技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含高載量羥基氧化鐵(ironoxy-hydroxide)的藥物組合物，其以適于口服給藥的形式，特別適于作為完整吞咽的劑型(例如薄膜包衣)或作為能夠快速崩解的劑型的經(jīng)口傳遞系統(tǒng)給藥，還涉及其制備方法。
背景技術(shù)：
：在患有慢性腎功能不全的患者中，由于腎小球?yàn)V過率的降低導(dǎo)致出現(xiàn)血清磷酸鹽水平病理性增加。隨其發(fā)生的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)被認(rèn)為是腎性骨病發(fā)生的原因之一。常規(guī)地通過以下方法維持平衡狀態(tài)下磷酸鹽的平衡：透析，或者口服給藥磷酸鹽吸附劑，其抑制食品磷酸鹽在胃腸道的再吸收，或者將上述兩種方法合用，但是在現(xiàn)有的技術(shù)水平下，這是不夠有效的、不經(jīng)濟(jì)的，或者具有副作用。近來，已描述了基于羥基氧化鐵的新型且有效的磷酸鹽吸附劑，尤其是含有β-羥基氧化鐵，其通過如糖類和/或腐殖酸的穩(wěn)定劑來穩(wěn)定(EP0868125)。這些吸附劑顯示超強(qiáng)的吸附水溶液中磷酸鹽的能力，例如吸附無(wú)機(jī)磷酸鹽和與結(jié)合至食物的磷酸鹽(EP0868125)，并且在高磷酸酯酶血癥的治療中已顯示是有效的口服磷酸鹽結(jié)合劑(Neophrol.Dial.Transplant14，863，1999)。為了達(dá)到最大療效，同時(shí)維持良好的患者依從性，期望這類吸附劑能以高劑量給藥。但是，具有高鐵載量的磷酸鹽吸附劑仍是不可得到的。諸多因素如通常給藥的容易度、難以接受的味道以及貯藏和穩(wěn)定性問題，都限制了目前可用的磷酸鹽結(jié)合劑的施用性。WO2006/000547公開了基于磷酸鹽吸附劑的硫酸亞鐵制備的方法，該吸附劑可用于預(yù)防和治療高磷酸鹽狀態(tài)。描述的是羥基氧化鐵組合物，其形成含有選自腐殖酸和糖類的穩(wěn)定劑的硫酸鐵和/或硝酸鐵進(jìn)行制備，并且其具有的鐵的含量最高為20.3～22.3重量％。這些組合物通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)獲得。未公開特定口服制劑如片劑。這說明了鐵組合物可用于與常規(guī)輔料和輔劑一起制成片劑或其它口服制劑。這意味著由羥基氧化鐵組合物得到的片劑可能具有最高20％(w/w)的鐵含量，其對(duì)應(yīng)于32％(w/w)的羥基氧化鐵。EP1757299描述了鐵(III)糖類絡(luò)合物，以及其在經(jīng)口或非經(jīng)口治療患有慢性炎性腸病的患者的鐵缺乏癥中的應(yīng)用。在文件中，可參考含有100mg鐵(III)的薄膜衣片。該片劑中鐵的含量為16重量％，對(duì)應(yīng)于25.6％w/w羥基氧化鐵。該制劑用于治療鐵缺乏癥，即用于釋放鐵(III)，與本發(fā)明中定義的磷酸鹽吸附劑相反。未描述干燥過程。WO92/01458公開了氧化鐵化合物，尤其是鐵氧化物、鐵氫氧化物和羥基氧化鐵，其被制成用作磷酸鹽吸附劑的治療性劑型。未公開特定的口服制劑，并且未提及特定的鐵載量。此外，未具體公開輔料和制造方法，但是可參考″可接受的方法和輔料″。認(rèn)為每一種口服劑量可含有50mg～約500mg或更多的氧化鐵化合物。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)水平，含有500mg氧化鐵化合物的片劑將是巨大的尺寸，以至于患者不能吞咽，為了達(dá)到期望的磷酸鹽吸附度這樣的片劑是必需的。此文件未公開如何獲得高鐵載量的任何信息。US5,514,281公開了多核羥基氧化鐵，其結(jié)合至載體如皂化的二乙烯基乙烯尿素乙酸乙烯酯共聚物、Lewatit硅石、玻璃以及用葡聚糖改性的有機(jī)多孔載體。擔(dān)載鐵(III)的載體的最大鐵載量報(bào)道為29.3干重％。該產(chǎn)物由干燥的載體制成，所述載體可膨大，并且該產(chǎn)物此后不能被干燥，這是由于從透析液除去了磷酸鹽根本不能發(fā)揮作用。US5,514,281中未描述口服給藥的干燥/片劑劑型的實(shí)施例。描述吸附劑的實(shí)施例全都表明可體外使用，并且用于其產(chǎn)物的載體沒有可適用于醫(yī)學(xué)用途的?？诜苿┑闹苽鋬H被描述為″壓制成用于...的粉體″。開發(fā)這些產(chǎn)品以釋放鐵。對(duì)于廣泛的藥物，口服劑型如片劑明顯是優(yōu)選的傳遞形式。這是由于患者的接受度和依從性高(因?yàn)樗鼈兲峁?zhǔn)確的劑量并且易于給藥)以及在制造期間和制造后的有利的特征，如它們通常顯示令人滿意的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，方便包裝、運(yùn)輸和給藥，并提供制造速度和成本的優(yōu)勢(shì)。但是，口服劑型需要仔細(xì)設(shè)計(jì)的崩解特征，以達(dá)到合并藥物的預(yù)期的生物利用度，即溶出必須在吸收之前，在直接釋放的情況中，片劑應(yīng)在吞咽后快速崩解以促進(jìn)藥物溶出。而且，由于潛在的胃腸刺激(由局部高濃度所引起)和/或患者依從性(其限制大小和形狀以達(dá)到易于吞咽)，普通的片劑制劑的藥物載量通常受限。這些限制已阻止了羥基氧化鐵作為高載量磷酸鹽結(jié)合劑的有效經(jīng)口傳遞系統(tǒng)的開發(fā)。申請(qǐng)人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)羥基氧化鐵(下文也稱為活性劑)，尤其是含β-羥基氧化鐵的羥基氧化鐵，尤其是還含有如EP0868125B1中所述可用作穩(wěn)定劑的糖類和/或腐殖酸的羥基氧化鐵，可被成功地制成高載量的經(jīng)口傳遞系統(tǒng)的形式(下文也稱為藥物組合物或本發(fā)明的組合物)，優(yōu)選作為完整吞咽的劑型(例如薄膜包衣)或作為能夠快速崩解的劑型(在口腔中或在之前在少量液體中)。因此，本發(fā)明的藥物組合物實(shí)現(xiàn)到高載量和適合的崩解特性，同時(shí)維持最小的尺寸，因而能夠克服當(dāng)前已知制劑的缺點(diǎn)。本發(fā)明組合物具有低的鐵釋放率，為2.5％w/w以下，這對(duì)于磷酸鹽吸附劑是必要的。與之相反，用于治療鐵缺乏癥的組合物具有高的鐵釋放率，因此完全不同于本發(fā)明的組合物。此外，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的藥物組合物可優(yōu)選通過常規(guī)地模塑或制片方法得到，更優(yōu)選直接壓片法，在一種或多種輔料存在下實(shí)現(xiàn)，例如其中粘合劑和/或填充劑和/或崩解劑的作用。還發(fā)現(xiàn)如果以能夠在口腔中崩解的劑型給藥，與活性劑相關(guān)的任何不良味道能夠使用適當(dāng)?shù)难谖秳⑻鹞秳┖?或增味劑進(jìn)行消除。此外，發(fā)現(xiàn)如果它們包含基本量的流動(dòng)粉體，可以得到具有特別高的羥基氧化鐵載量的良好的片劑制劑，所述流動(dòng)粉體已通過噴霧干燥成分的水懸濁液制備。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于，提供包含羥基氧化鐵的藥物組合物，其以適于口服給藥的形式，尤其是具有高載量的經(jīng)口傳遞系統(tǒng)，優(yōu)選為完整吞咽的劑型(例如薄膜包衣)或能夠快速崩解(在口腔中或在吞咽之前在少量的液體中)的劑型。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，含羥基氧化鐵的藥物組合物包含一種或多種糖類和/或腐殖酸，優(yōu)選糖類如單-、二-或多糖，優(yōu)選蔗糖(蔗糖)、淀粉、瓊脂糖、葡聚糖、糊精、纖維素和它們各自的衍生物。如EP0868125B1所述，那些糖類和/或腐殖酸可作為穩(wěn)定劑起作用。除此之外，糖類和/或腐殖酸可作為粘合劑和/或填充劑和/或崩解劑起作用。在再另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物包含一種或多種掩味劑和/或著色劑，如調(diào)味劑、甜味劑、增味劑、著色劑等。依據(jù)片劑的預(yù)期使用，即它是用于完整吞咽還是快速崩解(在口腔中或在吞下之前在少量的液體中)，如咀嚼片，如果需要可添加通常的輔料如超級(jí)崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、抗氧化劑、助壓劑等。如果需要，片劑可用通常的薄膜成形劑包衣。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物是適于口服給藥的任何劑型，并且尤其包括片劑和丸劑，以完整吞咽的形式(例如薄膜包衣)或能夠快速崩解的形式(在吞咽后在口腔中或在吞咽之前在少量的液體中)，包括可咀嚼形式、干粉、顆粒、包含它們的膠囊或囊劑、薄片劑(wafers)、膜劑、錠劑等。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，提供制成根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)口傳遞系統(tǒng)的方法，尤其是以下經(jīng)口傳遞系統(tǒng)：完整吞咽的劑型(例如薄膜包衣)或能夠快速崩解的劑型(在口腔中或在吞咽之前在少量的液體中)，其包含高載量的羥基氧化鐵，通過常規(guī)模塑或制片法，優(yōu)選直接壓片法的方法。因此，在第一方式中，本發(fā)明涉及包含作為活性劑的高載量羥基氧化鐵的藥物組合物，其以適于口服給藥的形式，顯示期望的崩解特征。特別地，本發(fā)明涉及具有高載量活性劑的可口服給藥的藥物組合物，其是完整吞咽的劑型(例如薄膜包衣)或能夠快速崩解的劑型(在口腔中或在吞咽之前在少量的液體中)。如上文所示，如本文所使用的術(shù)語(yǔ)″活性劑″包括羥基氧化鐵(III)。羥基氧化鐵(III)或羥基鐵(III)氧化物通常是指FeO(OH)或Fe2O3xH2O。根據(jù)本發(fā)明所使用的這類羥基氧化鐵通常經(jīng)在鐵(III)-鹽水溶液中的水解并沉淀形成(參見，例如，LexikonChemie，10，Auflage，1997；U.Schwertmann，R.M.Cornell″IronOxidesintheLaboratory″，VCHVerlagsgesellschaftmbH，1991，Seiten95-100)。因此如本文所使用的術(shù)語(yǔ)″羥基氧化鐵″包括，尤其是α、β、γ和δFeOOH及其混合物。優(yōu)選地，羥基氧化鐵包含βFeOOH任選與其它羥基氧化鐵混合。根據(jù)本發(fā)明所使用的羥基氧化鐵優(yōu)選，如EP0868125B1中所述，通過在鐵(III)-鹽水溶液中添加堿，隨后干燥來制備。優(yōu)選地，使用通過穩(wěn)定劑穩(wěn)定的羥基氧化鐵。語(yǔ)句″羥基氧化鐵，其通過穩(wěn)定劑穩(wěn)定″優(yōu)選包括與穩(wěn)定劑一起的羥基氧化鐵，所述穩(wěn)定劑尤其包括糖類和腐殖酸。如EP0868125B1所述，這類穩(wěn)定劑通常不作為絡(luò)合物與羥基氧化鐵結(jié)合，這表明例如水溶性穩(wěn)定劑可通過用水洗滌穩(wěn)定化的羥基氧化鐵而除去。如EP0868125B1進(jìn)一步描述的，提供穩(wěn)定劑以使羥基氧化鐵穩(wěn)定而不被老化，由此保持其磷酸鹽吸附能力。這表明與未穩(wěn)定化的羥基氧化鐵相比，穩(wěn)定化的羥基氧化鐵通常具有較高的磷酸鹽吸附能力(如EP0868125B1所測(cè)定的)。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的″羥基氧化鐵，其通過穩(wěn)定劑穩(wěn)定″如EP0868125B1所述，包含用至少一種糖類和/或腐殖酸穩(wěn)定化的β羥基氧化鐵。通常，由于其化學(xué)性質(zhì)，根據(jù)本發(fā)明所使用和給藥的羥基氧化鐵基本不被人體所吸收，即它們基本上是非-生物可吸收的。因此，如本文所使用的術(shù)語(yǔ)″穩(wěn)定劑″優(yōu)選包括至少一種糖類和/或腐殖酸，尤其是如EP0868125B1所述。在一個(gè)實(shí)施方式中，至少一種糖類是可溶性的，并包括至少一種單-、二-或多糖，如瓊脂糖、葡聚糖、糊精、葡聚糖衍生物、纖維素和纖維素衍生物、蔗糖(蔗糖)、麥芽糖或乳糖，優(yōu)選蔗糖(蔗糖)、糊精或淀粉。如本文所使用術(shù)語(yǔ)″淀粉″包括任何通常使用的淀粉產(chǎn)品(如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、米淀粉、木薯淀粉)，其為天然的、預(yù)糊化的、降解的、改性的和衍生化形式，優(yōu)選適于直接壓片法，和它們的混合物。優(yōu)選的產(chǎn)品包括天然淀粉和預(yù)糊化淀粉，如具有(天然∶預(yù)膠化)比例為10∶1～0.5∶1范圍，優(yōu)選3∶1～0.5∶1范圍，更優(yōu)選2∶1～1∶1范圍的混合物。天然和預(yù)糊化淀粉混合物的使用特別產(chǎn)生在制造高鐵載量的片劑中的優(yōu)勢(shì)，這是由于其允許制備穩(wěn)定化的預(yù)混合物，其可以直接或與非常少量的其它輔料壓制成適宜的片劑。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，選擇的穩(wěn)定劑可以以1.0～50％(w/w)，優(yōu)選5.0～30％(w/w)的量存在。如果不另外指出，本說明書所有的重量％(w/w)都相對(duì)于藥物組合物的總重量表示。如本文所使用的術(shù)語(yǔ)″高載量″是指羥基氧化鐵以10～80％(w/w)，更優(yōu)選30～65％(w/w)的量存在。羥基氧化鐵的含量以大約1.6x鐵含量計(jì)算。因此，上文提及的值對(duì)應(yīng)的鐵含量為6～50％w/w，更優(yōu)選19～41％(w/w)。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，甚至實(shí)現(xiàn)更高的鐵載量，即超過50％(w/w)～90％(w/w)的羥基氧化鐵，優(yōu)選56％-65％(w/w)，對(duì)應(yīng)于31～56％(w/w)，優(yōu)選35％～41％(w/w)的鐵。否則，羥基氧化鐵優(yōu)選以＞300mg/劑型，更優(yōu)選300～2000mg/劑型的量存在。應(yīng)當(dāng)理解，活性劑的量取決于預(yù)期的給藥途徑，即完整吞咽的薄膜包衣(例如薄膜包衣)片中存在的量?jī)?yōu)選是350～850mg，而能夠快速崩解(在口腔中或在吞咽之前在少量的液體中)的口服劑型中存在的量?jī)?yōu)選是700～1700mg。除活性劑外，常規(guī)的藥物組合物通常含有許多額外的無(wú)活性成分，已知為輔料和/或添加劑。特別地，當(dāng)需要完成的期望的治療、營(yíng)養(yǎng)或化學(xué)作用的活性劑的量非常小時(shí)，惰性稀釋劑、填充劑、粘合劑、輔料和崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑和甜味劑、掩味劑、著色劑等的存在通常是關(guān)鍵的，以確保使口服劑型達(dá)到準(zhǔn)確和有效的活性劑給藥的實(shí)用性和方便性。與此相反，關(guān)于含有高載量活性劑的經(jīng)口給藥的藥物組合物，如本發(fā)明所述，這類額外的無(wú)活性成分是最少的，這是由于經(jīng)口給藥的藥物組合物的大小對(duì)于達(dá)到良好的患者依從性是關(guān)鍵特征。如上文所示，糖類如單-、二-或多糖，優(yōu)選蔗糖(蔗糖)、淀粉、瓊脂糖、葡聚糖、糊精、纖維素及其各自的衍生物，更優(yōu)選蔗糖(蔗糖)、糊精或淀粉，除其對(duì)羥基氧化鐵的穩(wěn)定作用外，可在本發(fā)明的藥物組合物中作為粘合劑和/或填充劑和/或崩解劑起作用。因此，優(yōu)選的本發(fā)明的組合物可包含上述特定的量的羥基氧化鐵，選擇的穩(wěn)定劑的量為1.0～50％(w/w)，優(yōu)選5.0～30％(w/w)，選擇的輔料不同于穩(wěn)定劑，其量為1.0～50％(w/w)，優(yōu)選5.0～30％(w/w)，各自相對(duì)于組合物的總重量表示。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含一種或多種掩味劑和著色添加劑，如調(diào)味劑、甜味劑、增味劑、著色劑等，其通常用于口服劑型。掩味劑，如增味劑、調(diào)味劑和/或天然的或非天然的甜味劑，包括濃烈的甜味劑，摻入口服劑型如咀嚼劑型中，以得到更令人愉快的味道或掩蓋令人不愉快的味道。典型的甜味劑包括但不限于，糖，其是葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖、糖果、糖粉，或者是多元醇，其是山梨醇(例如Neosorb)、木糖醇、麥芽糖醇、麥芽糖和聚葡萄糖，或者其混合物。典型的濃烈甜味劑可包括但不限于，天冬甜素、三氯半乳蔗糖、阿糖精K和/或糖精衍生物，或者其混合物。另外的適宜的甜味劑或增味劑包括苷類如新橙皮苷二氫查耳酮(新橙皮苷DC或NHDC)、甘草甜、谷氨酸等。后者可以非常小的量使用，因此在下文中也可稱為增味劑。以上所有物質(zhì)都適于單獨(dú)使用，或作為與其它甜味劑和/或調(diào)味劑的混合物使用。這些物質(zhì)確保甜味的長(zhǎng)期逗留，并掩蓋任何不期望的余味。優(yōu)選的甜味劑和/或增味劑包括苷類如新橙皮苷二氫查耳酮。在一個(gè)實(shí)施方式中，選擇的甜味劑可以0.01～2.5％(w/w)，優(yōu)選0.1～1.5％(w/w)，最優(yōu)選0.2～1.0％(w/w)的量存在，其相對(duì)于組合物的總重量。選擇的增味劑以0.1～50ppm，優(yōu)選1～10ppm，最優(yōu)選1～5ppm的量存在，其相對(duì)于組合物的總重量。典型的調(diào)味劑包括適于藥物應(yīng)用的任何天然的和非天然的調(diào)味劑，如衍生自香料、水果或果汁、蔬菜或蔬菜汁等的調(diào)味劑，例如基于以下的風(fēng)味：可可、焦糖、香草、蘋果、杏、漿果(例如黑莓、紅醋栗、黑茶藨子、草莓、覆盆子、woodberry等)、薄荷、意大利節(jié)日糕點(diǎn)(panettone)、蜂蜜、堅(jiān)果、麥芽、可樂類飲料、馬鞭草(馬鞭草屬植物)，或者其任意組合，如焦糖/香草、水果/乳酪(例如草莓/乳酪)等。在一個(gè)實(shí)施方式中，選擇的調(diào)味劑可以以0.01～10％(w/w)，優(yōu)選0.1～5％(w/w)，最優(yōu)選0.1～1％(w/w)的量存在，相對(duì)于組合物的總重量。因此，本發(fā)明的另一個(gè)組合物可包含上述特定的量的羥基氧化鐵，選擇的穩(wěn)定劑的量為1.0～50％(w/w)，優(yōu)選5.0～30％(w/w)，選擇的輔料不同于穩(wěn)定劑，其量為1.0～50％(w/w)，優(yōu)選5.0～30％(w/w)，并且選擇的增味劑，其以0.1～50ppm，優(yōu)選1～10ppm，最優(yōu)選1～5ppm的量存在，和/或選擇的調(diào)味劑，其以0.01～10％(w/w)，優(yōu)選0.1～5％(w/w)，最優(yōu)選0.1～1％(w/w)的量存在，各自相對(duì)于組合物的總重量。在另一個(gè)實(shí)施方式中，輔料如超級(jí)崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、抗氧化劑等如果需要可添加到本發(fā)明的組合物中，取決于片劑的預(yù)期用法，即它是完整吞咽還是快速崩解(在口腔中或在吞咽之前在少量的液體中)。因此，在特別的實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物可進(jìn)一步包含超級(jí)崩解劑。如本文所使用的術(shù)語(yǔ)″超級(jí)崩解劑″是指一組本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的崩解劑，其可以常規(guī)崩解劑的部分量使用以獲得在給藥后促進(jìn)劑型崩解或″崩潰″的相同作用。適當(dāng)?shù)膶?shí)例包括但不限于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(市售名為CL和XL)，尤其是改性淀粉，尤其是羥基乙酸淀粉鈉(市售商品名為和)，淀粉1500，改性纖維素，尤其是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，市售商品名為Ac-Di-Sol)，LHPC(低取代羥丙纖維素)和在根據(jù)本發(fā)明的片劑中使用的優(yōu)選的實(shí)例包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和改性淀粉，尤其是羥基乙酸淀粉鈉。根據(jù)本發(fā)明，片劑中的超級(jí)崩解劑將以0.1～10％(w/w)，優(yōu)選0.5～8％(w/w)，更優(yōu)選2.5～6％(w/w)的量存在，相對(duì)于組合物的總重量。超級(jí)崩解劑可以是單個(gè)超級(jí)崩解劑或超級(jí)崩解劑的組合，或者可以與一種或多種普通的崩解劑組合使用，所述普通崩解劑例如有淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)糊化淀粉、粘土、纖維素、粉狀纖維素、預(yù)糊化淀粉、藻酸鈉、藻酸、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、波爾阿克里林鉀鹽等。因此，本發(fā)明的另一個(gè)組合物可包含上述特定的量的羥基氧化鐵，選擇的穩(wěn)定劑的量為1.0～50％(w/w)，優(yōu)選5.0～30％(w/w)，選擇的輔料不同于穩(wěn)定劑，其量為1.0～50％(w/w)，優(yōu)選5.0～30％(w/w)，所述輔料包含超級(jí)崩解劑，其量為0.1～10％，優(yōu)選0.5～8％(w/w)，更優(yōu)選2.5～6％(w/w)，并且選擇的增味劑的量為0.1～50ppm(w/w)，優(yōu)選1～10ppm(w/w)，更優(yōu)選1～5ppm(w/w)，和/或選擇的調(diào)味劑的量為0.01～10％(w/w)，優(yōu)選0.1～5％(w/w)，更優(yōu)選0.1～1％(w/w)，所有重量范圍都相對(duì)于組合物的總重量。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可進(jìn)一步包含助流劑和/或潤(rùn)滑劑。如本文所使用的術(shù)語(yǔ)″助流劑″和/或″潤(rùn)滑劑″是指一組通過達(dá)到適宜的流動(dòng)性、可壓性等用于使片劑易于制造的添加劑。適宜的助流劑的實(shí)例包括但不限于氧化鎂、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、I型氫化植物油、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、聚乙二醇、滑石、硬脂酸鋅、硅石衍生物如膠態(tài)硅石(例如)、熱解硅石、水合硅鋁酸鈉、膠態(tài)二氧化硅和礦物油及輕質(zhì)礦物油。優(yōu)選的助流劑包括氧化鎂、硬脂酸鎂、滑石、膠態(tài)硅石。在一個(gè)實(shí)施方式中，選擇的助流劑可以0.01～10％(w/w)，優(yōu)選0.1～5％(w/w)，最優(yōu)選1～2％(w/w)的量存在，相對(duì)于組合物的總重量。特別用于能夠在口腔中快速崩解的口服劑型的其它添加劑可包括唾液分泌劑(能夠刺激唾液產(chǎn)生的化合物)以易于吞咽。這些化合物通常是藥學(xué)上可接受的酸，例如枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸或化合物和必須注意，通過使用這類酸性化合物例如枸櫞酸，鐵的釋放不會(huì)增加，因此這些物質(zhì)的量須適當(dāng)選擇。在一個(gè)實(shí)施方案中，選擇的酸可以0.01～10％(w/w)，優(yōu)選0.1～5％(w/w)，最優(yōu)選2～5％(w/w)的量存在，相對(duì)于組合物的總重量。如上文所提及的，藥物組合物是適于口服給藥的形式，以便選擇性除去無(wú)機(jī)磷酸鹽，尤其適于以完整吞咽的薄膜包衣劑型或能崩解的劑型(在口腔中或在吞咽之前在少量的液體中)的經(jīng)口傳遞系統(tǒng)給藥。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括適于口服給藥的任何劑型，尤其是可包括片劑和丸劑，其為完整吞咽的形式(例如薄膜包衣)或能夠快速崩解的形式(在吞咽后在口腔中或在吞咽之前在少量的液體中)，包括咀嚼形式、干粉、顆粒、含有這些顆粒的膠囊或囊劑、薄片劑、錠劑等。如果需要，完整吞咽的形式可以為薄膜包衣。優(yōu)選的劑型包括片劑和丸劑，其為完整吞咽的形式(例如薄膜包衣)或咀嚼形式、顆粒和包含這些顆粒的膠囊或囊劑及錠劑。對(duì)于經(jīng)口給藥的劑型，如果需要薄膜包衣，則這些劑型是完整吞咽的，并且崩解發(fā)生在胃中，由此用于吸收磷酸鹽的活性劑釋放以減少其全身吸收。如本文所使用的術(shù)語(yǔ)″薄膜包衣″與藥學(xué)上可接受的輔料的混合物相關(guān)，所述輔料通常適用于壓制片劑、粒料(beads)、顆?；驂褐瞥善瑒┑幕钚猿煞诸w粒?；蛘?，其也可與活性劑組合、混合或添加到活性劑中。應(yīng)當(dāng)理解，選擇的包衣必須與活性劑相容。還應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道如何進(jìn)行包衣以通過選擇制成包衣的輔料、其類型和/或其厚度實(shí)現(xiàn)在胃中崩解。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，薄膜包衣施用于藥物組合物，其在壓制形式中包含羥基氧化鐵和至少一種輔料。根據(jù)本發(fā)明的用于薄膜包衣的適宜聚合物在pH約1.2～約5是可溶的，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)單獨(dú)和/或與羥丙纖維素(HPC)、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素的組合，丙烯酸樹脂和聚乙烯吡咯烷酮及明膠或其它市售可得的薄膜包衣制品如(Crompton&KnowlesCorp.，Mahwah，NJ.)或(Colorcon，WestPointPa.)。本發(fā)明優(yōu)選的薄膜包衣包含市售的薄膜-包衣產(chǎn)品，其設(shè)計(jì)為含有水溶性的成膜的樹脂、羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇(或其它適宜的增塑劑如丙二醇或甘油)及任選含有二氧化鈦(或其它著色劑或遮光劑)的水性薄膜包衣。這類產(chǎn)品是市售可得的，商品名為White(Colorcon，WestPoint，Pa.)。包衣用的適宜的共混物可包含0～約20％w/w二氧化鈦或著色劑，約5～約95％w/w羥丙基甲基纖維素，和0～約25％w/w聚乙二醇。最優(yōu)選的實(shí)施方式包含10.5％非水添加劑，其中7.5％是相對(duì)于包衣的總重量。該包衣用共混物可進(jìn)一步包含上文所定義的調(diào)味劑、掩味劑和唾液分泌劑，其為少量的，如基于包衣用共混物的總重量為0.1～1.0％(w/w)，優(yōu)選0.1～0.4％。優(yōu)選的調(diào)味劑和/或掩味劑可選自上文定義的試劑。優(yōu)選的量通過平衡下述的兩個(gè)目的而容易確定：添加的量足以掩蓋片劑核的味道并提供截然不同的特征性的令人愉快的味道的目的，和使片劑不太像糖果制品的目的。期望的調(diào)味和/或掩味劑的強(qiáng)度可根據(jù)片劑的類型和預(yù)期的受者及調(diào)味和/或掩味劑的特性而變化。片劑上沉積的包衣的量通常為約1.0％～約6.0％重量增加，優(yōu)選2.0％～4.0％重量增加，這表明相對(duì)于未包衣片劑的重量，包衣引起片劑的重量增加。對(duì)于口服給藥，快速崩解劑型，崩解在給藥時(shí)立即發(fā)生，以使其在口腔中快速釋放活性劑或形成含有活性劑的小顆粒。適宜的崩解速率為1秒～3分鐘。優(yōu)選的崩解時(shí)間通常少于30秒，其根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的歐洲藥典檢測(cè)法測(cè)定。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，制劑是由如直接壓片和干法制粒的標(biāo)準(zhǔn)制片技術(shù)制得的片劑，其包含羥基氧化鐵、穩(wěn)定劑、輔料(不同于穩(wěn)定劑)，特別包括一種或多種甜味劑、增味劑、調(diào)味劑、超級(jí)崩解劑、助流劑、抗氧化劑等。必須避免濕法處理技術(shù)。這是由于以下事實(shí)：當(dāng)使用有機(jī)溶劑通常為異丙醇時(shí)，溶劑在干燥后仍殘留在顆粒中，這與產(chǎn)品技術(shù)要求不相容。當(dāng)使用水作為濕法制粒的溶劑時(shí)，增加鐵從產(chǎn)品的釋放，這對(duì)于本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑組合物在任何情況下都應(yīng)避免。擠出技術(shù)可引起以下問題：當(dāng)使用高載量鐵時(shí)，可形成小的硬球，其不適于本發(fā)明，這是由于它們幾乎不顯示任何磷酸鹽的吸附性質(zhì)。在干法制粒中，粉體成分通常在被壓實(shí)之前(也稱為預(yù)壓)混合，以得到硬的坯料，然后在添加其它成分和最后壓制之前將其研磨和過篩。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物通過直接壓片法制得，此方法被認(rèn)為是最簡(jiǎn)單且最經(jīng)濟(jì)的制備片劑的方法。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物通過混合大多數(shù)成分(超過50％，優(yōu)選超過70％，更優(yōu)選超過90％至多100％的成分總重量)制得，例如表1中所列的那些成分，以水懸濁液的形式(干物質(zhì)的量例如為1～50％(w/w)，優(yōu)選10～40％(w/w)，更優(yōu)選20～30％(w/w))，對(duì)所述懸濁液在暴露于熱氣體如空氣或優(yōu)選氮、溫度為135℃～200℃的常規(guī)條件下進(jìn)行已知的噴霧干燥處理，以得到流動(dòng)性粉體，其任選隨后與額外的成分(例如表2中所示)混合，隨后在一定范圍的壓制力如10～20kN下直接壓片，得到片劑。優(yōu)選地，所述懸濁液含有3～9％(w/w)的鐵，更優(yōu)選4～8％(w/w)，最優(yōu)選6％(w/w)。必須注意，噴霧干燥柱的直徑和高度是足夠大的。而且，溫度必須選擇在輔料和其它成分既不熔化也不焦糖化的范圍內(nèi)。這兩種處理不產(chǎn)生干粉，而產(chǎn)生固體熔化物，這不適于本發(fā)明。優(yōu)選地，制片之前，流動(dòng)性粉體首先使用干法壓制來壓實(shí)，以便減少細(xì)粉(粉塵)的量并使粒徑均勻。由此，獲得的片劑的硬度達(dá)到25～400N。壓制力在以下范圍內(nèi)調(diào)整：由壓制的混合物得到的片劑的硬度，對(duì)于咀嚼片是50～100N，對(duì)于包衣片或吞咽片是100～200N。如果使用此范圍，得到的片劑的崩解時(shí)間在歐洲藥典要求的規(guī)范之內(nèi)。已驚奇地發(fā)現(xiàn)，特別地，由于這種方法，可減少得到具有適宜性質(zhì)的片劑所需要的輔料的量，所述適宜性質(zhì)例如為關(guān)于片劑強(qiáng)度、崩解行為等方面。由此可生產(chǎn)藥物組合物，特別是具有高載量羥基氧化鐵的片劑形式。應(yīng)當(dāng)理解，成分的準(zhǔn)確量將決定片劑的大小和厚度。能夠快速崩解(在口腔中，即咀嚼片，或者在吞咽之前的少量液體中)的片劑可具有任何幾何形狀，如圓形、方形、三角形等。通常，它們是圓形的，并優(yōu)選具有的直徑為15～30mm，最優(yōu)選20mm，且高度為2～8mm，優(yōu)選4～6mm。用于完整吞咽的薄膜包衣片劑通常為長(zhǎng)方形形式，例如長(zhǎng)約19mm，寬約10mm，且高約8mm。這些實(shí)例僅僅是舉例說明，并不意味著限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道根據(jù)總成分的重量選擇適當(dāng)?shù)男问健褐茟?yīng)當(dāng)充分以在劑量給藥期間保持成分聚集，同時(shí)使得在口腔中易于崩解。通常使用10～20kN。在另一個(gè)實(shí)施方式中，藥物組合物是適于在口腔中崩解或在少量的水中快速溶出的顆粒形式。此顆粒可以通過高剪切制粒法，或者優(yōu)選流化床制粒或(干燥)混合處理制備。如上文所指出，使用溶劑的濕法技術(shù)必須避免。顆?？商畛湓谀z囊或囊劑中，以貯存和施用于口腔。在另一個(gè)實(shí)施方式中，作為噴霧干燥的替代方法，藥物組合物可以薄片劑形式提供。薄片劑可通過壓制粉體、凍干團(tuán)塊或蒸發(fā)懸濁液、乳液或凝膠形成?；蛘?，混合的干燥物質(zhì)可在壓片機(jī)器中或輥之間變平或被壓制，以形成粉體例如形成小片，其可被切割成可放入口腔中的適宜尺寸。在一個(gè)實(shí)施方式中，薄片劑通過將活性劑、溶劑、粘合劑或其它添加劑混懸在溶劑如水中形成。將預(yù)設(shè)量的懸濁液置于塑料模具的孔中，并在孔中凍干以除去水并形成薄片劑。如上文所提及的，本發(fā)明的組合物適用于已知的基本上非-生物吸附羥基氧化鐵的適應(yīng)癥，尤其適用于選擇性除去無(wú)機(jī)磷酸鹽如治療高磷酸酯酶血癥。因此，在另一方面中，本發(fā)明提供用于治療高磷酸酯酶血癥的本發(fā)明組合物。在另一方面中，本發(fā)明提供一種用于治療高磷酸酯酶血癥的方法，包含對(duì)需要此的患者給藥本發(fā)明的組合物。在另一方面中，本發(fā)明提供本發(fā)明組合物在制備用于治療高磷酸酯酶血癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明組合物的效用可在標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)中觀察到。所給藥的羥基氧化鐵和組合物的準(zhǔn)確的量取決于幾個(gè)因素，例如疾病的嚴(yán)重度、所期望的治療持續(xù)時(shí)間等。本發(fā)明通過以下具體的非限制實(shí)施例更詳細(xì)地說明：實(shí)施例直接壓片法使用標(biāo)準(zhǔn)壓片機(jī)在10～20kN的壓制力下進(jìn)行。噴霧干燥處理在135～200℃的溫度下進(jìn)行。片劑檢測(cè)方法：片劑硬度和崩解時(shí)間根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)歐洲藥典檢驗(yàn)法測(cè)定。實(shí)施例1：制備穩(wěn)定化羥基氧化鐵預(yù)混合物穩(wěn)定化羥基氧化鐵預(yù)混合物通過將一定量/比例的羥基氧化鐵懸濁液(根據(jù)EP0868125B1制備)與表1的輔料混合而制備。此懸濁液在135～200℃進(jìn)行噴霧干燥，得到流動(dòng)性粉體形式的預(yù)混合物。此預(yù)混合物進(jìn)行直接壓制得到片劑，其中的組合物顯示于表1中。表1：1)穩(wěn)定劑2)填充劑/崩解劑3)穩(wěn)定劑/粘合劑/填充劑/崩解劑4)超級(jí)崩解劑5)干燥后預(yù)混合物中不再存在水，除約干重的約5％(其它成分的總量)殘余部分外實(shí)施例2：制備片劑干燥混合物通過將根據(jù)表2的各成分混合而制備，并進(jìn)行直接壓片得到片劑。表2：實(shí)施例3：片劑的薄膜包衣根據(jù)實(shí)施例2得到的片劑，但是僅具有50％的量，被壓制為長(zhǎng)方形形式，隨后通過混合根據(jù)下表的成分進(jìn)行薄膜包衣(重量增加為2～5％)：表3：實(shí)施例4：顆粒使用高剪切制粒機(jī)，以異丙醇作為制粒液體，通過添加根據(jù)下表的成分，將根據(jù)實(shí)施例1e得到的粉體進(jìn)行濕法制粒：表4：實(shí)施例5：制備用于填充囊劑或條帶包囊劑(stickpacks)的最終可立即分散的顆粒：干燥混合物通過混合根據(jù)下表的成分制備，隨后進(jìn)行填充入囊劑或條帶包囊劑中：表5：成分mg顆粒(Ex.4，由不同的基質(zhì)得到的變體)3797.5天冬甜素15香料*70枸櫞酸155*″令人爽快的香料″如可樂類飲料、馬鞭草、黑莓實(shí)施例6：制備用于填充囊劑或條帶包囊劑的最終可立即分散的顆粒：干燥混合物通過混合根據(jù)下表的成分而制備，隨后進(jìn)行填充入囊劑或條帶包囊劑中：實(shí)施例7：制備流動(dòng)性粉體將9.6kgFeOOH(對(duì)應(yīng)于6.0kgFe)和表7中所示的一定量的輔料和輔劑一起在水中混懸。將100kg的懸濁液進(jìn)行噴霧干燥。得到的粉體的鐵載量顯示于表8中。表7：1)馬鈴薯淀粉2)預(yù)糊化淀粉，由Roquette得到表8：1)干燥失重，根據(jù)鹵素水分分析儀測(cè)定(恒重；質(zhì)量的變化不超過1mg/180秒)。實(shí)施例8：將得到的流動(dòng)性粉體制片將實(shí)施例7a)～g)中得到的產(chǎn)物與表9a中所示的成分混合，并將得到的混合物制成片劑。得到片劑的Fe含量、pH3時(shí)Fe釋放以及磷酸鹽吸附在表9b中給出。根據(jù)歐洲藥典2.9.3章，使用如此章節(jié)中所述的標(biāo)準(zhǔn)溶出儀器和參數(shù)，測(cè)定Fe釋放。試驗(yàn)介質(zhì)為水，使用鹽酸調(diào)節(jié)pH3。2h后取樣品，并通過滴定法分析鐵含量。磷酸鹽吸附如WO2006/000547中所述測(cè)定，通過將得到的片劑溶解于確定量的特定濃度的磷酸鹽溶液中，調(diào)節(jié)pH至3，于37℃反應(yīng)2小時(shí)，離心、傾析并通過離子色譜法或光度測(cè)定法測(cè)定磷酸鹽含量。表9a：表9b：當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3