專利名稱：：抗腫瘤、抗菌和抗病毒的藥物組合物(它的多種方案)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提出的藥物組合物(它的多種方案)涉及醫(yī)學和獸醫(yī)學領(lǐng)域，特別涉及具有綜合抗腫瘤、抗菌和抗病毒活性的物質(zhì)，可用于生產(chǎn)醫(yī)學和獸醫(yī)用途藥品的制藥中。
背景技術(shù)：
：已知一種抗腫瘤、抗菌藥物組合物，它包含了銀化物，其中有六甲撐四胺硝酸銀和四碘一六甲撐四胺(俄羅斯專利2181050，國際專利分類第7版MTTK7A61K33/18，A61K33/38，2002年)。但是，已知的這個藥物組合物毒性很強，此外，水溶性也不好，因此，它不可用來制備內(nèi)科的靜脈注射藥劑。還已知一種基于鉑金屬的抗腫瘤藥物組成(俄羅斯專利2074861，1997.03.10，MTTK6C07F15/00)及其化合物，如順式-二氨基二咪唑二氯化鉬的衍生物，它們具有抗增生和抑審蜘胞生長的活性(俄羅斯專利2114858，MTIK6C07F15/00，A61K33/295，1998年)。但是，這些藥物組合物也具有相當高的毒性，此外，由于抗衝性能表現(xiàn)出不夠，所以，X寸機體不具有綜合的作用。在用途、明顯的綜舒寺征和所能達到的效果方面，最接近本發(fā)明技術(shù)方案的是一種抑制細胞生長和抗病毒的藥劑，它含(按質(zhì)量百分數(shù))六甲撐四胺或咪唑或安替比林-0.007-0.70;硝酸銀-0.0085-0.85;硫代硫酸鈉-0.0284-2.84及水或生理溶液-至100%(俄羅斯專利2094048，1997年)。由于使用銀鹽作為抑制細胞生長劑，以上指出的藥齊l提更先進的抗腫瘤藥劑，但該原型組合物明顯的缺點是抗腫瘤活性不夠高，這是受硝酸銀毒性限制的緣故，因為毒性X寸活機體產(chǎn)生負面影響。此外，該組合物沒有解決綜合治療的問題，包括對機體的抗菌作用。并且，惡性腫瘤和白血辦曾生往往依大多數(shù)情況下)伴有細菌感染，這是由于有病機體免疫系統(tǒng)保護功能下降，其中包括上述化學藥劑有毒副作用引起的。此外，目前由于有更有效的組分，安替比林已不再生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在解決的主要問題，是研制出藥物組合物，與已知的藥物相比，具備更高的抗腫瘤活性，同時，對機體具有抗菌和抗病毒的作用。本發(fā)明附加的技術(shù)成果是斷氏藥物對活機體的毒性作用。上述問題通過以下途徑解決含有硝酸銀、六甲撐四胺、硫代硫酸鈉和作為基本成分水的藥物組成，另外還含有(X-天冬氨酸或天冬翻安和煙酸，其組分的質(zhì)量百分數(shù)如下硝酸銀0.016-1.6六甲撐四胺0.03-1.4硫代硫勝內(nèi)0.02-5.0ct-天冬氮酸或天冬S^安0.07-0.70煙酸0.07-0.70水其余為水，到ioo解決所提問題的另一方案是在藥物組成中另外加入含咪唑的順式-[Pt(NH3)2Im2]Cl2或順式-[Pt(NH20H)2lm2]Cl2的鉑化合物，以質(zhì)量百分數(shù)表示的含量如下硝酸銀0.016-1.6六甲撐四胺或咪唑0.03-1.4順式-[Pt(NH3)2lm2]Cl2或頓式-[Pt(NH20H)2lm2]Cl20.056-5.6a-天冬氨酸或天冬^M安0.07-0.70煙酸0.07-0.70水其余為水，到ioo實施在鉬化合物基礎(chǔ)上的本發(fā)明藥物組合物，雖然提高了藥劑的價格。但是達到了提高藥劑抗腫瘤的活性的目的，同時降低了毒性，使得藥物組合物在醫(yī)學上的應用更優(yōu)先考慮。在申請的一組發(fā)明中，增加了抗腫瘤和抑菌主要成分硝酸銀的含量在0.016一1.6范圍內(nèi)，由于在該范圍內(nèi)加入了六甲撐四胺，cc-天冬氨酸或天冬^^安及煙酸，所以，這個藥物組成的總毒性作用并不增加。按照對活機體的作用機理，以上列出的幾個成分起到協(xié)同化合物的作用，降低了硝酸銀的毒性作用。在本發(fā)明的第一種方案中，硫代硫勝內(nèi)就顯示出了這種協(xié)同作用，在第二種方案中是六甲撐四胺或咪唑。在本發(fā)明的第二種方案中，鉑化合物的存在也提高了它的抗腫瘤活性，同時降低了毒性，因而在醫(yī)學應用上更優(yōu)先考慮該藥物組合物。在獸醫(yī)學的應用中優(yōu)先考慮第一種方案的藥物組合物，因為它更加便宜。申請人所作的藥劑的級分析能肯定，在所有可獲得的專利和醫(yī)學來源中，還沒有能具備其綜合特征與本發(fā)明的藥物組合物有完全相同特征的類似物，因此，本發(fā)明符合專利的新穎性。為了查明與原型組合物特征相符合的特征，在該領(lǐng)域和相鄰領(lǐng)域中檢索了已知的解決方案，其結(jié)果是未査出與本發(fā)明特征完全相一致的解決方案。證實了所有發(fā)明特征對達到所指技術(shù)成果的懷疑和不可知。因此，可以說本發(fā)明的解決方案符合專利的創(chuàng)造性。圖1所示，圖表形象說明與原型相比，在最小增生活性與本發(fā)明的藥物組合物的關(guān)系。圖2所示，圖表形象說明與原型相比，在最佳增生活性與本發(fā)明的藥物組合物的關(guān)系。圖3所示，圖表形象說明與原型相比，在最大增生活性與本發(fā)明的藥物組合物的關(guān)系。本發(fā)明實施例為實施實例，使用了藥物組合物的水溶液，包括已知的和新的組分，在它們的不同量的組合的情況下進行。在表1中反映出本發(fā)明的藥物組合物對惡性細胞死亡影響的數(shù)據(jù)，證明了它的抗腫瘤活性。在表2中列出了本發(fā)明的藥物組合物抗腫瘤活性在活機體上的數(shù)據(jù)。在表3中反映出本發(fā)明的藥物組合物的抗菌活性。在表4中列出了與已知的在鉑基礎(chǔ)上的腫瘤藥齊(J~~順鉑相比的本發(fā)明的藥物組合物的第一和第二種方案的毒理學試驗數(shù)據(jù)。在表5中列出了按本發(fā)明的第二方案的藥物組合物抗病毒活性的比M據(jù)。在表6中列出了本發(fā)明的第二方案的藥物組合物抗量的組分范圍內(nèi)，惡性細胞量的組分范圍內(nèi)，惡性細胞量的組分范圍內(nèi)，惡性細胞腫瘤活性的評價數(shù)據(jù)。實施例1把0.016克的硝酸銀與0.03克的六甲撐四胺和0.02克的硫代硫酸鈉混合，加入0.07克的a-天冬氨酸和0.07克的煙酸，把它們都溶解在所需量的水中。溶液顯示出一定的混濁度，所得組合物進行抗腫瘤、抗菌和抗病毒活性的研究。實施例2混合1克硝酸銀、0.8克六甲撐四胺和3克硫代硫酸鈉，加入0.4克的煙酸和0.4克的a-天冬氨酸或天冬酰胺，它們都是溶解在所需量的水中，得到溶液，研究它的抗腫瘤、抗菌和抗病毒活性。實施例3把1.6克硝酸銀與1.4克六甲撐四胺和5克硫代硫勝內(nèi)混合，加入0.7克ot-天冬翻安和0.7克煙酸，它們都是溶解在所需量的水中。部分i式劑變成沉淀，所得組合物進行抗腫瘤、抗菌和抗病毒活性的研究。嵌入示蹤3H-胸腺嘧啶核苷經(jīng)24小日中潛伏(每分鐘脈沖數(shù))對腫瘤細胞按本發(fā)明的藥物組合物的第二方案(包括含咪唑的鉑化合物組分)，進行了抑制細胞增長的抗腫瘤活性比較，方婦村生觀糧是在(3—計數(shù)器Mark-II讓進行的。本發(fā)明的藥物組合物抑制細胞生長活性的評價是在有10%牛犢胚胎血清(2><105細鵬毫刑的介質(zhì)RPMI—1640(Serva)中培養(yǎng)的人(K-562和HUT-102系)的紅白細胞組織增生的細胞培養(yǎng)物上及腫瘤細胞嵌入力-胸腺嘧啶核苷經(jīng)24小時和48小時潛伏在Paymep白細胞組織增生和3pjinx癌細胞短期培養(yǎng)物上進行的。實施例4把0.016克的硝酸銀與0.03克的六甲撐四胺混合，加入0.056克順式一[Pt(NH3)2lm2]Cl2，加入0.07克a-天冬氨酸或天冬酉劃安和0.07克煙酸，它們都是溶解在所需量的水中。對藥物組合物進行抗腫瘤、抗菌和抗病毒活性研究。實施例5把0.016克硝酸銀與0.03克咪唑混合，加入0.056克順式一[1>1,3)211112](:12，加入0.07克cc-天冬氨酸或天冬酉爐和0.07克煙酸組分最小含量)，它們都是溶解在所需量的水中。對藥物組合物進行抗腫瘤、抗菌和抗病毒活性研究。實施例6把0.016克硝酸銀與0.07克六甲撐四胺混合，加入0.0056克順式一[Pt(NH2OH)2Im2]Cl2，加入0.07克a-天冬氨酸或天冬,安和0.07克煙酸，它們都是溶解在所需量的水中。對藥物組合物進行抗腫瘤、抗菌和抗病毒活性研究。實施例7把1.6克硝酸銀與0.7克咪唑混合，加入5.6切頃式一[Pt(NH20H)2lm2]Cl2或，順式一[Pt(NH3)2lm2]Cl2，加入0.07克a-天冬氨酸或天冬駒安及0.07克煙酸(組分最大含量)，它們都是溶解在所需量的水中。可以看出沉淀的出現(xiàn)和溶液的不穩(wěn)定性，對藥物組合物進行抗腫瘤、抗菌和抗病毒活性的研究。實施例8混合1克硝酸銀、0.8克六甲撐四胺和4克順式一(Pt(NH20H)2lm2]Cl2或，順式一[Pt(NH3)2lm2]Cl2，，加入0.4克煙酸和0.4克cx-天冬氨酸或天冬翻安(組分最佳含量)，它們都是溶解在所需量的水中，組分在本發(fā)明范圍內(nèi)的最佳比例關(guān)系時，得到穩(wěn)定、透明的溶液，對該溶、M行抗腫瘤、抗菌活性的研究。實施例9按照原型組合物，把0.0085克硝酸銀與0.007克六甲撐四胺混合，加入0.02S4克硫代硫酸鈉水合物。得到透明的溶液，對它進行抑制細胞生長和抗病毒活性的研究。實施例10按照原型組合物，把0.085克硝酸銀與0.07克六甲撐四胺混合，加入0.284克硫代硫酸鈉水合物，它們都溶解在水中，得到透明的溶液，對它進行抑制細胞生長和抗病毒活性的研究。實施例11按照原型組合物，把0.85克硝酸銀與0.7克六甲撐四胺混合，加入2.84克硫代硫酸鈉水合物，得到透明的溶液，對它進行抑制細胞生長和抗病毒活性的研究。證實解決所提出的技術(shù)問題的所有申請實質(zhì)特征的實驗材料，列于各表和圖l、圖2和圖3中。在表1列出了本發(fā)明的藥物組合物對腫瘤細胞影響的實驗結(jié)果，由此可見，表現(xiàn)出最明顯抗腫瘤作用的是實施例2的組合物(實際上完全抑制了癌細胞)。從表1的比較數(shù)據(jù)得出的結(jié)論是~~在組分比例量的下限，原型組合物對試驗細胞K-562和HUT-102的作用是非常小的?？紤]到各組分在不同比例量時不同的抗腫瘤作用，較為詳細的比較本發(fā)明的藥物組合物與原型組合物，證實了在研究所有申請的各組分含量范圍內(nèi)的本發(fā)明的組合物時，達到的技術(shù)效果。在表2中列出了有關(guān)研究本發(fā)明的組合物在有3pjrax癌的CBA老鼠上抗腫瘤(三次腹腔內(nèi)注入，齊U量30mg/kg)的數(shù)據(jù)。傳上7xl(^腫瘤細膨老鼠后24小時，開始治療。使用本發(fā)明的組合物，與對比(不治m的相比乾可延長老鼠生命時間2倍。表2說明本發(fā)明的藥物組合物的第一方案在體內(nèi)產(chǎn)生的抗月中瘤活性。從表2數(shù)據(jù)可知，對比中的有3piHX癌的老鼠生命時間為19.7日，在按本發(fā)明的組合物的第一方案治療的情況下，實施例2的組分為53.7日。這時，劍門己知(俄羅斯專利2094048)，使用的原型組合物，延長試驗動物生命時間從18.6日(對比)到41.3日(治療的)。因此，原型組合物延長試驗動物生命時間為2.22倍，而在相似條件下進行的試驗中使用本發(fā)明的藥物組合物，延長試驗動物生命時間為2.73倍。因此，與對比試驗(沒有醫(yī)治)相比，4頓本發(fā)明的藥物組合物延長老鼠生命時間2倍多，與原型相比，大大提高了抗腫瘤活性?？咕涂共《净钚栽跐舛葹?mg/ml、10mg/ml的細菌培養(yǎng)物中，用一系列稀釋的制劑方法，確定本發(fā)明的組合物的抗菌活性。制劑順式[Pt(NH3)2lm2]Cl2，或順式[Pt(NH20H)2lm2]Cl2按定向性在提出的技術(shù)問題范圍內(nèi)，具有相似的作用。為了證明本發(fā)明的藥物組合物的抗病毒作用，既使用了順式[R(NH3)2lm2]Cl2，又使用了順式(Pt(NH20H)2lm2]Cl2，在溫度37。C下微生物增長24小時后的試驗結(jié)果列于表3。從表的可知，本發(fā)明的組合物對細菌細胞顯示出明顯的細胞毒素的作用，在所研究的濃度下，使細胞100%死亡(在范圍的界限上，最佳組分時為90%，其它組分時為50%—70%)。在4小時內(nèi)用濃度為1mg/mJ、10mg/ml的本發(fā)明組分，處理Paymep白細胞組織增生病毒，然后向BALB/c老鼠腹腔注射病毒培養(yǎng)液，顯示出對病毒100%致死的保護作用，未弓l起動物的死亡。組合物的最佳組分例2和8的劇毒性研究在腹腔注新農(nóng)度范圍為15mg/kg至120mg/kg7義溶液時，是在BALB/c系老鼠上做的(表4)。30天內(nèi)觀察了動物，為了進行比較，選擇了順鉑臨床制劑。本發(fā)明的藥物組合物的毒性比這個已知試劑的毒性明顯的低。使用本發(fā)明的組合物抑制了做試驗用的動物的病毒血組織增生的發(fā)展試驗的動物死亡百分率總共為8.5(35中3個)，而對比組中未經(jīng)治療(35個)老鼠，100%者阮亡。在表5中列出了本發(fā)明的藥物組合物抑制病毒血組織增生實施例中，按照本發(fā)明范圍內(nèi)各組分最小(實施例5)、最佳(實施例8)和最大含量(實施例7)的本發(fā)明的組合物的第二方案抗病毒活性的數(shù)據(jù)。從表5數(shù)據(jù)可知，在本發(fā)明的組合物最佳組分含量時，動物死亡的百分率是最小的，同時，組合物在本發(fā)明范圍內(nèi)表現(xiàn)出抗病毒活性。在表6中列出了研究本發(fā)明組合物在有肥大細胞P-815的CBA老鼠上抗月中瘤活性的數(shù)據(jù)(37爐腔注射)組成劑量為30mg/kg時)，從表中可以看出，與對比試驗(沒有治療的)相比，使用提出的組成可3倍延長試驗動物的生命時間。有關(guān)最小、最佳和最大組分含量的實施例5、8和7的含鉑組成抗腫瘤抑制細胞生長作用，相應示于圖1、2、3。使用濃度為0.02mg/ml和0.2mg/ml的發(fā)明組成，在相同的濃度下與原型相比較，在圖上示出了^ASH-胸腺嘧啶核苷經(jīng)24小日書替伏后本發(fā)明的組合物對Payuiep白細胞組織增生作用與對比試驗(脈沖/分鐘)的比較，對比試驗，即在同樣條件下無含鉑組成的作用培養(yǎng)惡性細胞為1S乃0脈沖/5H中。從圖看出，在本發(fā)明組合物的全部申請范圍內(nèi)(圖上淺色的柱)，與原型組合物(深色的)相比，存在較明顯的抑制效應，能幾乎抑制惡性細胞的增生。對于在實施例5、7、8中指出的所有組分，確定了抑制惡性細胞增生的劑量關(guān)系效應。從圖1的圖示看出，在使用本發(fā)明的藥物組合物(組分在實施例5中的范圍內(nèi))和原型組合物(實施例9中的組分),抑制細胞增長的作用(脈沖/射中)為本發(fā)明的組合物的濃度為0.2mg/ml時為930，而原型組合物為2700，在本發(fā)明的組合物的濃度為0.02mg/ml時為8700，而原型組合物為13100。在圖2上列出了有最佳組分含量的本發(fā)明的組合物(實施例8)與在組分范圍內(nèi)原型組合物(實施例IO)在濃度為0.2mg/ml時抑制細胞增長活性的比較數(shù)值，本發(fā)明的組合物的抑制細胞增長作用(脈沖/分鐘)為310，而對原型為1000，在濃度為0.02mg/ml時，本發(fā)明的組合物為1770，而原型為3480。在圖3列出了具有最大組M量的本發(fā)明的組合物(實施例7)與原型組合物(實施例ll)的抑制細胞增生活性的比較數(shù)值在濃度為0.2mg/ml時，本發(fā)明的組合物的抑制細胞增長的作用為460脈沖/分鐘,而對原型為1150，在濃度為0.02mg/ml時，本發(fā)明的組合物為3600，而原型為9000。此外，列出了送入病毒培養(yǎng)液后24小時按療程三次向35個有Payuiep白細胞組織增生的老鼠注射含鉬組淑腹腔注射，齊糧為30mg/kg)的專門系列i微。4頓本發(fā)明的含鉑組合物，抑制試驗動物血組織增生，生存的百分率為90，與一組未治療動物對比(35個老鼠)相比，那里是100%死亡。工業(yè)應用本發(fā)明的藥物組合物(它的多種方案)具有高的抗腫瘤效果以及具有在試驗動物和細胞培養(yǎng)物上實現(xiàn)綜合作用的能力，同時，該藥物組合物(它的多種方案)的毒性作用與己知的藥齊湘比，是不太明顯。本發(fā)明的藥物組合物(它的多種方菊可用于生產(chǎn)醫(yī)學和獸醫(yī)用途藥品的制藥中。表l在玻璃試管內(nèi)本發(fā)明藥物組合物的拋中瘤抑制細胞生長的活性死亡的細胞<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表2有3pjrax癌的老鼠生命持時間(天)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表3本發(fā)明的組合物的抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表4本發(fā)明的組合物的毒性<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表5在抑制病毒血組織增生實施例上本發(fā)明組合物的抗病毒活性(方案2)試驗動物死亡百分率<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表6本發(fā)明的含鉑化合物組成的拋中瘤活性<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>技術(shù)文獻1.俄羅斯專利2181050，MT1K7A61K33/18，A61K33/38，2002年抗腫瘤、抗菌藥物組合物。2.俄羅斯專利2074861，1997.03.10，MITK6C07F15/00鉑藥物3.俄羅斯專利2114858，MTTK6C07F15/00，A61K31/295，1998年。表現(xiàn)出抗增生活性的順二氨基二咪唑，二氯化鉬衍生物及制備方法4.俄羅斯專利2094048，MT1K6A61K33/38，97年10月27日出版。抑制細胞生長和抗病毒組分。原型。權(quán)利要求1、含有硝酸銀、六甲撐四胺、硫代硫酸鈉和作為基本成分水的抗腫瘤、抗菌和抗病毒的藥物組合物，其特征為，它另外含有α-天冬氨酸或天冬酰胺和煙酸，各組分的質(zhì)量％如下硝酸銀0.016-1.6；α-天冬氨酸或天冬酰胺0.07-0.7；煙酸0.07-0.7六甲撐四胺0.03-1.4硫代硫酸鈉0.02-5.0水其余為水，至100。2、含有硝酸銀、六甲撐四胺或咪唑及作為基本成分水的抗腫瘤、抗菌和抗病毒的藥物組合物，其特征為，它另夕卜含有咪唑的鉑化合物-順式[Pt(NH3)2lm2]Cl2或順式[Pt(NH20H)2lm2]Cl2，各組分的質(zhì)*%如下0.016-1.60.03-1.40.056-5.60.07-0.70.07-0.7其余為水，到100。六甲撐四胺或咪唑順式-Pt(NH3)2lm2〗Cl2或頓式-Pt(NH20H)2lm2]Cl2a-天冬氨酸或天冬醐安煙酸水全文摘要本發(fā)明的藥物組合物涉及醫(yī)學和獸醫(yī)學，特別涉及具有綜合抗腫瘤、抗菌和抗病毒活性的藥劑，可用于生產(chǎn)醫(yī)學和獸醫(yī)用途的藥劑。在第一種方案中，本藥物組合物含有(質(zhì)量百分數(shù))0.016-1.6硝酸銀，0.07-0.7α-天冬氨酸或天冬酰胺，0.07-0.7煙酸，0.03-1.4六甲撐四胺，0.02-5.0硫代硫酸鈉，其余為水(至100)。按照第二種方案，本藥物組合物含有(質(zhì)量百分數(shù))0.016-1.6硝酸銀，0.03-1.4六甲撐四胺或咪唑，0.056-5.6順式[Pt(NH₃)₂Im₂]Cl₂或順式[Pt(NH₂OH)₂Im₂]Cl₂，0.07-0.7α-天冬氨酸或天冬酰胺，0.07-0.7煙酸，其余為水(至100)。該藥物組合物與已知的藥物組合物相比，具有較高的抗腫瘤活性及同時具有對機體的抗菌和抗病毒的作用。文檔編號A61P35/00GK101516384SQ200780026007公開日2009年8月26日申請日期2007年6月21日優(yōu)先權(quán)日2006年7月12日發(fā)明者伏拉迪米爾·米哈伊洛維奇·普洛特尼科夫申請人:尼克雷·亞歷山德羅維奇·巴杜林