間隔基團(tuán)；雜芳基是C-鍵接的；和R5和R6每一個(gè)單獨(dú)地表示氫，低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中Y表示CO和R2表示低級(jí)烷氧基或Y表示SO2和R2表示表示低級(jí)烷基。
4.按照權(quán)利要求3所述的化合物，其中，Y表示CO和R2表示甲氧基。
5.按照權(quán)利要求3所述的化合物，其中，Y表示SO2和R2表示甲基。
6.按照權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1表示低級(jí)烷基。
7.按照權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1表示異丁基。
8.按照權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R3表示低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，芳基-低級(jí)烷基或芳基。
9.按照權(quán)利要求8所述的化合物，其中R3表示異丁基，2-甲基丁基，2-甲基烯丙基，非取代的芐基或非取代的苯基。
10.按照權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X是一種式-(CH2)1.5-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-，-CH2NHCO-，-(CH2)1或2NHCONH-，-(CH2)1-5-S-，-CH2NHSO2-，-CH2NHCH2-，-(CH2)1-5-O-，-O-(CH2)1-5-或-S-的基團(tuán)。
11.按照權(quán)利要求10所述的化合物，其中X是一種式-(CH2)1-5-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-，-CH2NHCO-，-(CH2)1或2NHCONH-，-CH2-S-，-CH2NHSO2-，或-CH2NHCH2-的基團(tuán)。
12.按照權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R4表示是X-芳基的基團(tuán)。
13.按照權(quán)利要求12所述的化合物，其中，X表示式-CH2-CH＝CH-的基團(tuán)，和芳基表示非取代的苯基。
14.一種選自下組的化合物(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-異丁基-2′-(甲磺?；?-4-甲基戊酰肼；(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-苯基戊酰肼；(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-[2(S)-甲基丁基]戊酰肼；(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺?；?-4-甲基-2′-(2-甲基烯丙基)戊酰肼；和甲基(E)-3-[2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊?；鵠-2-異丁基肼基甲酸酯。
15.下述通式的化合物
其中Y，R1，R2，R3和R4具有權(quán)利要求1中所述的含義，R9表示一種保護(hù)基團(tuán)。
16.按照權(quán)利要求15所述的化合物，其中R9表示四氫吡喃基，4-甲氧基芐基，芐基或三(低級(jí)烷基)甲硅烷基。
17.下述通式的羧酸
其中Y，R1，R2，R3和R4具有權(quán)利要求1中所述的含義。
18.用作治療活性物質(zhì)的權(quán)利要求1至14任何一項(xiàng)所述的化合物，特別是用作治療炎癥，發(fā)熱，出血，膿血癥，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化或牛皮癬的治療活性物質(zhì)。
19.一種用于制備權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)所述的化合物的方法，包括去保護(hù)下述通式的化合物
其中，Y，R1，R2，R3，和R4具有權(quán)利要求1所述的含義和R9表示一種保護(hù)基團(tuán)，并且，如果需要，將得到的式I的化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽。
20.一種含有一種按照權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)所述的化合物和一種藥學(xué)上惰性的載體物質(zhì)的藥物。
21.一種用于治療炎癥，發(fā)熱，出血，膿血癥，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化或牛皮癬的藥物，含有按照權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)所述的化合物和一種治療惰性載體物質(zhì)。
22.一種用于制備用于治療炎癥，發(fā)熱，出血，膿血癥，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化或牛皮癬的的藥物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)所述的化合物和，如果需要，一種或多種另外的治療活性物質(zhì)，與一種治療惰性載體物質(zhì)組合成蓋侖氏制劑。
23.按照權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)所述的化合物在治療疾病，特別是在治療炎癥，發(fā)熱，出血，膿血癥，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化或牛皮癬中的應(yīng)用。
24.用權(quán)利要求19所述方法或與其等同的方法制備的權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)所述的化合物。
25.上文中描述的新的化合物，中間體，方法，藥物和方法。
全文摘要
通式(i)的肼衍生物其中Y表示CO或SO
文檔編號(hào)C07D307/68GK1265096SQ98807584
公開日2000年8月30日 申請日期1998年6月18日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月30日
發(fā)明者邁克爾·約翰·布羅德赫斯特, 威廉·亨利·約翰遜, 戴利·西蒙·沃爾特 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司