專利名稱：包含拉米夫定和阿巴卡維的抗病毒聯(lián)合用藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含(2R，順式)-4-氨基-1-(2-羥基甲基-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)嘧啶-2-酮(拉米夫定)和另一治療劑(-)-(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(1592U89，阿巴卡維)的治療聯(lián)合用藥物。本發(fā)明還涉及含有所述聯(lián)合用藥物的藥物組合物，及其在治療HBV感染、包括對核苷和/或非核苷類B型肝炎病毒復(fù)制抑制劑有抗藥性的HBV突變體感染進(jìn)行治療的應(yīng)用。
乙肝是一種病毒性疾病，它是由污染物，例如血液或血液制品、污染的針頭，經(jīng)口或非胃腸道途徑傳播的，經(jīng)性行為傳播的，或者是由感染或攜帶乙肝病毒的母親垂直傳遞給其后代的。世界上流行乙肝的地區(qū)，幼年垂直傳遞導(dǎo)致成為乙肝病毒長期攜帶者的感染個體所占比例很高。據(jù)估計(jì)全球范圍內(nèi)有3億5千萬人長期感染乙肝病毒，在缺少有效治療的情況下，可能有多達(dá)1億5千萬人死于肝病。
目前所確立的治療乙肝的唯一方法是反復(fù)注射干擾素，這可能帶來不利副作用，并且僅在三分之一或更少的受治療者中能產(chǎn)生長期持久反應(yīng)。干擾素是設(shè)計(jì)用來提高免疫系統(tǒng)對抗疾病能力的免疫調(diào)節(jié)劑。
據(jù)報(bào)道，在一個兩年期試驗(yàn)中，拉米夫定能有效地抗HBV，大多數(shù)患者表現(xiàn)出病毒復(fù)制水平的實(shí)質(zhì)性降低，并且到第2年底有52％患者保持著徹底檢測不到的病毒水平。
EP0434450中描述了具有強(qiáng)力抗HBV活性的阿巴卡維。據(jù)表明阿巴卡維在體外能有效地阻斷HBV復(fù)制，見《抗菌劑和化療》(Antimicrobial Agent and Chemotherapy),1997年5月，P1082-1093。
本發(fā)明聯(lián)合用藥物的應(yīng)用可在降低毒性的情況下提供同等抗病毒作用，或者提高藥物療效，這是因?yàn)榛衔镏g有協(xié)同作用。較低的總藥物劑量還能降低產(chǎn)生HBV抗藥變體的頻率。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與阿巴卡維聯(lián)合使用時，拉米夫定表現(xiàn)出預(yù)料不到的優(yōu)點(diǎn)。尤其是如附

圖1所示，該聯(lián)合用藥物表現(xiàn)出令人滿意的顯著的協(xié)同抗HBV作用。本發(fā)明的特征是，使用這種藥物聯(lián)合形式可提供協(xié)同抗病毒作用、更完全的病毒抑制作用、持續(xù)時間更長的病毒抑制作用，限制了抗藥性HBV突變體的出現(xiàn)，并使得能更好地控制與藥物有關(guān)的毒性。使用這種聯(lián)合用藥物也有可以降低每天給藥片劑量等優(yōu)點(diǎn)，從而可提高患者的配合性。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本文所提及的治療，包括預(yù)防以及對既定感染和癥狀的治療。
本文所用術(shù)語“可藥用衍生物”包括拉米夫定或阿巴卡維的所有可藥用鹽、酯或酯的鹽，或者對接受治療者給藥后能提供(直接或間接)這種化合物，或其具有抗病毒活性的代謝物或殘余物的所有其它化合物。
拉米夫定和阿巴卡維的可藥用鹽包括其與可藥用堿、無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽。合適酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、和苯磺酸。其它酸，例如草酸，雖然自身不是可藥用的，但是可在本發(fā)明化合物及其可藥用酸加成鹽的制備過程中用于制備其中間體鹽。衍生自適當(dāng)堿的鹽包括堿金屬鹽(例如鈉鹽)、堿土金屬鹽(例如鎂鹽)、銨鹽和NR4+(其中R是C1-4烷基)鹽。
優(yōu)選的阿巴卡維鹽是硫酸鹽，尤其是半硫酸鹽。
優(yōu)選的拉米夫定和阿巴卡維的酯各自選自下述酯(1)羧酸酯，其中酯的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如甲基、正丙基、叔丁基或正丁基)、環(huán)烷基、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如視需要由鹵素、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代的苯基)、或氨基；(2)磺酸酯，例如烷基磺?；蚍纪榛酋；?例如甲磺?；?；(3)氨基酸酯(例如L-纈氨?；騆-異亮氨?；?；和(4)磷酸酯。在這些酯中，除非另外指出，否則所有烷基部分都以含有1-18個碳原子，特別是1-6個碳原子，更特別是1-4個碳原子為宜。這些酯中存在的環(huán)烷基部分都以含有3-6個碳原子為宜。這些酯中存在的所有芳基部分都以包含苯基為宜。所提及的任一上述化合物也包括其生理可接受鹽。
特別優(yōu)選的酯是拉米夫定與阿巴卡維的一磷酸酯、二磷酸酯和三磷酸酯(它們可視需要被保護(hù))，或者對人給藥后能提供(直接或間接)所述一磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯的所有其它化合物。
其它優(yōu)選的阿巴卡維衍生物是(1R,4S)-9-[4-(羥基甲基)-2-環(huán)戊烯-1-基]鳥嘌呤(carbovir)的一磷酸酯、二磷酸酯和三磷酸酯。
因此，依據(jù)一個方面，本發(fā)明提供了包含(2R，順式)-4-氨基-1-(2-羥基甲基-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)嘧啶-2-酮或其可藥用衍生物和(-)-(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇或其可藥用衍生物的聯(lián)合用藥物。
上述聯(lián)合用藥物在下文中可稱為本發(fā)明聯(lián)合用藥物。
本發(fā)明還提供了用于治療、特別是用于治療HBV感染、包括對核苷和/或非核苷類乙肝病毒復(fù)制抑制劑有抗藥性的HBV感染進(jìn)行治療的本發(fā)明聯(lián)合用藥物。
依據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了治療患有HBV感染的，包括人在內(nèi)的哺乳動物的方法，包括施用治療有效量的本發(fā)明聯(lián)合用藥物。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明聯(lián)合用化合物可以在相同或不同藥物組合物中同時給藥，或者可按順序給藥。如果是按順序給藥，給第二種活性組分的間隔時間不應(yīng)當(dāng)使活性組分聯(lián)合所能產(chǎn)生的協(xié)同療效的益處失去。還應(yīng)當(dāng)理解，不論是同時給藥還是按順序給藥，拉米夫定和阿巴卡維或它們的可藥用衍生物都可以單獨(dú)給藥或者以其任意聯(lián)合形式給藥。優(yōu)選將拉米夫定和阿巴卡維在單獨(dú)的藥物制劑中同時或按順序給藥，最優(yōu)選同時給藥。
優(yōu)選將本發(fā)明聯(lián)合用藥物作為單一復(fù)方制劑給藥。
本發(fā)明還提供了拉米夫定在制備用于和阿巴卡維同時或按順序給藥治療HBV感染的藥物中的應(yīng)用。阿巴卡維在制備用于和拉米夫定同時或按順序給藥治療HBV感染的藥物中的應(yīng)用是本發(fā)明另一方面。
本發(fā)明另一方面是其中拉米夫定與阿巴卡維以協(xié)同比例配制的本發(fā)明聯(lián)合用藥物。
拉米夫定與阿巴卡維或它們可藥用衍生物的聯(lián)合用藥物的協(xié)同作用，可在一定比例內(nèi)觀察到，例如1∶0.5-1∶10(重量比)，優(yōu)選1∶1-1∶8(重量比)。
方便起見，可將每一化合物分別以其單獨(dú)使用時表現(xiàn)出抗HBV活性的量聯(lián)合使用。
作為抗HBV劑產(chǎn)生有效療效所需拉米夫定與阿巴卡維的聯(lián)合用藥物的量當(dāng)然可以改變，并最終由醫(yī)師決定。所要考慮的因素包括給藥途徑、制劑的性質(zhì)、動物體重、年齡和身體一般狀況、以及欲治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。
拉米夫定的合適日劑量一般為約0.1-約50mg/kg接受治療者體重/天，優(yōu)選為0.5-20mg/kg體重/天，最優(yōu)選為0.5-2mg/kg體重/天。
優(yōu)選將拉米夫定以25-150mg/天的水平給藥。
方便起見，優(yōu)選將拉米夫定以約100mg/天的水平給藥。
阿巴卡維的合適日劑量一般為約3-約120mg/kg接受治療者體重/天，優(yōu)選為1-90mg/kg體重/天，最優(yōu)選為5-60mg/kg體重/天。
優(yōu)選將阿巴卡維以200-800mg/天的水平給藥。
優(yōu)選將阿巴卡維以約600mg/天的劑量給藥。方便起見，可每天給藥2次、每次300mg。
除非另外指出，否則活性組分的所有重量都是按照藥物自身計(jì)算的。對于拉米夫定和阿巴卡維的可藥用衍生物，或者它們的溶劑化物，所述重量應(yīng)當(dāng)成比例地增加。所需劑量優(yōu)選在整天內(nèi)分成2、3、4、5、6或更多個亞劑量以適當(dāng)間隔給藥。這些亞劑量可以以含有例如1-1500mg、優(yōu)選5-1000mg、最優(yōu)選5-500mg活性組分/單位劑型的劑型給藥。對于一定劑量的本發(fā)明聯(lián)合用藥物，可將阿巴卡維以亞劑量的方式獨(dú)立地給藥。如果接受治療者的病癥需要的話，所需劑量可以以連續(xù)輸注的方式給藥。
可稱為活性組分的本發(fā)明聯(lián)合用藥物的組分，可以以常規(guī)方式對動物、例如包括人在內(nèi)的動物給藥來進(jìn)行治療。
雖然本發(fā)明聯(lián)合用藥物的活性組分可以作為未加工的化學(xué)品給藥，但是優(yōu)選將其作為藥物組合物給藥。本發(fā)明藥物組合物包含本發(fā)明聯(lián)合用藥物和一種或多種可藥用載體或賦形劑，并視需要包含其它治療劑。就與制劑其它組分配伍而言，載體必須是可接受的，并且對接受它的受治療者無害。當(dāng)本發(fā)明聯(lián)合用藥物的各組分是單獨(dú)給藥時，它們通常是分別作為藥物組合物給藥的。除非另外指出，否則下文中的組合物是指含有本發(fā)明聯(lián)合用藥物或其組分的組合物。
方便起見，可將拉米夫定與阿巴卡維或它們的可藥用衍生物作為單位劑型中含有一種或多種其可藥用載體的藥物組合物給藥。適宜的單位劑量制劑各含有1mg-2g、例如2mg-200mg活性成分，例如含有25-150mg拉米夫定和200-800mg阿巴卡維。
還可將藥物組合物以單個包裝中含有全病程治療劑量的“患者藥盒”形式給患者開處方，所述包裝通常是泡罩型包裝。與其中藥師以供應(yīng)的大批量藥物分配成供患者施用的傳統(tǒng)處方相比，“患者藥盒”具有明顯優(yōu)點(diǎn)，這是因?yàn)榛颊呖偸悄苋∮冒谠摶颊咚幒兄械姆庋b插件，而傳統(tǒng)處方通常作不到。據(jù)表明引入封裝插件改善了患者對醫(yī)師指令的順從性。
應(yīng)當(dāng)明確，利用帶有能指導(dǎo)患者正確使用本發(fā)明聯(lián)合用藥物的封裝插件的單一患者藥盒，或每一組合物的患者藥盒來施用本發(fā)明聯(lián)合用藥物，是本發(fā)明所希望的附加技術(shù)特征。
依據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了患者藥盒，其中包含至少一種本發(fā)明聯(lián)合用藥物的活性組分和指導(dǎo)本發(fā)明聯(lián)合用藥物使用資料插件。
依據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了雙包裝盒，其中包含用于單獨(dú)給藥的拉米夫定和阿巴卡維或它們的可藥用衍生物。
本發(fā)明組合物包括適于口服給藥、直腸給藥、經(jīng)鼻給藥、局部給藥(包括透皮給藥、頰給藥和舌下給藥)、陰道給藥或非胃腸道給藥(包括皮下給藥、肌內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥和真皮內(nèi)給藥)的組合物。方便起見，可將組合物以單位劑型給藥，并且可通過制藥領(lǐng)域眾所周知的方法制得。這些方法代表著本發(fā)明另外的特征，并且包括將活性組分與構(gòu)成一種或多種輔助組分的載體混合的步驟。制劑一般可這樣制得將活性組分與液體載體和/或細(xì)分散的固體載體均勻且充分地混合在一起，然后如果需要的話將產(chǎn)品定形。
適于口服給藥的本發(fā)明組合物可作為離散單元，例如分別含有預(yù)定量活性組分的膠囊、caplet、扁囊劑或片劑給藥；可作為粉劑或粒劑給藥；可作為在水或非水液體中的溶液或懸浮劑給藥；或者可作為水包油乳劑或油包水乳劑給藥。還可以將活性組分作為大丸劑、藥糖劑或糊劑給藥。
片劑可通過視需要與一種或多種輔助組分一起壓片或模制而制得。壓制片可通過將視需要與粘合劑(例如聚維酮、明膠、羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑混合的活性組分，以可自由流動形式，例如以粉末或顆粒的形式在合適的機(jī)器中壓制而制得。模制片可通過將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物在合適的機(jī)器中模制而制得?？梢曅枰獙⑵瑒┌禄蚩毯?，還可以例如以不同比例羥丙基甲基纖維素等配制，以提供所需釋放特性，來使其中的活性組分緩慢釋放或有控釋放?？梢曅枰o片劑提供腸溶包衣，以使片劑部分不在胃中而是在腸中釋放。
本發(fā)明聯(lián)合用藥物優(yōu)選口服給藥。
適于在口中局部給藥的組合物，包括在矯味基質(zhì)，通常是蔗糖、阿拉伯膠或黃蓍膠中含有活性組分的錠劑；在惰性基質(zhì)，例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含有活性組分的軟錠劑；和在合適的液體載體中含有活性組分的漱口劑。直腸給藥組合物可以作為具有合適基質(zhì)，例如椰子油或水楊酸鹽的栓劑給藥。
還可通過透皮離子電滲裝置來進(jìn)行局部給藥。
適于陰道給藥的制劑可作為陰道栓、塞子、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑給藥，這些制劑除了含有活性組分之外還含有本領(lǐng)域已知的適當(dāng)載體。
其中載體是固體的適于直腸給藥的藥物制劑最優(yōu)選作為單位劑量栓劑給藥。合適的載體包括椰子油以及本領(lǐng)域常用的其它材料。栓劑可通過將活性組分與軟化或熔化的載體混合、然后冷卻并在模子中定形而方便地制得。
適于非胃腸道給藥的制劑，包括可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、以及使制劑與接受治療者血液等滲的溶質(zhì)的含水和非水等滲無菌注射液；可包含懸浮劑和增稠劑的含水和非水無菌懸浮液；和設(shè)計(jì)用來將化合物靶向遞送到血液組分或一個或多個器官中的脂質(zhì)體或其它微顆粒系統(tǒng)?？蓪⑦@些制劑置于單劑量或多劑量密封容器，例如安瓿或小瓶中，并且可在冷凍干燥(凍干)條件下貯存，只需在臨使用前加入無菌液體載體，例如注射用水即可。臨時注射用溶液和懸浮液可由上述無菌粉劑、粒劑和片劑制得。
優(yōu)選的單位劑量制劑是含有日劑量或日亞劑量(如上所述)或其適當(dāng)分劑量活性組分的制劑。
應(yīng)當(dāng)理解，除了上述特別提及的組分之外，本發(fā)明制劑還可包含對于所述類型制劑領(lǐng)域中常用的其它添加劑，例如適于口服給藥的制劑，可包含諸如甜味劑、增稠劑和矯味劑等其它添加劑。
本發(fā)明聯(lián)合用藥物的化合物可通過常規(guī)方式獲得。
國際專利申請WO91/17159和WO95/29174中描述了拉米夫定的制備方法，將這兩篇文獻(xiàn)引入本發(fā)明以作參考。
阿巴卡維可通過歐洲專利說明書EP0434450、PCT申請PCT/GB/4500225、PCT/GB95/02014、或US5034394中描述的方法制得，將這些文獻(xiàn)引入本發(fā)明以作參考。
下述實(shí)施例只是舉例說明，并不是以任何方式對本發(fā)明范圍作出限制。“活性組分”是指拉米夫定或阿巴卡維、它們的復(fù)合形式、或任一上述化合物的具有相同生理功能的衍生物。
mg/片活性組分 500羥丙基甲基纖維素 112(Methocel K4M Premium)乳糖B.P. 53聚維酮B.P. 28硬脂酸鎂 7700該藥物可釋放約6-8小時，12小時后釋放完全。
mg/膠囊(a)活性組分 250(b)微晶纖維素125(c)乳糖B.P. 125(d)乙基纖維素 13513
將活性組分溶于甘油和大部分純化水的混合物中。然后將苯甲酸鈉水溶液加到該溶液中，之后加入山梨醇溶液，最后加入矯味劑。用純化水補(bǔ)足至預(yù)定體積并充分混合。
按基質(zhì)模式以兩個一式三份，對拉米夫定/阿巴卡維聯(lián)合用藥物進(jìn)行試驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)1中，所采用的拉米夫定濃度是0.008nM-125nM(各列5倍稀釋)，阿巴卡維濃度是40nM-25μM(各排3倍稀釋)。實(shí)驗(yàn)2是用0.14nM-100nM(各列3倍稀釋)拉米夫定稀釋液和250.7nM-25μM(各排3.16倍稀釋)阿巴卡維稀釋液進(jìn)行的。實(shí)驗(yàn)3是用0.045nM-100nM(各列3倍稀釋)拉米夫定稀釋液和0.8nM-25μM(各排3.16倍稀釋)阿巴卡維稀釋液進(jìn)行的。兩種藥物都是在各自的96孔微量滴定板中進(jìn)行稀釋，隨后轉(zhuǎn)移到含有細(xì)胞單層的板中。細(xì)胞在補(bǔ)充有2mML-谷氨酰胺和10％胎牛血清的150μlRPMI1640中生長。在轉(zhuǎn)移藥物之前，從細(xì)胞中取出120μl培養(yǎng)基，在細(xì)胞單層上留下30μl以防止干燥。加入不含藥物的90μl新鮮培養(yǎng)基，然后加入30μl5倍藥物稀釋液。以相同濃度在各自的板上分別測定拉米夫定和阿巴卡維。數(shù)據(jù)針對由非藥物處理細(xì)胞獲得的值標(biāo)準(zhǔn)化處理，并以占對照樣百分比表示進(jìn)行分析。
現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)描述了檢測HBV的方法(Jansen RW,JohnsonLC,Averett,DR.“通過朊病毒特異性聚合酶鏈反應(yīng)分析法，體外評價抗乙肝病毒化合物選擇性的高能力”，Antimicrob AgentsChem1993；37(3):441-447)。簡言之，按如下所述進(jìn)行HBV監(jiān)測從抗-HBsAg包被板的上清液里截獲病毒，洗滌，變性以釋放HBVDNA，用生物素化引物進(jìn)行PCR，采用伴隨探針雜交技術(shù)，用鏈霉抗生物素蛋白捕捉生物素化PCR產(chǎn)物，加入底物，并讀取比色反應(yīng)的光密度。將標(biāo)準(zhǔn)化含HBV上清液的稀釋液加到每個板上，由HBV標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算測試孔中HBV DNA濃度。有用的檢測范圍是至少0.045-45fgHBV DNA，其中能可靠地檢測到基因組30拷貝。將樣本與陽性對照樣(0.448fg/ul質(zhì)粒DNA)和陰性對照樣(補(bǔ)充有2mM L-谷氨酰胺和10％胎牛血清的RPMI)一起檢測。
對于一式三份板，平均IC50和IC50的標(biāo)準(zhǔn)誤差是這樣計(jì)算的用SAS非線性回歸法將數(shù)據(jù)擬合，得到每一濃度反應(yīng)曲線的Hill方程進(jìn)行計(jì)算。對于特定劑量的組合，只獲得一個IC50測定值時，則可使用相鄰濃度的平均標(biāo)準(zhǔn)誤差來估計(jì)所述標(biāo)準(zhǔn)誤差。計(jì)算每一種組合藥物的各分抑制濃度(FIC50)，并用等熱輻射記錄圖(isobologram)表示法繪圖(Berenbaum,M.C.(1985)組合活性劑的預(yù)期作用一般解決方法.J.Thero.Biol.114,413-431)。為了評價協(xié)同作用或拮抗作用的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，使用不配對t-檢驗(yàn)來比較理論值1的各配對FIC50值的總和。低于0.05的P值認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對各實(shí)驗(yàn)之間P值比較的解釋必須非常小心，因?yàn)樗脤?shí)驗(yàn)采用不同的測試濃度范圍(等熱輻射記錄法的可用范圍)。在某些情況下，并非所有測試濃度都支持IC50的計(jì)算，這是因?yàn)閷τ谒袆┝?，反?yīng)都被抑制到超過對照樣50％的程度。
附圖1顯示等熱輻射記錄圖，該圖是通過將3個實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)結(jié)合在一起而繪制的，表現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的協(xié)同作用。
表1(-)CBV-tp:IC50、Ki、和Ki*中的倍數(shù)改變
*兩次獨(dú)立分析的平均值LMMV-帶有L528MM552V氨基酸突變的HBV基因組。
MI-帶有M552I氨基酸突變的HBV基因組。
LMMI-帶有L528MM552I氨基酸突變的HBV基因組。
LM-帶有L528M氨基酸突變的HBV基因組。
MV-帶有M552V氨基酸突變的HBV基因組。
權(quán)利要求
1．包含(2R，順式)-4-氨基-1-(2-羥基甲基-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)嘧啶-2-酮或其可藥用衍生物與(-)-(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇或其可藥用衍生物的聯(lián)合用藥物。
2．權(quán)利要求1的聯(lián)合用藥物，其中所述化合物取協(xié)同作用比例。
3．權(quán)利要求2的聯(lián)合用藥物，其中所述比例按活性組分的重量計(jì)為1∶0.5-1∶10。
4．權(quán)利要求3的聯(lián)合用藥物，其中所述比例為1∶1-1∶8。
5．權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的聯(lián)合用藥物在醫(yī)藥方面的應(yīng)用。
6．包含權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的聯(lián)合用藥物與其一種或多種可藥用載體的藥物制劑。
7．呈單位劑型的權(quán)利要求6的制劑。
8．適于口服給藥的權(quán)利要求6-7任一項(xiàng)的制劑。
9．權(quán)利要求6-8任一項(xiàng)的制劑，其中包含25-150mg拉米夫定和200-800mg阿巴卡維。
10．權(quán)利要求9的制劑，其中包含100mg拉米夫定和300mg阿巴卡維。
11．治療被HBV感染的包括人在內(nèi)的哺乳動物的方法，包括施用治療有效量的包含(2R，順式)-4-氨基-1-(2-羥基甲基-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)嘧啶-2-酮或其可藥用衍生物與(-)-(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇或其可藥用衍生物的聯(lián)合用藥物。
12．權(quán)利要求11的方法，其中所述聯(lián)合用藥物是如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的。
13．權(quán)利要求11或12的方法，其中所述聯(lián)合用藥物是同時施用的。
14．權(quán)利要求11或12的方法，其中所述聯(lián)合用藥物是按順序施用的。
15．權(quán)利要求11或12的方法，其中所述聯(lián)合用藥物是作為單一復(fù)方制劑施用的。
16．用于治療對核苷和/或非核苷類乙肝病毒復(fù)制抑制劑有抗藥性的HBV感染的權(quán)利要求11-15任一項(xiàng)的方法。
17．(2R，順式)-4-氨基-1-(2-羥基甲基-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)嘧啶-2-酮在制備用于與(-)-(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇同時或按順序施用來治療HBV感染的藥物中的應(yīng)用。
18．(-)-(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇在制備用于與(2R，順式)-4-氨基-1-(2-羥基甲基-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)嘧啶-2-酮同時或按順序施用來治療HBV感染的藥物中的應(yīng)用。
19．包含(2R，順式)-4-氨基-1-(2-羥基甲基-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)嘧啶-2-酮或其可藥用衍生物與另一治療劑(-)-(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇或其可藥用衍生物的聯(lián)合用藥物在治療HBV感染中的應(yīng)用。
20．權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的聯(lián)合用藥物在治療HBV感染中的應(yīng)用。
21．包含(2R，順式)-4-氨基-1-(2-羥基甲基-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)嘧啶-2-酮或其可藥用衍生物與另一治療劑(-)-(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇或其可藥用衍生物的聯(lián)合用藥物，在治療對核苷和/或非核苷類抑制劑有抗藥性的HBV感染中的應(yīng)用。
22．權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的聯(lián)合用藥物在治療對核苷和/或非核苷類乙肝病毒復(fù)制抑制劑有抗藥性的HBV感染中的應(yīng)用。
23．患者用藥盒，其中包含至少一種選自(2R，順式)-4-氨基-1-(2-羥基甲基-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)嘧啶-2-酮或(-)-(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇的活性組分和指導(dǎo)該兩種活性組分聯(lián)合使用法的資料插入件。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含(2R，順式)－4－氨基－1－(2－羥基甲基－1,3－氧硫雜環(huán)戊烷－5－基)嘧啶－2－酮(拉米夫定)和(－)－(1S,4R)－4－[2－氨基－6－(環(huán)丙基氨基)－9H－嘌呤－9－基]－2－環(huán)戊烯－1－甲醇(1592U89，阿巴卡維)的治療聯(lián)合用藥物。本發(fā)明還涉及含有所述聯(lián)合用藥物的藥物組合物，及其在治療HBV感染、包括對核苷和/或非核苷類乙肝病毒復(fù)制抑制劑有抗藥性的HBV突變體感染中的應(yīng)用。
文檔編號A61P31/12GK1317971SQ99811006
公開日2001年10月17日 申請日期1999年9月17日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月18日
發(fā)明者N·A·布朗, L·D·康德雷, D·F·格雷, M·魯賓 申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司