專利名稱：一種拉米夫定片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法，特別涉及一種拉米夫定片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
乙肝病毒(HBV)感染是引發(fā)急性、慢性肝炎，肝硬化、和原發(fā)性細(xì)胞癌的原因。拉米夫定被用來治療慢性乙肝病毒傳染所伴隨的乙肝病毒的復(fù)制及引發(fā)的肝臟炎癥，是當(dāng)前治療慢性乙型肝炎最經(jīng)濟(jì)有效的藥品。拉米夫定的治療作用不依賴預(yù)治療特征，此外，拉米夫定對a-干擾素治療無效的病人群體也顯示有效。拉米夫定為核苷類似物，可在細(xì)胞內(nèi)磷酸化，成為拉米夫定三磷酸鹽(L-TP)，并以環(huán)腺苷磷酸形式通過乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶嵌入到病毒DNA中，導(dǎo)致DNA鏈合成中止。 拉米夫定三磷酸鹽是哺乳動物α、β和γ-DNA多聚酶的弱抑制劑。在體外實(shí)驗(yàn)中，拉米夫定三磷酸鹽在肝細(xì)胞中的半衰期為17 19小時(shí)。拉米夫定為一種抗病毒藥，在多種實(shí)驗(yàn)細(xì)胞系及感染動物模型上均表現(xiàn)出對乙型肝炎病毒的抑制作用。但其中有兩種動物模型(小鴨和黑猩猩)在停止本品治療后的4和 14天內(nèi)分別出現(xiàn)乙型肝炎病毒的血清DNA水平回升。拉米夫定可被胃腸道良好吸收，正常情況下成人口服拉米夫定后生物利用度為 80 85%?？诜o藥后，最大血藥濃度(Cmax)的平均達(dá)峰時(shí)間(Tmax)約為1小時(shí)。以每日1次，每次IOOmg的治療劑量給予拉米夫定，其最大血藥濃度(Cmax)為1. 1 1. 5 μ g/ ml 8 6. 5ymol/L)左右，谷值血藥濃度為 0. 015 0. 020 μ g/ml (0. 065 0. 087ymol/ L)。拉米夫定與食物同時(shí)服用可延遲Tmax并降低Cmax (最大至47% )，但不會改變其生物利用度(按藥時(shí)曲線下面積計(jì)算)，因此，飯前和飯后均可服用。靜脈給藥研究結(jié)果表明，拉米夫定平均分布容積為1. 3L/kg，在治療劑量范圍內(nèi)藥代動力學(xué)呈線性，并且與白蛋白的血漿蛋白結(jié)合率較低(< 36% )。有限的資料表明拉米夫定可通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)入腦脊液(CSF)中，口服拉米夫定2 4小時(shí)后，腦脊液/血清中藥物濃度的比值平均約為0. 12。代謝是拉米夫定清除的一個(gè)次要途徑，唯一已知的拉米夫定在人體中的代謝物是轉(zhuǎn)硫代謝物。由于拉米夫定的肝臟代謝程度低(5 10% )，且血漿蛋白結(jié)合率低，所以拉米夫定與其代謝物之間發(fā)生相互作用的可能性很小。拉米夫定主要以原形經(jīng)腎小球過濾和分泌(有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng))，自尿中排泄， 腎清除約占其總清除的70%，平均系統(tǒng)清除率為0. 3L/h/kg，清除半衰期為5 7小時(shí)。但目前的拉米夫定片劑質(zhì)量不穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種拉米夫定片劑，本發(fā)明另一目的在于提供該藥物組合物的制備方法。本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)本發(fā)明拉米夫定片劑的原料組成為拉米夫定100 300重量份微晶纖維素100 300重量份羧甲基淀粉鈉44 132重量份淀粉50 150重量份二氧化硅3 9重量份硬脂酸鎂3 9重量份羥丙基甲基纖維素E-154. 758 14. 274重量份滑石粉1. 589 4. 767重量份二氧化鈦1. 589 4. 767重量份紅氧化鐵0. 159 0. 477重量份黃氧化鐵0. 316 0. 948重量份丙二醇1. 589 4. 767重量份。上述原料優(yōu)選重量配比如下拉米夫定100重量份微晶纖維素100重量份羧甲基淀粉鈉20+M重量份
淀粉45+5重量份二氧化硅3重量份硬脂酸鎂3重量份羥丙基甲基纖維素E-156. 187重量份滑石粉2. 067重量份二氧化鈦2. 067重量份紅氧化鐵0. 207重量份黃氧化鐵0. 412重量份丙二醇2. 067重量份。上述原料優(yōu)選重量配比如下拉米夫定150重量份微晶纖維素250重量份羧甲基淀粉鈉50重量份淀粉140重量份二氧化硅4重量份硬脂酸鎂8重量份羥丙基甲基纖維素E-155重量份滑石粉4. 6重量份二氧化鈦1.6重量份紅氧化鐵0.4重量份黃氧化鐵0.4重量份丙二醇4. 7重量份。上述原料優(yōu)選重量配比如下拉米夫定300重量份微晶纖維素150重量份羧甲基淀粉鈉130重量份淀粉60重量份二氧化硅8重量份硬脂酸鎂4重量份羥丙基甲基纖維素E-1514重量份滑石粉1. 6重量份二氧化鈦4. 7重量份紅氧化鐵0.2重量份黃氧化鐵0.9重量份丙二醇1. 7重量份。本發(fā)明拉米夫定片劑的具體制備方法如下分別取上述拉米夫定、微晶纖維素過60目篩，羧甲基淀粉鈉過80目篩，淀粉、二氧化硅過200目篩，硬脂酸鎂過100目篩；稱取100重量份的純凈水置于蒸汽鍋中，以蒸汽加熱至90 95°C，加熱停止后加入5 15重量份的淀粉，不斷攪拌，形成淀粉槳，在蒸汽鍋中不斷攪拌下呈半透明糊狀液，通過40目篩網(wǎng)，制成粘合劑，將粘合劑置于密閉容器中，冷卻；按照順序加入已篩分過的拉米夫定、微晶纖維素、20 60重量份羧甲基淀粉鈉、40 135重量份淀粉到流化床，干混5分鐘，調(diào)節(jié)流化床設(shè)備參數(shù)，噴霧加入粘合劑，直至LOD (干燥失重)顆粒范圍達(dá)到3% 5% w/w(重量比)范圍內(nèi)，關(guān)掉流化床設(shè)備及加熱器；將流化床設(shè)備中的顆粒轉(zhuǎn)移至篩粉機(jī)中，顆粒通過20目篩網(wǎng)，檢查顆粒的外觀大小、置于雙層密閉聚乙烯袋中；將整粒后的小顆粒填入流化床內(nèi)，并均勻地加入潤滑劑M 72重量份羧甲基淀粉鈉、二氧化硅，持續(xù)5分鐘，待排氣蓋開啟15%時(shí)，將硬脂酸鎂加入，并進(jìn)一步混合，2分鐘后，將小顆粒倒入干凈的密閉桶，在桶頂放上4號篩網(wǎng)；機(jī)器設(shè)定壓片命令，檢查沖頭及模具，將模具及沖頭固定在機(jī)器上，壓片；在密閉容器中，將羥丙基甲基纖維素E-15 與水配制成粘性溶液，在上述粘性溶液中，加入滑石粉、二氧化鈦和紅色的氧化鐵和黃色氧化鐵，不斷攪拌，制成均勻的混懸液，然后加入丙二醇，攪拌30分鐘后過100目篩網(wǎng)，將混懸液分批放置；將素片轉(zhuǎn)移至包衣間，取混懸液加入裝料裝置中，將素片預(yù)熱，通過電源加熱鼓風(fēng)機(jī)，打開排出床內(nèi)空氣，轉(zhuǎn)速2. 0 3. 0轉(zhuǎn)/分，進(jìn)口溫度為50 70°C，直到床體溫度達(dá)到40°C，將包衣液持續(xù)噴灑直至完成，將包衣片烘干5分鐘，取出包衣片放置到干凈的雙層IPC’ S袋中，即得。本發(fā)明拉米夫定片劑的具體制備方法，優(yōu)選如下方法分別取上述拉米夫定、微晶纖維素過60目篩，羧甲基淀粉鈉過80目篩，淀粉、二氧化硅過200目篩，硬脂酸鎂過100目篩；稱取100重量份的純凈水置于蒸汽鍋中，以蒸汽加熱至90°C，加熱停止后加入5重量份的淀粉，不斷攪拌，形成淀粉槳，在蒸汽鍋中不斷攪拌下呈半透明糊狀液，通過40目篩網(wǎng)，制成粘合劑，將粘合劑置于密閉容器中，冷卻；按照順序加入已篩分過的拉米夫定、微晶纖維素、20重量份羧甲基淀粉鈉、45重量份淀粉到流化床，干混5分鐘，調(diào)節(jié)流化床設(shè)備參數(shù)，噴霧加入粘合劑，直至LOD (干燥失重)顆粒范圍達(dá)到3% 5% (重量比)范圍內(nèi)，關(guān)掉流化床設(shè)備及加熱器；將流化床設(shè)備中的顆粒轉(zhuǎn)移至篩粉機(jī)中，顆粒通過20目篩網(wǎng)，檢查顆粒的外觀大小、置于雙層密閉聚乙烯袋中；將整粒后的小顆粒填入流化床內(nèi)，并均勻地加入潤滑劑M重量份羧甲基淀粉鈉、二氧化硅，持續(xù)5分鐘，待排氣蓋開啟15%時(shí)，將硬脂酸鎂加入，并進(jìn)一步混合，2分鐘后，將小顆粒倒入干凈的密閉桶，在桶頂放上4號篩網(wǎng)；機(jī)器設(shè)定壓片命令，檢查沖頭及模具，將模具及沖頭固定在機(jī)器上，壓片；在密閉容器中，將羥丙基甲基纖維素E-15與水配制成粘性溶液，在上述粘性溶液中，加入滑石粉、二氧化鈦和紅色的氧化鐵和黃色氧化鐵，不斷攪拌，制成均勻的混懸液，然后加入丙二醇，攪拌30分鐘后過100目篩網(wǎng)，將混懸液分批放置；將素片轉(zhuǎn)移至包衣間，取混懸液加入裝料裝置中，將素片預(yù)熱，通過電源加熱鼓風(fēng)機(jī)，打開排出床內(nèi)空氣，轉(zhuǎn)速 2. 0 3. 0轉(zhuǎn)/分，進(jìn)口溫度為50 70°C，直到床體溫度達(dá)到40°C，將包衣液持續(xù)噴灑直至完成，將包衣片烘干5分鐘，取出包衣片放置到干凈的雙層IPC’ S袋中，即得。本發(fā)明拉米夫定片劑用于乙型肝炎病毒復(fù)制的慢性乙型肝炎及艾滋病的輔助治療。本發(fā)明拉米夫定片劑溶出速度快，硬度適中，穩(wěn)定性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)。與現(xiàn)有拉米夫定片劑相比較具有質(zhì)量穩(wěn)定可控的突出特點(diǎn)。下述實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例1對比篩選實(shí)驗(yàn)1. 1用一般配比及制備方法表1用一般配比及制備方法所得拉米夫定片劑實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)
Sr, No成分名稱IOOmgMg/片I 內(nèi)力口1拉米夫定100.002微晶纖維素120.003淀粉45.00
權(quán)利要求
1.一種拉米夫定片劑組合物，其特征在于該片劑的原料組成為 拉米夫定100 300重量份微晶纖維素100 300重量份羧甲基淀粉鈉44 132重量份淀粉50 150重量份二氧化硅3 9重量份硬脂酸鎂3 9重量份羥丙基甲基纖維素E-154. 758 14. 274重量份滑石粉1. 589 4. 767重量份二氧化鈦1. 589 4. 767重量份紅氧化鐵0. 159 0. 477重量份黃氧化鐵0. 316 0. 948重量份丙二醇1. 589 4. 767重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的拉米夫定片劑組合物，其特征在于該片劑的原料組成為 拉米夫定100重量份微晶纖維素100重量份羧甲基淀粉鈉44重量份淀粉50重量份二氧化硅3重量份硬脂酸鎂3重量份羥丙基甲基纖維素E-156. 187重量份滑石粉2. 067重量份二氧化鈦2. 067重量份紅氧化鐵0. 207重量份黃氧化鐵0. 412重量份丙二醇2. 067重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的拉米夫定片劑組合物，其特征在于該片劑的原料組成為 拉米夫定150重量份微晶纖維素250重量份羧甲基淀粉鈉50重量份淀粉140重量份二氧化硅4重量份硬脂酸鎂8重量份羥丙基甲基纖維素E-155重量份滑石粉4. 6重量份二氧化鈦1. 6重量份紅氧化鐵0. 4重量份黃氧化鐵0. 4重量份丙二醇4. 7重量份。
4.如權(quán)利要求1所述的拉米夫定片劑組合物，其特征在于該片劑的原料組成為 拉米夫定300重量份微晶纖維素150重量份羧甲基淀粉鈉130重量份淀粉60重量份二氧化硅8重量份硬脂酸鎂4重量份羥丙基甲基纖維素E-1514重量份滑石粉1. 6重量份二氧化鈦4. 7重量份紅氧化鐵0. 2重量份黃氧化鐵0. 9重量份丙二醇1.7重量份。
5.如權(quán)利要求1所述的拉米夫定片劑的制備方法，其特征在于該片劑的制備方法為 分別取拉米夫定、微晶纖維素過60目篩，羧甲基淀粉鈉過80目篩，淀粉、二氧化硅過200目篩，硬脂酸鎂過100目篩；稱取100重量份的純凈水置于蒸汽鍋中，以蒸汽加熱至 90 95°C，加熱停止后加入5 15重量份的淀粉，不斷攪拌，形成淀粉槳，在蒸汽鍋中不斷攪拌下呈半透明糊狀液，通過40目篩網(wǎng)，制成粘合劑，將粘合劑置于密閉容器中，冷卻；按照順序加入已篩分過的拉米夫定、微晶纖維素、20 60重量份羧甲基淀粉鈉、40 135重量份淀粉到流化床，干混5分鐘，調(diào)節(jié)流化床設(shè)備參數(shù)，噴霧加入粘合劑，直至LOD干燥失重顆粒范圍達(dá)到3% 5%重量比范圍內(nèi)，關(guān)掉流化床設(shè)備及加熱器；將流化床設(shè)備中的顆粒轉(zhuǎn)移至篩粉機(jī)中，顆粒通過20目篩網(wǎng)，檢查顆粒的外觀大小、置于雙層密閉聚乙烯袋中；將整粒后的小顆粒填入流化床內(nèi)，并均勻地加入潤滑劑M 72重量份羧甲基淀粉鈉、二氧化硅，持續(xù)5分鐘，待排氣蓋開啟15%時(shí)，將硬脂酸鎂加入，并進(jìn)一步混合，2分鐘后，將小顆粒倒入干凈的密閉桶，在桶頂放上4號篩網(wǎng)；機(jī)器設(shè)定壓片命令，檢查沖頭及模具，將模具及沖頭固定在機(jī)器上，壓片；在密閉容器中，將羥丙基甲基纖維素E-15與水配制成粘性溶液， 在上述粘性溶液中，加入滑石粉、二氧化鈦和紅色的氧化鐵和黃色氧化鐵，不斷攪拌，制成均勻的混懸液，然后加入丙二醇，攪拌30分鐘后過100目篩網(wǎng)，將混懸液分批放置；將素片轉(zhuǎn)移至包衣間，取混懸液加入裝料裝置中，將素片預(yù)熱，通過電源加熱鼓風(fēng)機(jī)，打開排出床內(nèi)空氣，轉(zhuǎn)速2. 0 3. 0轉(zhuǎn)/分，進(jìn)口溫度為50 70°C，直到床體溫度達(dá)到40°C，將包衣液持續(xù)噴灑直至完成，將包衣片烘干5分鐘，取出包衣片放置到干凈的雙層IPC'S袋中，即得。
6.如權(quán)利要求5所述的拉米夫定片劑的制備方法，其特征在于該片劑的制備方法為 分別取拉米夫定、微晶纖維素過60目篩，羧甲基淀粉鈉過80目篩，淀粉、二氧化硅過 200目篩，硬脂酸鎂過100目篩；稱取100重量份的純凈水置于蒸汽鍋中，以蒸汽加熱至 90°C，加熱停止后加入5重量份的淀粉，不斷攪拌，形成淀粉槳，在蒸汽鍋中不斷攪拌下呈半透明糊狀液，通過40目篩網(wǎng)，制成粘合劑，將粘合劑置于密閉容器中，冷卻；按照順序加入已篩分過的拉米夫定、微晶纖維素、20重量份羧甲基淀粉鈉、45重量份淀粉到流化床，干混5分鐘，調(diào)節(jié)流化床設(shè)備參數(shù)，噴霧加入粘合劑，直至LOD干燥失重顆粒范圍達(dá)到3% 5%重量比范圍內(nèi)，關(guān)掉流化床設(shè)備及加熱器；將流化床設(shè)備中的顆粒轉(zhuǎn)移至篩粉機(jī)中，顆粒通過20目篩網(wǎng)，檢查顆粒的外觀大小、置于雙層密閉聚乙烯袋中；將整粒后的小顆粒填入流化床內(nèi)，并均勻地加入潤滑劑M重量份羧甲基淀粉鈉、二氧化硅，持續(xù)5分鐘，待排氣蓋開啟15%時(shí)，將硬脂酸鎂加入，并進(jìn)一步混合，2分鐘后，將小顆粒倒入干凈的密閉桶，在桶頂放上4號篩網(wǎng)；機(jī)器設(shè)定壓片命令，檢查沖頭及模具，將模具及沖頭固定在機(jī)器上，壓片；在密閉容器中，將羥丙基甲基纖維素E-15與水配制成粘性溶液，在上述粘性溶液中，加入滑石粉、二氧化鈦和紅色的氧化鐵和黃色氧化鐵，不斷攪拌，制成均勻的混懸液，然后加入丙二醇，攪拌30分鐘后過100目篩網(wǎng)，將混懸液分批放置；將素片轉(zhuǎn)移至包衣間，取混懸液加入裝料裝置中，將素片預(yù)熱，通過電源加熱鼓風(fēng)機(jī)，打開排出床內(nèi)空氣，轉(zhuǎn)速2. 0 3. 0 轉(zhuǎn)/分，進(jìn)口溫度為50 70°C，直到床體溫度達(dá)到40°C，將包衣液持續(xù)噴灑直至完成，將包衣片烘干5分鐘，取出包衣片放置到干凈的雙層IPC’ S袋中，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開一種拉米夫定片劑組合物及其制備方法。該片劑由拉米夫定、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、淀粉、二氧化硅、硬脂酸鎂、羥丙基甲基纖維素E-15、滑石粉、二氧化鈦、紅氧化鐵、黃氧化鐵、丙二醇制成。上述原輔料藥分別過篩，制備粘合劑，攪拌、制粒、干燥，整粒，潤滑，壓片，包衣，即得。本發(fā)明拉米夫定片劑溶出速度快、硬度適中，穩(wěn)定性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/513GK102258497SQ20111023728
公開日2011年11月30日 申請日期2011年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月18日
發(fā)明者齊慧 申請人:海南良方醫(yī)藥有限公司