專利名稱：含阿巴卡韋、拉米夫定和齊多夫定的均勻藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將制劑阿巴卡韋(abacavir)、拉米夫定和齊多夫定混合為一個單一均勻劑型、用于治療哺乳動物包括人的疾病的新的藥物組合物。
阿巴卡韋(亦稱為(1S，4R)-順-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇，1592U89)及其抗病毒用途，特別是抗HIV感染的用途，描述于歐洲專利說明書0434450中。(1S，4R)-順-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇的琥珀酸鹽描述于WO96/06844。(1S，4R)-順-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇的半硫酸鹽描述于WO98/52949。目前阿巴卡韋作為抗HIV藥物制劑進(jìn)行臨床研究。
已證實(shí)了拉米夫定(也稱為EPIVIRTM，3TCTM，(2R，順)-4-氨基-1-(2-羥基甲基-1，3-氧雜硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮，(-)-順-1-[2-(羥甲基)-1，3-氧雜硫雜環(huán)戊烷-5-基]胞嘧啶)抗人類免疫缺陷病毒(HIV)和其它病毒如乙型肝炎的活性。拉米夫定及其抗HIV的用途描述于EP0382526和WO91/17159。拉米夫定的結(jié)晶形式描述于WO92/21676。拉米夫定與其它逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑特別是齊多夫定的聯(lián)合形式描述于WO92/20344。
齊多夫定(也稱為3′-疊氮基-3′脫氧胸苷，RETROVIRTM)，用于治療HIV及其它病毒。齊多夫定進(jìn)一步描述于美國專利4818538，4828838，4724232，4833130和4837208，將它們?nèi)恳氡疚淖鳛閰⒖肌?br> 阿巴卡韋、拉米夫定和齊多夫定聯(lián)合的相同作用描述于WO96/30025。但是，此文獻(xiàn)中沒有指出當(dāng)配制為單個片劑時如何獲得這三種成分的均勻性。
對HIV的現(xiàn)代多藥物治療的成功常需要對復(fù)雜治療方案的嚴(yán)格的順從性，該方案需要每天使用多種不同的藥物，并在仔細(xì)考慮了飲食的前提下以精確規(guī)定的間隔給藥。對這些復(fù)雜的治療方案患者不順從是眾所周知的問題。見Goodman & Gilman，The PharmacologicalBasis of Therapeutics，第9版，1704-1705頁(1996)。在HIV治療中患者不順從是嚴(yán)重的問題，因?yàn)榇瞬豁槒目赡軐?dǎo)致HIV的抗多種藥物的抗藥株的出現(xiàn)。
本發(fā)明通過將多種活性組份制成單一的片劑解決了不順從的問題。但是，將這三種藥物簡單地混合為單個片劑，會導(dǎo)致片劑太大，給吞咽帶來困難。此外，此制劑中藥物的量越大，為了將此混合物壓制為片劑需要的賦形劑就越多。一些賦形劑量的增加可能給片劑性質(zhì)帶來副作用，并可能造成如溶解、含量的均勻性、硬度和分離等問題。
將試圖制備含具有不同密度和粒度的多種活性組份的單一均勻片劑時，分離是最令人擔(dān)憂的。在藥物粉末和顆粒中活性組份的分離是公認(rèn)的問題，其可導(dǎo)致在最終劑型中活性組份的不一致分散。與分離有關(guān)的一些主要因素為粒度、形狀和密度。以前對配制含多種藥物的片劑的努力恰恰受阻于這些分離問題。雖然混合物開始是均勻的，但是在物質(zhì)的處理并在片劑壓制前這些活性組份分離。
助流劑是傳統(tǒng)上用來通過降低顆粒間摩擦力，改善顆粒和粉末的流動性質(zhì)的物質(zhì)。見Lieberman，Lachman，& Schwartz，Pharmaceutical Dosage FormsTablets，第1卷，177-178頁(1989)，將其引入本文作為參考。一般恰在片劑壓制前向藥物組合物中加入助流劑，以改善顆粒物質(zhì)向制片機(jī)中模具腔中的流動。助流劑包括膠體二氧化硅、無石棉滑石、硅鋁酸鈉、硅酸鈣、粉狀纖維素、微晶纖維素、玉米淀粉、苯甲酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、含金屬硬脂酸鹽、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、stearowet C、淀粉、淀粉1500、十二烷基硫酸鎂和氧化鎂。
對藥物組合物中分離問題的研究已驚人地表明這些助流劑可以用來增加并有助于混合組份的均勻性。本發(fā)明的這些新組合物在壓片前處理中用助流劑來影響和維持活性組份的均勻性。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供含活性組份阿巴卡韋、拉米夫定和齊多夫定或其藥用衍生物、足夠均勻形式的藥物組合物，以及使用此藥物組合物的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供均勻高藥物填充量的片劑形式的藥物組合物，同時維持有利的片劑性質(zhì)和適宜的片劑大小。
本發(fā)明的第3個目的是在壓制物質(zhì)操作前用助流劑來降低藥物組合物中活性組份的分離。
本發(fā)明的第4個目的是提供將活性組份阿巴卡韋、拉米夫定和齊多夫定或其藥用衍生物與藥用助流劑混合得到特征為藥物可接受的均勻性的混合物的藥物組合物。
本發(fā)明的第5個目的是提供含阿巴卡韋或其藥用衍生物、拉米夫定或其藥用衍生物和齊多夫定或其藥用衍生物及一種或多種藥用載體，以及選擇性存在的其它治療和/或預(yù)防組份的藥物組合物。其它治療劑可以包括有效治療病毒感染或有關(guān)癥狀的制劑如(1α，2β，3α)-9-[2，3-雙(羥甲基)環(huán)丁基]胍[(-)BHCG，SQ-34514]，oxetanocin-G(3，4-雙-(羥甲基)-2-氧雜環(huán)丁烷糖基)胍)，無環(huán)核苷(例如，阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋)，無環(huán)核苷磷酸鹽(例如，(S)-1-(3-羥基-2-磷?；?甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC)或PMEA)、核糖核苷酸還原酶抑制劑如2-乙?；拎?-[(2-氯苯氨基)硫羰基]硫羰基腙、3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷，其它2′，3′-二脫氧核苷如2′，3′-二脫氧胞苷、2′，3′-二脫氧腺苷、2′，3′-二脫氧肌苷、2′，3′-二脫氫胸苷，蛋白酶抑制劑如indinavir、ritonavir、nelfinavir、[3S-[3R*(1R*，2S*)]]-[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]-四氫-3-呋喃基酯(141W94)、氧雜硫雜環(huán)戊烷核苷類似物如順-1-(2-(羥甲基)-1，3-氧雜硫雜環(huán)戊烷-5-基)-5-氟胞苷(FTC)、3′-脫氧-3′-氟胸苷、5-氯-2′，3′-二脫氧-3′-氟尿苷、利巴韋林、9-[4-羥基-2-(羥甲基)丁-1-基]-胍(H2G)，tat抑制劑如7-氯-5-(2-吡咯基)-3H-1，4-苯并二氮雜環(huán)庚三烯-2-(H)酮(Ro5-3335)、7-氯-1，3-二氫-5-(1H-吡咯-2-基)-3H-1，4-苯并二氮雜環(huán)庚三烯-2-胺(Ro24-7429)，干擾素如α-干擾素，腎排泄抑制劑如丙磺舒，核苷轉(zhuǎn)移抑制劑如雙嘧達(dá)莫、己酮可可堿、N-乙?；腚装彼?NAC)、原半胱氨酸(Procysteine)、α-天花粉蛋白、膦甲酸及免疫調(diào)節(jié)劑如白介素II或胸腺素、粒細(xì)胞巨嗜細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素、可溶解的CD4及其基因工程衍生物，或非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)如奈韋拉平(BI-RG-587)、洛韋胺(α-APA)和delavuridine(BHAP)和膦甲酸和1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮NNRTIs如(-)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(L-743726或DMP-266)和喹喔啉NNRTIs如(2S)-7-氟-3，4-二氫-2-乙基-3-氧代-1(2H)-喹喔啉甲酸異丙基酯(HBY1293)、羥基脲或肌苷一磷酸脫氫酶的抑制劑如霉酚酸或其酯。
載體在與制劑的其它組份相容方面是藥學(xué)上可接受的且對其接受者無害。
本發(fā)明的第6個目的是提供目的在于通過提供含藥用量的阿巴卡韋、拉米夫定和齊多夫定或其藥用衍生物的簡單劑型來提高患者順從性的、對HIV和其它病毒的簡單治療方案。
在第一個方面中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其中含有i)安全和治療有效量的阿巴卡韋或其藥用衍生物；ii)安全和治療有效量的拉米夫定或其藥用衍生物；iii)安全和治療有效量的齊多夫定或其藥用衍生物；和iv)藥用助流劑，其特征是活性組份是均勻的。
在另一個方面中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其中含有阿巴卡韋或其藥用衍生物，拉米夫定或其藥用衍生物及齊多夫定或其藥用衍生物，其含量占總組合物重量的約30％至約70％。此藥物組合物可以有利地為片劑形式，所述片劑具有30％至60％的藥物填充量，有利地是40％至60％的藥物填充量。
在本文中，術(shù)語“安全和治療有效量”指足以減輕或逆轉(zhuǎn)或治療人或其它哺乳動物所患疾病，不嚴(yán)重?fù)p害接受此藥物或藥劑的此哺乳動物組織的藥物、化合物、組合物、產(chǎn)品或藥劑的量。
在本文中，術(shù)語“藥用衍生物”指給受者使用時能提供(直接或間接)預(yù)期活性組份或其任何活性代謝物或殘余物的任何藥用鹽、溶劑化物、酯或此酯的鹽或任何其它化合物。
在本文中，術(shù)語“阿巴卡韋的藥用衍生物”指給受者使用時能提供(直接或間接)阿巴卡韋或其任何抗病毒活性代謝物或殘余物的阿巴卡韋的任何藥用鹽、溶劑化物、酯或此酯的鹽或任何其它化合物。
在本文中，術(shù)語“拉米夫定的藥用衍生物”指給受者使用時能提供(直接或間接)拉米夫定或其任何抗病毒活性代謝物或殘余物的拉米夫定的任何藥用鹽、溶劑化物、酯或此酯的鹽或任何其它化合物。
在本文中，術(shù)語“齊多夫定的藥用衍生物”指給受者使用時能提供(直接或間接)齊多夫定或其任何抗病毒活性代謝物或殘余物的齊多夫定的任何藥用鹽、溶劑化物、酯或此酯的鹽或任何其它化合物。
在本文中，術(shù)語“均勻”指這些活性組份基本上均勻分散在含有它們的整個制成片劑中(例如，在膜包衣壓縮片劑中，活性組份均勻地分散在整個片劑核芯中)。在片劑中活性組份的均勻性可以通過藥物均勻性檢測確定。
在本文中，術(shù)語“安全和有效量”指由研究者或臨床醫(yī)生尋找的發(fā)揮制劑功能而不嚴(yán)重?fù)p害接受此制劑的哺乳動物的組織的制劑的量。
術(shù)語“藥物填充量”在本文中指藥物與片劑總重量的比例。
優(yōu)選所提供的拉米夫定基本上沒有相應(yīng)的(+)-對映體。在本文中“基本上沒有”指與拉米夫定的量相比存在少于約10％w/w的(+)-對映體。優(yōu)選與拉米夫定的量相比存在少于約5％w/w的(+)-對映體。
在另一個方面中，本發(fā)明提供了治療、逆轉(zhuǎn)、降低或抑制哺乳動物特別是人的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染特別是HIV感染的方法，該方法包括給所述哺乳動物使用安全和有效量的本發(fā)明的組合物。
在另一個方面中，本發(fā)明提供了阿巴卡韋或其藥用衍生物，拉米夫定或其藥用衍生物，齊多夫定或其藥用衍生物以及藥用助流劑在制備治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染特別是HIV感染的藥物中的聯(lián)合用途。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會意識到本文中的“治療”擴(kuò)展為對已患疾病、感染或其癥狀的預(yù)防和治療。
本發(fā)明的組合物使用安全和治療有效量的(-)(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(阿巴卡韋)或其藥用衍生物，3′-疊氮基-3′脫氧胸苷(齊多夫定)或其藥用衍生物及(-)-順-1-[2-(羥甲基)-1，3-氧雜硫雜環(huán)戊烷-5-基]胞嘧啶(拉米夫定)或其藥用衍生物以及安全和有效量的藥用助流劑以維持片劑壓縮前的組份均勻性。
這三種組份的流動和形狀會是不同的。就活性組份均勻地分散在整個完成制劑中方面而言，此藥物制劑是均勻的，該制劑中含有阿巴卡韋、拉米夫定、齊多夫定和助流劑。例如，對于膜包衣壓縮片劑的情況，活性組份均勻地分散在整個片芯中。
阿巴卡韋可以通過歐洲專利0433350或WO95/21161中描述的方法制備，將其引入作為參考。159U89的琥珀酸鹽可以通過WO96/06844描述的方法制備，將其引入本文作為參考。1592U89的半硫酸鹽可以通過WO98/52949描述的方法制備，將其引入本文作為參考。優(yōu)選的阿巴卡韋的鹽包括琥珀酸鹽和半硫酸鹽。
拉米夫定的制備方法特別描述于WO92/20669和WO95/29174，將它們引入作為參考。
制備齊多夫定的方法描述于美國專利5011829，將其引入作為參考。
本發(fā)明的組合物可選擇性地使用安全和有效量的稀釋劑、安全和有效量的崩解劑以及安全和有效量的潤滑劑或者安全和有效量的本領(lǐng)域常用的任何其它賦形劑。
本發(fā)明的組合物可以含有0至約2％的硬脂酸鎂；約0.05至約5％的助流劑；0至約5％的淀粉乙醇酸鈉；以及約20至約50％微晶纖維素。
助流劑是通常用來通過降低顆粒間的摩擦力以改進(jìn)顆粒和粉末流動特性的物質(zhì)。見Remington，The Science & Practice of Pharmacy，p.1619，19版，(1995)，并參見Lieberman，Lachman，& Schwartz，《(藥物劑型片劑》(Pharmaceutical Dosage FormsTablets)，第1卷，p.177-178(1989)，將它們?nèi)恳胱鳛閰⒖?。改善的流動特性有助于片劑壓制阻塞和故障并將片劑重量的變化最小化。一般就在片劑壓制前向藥物組合物中加入助流劑，以有利于顆粒物質(zhì)流入壓片機(jī)的模具腔內(nèi)。二氧化硅(SiO2)，也稱為膠體二氧化硅、煅燒二氧化硅、煅燒硅石、輕度無水硅酸或硅酸酐，可以由于本發(fā)明的組合物中。二氧化碳以商品名AEROSILTM和CAB-O-SILTM銷售?？梢杂糜诒景l(fā)明的其它助流劑包括無石棉滑石、硅鋁酸鈉、硅酸鈣、粉狀纖維素、微晶纖維素、玉米淀粉、苯甲酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、含金屬硬脂酸鹽、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、stearowet C、淀粉、淀粉1500、十二烷基硫酸鎂、氧化鎂、與微晶纖維素結(jié)合的膠體二氧化硅或ProSolveTM。
助流劑改善流動特性的能力依賴于(i)其與組合物的其它組份的化學(xué)特性有關(guān)的化學(xué)性質(zhì)，及(ii)物理性質(zhì)如助流劑以及顆粒或粉末組合物的其它組份的粒度、形狀和顆粒分布，以及此組合物的含濕量和溫度。
對藥物組合物、粉末和顆粒中活性組份分離的問題的研究，使本發(fā)明者驚奇地發(fā)現(xiàn)可以用助流劑來降低活性組份的分離并因此改善藥物組合物、粉末和顆粒的均勻性。本發(fā)明使用0.05％至約5.0％的助流劑。低于約0.05％，均勻性可能不夠充分，而含量大于5.0％也不會進(jìn)一步提高均勻性。
二氧化硅可能是優(yōu)選的助流劑，因?yàn)槠涫窍鄬Χ栊缘摹６趸璧膬?yōu)選形式可以是煅燒膠體二氧化硅，其是亞顯微煅燒硅石。它是淺色、無光澤無定型粉末。特別地使用約0.05％至約1.0％膠體二氧化硅，因?yàn)榈陀诩s0.05％均勻性是不充分的，而大于1.0％也不會進(jìn)一步提高均勻性。硬脂酸鎂可以是優(yōu)選的助流劑。
當(dāng)用助流劑改善流動特性時，一般在潤滑步驟中恰在壓制前將它們加入到組合物中。見Remington，The Science & Practice ofPharmacy，p.1619，第19版(1995)，將其引入作為參考。但是，本發(fā)明在開始的混合物中使用助流劑來改善和維持在壓制前處理過程中的均勻性。在潤滑步驟中恰在壓制前可以向此組合物中再加入助流劑以按照藥物制劑領(lǐng)域的一般知識來改善該組合物的流動特性。
本發(fā)明優(yōu)選以適于口服給藥的藥物制劑的形式存在。這些制劑可以便利地以不連續(xù)的單元存在，如片劑、囊形片劑、膠囊或適于口服并與本發(fā)明組合物相容的任何其它劑型，其中各含預(yù)定量的活性組份。特別適宜的制劑可以由直接壓制或制粒方法制備。這些制劑可以含安全和有效量的常規(guī)賦形劑如粘合劑、填充劑、潤滑劑或崩解劑。片劑也可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法包衣，該包衣不妨礙片劑的釋放性質(zhì)，或本發(fā)明的其它物理或化學(xué)性質(zhì)。片劑包衣由Remington，The Science & Practice of Pharmacy，第19版(1995)進(jìn)一步描述，將其引入作為參考。當(dāng)需要時，上述制劑還可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法修飾以得到活性組份的緩釋。這些制劑還可以含有安全和有效量的其它活性組份，如殺菌劑或防腐劑。
本發(fā)明的這些組合物適于對人或其它哺乳動物給藥，特別是通過口服途徑。但是，不排除醫(yī)務(wù)人員及藥劑給藥領(lǐng)域的其它技術(shù)人員如藥劑師和護(hù)士使用的其它途徑。一種方法可能是將固體劑型研碎、與適宜的給藥載體混合并作為灌腸劑直腸給藥。其它給藥途徑可包括局部和吸入給藥。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會領(lǐng)會到治療中需要的活性組份的量會根據(jù)多種因素變化，包括所治療病癥的特性及患者的年齡和身體狀況，并將最終由主治醫(yī)生、獸醫(yī)或康護(hù)人員決定。
但是，一般來說，給人使用來治療HIV感染的阿巴卡韋適宜用量可以為0.1至120mg每千克受者體重每天，優(yōu)選3至90mg每千克體重每天，并首選5至60mg每千克體重每天。
對于成人和青少年來說，通常推薦的拉米夫定的口服劑量是150mg每日兩次，與齊多夫定聯(lián)合給藥。對于低體重(少于50kg或110 lb)的成人，常規(guī)推薦的拉米夫定的口服劑量是2mg/kg每日兩次，與齊多夫定聯(lián)合給藥。對于3個月至12歲大的兒童患者來說，推薦的拉米夫定的口服劑量是4mg/kg每日兩次，最大的劑量是150mg每日兩次，與齊多夫定聯(lián)合給藥。
一般來說，齊多夫定的常規(guī)推薦口服劑量是每天600mg，以可分的劑量與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒試劑聯(lián)合使用。對于3個月至12歲的兒童患者，此推薦口服劑量是180mg/平方米每6小時或720mg/平方米每天，不超過200mg每6小時。
本發(fā)明的組合物使患者從多劑量治療方案中解放出來，并減輕了記憶復(fù)雜的日給藥次數(shù)和方案需要花的精力。通過將阿巴卡韋、拉米夫定和齊多夫定混合進(jìn)一個單一的劑型中，所需日劑量可以以單劑量或以可分的劑量，特別是以可分的劑量形式出現(xiàn)，以適當(dāng)?shù)拈g隔給藥，如2、3、4或更多個亞劑量每天，特別是2個亞劑量每天。
本發(fā)明的組合物便利地允許使用單位劑量形式的3個獨(dú)立的化合物，每單位劑量中含有，例如，約15至約1200mg的阿巴卡韋，特別是約100至約600mg的阿巴卡韋并首選約350mg的阿巴卡韋，約15至約1000mg的拉米夫定，特別是約100至約500mg的拉米夫定并首選150mg的拉米夫定，以及約30至1000mg的齊多夫定，特別是約200mg至約500mg的齊多夫定并首選300mg的齊多夫定。
本發(fā)明的組合物可以作為多藥物治療方案的組成部分與其它藥物制劑聯(lián)合使用。
本發(fā)明的組合物還可以包裝為制品，該制品含有安全和治療有效量的阿巴卡韋或其藥用衍生物；安全和治療有效量的拉米夫定或其藥用衍生物；安全和治療有效量的齊多夫定或其藥用衍生物以及安全和有效量的藥用助流劑。
任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的包裝適于口服的片劑、囊形片劑或其它固體劑型且不會破壞本發(fā)明組份的不同方法，適用于進(jìn)行包裝。可以將適于口服給藥的片劑、囊形片劑或其它固體劑型進(jìn)行包裝并裝在多種包裝材料中，特別是玻璃和塑料瓶，也可以包裝在單位劑量泡罩包裝中。此包裝材料上還可以印刷與此藥物組合物有關(guān)的標(biāo)簽和信息。此外，制品可以包括含產(chǎn)品信息的小冊子、報告、布告、活頁或傳單。藥物劑型的此種形式在制藥工業(yè)中稱為“包裝內(nèi)附件”。包裝內(nèi)附件可以附在或包括在藥物制品中。包裝內(nèi)附件及任何制品標(biāo)簽提供了與藥物組合物有關(guān)的信息。此信息和標(biāo)簽提供了由康護(hù)人員和患者使用的多種信息，其描述了此組合物、其劑量和管理機(jī)構(gòu)如FDA要求的多種其它參數(shù)。
本發(fā)明的組合物可以用適于此組合物物理和化學(xué)特性的、并通過直接壓制或制粒方法制備口服劑型領(lǐng)域的技術(shù)人員通常使用的方法和技術(shù)配制。Remington，The Science & Practice of Pharmacy，p.1615-1623，1625-1648及其它應(yīng)用部分，第19版(1995)。
在其方法方面，本發(fā)明的組合物以本文中描述的安全和有效量給人或其它哺乳動物使用。這些安全和有效量將根據(jù)所治療的哺乳動物的類型和大小及要達(dá)到的治療結(jié)果而變化。
實(shí)施例下列實(shí)施例進(jìn)一步描述和說明了本發(fā)明范圍內(nèi)的特定實(shí)施方案。給出的實(shí)施例只是舉例說明而已，并不是要作為限制，因?yàn)樵诓槐畴x本發(fā)明的精神和范圍的前提下，很多變化形式是可能的。
實(shí)施例1制備(1S，4R)-順-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇半硫酸鹽將攪拌的、水(25ml)和異丙醇(IPA)(100ml)的混合物加熱至45至55℃，并加入(1S，4R)-順-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇琥珀酸鹽(WO96/06844)(50g)，再用IPA(12.5ml)洗滌。將此混合物加熱回流約0.5小時得到清澈的溶液，然后冷卻至65至75℃，并加入存在于水(12.5ml)中的濃硫酸(6.07g)的溶液。加入IPA(37.5ml)和水(12.5ml)的混合物并將此溶液冷卻至45至55℃，同時加入真正的(1S，4R)-順-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇半硫酸鹽的晶種。在此溫度范圍內(nèi)攪拌約1小時后，開始結(jié)晶，再加入IPA(300ml)，維持此混合物的溫度為45至55℃。將此懸浮液在約2小時內(nèi)冷卻至0至5℃，并濾出產(chǎn)物，用IPA(2×75ml)洗滌，在40至45℃下真空干燥得到標(biāo)題化合物，為淡黃棕色粉末(34.3g，90％)；m.p.224-225℃(分解)；1H-NMR(DMSO-d6)δ10/.76(br m，1，嘌呤NH)，8.53(vbr m，1，NH)，7.80(s，1，嘌呤CH)，6.67(br m，1，NH2)，6.13(m，1，＝CH)，5.87(m，1，＝CH)，5.40(m，1，NCH)，3.45(d，J＝5.8Hz，2，OCH2)，2.96(br，m，1 CH環(huán)丙基的)，2.87(m，1，CH)，2.67-2.57(M，1，CH)，1.65-1.55(m，1，CH)，0.84-0.64(m，4，2xCH2環(huán)丙基的)。
實(shí)施例2含阿巴卡韋、拉米夫定和齊多夫定的三聯(lián)片劑的直接壓制制劑
*等于300mg阿巴卡韋游離堿批量制備方法本實(shí)施例的制備方法的量基于400kg典型批量并可以根據(jù)批量調(diào)整。
首先，用大容器按照以下量稱量組份的重量
然后，用裝備有14目篩(1.4mm孔徑)或相當(dāng)?shù)暮Y和目數(shù)的Russell-SIV將這些組份過篩，并裝入不銹鋼攪拌容器中。
用適宜的攪拌器如Matcon-Buls箱式攪拌器、V型攪拌器或類似攪拌器將阿巴卡韋、齊多夫定、拉米夫定、微晶纖維素NF、淀粉乙醇酸鈉NF和膠體二氧化硅NF攪拌20分鐘。然后向此混合物中加入硬脂酸鎂并繼續(xù)攪拌約2分鐘。
然后用適宜的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)，一般是Courtoy R-190，R-200或相當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)，壓制潤滑了的混合物。在整個壓制過程中以適當(dāng)?shù)臅r間間隔進(jìn)行片劑重量和硬度的中間調(diào)控，并且如果需要調(diào)整壓片力。
實(shí)施例3濕法制粒配制含阿巴卡韋、拉米夫定和齊多夫定的三聯(lián)片劑
*相對于300mg的阿巴卡韋游離堿制備方法稱量組份并用裝備有30目篩(1.4mm孔徑)或相當(dāng)?shù)暮Y和目數(shù)的Russell-SIV將這些組份過篩，并裝入不銹鋼攪拌容器中。
用適宜的制粒機(jī)/攪拌器如Spectrum SP或Fielder PMA或相當(dāng)機(jī)器將阿巴卡韋、齊多夫定、微晶纖維素、淀粉乙醇酸鈉和膠體二氧化碳攪拌1-5分鐘。制備10-20％w/w的聚維酮水溶液并加入以將粉末制粒。如果需要在制粒過程中可再加入水。在制粒機(jī)如Spectrum SP或相當(dāng)機(jī)器中用微波干燥此顆粒，或用流化床如UniGlatt或Aeromatic MP或Aeromatic Stea-1或相當(dāng)?shù)臋C(jī)器干燥。用Comill或Fitzmill或相當(dāng)?shù)臋C(jī)器研磨此干燥的顆粒。將拉米夫定加入到此研磨后的顆粒中并用適宜的攪拌器如Matcon-Buls箱式攪拌器、V型攪拌器或相當(dāng)?shù)臄嚢杵鲾嚢?5分鐘。然后，向此混合物中加入硬脂酸鎂并繼續(xù)攪拌約2分鐘。
然后用適宜的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)，一般是Manesty Beta或Fette或Courtoy或相當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)，壓制潤滑了的混合物。在整個壓制過程中以適當(dāng)?shù)臅r間間隔進(jìn)行片劑重量和硬度的中間調(diào)控，并且如果需要調(diào)整壓片力。
實(shí)施例4直接壓制制備含阿巴卡韋、拉米夫定和齊多夫定的三聯(lián)片劑阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定片劑的組份和組成
注1基于系數(shù)1.17相對于每片含300mg的阿巴卡韋。
2在制備過程中除去。
制備方法首先，稱重批量容器中的組份并用裝備有14目篩(1.4mm孔徑)或相當(dāng)?shù)暮Y和目數(shù)的Russell-SIV將這些組份過篩，并裝入不銹鋼攪拌容器中。
用適宜的攪拌器如Matcon-Buls箱式攪拌器、V型攪拌器或類似攪拌器將阿巴卡韋、齊多夫定、拉米夫定、微晶纖維素NF和淀粉乙醇酸鈉NF攪拌20分鐘。然后向此混合物中加入硬脂酸鎂并繼續(xù)攪拌約2分鐘。
然后用適宜的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)，一般是Courtoy R-190，R-200或相當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)，壓制潤滑了的混合物。在整個壓制過程中以適當(dāng)?shù)臅r間間隔進(jìn)行片劑重量和硬度的中間調(diào)控，并且如果需要調(diào)整壓片力。
由說明書和權(quán)利要求書作為組成部分的本申請可以用作相關(guān)的任何后續(xù)申請的優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)。這種后續(xù)申請的權(quán)利要求可以直接涉及本文中所述的任何特征或特征的組合。它們可以是產(chǎn)品、組合物、方法或用途權(quán)利要求，非限制性舉例來說，并可以包括一個或多個如下的權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其中含有i)安全和治療有效量的阿巴卡韋或其藥用衍生物；ii)安全和治療有效量的拉米夫定或其藥用衍生物；iii)安全和治療有效量的齊多夫定或其藥用衍生物；和iv)藥用助流劑。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中藥用助流劑選自二氧化硅、膠體二氧化硅、煅燒的二氧化硅、硅酸鈣、玉米淀粉、碳酸鎂、無石棉滑石、含金屬硬脂酸鹽、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、stearowetC、淀粉、淀粉1500、十二烷基硫酸鎂或氧化鎂。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中藥用助流劑是煅燒的二氧化硅、膠體二氧化硅或煅燒的膠體二氧化硅。
4.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中藥用助流劑是硬脂酸鎂。
5.藥物組合物，其中含有阿巴卡韋或其藥用衍生物，拉米夫定或其藥用衍生物及齊多夫定或其藥用衍生物，其中所述阿巴卡韋、拉米夫定和齊多夫定以占總組合物重量30％至70％的量存在。
6.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述阿巴卡韋的量為每單位劑型約15至約1200mg。
7.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述拉米夫定的量為每單位劑型約15至約1500mg。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述拉米夫定的量為每單位劑型約100至約500mg。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中拉米夫定的量是每單位劑型150mg。
10.權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的藥物組合物，其中齊多夫定的量為每單位劑型約30至約1000mg。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中齊多夫定的量為每單位劑型約200至約500mg。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中齊多夫定的量為每單位劑型300mg。
13.權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的藥物組合物，其中拉米夫定以基本上沒有相應(yīng)的(+)-對映體的形式提供。
14.權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的藥物組合物，其中拉米夫定是如此提供的相應(yīng)的(+)-對映體的存在量不超過拉米夫定量的約5％w/w。
15.權(quán)利要求1至14任一項(xiàng)的藥物組合物，其中藥用助流劑的存在量是0.05％至約5.0％(重量)。
16.權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物用藥用包衣進(jìn)行包衣。
17.增加和維持藥物組合物的均勻性的方法，其特征是加入安全和有效量的藥用助流劑。
18.權(quán)利要求17所述的通過加入安全和有效量的藥用助流劑來增加和維持藥物組合物的均勻性的方法，其中助流劑選自二氧化硅、膠體二氧化硅、煅燒二氧化硅、硅鋁酸鈉、硅酸鈣、粉狀纖維素、微晶纖維素、玉米淀粉、苯甲酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、無石棉滑石、含金屬硬脂酸鹽、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、stearowet C、淀粉、淀粉1500、十二烷基硫酸鎂或氧化鎂。
19.權(quán)利要求18所述的通過加入安全和有效量的藥用助流劑來增加和維持藥物組合物的均勻性的方法，其中助流劑選自煅燒二氧化硅、膠體二氧化硅或煅燒的膠體二氧化硅。
20.治療、逆轉(zhuǎn)、降低或抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的方法，其特征是使用安全和有效量的權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)所述的組合物。
21.權(quán)利要求20所述的治療、逆轉(zhuǎn)、降低或抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的方法，其中逆轉(zhuǎn)錄病毒是免疫缺陷病毒，包括HIV。
22.阿巴卡韋或其藥用衍生物、拉米夫定或其藥用衍生物、齊多夫定或其藥用衍生物和藥用助流劑在制備治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的藥物中的用途。
23.一種制品，其中包括i)包裝材料；和ii)包裝于此包裝材料內(nèi)的藥物組合物，其中含有a)安全和治療有效量的阿巴卡韋或其藥用衍生物；b)安全和治療有效量的拉米夫定或其藥用衍生物；c)安全和治療有效量的齊多夫定或其藥用衍生物；及d)藥用助流劑，其中活性組份均勻地分散再整個藥物組合物中。
24.權(quán)利要求23的制品，還包括含產(chǎn)品信息的小冊子。
25.權(quán)利要求23或24的制品，其中包裝材料是單位劑量泡罩包裝。
26.制備權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所述的藥物組合物的方法，該方法包括將阿巴卡韋或其藥用衍生物、拉米夫定或其藥用衍生物、齊多夫定或其藥用衍生物和藥用助流劑混合。
27.權(quán)利要求26的方法，其特征是藥用助流劑包含在組合物制備的第一個混合步驟中。
全文摘要
公開了含有均勻混合的、足以達(dá)到抗病毒效果的量的阿巴卡韋、拉米夫定和齊多夫定的藥物組合物，此組合物的制備方法以及其中包括給HIV感染的患者使用這種組合物來抑制人類免疫缺陷病毒(HIV)的方法。
文檔編號A61K31/505GK1411380SQ99807983
公開日2003年4月16日 申請日期1999年4月26日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月29日
發(fā)明者R·柯里, S·杰恩, A·W·伍德 申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司